NO325030B1 - Fremgangsmate for fremstilling av klorpurinmellomprodukter - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av klorpurinmellomprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO325030B1 NO325030B1 NO20001896A NO20001896A NO325030B1 NO 325030 B1 NO325030 B1 NO 325030B1 NO 20001896 A NO20001896 A NO 20001896A NO 20001896 A NO20001896 A NO 20001896A NO 325030 B1 NO325030 B1 NO 325030B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- ims
- compound
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 8
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N iso-pentane Natural products CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 5
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 5
- -1 carbocyclic purine nucleoside analogue Chemical class 0.000 description 5
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical class C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en karbocyklisk purinnukleosidanalog ifølge formel (I), og salter og komplekser derav.
En enantiomerisk forbindelse ifølge formel (I)
er blitt beskrevet i GB-A-2217320 og kan bli anvendt som et mellomprodukt for fremstilling av abacavir, en 2-aminopurinnukleosidanalog med følgende struktur (II)
Den er beskrevet i EP 0434450 og har potent aktivitet overfor humansviktvirus (HIV) og heptatitt B-virus (HBV).
Det eksisterer et behov for syntese av store mengder abacavir for kliniske forsøk og når abacavir er blitt godkjent av nasjonale medisinske regulerings-myndigheter, vil store mengder abacavir også være nødvendig for salg som et fore-skrivningsmedikament for behandling av HIV-infeksjoner.
Fremgangsmåter for fremstilling av abacavir ved anvendelse av enantiomeriske rene forbindelser ifølge formel (III)
via 2-aminopurinmellomproduktet ifølge formel (I) er generelt beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO91/15490, i WO 95/21161, i EP 0434450 og i Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, p. 1117, (1993). Prosedyrene som er beskrevet tilveiebringer en utilfredsstillende vei til 2-aminopurinderivatet ifølge formel (I), idet de krever isolering og rensning av et antall mellomprodukter som resulterer i relativt høye kostnader og lavt utbytte ved syntesen. Vi har følgelig utviklet en fremgangsmåte for fremstilling av mellomproduktet ifølge formel (I) fra N-beskyttede-4-aminocyklopentener ifølge formel (IV)
hvori P er en beskyttelsesgruppe,
som tilveiebringer et høyt utbytte som er mer kostnadseffektivt. Beskyttelsesgruppen P vil fortrinnsvis være en acyl eller substituert oksykarbonylgruppe.
Et aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter en in situ omdanning av cyklo-pentener ifølge formel (IV) til 2-aminopurinderivater ifølge formel (I) med letthet og hensiktsmessig uten behov for å isolere noen av mellomproduktene. I vår fremgangsmåte tilveiebringer beskyttelse av utgangsmaterialet ifølge formel (IV) in situ ønsket aminoalkohol uten forgjeves opparbeiding, og pga den direkte koplingen og cykliseringen, igjen uten opparbeidning eller isolering av mellomprodukter, blir det totale utbytte av fremgangsmåten forøket.
Ifølge et aspekt av oppfinnelsen er det derfor tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I)
eventuelt i form av dets salt eller kompleks, kjennetegnet ved at den omfatter hydrolisering av en forbindelse ifølge formel (IV) hvori P er en beskyttelsesgruppe, i nærvær av en syre, kondensering av produktet ifølge formel (V) dannet in situ \ et polart løsningsmiddel i nærvær av en base med en forbindelse ifølge formel (VI) hvori R representerer CHO eller H, etterfulgt av ringlukning in situ av resulterende mellomprodukt ifølge formel (VII)
hvori R representerer CHO eller H, for å produsere en forbindelse ifølge formel (I), som deretter eventuelt kan bli omsatt med en syre eller et kompleksdannende middel for å danne dets salt eller kompleks.
Som beskrevet ovenfor utgjør foretrukne beskytteIsesgrupper i forbindelsen ifølge formel (IV) acyl eller substituerte oksykarbonylgrupper. Foretrukne acyl-grupper innbefatter formyl eller lavere alkanoyl (med f.eks 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen), spesielt en acetylgruppe. Foretrukne substituerte oksykarbonylgrupper vil ha formelen R'OC(0)-, hvori R' kan være en alkyl- eller aralkylgruppe. En foretrukket alkylgruppe er tert bu ty I; en foretrukket aralkylgruppe er benzyl.
Hydrolysetrinnet blir fortrinnsvis oppnådd ved svak syre-katalysert hydrolyse i et organisk løsningsmiddel så som en alkanol, en cyklisk eter eller et klorinert hydrokarbon. Det er foretrukket å anvende en organisk- eller mineralsyre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre i et alkanol løsningsmiddel så som industrielt metylert sprit (IMS) eventuelt i nærvær av vann.
Kondensasjonstrinnet blir deretter utført uten isolering av hydrolyseproduktet ifølge formel (V)- Denne kondensasjonsreaksjonen blir fortrinnsvis utført under til— bakeløp i et polart løsningsmiddel så som en alkohol, f.eks etanol eller butanol, eller vann eller acetonitril, eller blandinger derav, i nærvær av minst tilstrekkelig base for å nøytralisere både syren anvendt for hydrolyse og det som blir produsert i løpet av kondensasjonen. Generelt vil det være minst 2 ekvivalenter basert på mengden av forbindelse ifølge formel (IV). Basen vil fortrinnsvis være et trialkylamin eller et alkali-metallkarbonat eller bikarbonat, f.eks kalium eller natriumkarbonat, og fortrinnsvis natriumbikarbonat. Foretrukne kombinasjoner er trietylamin eller natriumbikarbonat i IMS. R-gruppen i forbindelsen ifølge formel (VI) representerer fortrinnsvis CHO.
Ringlukningsreaksjonen blir deretter utført på ny uten isolering av foregående mellomprodukt med formel (VII). Dette blir hensiktsmessig utført ved anvendelse av trialkylortoformater i nærvær av konsentrert vandig eller vannfri mineralsyre, eventuelt i nærvær av en eller flere ikke-vandige løsnigsmidler, f.eks tetrahydrofuran, etylacetat eller IMS. Fortrinnsvis blir det uisolerte produktet ifølge formel (VII) tilsatt til en blanding av syre og et trialkylortoformat. En foretrukket kombinasjon omfatter anvendelse av fra omtrent 1,5 til 3, fortrinnsvis rundt 2 molare ekvivalenter saltsyre i trietylortoformat som resulterer i presipitasjon av hydrokloridsaltet av 9-substituert-2-aminopurin ifølge formel (I). Den frie basen kan om ønskelig bli frigjort ved behandling med base.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er blitt vist å tilveiebringe utbytter av for-bindelsene ifølge formel (I) begynnende fra en forbindelse ifølge formel (IV) i et overskudd av 80%. Dette tilsvarer meget fordelaktig med utbytter av forbindelser ifølge formel (I) som blir oppnådd ved anvendelse av tidligere trinnvise prosedyrer hvor mellomproduktene blir isolert og som vanligvis gir rundt 56% når forbindelsen ifølge formel (III) blir anvendt som utgangsmateriale, eller utbytter på rundt 75% når prosedyren blir beskrevet i publikasjonen nr. W095/21161 blir anvendt, begynnende fra en forbindelse ifølge formel (V).
Forbindelser ifølge formel (VI) kan bli syntetisert ifølge en fremgangsmåte som beskrevet i W095/21161. Forbindelsen kan bli syntetisert fra lett tilgjengelig 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin ved omsetning av dette med et Vilsmeier-reagens ifølge formel (VIII)
for å danne en forbindelse ifølge formel (IX)
(hvori i både formlene (VIII) og (IX), er Ri og R2 som definert i W095/21161: Ri og R2 som kan være like eller forskjellige blir valgt fra Ci.e lineær alkyl, C-i-8 forgrenet alkyl, C3.8 cykloalkyl og arylgrupper (så som fenyl eller naftyl) som kan eventuelt være substituert, f.eks med C1-4 alkyl eller halogen (f.eks Cl). I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Ri og R2 begge metyl), etterfulgt av hydrolyse.
Forbindelser ifølge formel (VIII) kan bli fremstilt fra forskjelllige for formamider av sekundære aminer ved omsetning med forskjellige syrehalider, så som fosfor-oksyklorid, fosforpentaklorid, tionylklorid, fosgen og oksalylklorid, f.eks som beskrevet i detalj av CM. Marson, Tetrahedron 1992, 48:3660-3720 og referanser deri.
Forbindelsen ifølge formel (VI) hvor R er H kan bli fremstilt fra forbindelsen ifølge formel (IX) ved hydrolyse i sur løsning, f.eks ved pH 3 ± 0,5, ved tilsetning av et vannblandbart koløsningsmiddel, så som etanol. Forbindelsen med formel (VI) hvor R er CHO kan også bli fremstilt ved hydrolyse av forbindelsen ifølge formel (IX) i minimalt med vann, med pH kontrollert som beskrevet ovenfor. Under disse betingelsene kan forbindelsen ifølge formel (VI) hvor R er CHO presipiterer som dannet og kan bli filtrert ut.
Forbindelsen ifølge formel (IV) kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet i Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, p. 1117 (1993).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel A
Fremstilling av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanolhydrokloridsalt
En suspensjon av (1R, 4S)-cis-[4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten-1-yl] karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (100 g) i industrielt metylert sprit (IMS) (600 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (48 ml, 1,2 molare ekvivalenter) og resulterende løsning ble oppvarmet til koking i løpet av omtrent 2,5 timer. Oppvarming under tilbakeløp ble opprettholdt i omtrent 2,5 timer. Løsningen ble avkjølt til 20 til 25°C og fortynnet med IMS (600 ml). Trietylamin (170 ml) ble etterfulgt av N-(2-amino-4,6-diklor-5-pyrimidinyl)formamid (W095/21161) (97 g). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 17 timer for å tilveiebringe en klar løsning som ble avkjølt til 25 til 30°C og finfordelt kaliumkarbonat (169 g) ble tilsatt. Suspensjonen ble om rørt i dette temperaturområdet i omtrent 0,5 timer og deretter avkjølt til 0 til 5°C og faststoffene ble filtrert ut. Faststoffene ble vasket med IMS (3 x 180 ml og 1 x 140 ml) og kombinerte filtrater og vaskevann ble konsentrert under redusert trykk til en rød gummi. Dette ble igjen oppløst i IMS (1000 ml) og løsningen ble konsentrert under redusert trykk til en gummi. Fortynning og rekonsentreringen ble gjentatt to ganger til og den endelige gummien ble på ny oppløst i IMS (350 ml).
I mellomtiden ble en blanding av trietylortoformat (900 ml) og tetrahydrofuran (THF) (400 ml) fremstilt og avkjølt til 0 til 5°C. Konsentrert saltsyre (80 ml) ble tilsatt, temperaturen ble opprettholdt mellom 0 og 10°C og ytterligere THF (100 ml) ble deretter tilsatt. Til denne blandingen ble det tilsatt IMS konsentratet fremstilt ovenfor som ble skylt med IMS (100 ml). Blandingen ble varmet til 20 til 25°C og tilført autentisk (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol hydrokloridsalt og omrøringen ble fortsatt i omtrent 20 timer. Oppslemmingen ble filtrert, faststoffet vasket med en blanding av tert-butyl metyleter og IMS (9/1, 3 x 300 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen (117 g, 82%) som et lysebrunt faststoff <1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 8,38 (s, 1, purin CH), 7,50 (br m, ca 5, NH3<+>, OH, HOD), 6,20 (m, 1, =CH) 5,94 (m, 1, =CH), 5,49 (m, 1, NCH), 3,46 (m, 2, OCH2), 2,91 (br m, 1, CH), 2,70-2,60 (m, 1, CH), 1,75-1,66 (m, 1, CH).
Eksempel B
Fremstilling av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol hydrokloridsalt
En suspensjon av (1R, 4S)-cis-[4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten-1-yl] karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (100 g) i industrielt metylert sprit (IMS) (600 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (48 ml, 1,2 molare ekvivalenter) og resulterende løsning ble oppvarmet til koking i løpet av omtrent 0,5 timer. Oppvarming under tilbakeløp ble opprettholdt i omtrent 3 timer. Løsningen ble avkjølt til 20 til 25°C og natriumbikarbonat (103,4 g) ble tilsatt etterfulgt av N-(2-amino-4,6-diklor-5-pyrimidinyl)formamid (W095/21161) (97 g) og IMS (600 ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 4 timer og deretter avkjølt til omtrent -5°C. Etter omrøring ved denne temperaturen i omtrent 1 time ble faststoffene filtrert ut og vasket med IMS (2 x 100 ml). Kombinerte filtrater og vaskinger ble konsentrert under redusert trykk til et gjenværende volum på omtrent 400 ml. Dette ble på ny oppløst i IMS (1000 ml) og løsningen ble konsentrert under redusert trykk til en gummi. Fortynning og rekonsentreringen ble gjentatt ytterligere to ganger til og den endelige gummien ble på ny oppløst i IMS (350 ml).
I mellomtiden ble trietylortoformat (900 ml) avkjølt til 0 til 5°C og konsentrert saltsyre (80 ml) ble tilsatt med opprettholdelse av temperaturen mellom 0 og 10°C. Til denne blandingen ble det tilsatt IMS konsentrat fremstilt ovenfor som ble skylt med IMS (600 ml). Blandingen ble varmet til 20 til 25°C og tilført autentisk (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol hydrokloridsalt og omrøringen ble fortsatt i omtrent 7 timer. Oppslemmingen ble filtrert, faststoffet vasket med IMS (2 x 150 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen (114 g, 81%) som et lysebrunt faststoff, spektroskopisk identisk med produktet ifølge eksempel A.
Eksempel C
Fremstilling av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanolhydrokloridsalt
En suspensjon av (1R, 4S)-cis-[4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten-1-yl] karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (72,5 kg) i industrielt metylert sprit (IMS) (435 I) og vann (omtrent 200 I) ble behandlet med konsentrert saltsyre (36,5 I, 1,2 molare ekvivalenter) og resulterende løsning ble oppvarmet til koking i løpet av omtrent 1,5 timer. Oppvarming under tilbakeløp ble opprettholdt i omtrent 2 timer. Løsningen ble avkjølt til 20 til 25°C og natriumbikarbonat (75 kg) ble tilsatt etterfulgt av N-(2-amino-4,6-diklor-5-pyrimidinyl)formamid (W095/21161) (70 kg) og IMS (435 I). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 4 timer og deretter avkjølt til omtrent -5°C. Etter omrøring ved denne temperaturen i omtrent 1 time ble faststoffene filtrert ut og vasket med IMS (2 x 144 I). Kombinerte filtrater og vaskevann ble konsentrert under redusert trykk til et gjenværende volum på omtrent 290 I. Dette ble fortynnet med IMS (omtrent 300 I) og løsningen ble konsentrert under redusert trykk til et gjenværende volum på omtrent 290 I. Fortynning og re-konsentrering ble gjentatt ytterligere to ganger og sluttkonsentratet ble fortynnet med IMS (610 I) og oppvarmet til omtrent 35-40X. Den resulterende blanding ble filtrert og faststoffene vasket med IMS (2 x 144 I). De kombinerte filtrater og vaskevann ble konsentrert under redusert trykk til et gjenværende volum på omtrent 290 I og deretter fortynnet med IMS (217 I).
I mellomtiden ble en blanding av trietylortoformat (660 ml), konsentrert saltsyre (58 I) og IMS (72 I) fremstilt ved 0 til 8°C. Til denne blandingen ble det tilsatt IMS konsentrat fremstilt ovenfor som ble skylt med IMS (2 x 72 I). Blandingen ble varmet til 20 til 25°C og tilført autentisk (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol hydrokloridsalt og omrøringen ble fortsatt i omtrent 7 timer. Oppslemmingen ble avkjølt til 18 - 21 °C, filtrert og faststoffet vasket med IMS (72 I og 217 I) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen (81,7 kg, 79,5%) som et lysebrunt faststoff, spektroskopisk identisk med produktet ifølge eksempel A.
Eksempel D
Fremstilling av (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanolhydrokloridsalt
En suspensjon av (1R, 4S)-cis-[4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten-1-yl] karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (10 g) i industrielt metylert sprit (IMS) (60 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (5 ml, 1,2 molare ekvivalenter) og resulterende løsning ble oppvarmet til koking i løpet av omtrent 0,5 timer. Oppvarming under tilbakeløp ble opprettholdt i omtrent 3 timer. Løsningen ble avkjølt til 20 til 25°C og innveid (45,7 g). En porsjon (14 g) ble fortynnet med IMS (14 ml) og natriumbikarbonat (3,1 g) ble tilsatt etterfulgt av 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidinyl (W095/21161) (2,0 g). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 7 timer og deretter avkjølt til omtrent -5°C. Faststoffene ble filtrert ut og kombinerte filtrater og vaskevann ble konsentrert under redusert trykk til en gummi som ble på ny oppløst i IMS (17 ml).
I mellomtiden ble trietylortoformat (21,4 ml) avkjølt til 0 til 5°C og konsentrert saltsyre (1,9 ml) ble tilsatt med opprettholdelse av temperaturen mellom 0 og 10°C. Til denne blandingen ble det tilsatt IMS løsning fremstilt ovenfor som ble skylt med IMS (2 x 2,5 ml). Blandingen ble varmet til 20 til 25°C og tilført autentisk (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol hydrokloridsalt og omrøringen ble fortsatt i omtrent 19 timer. Oppslemmingen ble filtrert og faststoffet vasket med IMS (2 x 4,5 ml) og tørket i vakuum ved 40 til 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen (2,06 g, 61%) som et svakt, gult faststoff, spektroskopisk identisk med produktet ifølge eksempel A.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I),
eventuelt i form av dets salt eller kompleks, karakterisert ved at den omfatter hydrolisering av en forbindelse ifølge formel (IV)
hvori P er en beskyttelsesgruppe, i nærvær av en syre, kondensering av produktet ifølge formel (V) dannet
in situ i et polart løsningsmiddel i nærvær av en base med en forbindelse ifølge formel (VI)
hvori R representerer CHO eller H, etterfulgt av ringlukning in situ av resulterende mellomprodukt ifølge formel (VII)
hvori R representerer CHO eller H, for å produsere en forbindelse ifølge formel (I), som deretter eventuelt kan bli omsatt med en syre eller et kompleksdannende middel for å danne dets salt eller kompleks.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er CHO.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at P er en acyl- eller substituert oksykarbonylgruppe
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at P er en formyl, Ci-4-alkanoylgmppe eller oksykarbonylgruppe ifølge formel R'OC(0) hvor R' er alkyl eller aralkyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at P er en acetylgruppe eller R' er tert butyl eller benzyl.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at hydrolysetrinnet blir utført i en alkohol, en cyklisk eter eller et klorinert hydrokarbon i nærvær av en organisk- eller mineralsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at hydrolysetrinnet blir utført i IMS og syren er trifluoreddiksyre eller saltsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at kondensasjonsreaksjonen blir utført under tilbakeløp.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det polare løsningsmiddelet er en alkohol, vann eller acetonitril og basen er et trialkylamin eller et alkalisk metallkarbonat eller bikarbonat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at basen er kalium eller natrium karbonat eller natrium bikarbonat.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at ringlukningsreaksjonen blir utført ved anvendelse av
et trialkylortoformat i nærvær av en mineralsyre og eventuelt ett eller flere ikke-vandige løsningsmidler.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at ringlukningsreaksjonen blir utført ved anvendelse av trietylortoformat i nærvær av saltsyre.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det ikke-vandige løsningsmiddelet er tetrahydrofuran, etylacetat eller IMS:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9721780.6A GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| PCT/GB1998/003080 WO1999019327A1 (en) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20001896D0 NO20001896D0 (no) | 2000-04-12 |
| NO20001896L NO20001896L (no) | 2000-06-13 |
| NO325030B1 true NO325030B1 (no) | 2008-01-21 |
Family
ID=10820547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20001896A NO325030B1 (no) | 1997-10-14 | 2000-04-12 | Fremgangsmate for fremstilling av klorpurinmellomprodukter |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298144B6 (cs) | 1997-11-27 | 2007-07-04 | Lonza Ag | Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| KR101109476B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2012-01-31 | 현대제철 주식회사 | 실린더 교체용 지그장치 |
| KR20170078868A (ko) | 2010-01-27 | 2017-07-07 | 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 | 항바이러스 치료 |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| IT1229531B (it) * | 1988-01-20 | 1991-09-04 | Univ Minnesota | Composti nucleosidi dideossidideidrocarbociclici e formulazione farmaceutica che li contiene |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| US5126452A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
| US5329008A (en) * | 1993-04-07 | 1994-07-12 | Glaxo Inc. | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| SK284810B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2005-12-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu |
-
1997
- 1997-10-14 GB GBGB9721780.6A patent/GB9721780D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-10-12 PE PE1998000960A patent/PE121899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 EG EG124098A patent/EG21730A/xx active
- 1998-10-13 ZA ZA9809338A patent/ZA989338B/xx unknown
- 1998-10-13 MA MA25292A patent/MA24676A1/fr unknown
- 1998-10-13 MY MYPI98004673A patent/MY127470A/en unknown
- 1998-10-13 IN IN1821CA1998 patent/IN184590B/en unknown
- 1998-10-13 CO CO98059323A patent/CO4980899A1/es unknown
- 1998-10-13 AR ARP980105097A patent/AR014921A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-14 AU AU95476/98A patent/AU738462B2/en not_active Expired
- 1998-10-14 DK DK98949093T patent/DK1023292T3/da active
- 1998-10-14 EA EA200000318A patent/EA003183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 BR BRPI9813048-0A patent/BR9813048B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 US US09/529,385 patent/US6646125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 HU HU0003984A patent/HUP0003984A3/hu unknown
- 1998-10-14 EP EP98949093A patent/EP1023292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 TR TR2000/00976T patent/TR200000976T2/xx unknown
- 1998-10-14 RS YUP-202/00A patent/RS49710B/sr unknown
- 1998-10-14 KR KR1020007003921A patent/KR100543845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AT AT98949093T patent/ATE249461T1/de active
- 1998-10-14 PL PL98339904A patent/PL188477B1/pl unknown
- 1998-10-14 ID IDW20000707A patent/ID24927A/id unknown
- 1998-10-14 GE GEAP19985300A patent/GEP20022679B/en unknown
- 1998-10-14 AP APAP/P/2000/001790A patent/AP1182A/en active
- 1998-10-14 CA CA002306958A patent/CA2306958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 WO PCT/GB1998/003080 patent/WO1999019327A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-14 EE EEP200000162A patent/EE04059B1/xx unknown
- 1998-10-14 CZ CZ20001367A patent/CZ294482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 UA UA2000031789A patent/UA54550C2/uk unknown
- 1998-10-14 SK SK536-2000A patent/SK285331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 NZ NZ503679A patent/NZ503679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 JP JP2000515898A patent/JP4531250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 DE DE69818084T patent/DE69818084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 PT PT98949093T patent/PT1023292E/pt unknown
- 1998-10-14 CN CNB988121522A patent/CN1160354C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 ES ES98949093T patent/ES2205553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 IL IL13532398A patent/IL135323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TW TW087117057A patent/TW436488B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-28 IS IS5423A patent/IS2195B/is unknown
- 2000-04-07 OA OA1200000101A patent/OA11370A/en unknown
- 2000-04-12 NO NO20001896A patent/NO325030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HR HR980147A patent/HRP20000216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 BG BG104352A patent/BG64597B1/bg unknown
- 2000-11-02 HK HK00106983A patent/HK1027807A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| NO325030B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av klorpurinmellomprodukter | |
| US20070265287A1 (en) | Method for Producing 2-Amino-4,6-Dichloro-5-Formamidopyrimidine | |
| MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| CN115322120A (zh) | 一类小分子化合物及在制备治疗dhodh介导疾病药物中的用途 | |
| JPH1087664A (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| IL129935A (en) | Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |