UA54550C2 - Спосіб синтезу хлорпуринових інтермедіатів - Google Patents
Спосіб синтезу хлорпуринових інтермедіатів Download PDFInfo
- Publication number
- UA54550C2 UA54550C2 UA2000031789A UA00031789A UA54550C2 UA 54550 C2 UA54550 C2 UA 54550C2 UA 2000031789 A UA2000031789 A UA 2000031789A UA 00031789 A UA00031789 A UA 00031789A UA 54550 C2 UA54550 C2 UA 54550C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- differs
- compound
- acid
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 carbocyclic purine nucleoside analogue Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 5
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005018 aminopurines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LJSBEPFUQWPNBZ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-amine Chemical class NC1CC=CC1 LJSBEPFUQWPNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical class C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Cпосіб одержання аналогів карбоциклічного пуринового нуклеозиду формули (І), їх солей та фармацевтично прийнятних похідних, який включає гідроліз сполуки формули (IV), де Ρ - протектувальна група, у присутності кислоти, конденсацію утвореного продукту формули (V) in situ у присутності основи зі сполукою формули (VI) з наступним замиканням циклу утвореного інтермедіату in situ
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано спосіб виготовлення аналогів карбоциклічного пуринового нуклеозиду 2 формули (І), їх солей та фармацевтичне" прийнятних похідних "Енантіомерно чисту сполуку формули (І) сі -- Є 70 | У р
Нами к вв КІ "сноон описано в ОВ-А-2217320, її можна використовувати у виробництві абакавіру, аналогу 2-амінопуринового нуклеозиду структури (ІІ)
АХ
МН
-- М » го о ст си: М ай о (11) с о т "сн.оВ о)
Його описано в ЕР 0434450 як маючого потужну активність проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та вірусу ю гепатиту В (ВГВ).
Існує необхідність у синтезі великої кількості абакавіру для клінічних дослідів, а після санкціонування «І абакавіру національним медичним регулювальним відомством велика кількість абакавіру також потрібна для ю продажу як рекомендований засіб для лікування ВІЛ-інфекції
Спосіб виробництва абакавіру, використовуючи енантіомеоно чисту сполуку
Отут « ю (ІІ) З с через амінопуриновий інтермедіат формули (І) описано в основному в міжнародних публікаціях РСТ УМО й 91/15490, МО 95/21161, в ЕР 0434450 та в Теігапедгоп: Аззуттеїйгу Мої. 4, 1117 (1993). Однак, описаний спосіб "» не пропонує задовільного способу одержання 2-амінопуринового похідного формули (І), оскільки він потребує виділення та очистки ряду інтермедіатів, що призводить до відносно великої вартості та низького виходу в синтезі. 4! Згідно з запропонованим винаходом розроблено спосіб виготовлення інтермедіату формули (І) з ї» М-протектованих 4-аміно-циклопентенів формули (ІМ) но МНР 1 г3; М (тм) о де Р - протектувальна група, який забезпечує високий вихід і є прийнятніше за вартістю. Бажаною протектувальною групою є ацил чи заміщений оксикарбоніл.
Згідно з одним аспектом винаходу запропоновано легке та зручне перетворення іп зіш циклопентенів формули (ІМ) у 2-амінопуринового похідні формули (І) без необхідності виділяти будь-який інтермедіат. За цим способом депротектування вихідного матеріалу формули (ІМ) іп зйи дає потрібний аміноспирт без будь-якої (Ф) неекономічної обробки, а внаслідок безпосереднього сполучення та циклізації знов-таки без будь-якої обробки г та виділення інтермедіатів, згідно з винаходом зростає загальний вихід.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано тому спосіб виготовлення сполуки формули (І) 60 б5 сі в й й ри Х с- вловити (1 70 х чи "сно як варіант, у формі солі чи комплексу, спосіб включає гідроліз вище означеної сполуки формули (ІМ) у присутності кислоти, конденсуючи утворений продукт формули (М)
Н т МО МН гм) іп вйш у присутності основи зі сполукою формули (МІ) сі 720 Ж Мне шт (Я) ча
Но М сі с де К - СНО або Н, з замиканням далі циклу іп зи утвореного інтермедіату формули (МІ!)
СІ о
МНК пре ре | о що
НК М МН ІФ) й о ", т й Іс) (МІ -. ) сНІон де К - СНО або Н, з утворенням сполуки формули (І), яка далі, як варіант, може реагувати з кислотою чи комплексоутворювачем з утворенням своєї солі чи комплексу. «
Як описано вище, кращими протектувальними групами для сполуки формули (ІМ) є ацил чи заміщений з с оксикарбоніл. Ацил, переважно, включає форміл чи нижчий алканоїл (що має, наприклад 1 - 4 атоми карбону в складі алкілу), особливо ацетил. Переважно, заміщений оксикарбоніл має формулу КОС(О)-, де К може бути . и?» алкілом чи аралкілом. Кращим алкілом є трет-бутил, кращим аралкілом - бензил.
Гідроліз переважно проводять в м'яких умовах з кислотним каталізатором в органічному розчиннику, як-то алканол, циклічний етер чи хлорований вуглеводень. Краще використовувати такі органічні чи мінеральні с кислоти, як трифлуороцтову чи гідрохлоридну, в такому спиртовому розчиннику, як промисловий метилований спирт (ПМС), як варіант, у присутності води. ве Конденсацію далі проводять без виділення продукту гідролізу формули (М). Цю реакцію переважно с проводять під зворотним холодильником в такому полярному розчиннику, як спирт, наприклад, етанол чи бутанол, вода чи ацетонітрил або їх суміш, у присутності щонайменше достатньої для нейтралізації о використаної для нейтралізації та виділеної при конденсації кислоти основи. Звичайно, повинно бути о щонайменше 2 еквіваленти основи відносно сполуки формули (ІМ). Потрібною основою може бути тріалкіламін або карбонат чи гідрокарбонат лужного металу, наприклад, карбонат натрію чи калію, а краще - гідрокарбонат натрію. Кращою комбінацією є тріе-тиламін чи гідрокарбонат натрію в ПМС. Групою К сполуки формули (ІМ) ов переважно є СНО.
Реакцію замикання циклу далі проводять знов-таки без виділення будь-якого попереднього Інтермедіату
Ф) формули (МІЇ). Це зручно робити використанням тріалкілортоформіатів у присутності концентрованої водної чи ка безводної мінеральної кислоти, як варіант, у присутності одного чи більше неводних розчинників, наприклад, тетрагідрофурану, етилацетату чи ПМС. Придатне невиділений продукт формули (МІ) додавати до суміші бо Кислоти та тріалкілортоформіату. Краща комбінація включає використання переважно приблизно 1,5-3, краще приблизно 2 молярних еквіваленти гідрохлоридної кислоти у тріалкілортоформіаті, що призводить до осадження гідрохлориду 9-заміщеного 2-амінопурину формули (І). За бажанням, вільну основу можна виділити обробкою основою.
Було встановлено, що спосіб згідно з винаходом забезпечує вихід сполуки формули (І), починаючи зі сполуки 65 формули (ІМ), вище 8095. Це дуже сприятливо у порівнянні з виходом сполуки формули (І), отриманої попереднім поетапним способом, згідно з яким інтермедіати виділяли, який звичайно дає вихід приблизно 5695 при використанні в якості вихідного матеріалу сполуки формули (ІІ), та приблизно 7595 при використанні в якості вихідного матеріалу сполуки формули (М) згідно зі способом, описаним в УУО 95/21161.
Сполуки формули (МІ) можна синтезувати описаним в УУО 95/21161 способом. Сполуку можна синтезувати з легко доступного 2,5-діаміно-4,6-дигідроксипіримідину реакцією з реагентом Вілсмеєра формули (МІ)
Ву й о "--снНо1 сі в (МІТІ) то з утворенням сполуки формули (ІХ) сі и к- н-снк
В | й «овдесях мшнсес-М о сі ву (їх) де Ку та Ко у формулах (МІЇІ) та (ІХ) визначено у МО 95/21161: К. та К»о, однакові чи різні, вибирають з лінійного С. валкілу, розгалуженого Сі. валкілу, Сз ациклоалкілу та арилу (як--о феніл чи нафтил), що як варіант, Може бути заміщено С..далкілом чи галогеном, наприклад, хлором. Згідно з кращим втіленням винаходу обидва Ку та К» - метил, а потім гідролізом.
Сполуки формули (МІ) можна виготовити з різних формамідів вторинних амінів з різними галогенангідридами кислот, як-то оксихлорид фосфору, пентахлорид фосфору, тіонілхлорид, фосген та оксалілхлорид, наприклад, сч рбв ЯК деталізовано С.М. Маггоп в Теїігапедгоп 1992, 48 : 3660 - 3720 та наведених там посиланнях.
Сполуку формули (МІ), в якій К - Н, можна виготовити зі сполуки формули (ІХ) гідролізом в кислому і) розчині, наприклад, при рН З 5 0,5, додаванням такого змішуваного з водою співрозчиннику, як етанол. Сполуку формули (МІ), в якій К - СНО, можна також виготовити гідролізом сполуки формули (ІХ) в мінімумі води при вище означених значеннях рН. В цих умовах утворена сполука формули (МІ), в якій К - СНО, осаджується і її можна о зо Виділити фільтруванням.
Сполуку формули (ІМ) можна виготовити аналогічним описаному в Тейгапедгоп: Аззуттейгу Мої. 4, 1117 о (1993) способом. ю
Нижченаведені приклади слугують тільки ілюстраціями і не обмежують рамок винаходу.
Приклад А Виготовлення гідрохлориду « (15,4К)-цис-4-(2-амІно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-1-метанолу ю
Суспензію 100г 1,1-диметилетилового естеру (1К,45)-цис-І4-(гідроксиметил)-2-циклопентен-1-іл|карбамової кислоти, в ббОмл промислового метилованого спирту (ПМС) обробляли 48мл (1,2 молярних еквіваленти) концентрованої гідрохлоридної кислоти і нагрівали утворений розчин до кипіння протягом приблизно 0,5 години, гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 2,5 годин, потім охолоджували до 20 - 257С і « розбавляли (210)0) мл ПМ. Додавали 170мл тріетиламіну, потім 97г з с М-(2-аміно-4,6-дихлор-5-піримідиніл)формаміду (МО 95/21161). Суспензію гріли під зворотним холодильником . приблизно протягом 17 годин до отримання прозорого розчину, який охолоджували до 25 - 30"С і додавали 169г и?» подрібненого карбонату калію. Суспензію при цих температурах перемішували протягом 0,5 години, охолоджували до 0 - 57С і відфільтровували тверду фазу, яку тричі по 180мл та один раз 140мл промивали ПМС, поєднані фільтрати та промивки концентрували під зниженим тиском до червоної гуми, яку знов розчиняли в с 1000мл ПМС і концентрували під зниженим тиском до гуми. Розбавлення та концентрування повторювали ще двічі а кінцеву гуму розчиняли в З5О0мл ПМС. ве Між тим, виготовили та охолодили до 0 - 5"С суміш 90Омл тріетилортоформіату та 400мл тетрагідрофурану, с додали, підтримуючи температуру 0 - 107"С, вОмл концентрованої гідрохлоридної кислоти, а потім додали ще 0Омл тетрагідрофурану. До цієї суміші додали виготовлений раніше концентрат в ПМС, який змивали 100мл о ПМ. Суміш нагрівали до 20 - 256 та засівали автентичним о (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-1-метанолом і перемішували протягом приблизно 20 годин. Суспензію фільтрували, тверду фазу промивали сумішшю трет-бутилметилетеру та ПМС (9/1, 3 х
ЗбОмл) та сушили під вакуумом при 40 - 45"С, одержавши 117г (8290) потрібної сполуки як жовтувато-коричневу тверду речовину ІН яЯМР (ДМСО-адв) 5 8,38 (85, 1, СН пурину), 7,50 (Ббг.т, 5, МНз", ОН, НООБ), 6,20 (т, 1, СН), о 5,94 (т, 1, СН). 5,49 (т, 1, МСН), 3,46 (т, 2, ОСН»), 2,91 (рг.т, 1, СН), 2,70 - 2,60 (т, 1, СН), 1,75 - 1,66 (т, 1, СН). ко Приклад Б Виготовлення гідрохлориду (15,4К)-цис-4-(2-аміно-б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-дциклопентен-1-метанолу 60 Суспензію 100г 1,1-диметилетилового естеру (1К,45)-цис-(І4-«(пдроксиметил)-2-циклопентен-1-іл|карбамової кислоти, в ббОмл промислового метилованого спирту (ПМС) обробляли 48мл (1,2 молярних еквіваленти) концентрованої гідрохлоридної кислоти і нагрівали утворений розчин до кипіння протягом приблизно 0,5 години, гріли лід зворотним холодильником протягом приблизно З годин, потім охолоджували до 20 - 2570. Додавали 103,4г гідрокарбонату натрію, потім 97г М-(2-аміно-4,6-дихлор-5-піримідиніл)уформаміду (УУО 95/21161) та бО0Омл 65 ПМС. Суспензію гріли під зворотним холодильником приблизно протягом 4 годин і охолоджували до - 5"С Після перемішування при цій температурі протягом приблизно 1 години тверду фазу відфільтровували та двічі по
100мл промивали ПМС, Поєднані фільтрати та промивки концентрували під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 400мл, знов розчиняли в 1000мл ПМС і концентрували під зниженим тиском до гуми.
Розбавлення та концентрування повторювали ще двічі а кінцеву гуму розчиняли в З5Омл ПМС.
Між тим, виготовили та охолодили до 0 - 5"С 900мл тріетилортоформіату, додали, підтримуючи температуру о - 10"С, вОмл концентрованої гідрохлоридної кислоти. До цієї суміші додали виготовлений раніше концентрат в
ПМС, який змивали бООмл ПМС. Суміш нагрівали до 20 - 25"С та засівали автентичним (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопектен-1-метанолом і перемішували протягом приблизно 7 годин. Суспензію фільтрували, тверду фазу двічі по 250мл промивали ПМС і сушили у вакуумі при 40 - 457С, /о одержавши 114г (8195) потрібної сполуки як жовтувато-коричневу тверду речовину, ідентичну за спектром продукту з прикладу А.
Приклад в Виготовлення гідрохлориду (15,4К)-цис-4-(2-аміно-б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-дциклопентен-1-метанолу
Суспензію 72,5кг 1,1-диметилетилового естеру (1К,45)-цис-І4-(гідроксиметил)-2-циклопентен-1-іл|карбамової /5 Кислоти, в 435л промислового метилованого спирту (ПМС) обробляли З3б,бБл (1,2 молярних еквіваленти) концентрованої гідрохлоридної кислоти і нагрівали утворений розчин до кипіння протягом приблизно 1,5 години, гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 2 годин, потім охолоджували до 20 - 2573. Додавали 75кг гідрокарбонату натрію, потім 7Окг М-(2-аміно-4,6-дихлор-5-піримідиніл)уформаміду (МО 95/21161) та 435л/л
ПМС Суспензію гріли під зворотним холодильником приблизно протягом 4 годин і охолоджували до - 57С Після 2о перемішування при цій температурі протягом приблизно 1 години тверду фазу відфільтровували та двічі по 144л промивали ПМС. Поєднані фільтрати та промивки концентрували під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 290л, знов розчиняли в приблизно ЗОО0л ПМС і концентрували під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 290л. Розбавлення та концентрування повторювали ще двічі а кінцеву гуму розчиняли в б10л
ПМ. с
Між тим, виготовили при 0 - 8"С суміш ббОл тріетилортоформіату, 5в8л концентрованої гід-рохлоридної кислоти та 72л ПМС. До цієї суміші додали виготовлений раніше концентрат в ПМС, який двічі по 72л змивали і)
ПМ. Суміш нагрівали до 20 - 256 та засівали, автентичним (15.4К)-цис-4-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-1-метанолом і перемішували протягом приблизно 7 годин. Суспензію охолоджували до 18 - 217С, фільтрували, тверду фазу двічі (72л та 217л) промивали ПМС та (У зо бушили під вакуумом при 40 - 457С, одержавши 81,7 (79,590) потрібної сполуки як жовтувато-коричневу тверду речовину, ідентичну за спектром продукту з прикладу А. юю
Приклад Г Виготовлення гідрохлориду (15,4г)-цис-4-(2-аміно-б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-дциклопентен-1-метанолу ю
Суспензію 70г 1,1-диметилетилового естеру (1К,45)-цис-(4-(гідроксиметил)-2-циклолентен-1-іл|карбамової кислоти, в бОмл промислового метилованого спирту (ПМС) обробляли бл (1,2 молярних еквіваленти) « концентрованої гідрохлоридної кислоти і нагрівали утворений розчин до кипіння протягом приблизно 0,5 години, ю гріли під зворотним холодильником протягом приблизно З годин, потім охолоджували до 20 - 25"7С і зважували (45,75г). Частину (14г)розбавляли 74мл ПМС. Додавали 3,1г гідрокарбонату натрію, потім 2,0г
М-(2-аміно-4,6-дихлор-5-піримідиніл)формаміду (МО 95/21161). Суспензію гріли під зворотним холодильником приблизно протягом 7 годин і охолоджували до приблизно - 5"С. Тверду фазу відфільтровували, а поєднані « фільтрати та промивки концентрували під зниженим тиском до гуми, яку розчиняли в 17мл ПМС. з с Між тим, охолодили до 0 - 57С 21,4мл тріетилортоформіату, додали, підтримуючи температуру 0 - 107С, . 1,9мл концентрованої гідрохлоридної кислоти. До цієї суміші додали виготовлений раніше розчин в ПМС, який и? змивали двічі по 2,5мл ПМС. Суміш нагрівали до 20 - 25Сб та засівали автентичним (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-циклопентен-1-метанолом і перемішували протягом приблизно 19
Годин. Суспензію фільтрували, тверду фазу двічі по 4,5мл промивали ПМС та сушили під вакуумом при 40 - «сл 45"С, одержавши 2,06г (6195) потрібної сполуки як жовтувату тверду речовину, ідентичну за спектром продукту з прикладу А. їх р ду іні
Claims (11)
- Формула винаходу с 50 оз 1. Спосіб одержання сполуки формули (І) СІ (), МО іх ро, Ф) нам М М, й З во "сн.ан як варіант, у формі її солі чи комплексу, який включає гідроліз сполуки формули (ІМ) НО---- 5 чне ТО, б5 де Р - протектувальна група, у присутності кислоти, конденсацію утвореного продукту формули (М) но су» х с. . . іп віш у полярному розчиннику у присутності основи зі сполукою формули (МІ) СІ (М), ме МНЕ Ж т нам те де К - СНО або Н, з наступним замиканням іп зйши циклу утвореного інтермедіату формули (МІЇ) СІ (МІ), 75 о АЖ те нам тм МН В; Сстон де К - СНО або Н, для утворення сполуки формули (І), яка далі, як варіант, може реагувати з кислотою чи комплексоутворювачем з утворенням своєї солі чи комплексу. с
- 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що К - СНО. о
- З. Спосіб за п. 1 чи 2, який відрізняється тим, що Р - ацил чи заміщений оксикарбоніл.
- 4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що Р - форміл, Сі. далканоїл або КОС(О)-, де К - алкіл чи аралкіл.
- 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що Р - ацетил або К. - третбутил чи бензил.
- 6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що гідроліз проводять в алканолі, ав! циклічному етері чи хлорованому вуглеводні у присутності органічної чи мінеральної кислоти.
- 7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що гідроліз проводять у промисловому метильованому спирті, а о кислотою є трифлуороцтова чи гідрохлоридна. ю
- 8. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що конденсацію проводять під зворотним холодильником. З
- 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що полярним розчинником є спирт, вода чи ацетонітрил,аосновою (З тріалкіламін або карбонат чи гідрокарбонат лужного металу.
- 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що основою є карбонат натрію чи калію або гідрокарбонат натрію.
- 11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що реакцію замикання циклу проводять « з використанням тріалкілортоформіату у присутності мінеральної кислоти та, як варіант, одного чи більше неводних розчинників. - с 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що реакцію замикання циклу проводять з використанням ц тріетилортоформіату у присутності гідрохлоридної кислоти. "» 13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що неводним розчинником є тетрагідрофуран, етилацетат чи промисловий метильований спирт. ос Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ве науки України. 1 с 50 (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9721780.6A GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| PCT/GB1998/003080 WO1999019327A1 (en) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54550C2 true UA54550C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=10820547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000031789A UA54550C2 (uk) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Спосіб синтезу хлорпуринових інтермедіатів |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK284594B6 (sk) * | 1997-11-27 | 2005-07-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| GB0320738D0 (en) * | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| KR101109476B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2012-01-31 | 현대제철 주식회사 | 실린더 교체용 지그장치 |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| CA1339896C (en) * | 1988-01-20 | 1998-06-02 | Robert Vince | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides |
| NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| US5126452A (en) | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
| US5329008A (en) | 1993-04-07 | 1994-07-12 | Glaxo Inc. | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| SK285229B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu |
-
1997
- 1997-10-14 GB GBGB9721780.6A patent/GB9721780D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-10-12 PE PE1998000960A patent/PE121899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 EG EG124098A patent/EG21730A/xx active
- 1998-10-13 MA MA25292A patent/MA24676A1/fr unknown
- 1998-10-13 IN IN1821CA1998 patent/IN184590B/en unknown
- 1998-10-13 CO CO98059323A patent/CO4980899A1/es unknown
- 1998-10-13 ZA ZA9809338A patent/ZA989338B/xx unknown
- 1998-10-13 MY MYPI98004673A patent/MY127470A/en unknown
- 1998-10-13 AR ARP980105097A patent/AR014921A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-14 AT AT98949093T patent/ATE249461T1/de active
- 1998-10-14 AU AU95476/98A patent/AU738462B2/en not_active Expired
- 1998-10-14 WO PCT/GB1998/003080 patent/WO1999019327A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-14 EA EA200000318A patent/EA003183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 CZ CZ20001367A patent/CZ294482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 PL PL98339904A patent/PL188477B1/pl unknown
- 1998-10-14 PT PT98949093T patent/PT1023292E/pt unknown
- 1998-10-14 HU HU0003984A patent/HUP0003984A3/hu unknown
- 1998-10-14 KR KR1020007003921A patent/KR100543845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ES ES98949093T patent/ES2205553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 IL IL13532398A patent/IL135323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TR TR2000/00976T patent/TR200000976T2/xx unknown
- 1998-10-14 UA UA2000031789A patent/UA54550C2/uk unknown
- 1998-10-14 US US09/529,385 patent/US6646125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 GE GEAP19985300A patent/GEP20022679B/en unknown
- 1998-10-14 BR BRPI9813048-0A patent/BR9813048B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ID IDW20000707A patent/ID24927A/id unknown
- 1998-10-14 NZ NZ503679A patent/NZ503679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 RS YUP-202/00A patent/RS49710B/sr unknown
- 1998-10-14 DE DE69818084T patent/DE69818084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 TW TW087117057A patent/TW436488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 CA CA002306958A patent/CA2306958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CN CNB988121522A patent/CN1160354C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 EP EP98949093A patent/EP1023292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 SK SK536-2000A patent/SK285331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AP APAP/P/2000/001790A patent/AP1182A/en active
- 1998-10-14 JP JP2000515898A patent/JP4531250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 EE EEP200000162A patent/EE04059B1/xx unknown
- 1998-10-14 DK DK98949093T patent/DK1023292T3/da active
-
2000
- 2000-03-28 IS IS5423A patent/IS2195B/is unknown
- 2000-04-07 OA OA1200000101A patent/OA11370A/en unknown
- 2000-04-12 NO NO20001896A patent/NO325030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HR HR980147A patent/HRP20000216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 BG BG104352A patent/BG64597B1/bg unknown
- 2000-11-02 HK HK00106983A patent/HK1027807A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
| ES2341858T3 (es) | Produccion mejorada de sal de calcio de rosuvastatina. | |
| CA2373834C (en) | A process for the production of thiazolidine | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| JPS58172367A (ja) | 二環式アミノ酸の新規な誘導体 | |
| EP1870411B1 (en) | Process for the preparation and purification of valgancyclovir | |
| UA54550C2 (uk) | Спосіб синтезу хлорпуринових інтермедіатів | |
| PH26415A (en) | Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids and process for their preparation | |
| US20220306650A1 (en) | Process and polymorphic forms of bictegravir and its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| RU2190597C2 (ru) | Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата) | |
| MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| CZ2019458A3 (cs) | Způsob přípravy bictegraviru a pevná forma bictegraviru | |
| JPS62142179A (ja) | マイトマイシン誘導体の製造法 | |
| JPH02250899A (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体の製造法 |