CZ20001367A3

CZ20001367A3 - Způsob výroby chlorpurinových derivátů

Info

Publication number: CZ20001367A3
Application number: CZ20001367A
Authority: CZ
Inventors: Martin Francis Jones; Christopher John Wallis
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1997-10-14
Filing date: 1998-10-14
Publication date: 2000-10-11
Also published as: EE04059B1; MA24676A1; GB9721780D0; MY127470A; IS5423A; CN1160354C; PL188477B1; HRP20000216B1; SK285331B6; UA54550C2; DE69818084T2; NO325030B1; PE121899A1; BG64597B1; NO20001896D0; JP4531250B2; IS2195B; AP2000001790A0; EG21730A; TW436488B

Description

Způsob výroby chlorpurinových derivátů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby karbocyklických analogů purinových nukleosidů vzorce (I), jejich solí a farmaceuticky přijatelných derivátů.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce (I) v enantiomerně čistém stavu

byla popsána v GB-A-2217320 a může být použita i jako meziprodukt při výrobě abacaviru, 2-aminopurinového nukleosidového analogu s následující strukturou (II)

NH

N

N 'Ί.

CH₂OH (II)

V EP 0434450 se popisuje, že tato sloučenina má silné účinky proti viru lidské imunodeficience (HIV) a viru hepatitidy B (HBV).

Existuje potřeba syntetizovat velká množství abacaviru pro klinické studie a po schválení abacaviru národními úřady pro kontrolu lékařství budou také nutná velká množství abacaviru jako léku předepisovaného pro léčení infekcí HIV.

Způsoby pro výrobu abacaviru použitím enantiomerně čistých sloučenin vzorce (III)

HO

NHBoc přes 2-aminopurinový meziprodukt vzorce (I) se obecně popisují ve zveřejněných přihláškách PCT No. WO 91/15490, ve WO 95/21161, v EP 0434450 a v časopise Tetrahedron: Asymmetry, díl. 4, str. 1117 (1993). Tyto způsoby však poskytují nevýhodný způsob pro získání 2aminopurinového derivátu vzorce (I), protože vyžadují izolaci a purifikaci velkého počtu meziproduktů, což vede k relativně vysokým nákladům a nízkému výtěžku syntézy.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu vyvinuli způsob výroby meziproduktu vzorce (1) z N-chráněných 4-aminocyklopentenů vzorce (IV)

HO

NHP (IV) • · · · · · · • · ···· · · ·

- 3 • · · · · · • · • ·

kde P je ochranná skupina, který poskytuje vysoký výtěžek a je cenově výhodnější. Ochrannou skupinou B bude vhodně acylová nebo substituovaná oxykarbonylová skupina.

Jedno provedení předkládaného vynálezu zahrnuje in sítu konverzi cyklopentenů vzorce (IV) na 2-aminopurinové deriváty vzorce (I), která probíhá snadno a pohodlně bez potřeby izolace jakýchkoli meziproduktů. Při předkládaném způsobu poskytne odstranění ochranných skupin z výchozí látky vzorce (IV) in šitu požadovaný aminoalkohol bez jakéhokoli dalšího zpracování, při kterém by vznikal odpad, a protože dochází k přímé vazbě a cyklizaci, opět bez jakéhokoli zpracování a izolace meziproduktů, dosáhne se zvýšení celkového výtěžku způsobu.

Podle dalšího provedení vynálezu se tedy poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce (I)

popřípadě ve formě její soli nebo komplexu, který zahrnuje hydrolýzu sloučeniny vzorce (IV) definované výše v přítomnosti kyseliny, kondenzaci produktu vzorce (V)

HO

NH₂ (V)

- 4 vytvořeného in šitu v přítomnosti báze se sloučeninou vzorce (VI) • tttttt tttt tttt · · ·· ·· • « · « · · · » * · • · · · tttttttt · tttt · • · tttttt · · · · · tttt « • ·· · · · · tt · · · · • tt tttt ·· tttt tttt tttt ^NHR h₂n

Cl

(VI) kde R znamená CHO nebo H, s následujícím uzavřením kruhu in sítu získaného meziproduktu vzorce (VII)

(VII) kde R znamená CHO nebo H, za poskytnutí sloučeniny vzorce (I), která potom může popřípadě reagovat s kyselinou nebo komplexačním činidlem za vytvoření její soli nebo komplexu.

Jak se popisuje výše, výhodné ochranné skupiny ve sloučenině vzorce (IV) jsou acylové skupiny nebo substituované oxykarbonylové skupiny. Mezi výhodné acylové skupiny patří formyl nebo nižší alkanoyl (například s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), zvláště acetylová skupina. Výhodné substituované oxykarbonylové skupiny budou skupiny vzorce R’OC(O)-, kde R’ může být alkylová nebo aralkylová skupina. Výhodná alkylová skupina je řercbutyl; výhodná aralkylová skupina je benzyl.

0 • 0

0 · 0 · · · *

0 0000 0 · · J

0000 0000

00 0 · 0 ·

- 5 Krok hydrolýzy se s výhodou provádí hydrolýzou v organickém rozpouštědle jako je alkanol, cyklický ether nebo chlorovaný uhlovodík katalyzovanou slabou kyselinou. Je výhodné používat organickou nebo minerální kyselinu jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková v alkanolovém rozpouštědle jako je průmyslový denaturovaný ethylalkohol (přibližně 95 % obj.) (industrial methyiated spirit, IMS), popřípadě v přítomnosti vody.

Krok kondenzace se potom provádí bez jakékoli izolace produktu hydrolýzy vzorce (V). Tato kondenzační reakce se s výhodou provádí pod zpětným chladičem v polárním rozpouštědle jako je alkohol, např. ethanol nebo butanol, nebo voda nebo acetonitril, nebo jejich směsi, v přítomnosti alespoň dostatečného množství báze pro neutralizaci jak kyseliny použité při hydrolýze, tak i kyseliny vytvořené při kondenzaci. Obecně bude použito alespoň dvou ekvivalentů, vztaženo na množství sloučeniny vzorce (IV). Bází bude s výhodou trialkylamin nebo uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo sodný, výhodněji hydrogenuhličitan sodný. Výhodné kombinace jsou triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný v IMS. Skupina R ve sloučenině vzorce (VI) s výhodou zahrnuje skupinu CHO.

Potom se provede reakce uzavření kruhu, opět bez jakékoliv izolace předcházejícího meziproduktu vzorce (VII). Tato reakce se pohodlně provádí použitím trialkyiorthoformátů v přítomnosti koncentrované vodné nebo bezvodé minerální kyseliny, popřípadě v přítomnosti jednoho nebo více nevodných rozpouštědel, např. tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo IMS. S výhodou se přidá do směsi kyseliny a trialkyiorthoformátů neizolovaný produkt vzorce (VII), Výhodná kombinace zahrnuje použití od přibližně 1,5 do 3, s výhodou přibližně 2 molárních ekvivalentů kyseliny chlorovodíkové v triethylorthoformátu, což vede k vysrážení hydrochloridové soli 9substituovaného 2-aminopurinu vzorce (I). Volná báze může být v případě potřeby uvolněna působením báze.

• · * ·

Bylo zjištěno, že předkládaný vynález poskytuje výtěžky sloučeniny vzorce (I), jestliže se vychází ze sloučeniny vzorce (IV), více než 80 %. To je velmi výhodné ve srovnání se sloučeninami vzorce (I), které byly získány použitím vícestupňových metod podle dosavadního stavu techniky, při kterých se izolují meziprodukty, a které poskytují výtěžky typicky 56 %, jestliže se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce (lil), nebo výtěžky přibližně 75 %, jestliže se použije způsob se sloučeninou vzorce (V) jako výchozí látkou podle zveřejněné přihlášky No. WO 95/21161.

Sloučeniny vzorce (VI) mohou být syntetizovány způsobem popsaným ve WO 95/21161. Tato sloučenina může být syntetizována ze snadno dostupného 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidinu reakcí této sloučeniny s Vilsmeierovým činidlem vzorce (Vlil)

N=CHC1

Cl (VIII) za vytvoření sloučeniny vzorce (IX)

(kde v obou vzorcích (Vlil) a (IX) jsou skupiny a R₂ jak definováno ve WO 95/21161, tedy skupiny R-ι a R₂, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny Ci.₈ alkyl s přímým řetězcem, Ci-₈ alkyl s rozvětveným řetězcem, C3_₈ cykloalkyl a aryi (jako je fenyl nebo naftyl), které mohou být popřípadě substituovány, například skupinou C1.4 alkyl nebo halogen (např. Cl). Ve výhodném • · ·· ·· · · • * · · * · ♦

- 7 provedení předkládaného vynálezu jsou skupiny a R₂ obě methyl), a následnou hydrolýzou.

Sloučeniny vzorce (Vlil) mohou být vyrobeny z celé řady formamidů nebo sekundárních aminů reakcí s řadou halogenidů kyselin, jako je oxidochlorid fosforečný, chlorid fosforečný, thionylchlorid, fosgen a oxalylchlorid, např. jak se podrobně popisuje v článku C. M. Marson, Tetrahedron 1992, 48: 3660 - 3720 a tam uvedených odkazech.

Sloučenina vzorce (VI), kde R je H, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce (IX) hydrolýzou v kyselém roztoku, například při pH 3 ± 0,5, přidáním rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je ethanol. Sloučenina vzorce (VI), kde R je CHO, může být také připravena hydrolýzou sloučeniny vzorce (IX) v minimálním množství vody při pH řízeném jak bylo popsáno výše. Za těchto podmínek se sloučenina vzorce (VI), kde R je CHO vysráží tak jak se vytvořila a může být odfiltrována.

Sloučenina vzorce (IV) může být vyrobena způsoby analogickými se způsoby popsanými v Tetrahedron: Asymmetry, díl 4, str. 1117 (1993).

Následující příklady jsou zamýšleny pouze pro ilustraci a nemají jakýmkoli způsobem omezovat rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Příprava hydrochloridové soli (1S,4R)-cis-4-f2-amino-6-chlor-9H-purin-9-vl1-2-cyklopenten-1-methanolu

Suspenze kyseliny (1R,4S)-cis-[4-(hydroxymethyl)-2-cyklo-penten-1-yl] karbamové, 1, 1-dimethylethylesteru (100 g) v denaturovaném alkoholu (IMS) (600 ml) byla smíchána

- 8 s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (48 ml, 1,2 molárního ekvivalentu) a získaný roztok byl zahříván k varu po dobu přibližně 0,5 hod. Zahřívání pod zpětným chladičem pokračovalo přibližně

2,5 hod. Roztok byl ochlazen na 20 až 25 °C a zředěn IMS (600 ml). Byl přidán triethylamin (170 ml), potom N-(2-amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (97 g). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem dalších 17 hod za poskytnutí čirého roztoku, který byl ochlazen na 25 až 30 °C a byl přidán jemně rozemletý uhličitan draselný (169 g). Suspenze byl míchána v tomto teplotním rozmezí přibližně 0,5 hod, potom byla ochlazena na 0 až.5 °C a pevné látky byly odfiltrovány. Pevné podíly byly promyty IMS (3 x 180 ml a 1 x 140 ml) a spojené filtráty a promývací roztoky byly zakoncentrovány za sníženého tlaku na červenou gumu. Ta byla znovu rozpuštěna v IMS (1000 ml) a roztok byl koncentrován za sníženého tlaku na gumu. Zředění a nové zakoncentrování byly opakovány ještě dvakrát a výsledná guma byla znovu rozpuštěna v IMS (350 ml).

Mezitím byla připravena směs triethylorthoformátu (900 ml) a tetrahydrofuranu (THF) (400 ml) a byla ochlazena na 0 až 5 °C. Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (80 ml), při udržování teploty mezi 0 a 10 °C, a potom byl přidán ještě další THF (100 ml). K této směsi byl přidán koncentrát IMS připravený výše, který byl vypláchnut pomocí IMS (100 ml). Směs byla ohřátá na 20 až 25 °C a zaočkována autentickou hydrochloridovou solí (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu a míchání pokračovalo přibližně 20 hod. Kaše byla zfiltrována, pevná látka byla promyta směsí terc-butylmethyletheru a IMS (9/1, 3 x 300 ml) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (117 g, 82 %) jako světle žlutohnědé pevné látky. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,38 (s, 1, CH purinu), 7,50 (br m, ca 5, NH3⁺, OH, HOD), 6,20 (m, 1, =CH) 5,94 (m, 1, =CH), 5,49 (m, 1, NCH), 3,46 (m, 2, OCH2), 2,91 (brm, 1, CH), 2,70 - 2,60 (m, 1, CH), 1,75 - 1,66 (m, 1, CH).

- 9 ·»·« »· »· · » · · * * · • · · · ·· ·* » · · » · ♦»· » · · « » · · I ♦ · ♦♦

Příklad Β

Příprava hydrochloridové soli (1S,4R)-cis-4-í2-amino-6-chlor-9H-purin-9-vl1-2-cvklopenten-1-methanolu

Suspenze kyseliny (1R,4S)-cis-[4-(hydroxymethyl)-2cyklopenten-1-yl]-karbamové, 1, 1-dimethylethylesteru (100 g) v denaturovaném alkoholu (IMS) (600 ml) byla smíchána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (48 ml, 1,2 molárního ekvivalentu) a získaný roztok byl zahříván k varu v průběhu přibližně 0,5 hod. Var pod zpětným chladičem byl udržován přibližně 3 hodiny. Roztok byl ochlazen na 20 až 25 °C a byl přidán hydrogenuhličitan sodný (103,4 g) a potom N-(2-amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (97 g) a IMS (600 ml). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 4 hod a potom byla ochlazena na přibližně -5 °C. Po míchání při této teplotě přibližně 1 hod byla pevná látka odfiltrována a promyta IMS (2 x 100 ml). Spojené filtráty a promývací roztoky byly koncentrovány za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 400 ml. Ten byl znovu rozpuštěn v IMS (1000 ml) a roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku na gumu. Zředění a zakoncentrování bylo opakováno ještě dvakrát a výsledná guma byla znovu rozpuštěna v IMS (350 ml).

Mezitím byl triethylorthoformát (900 ml) ochlazen na 0 až 5 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (80 ml), za udržování teploty mezi 0 a 10 °C. K této směsi byl přidán koncentrát v IMS (600 ml). Směs byla ohřátá na 20 až 25 °C a zaočkována autentickou hydrochloridovou solí (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu a míchání pokračovalo přibližně 7 hod. Kaše byla zfiltrována a pevná látka byla promyta IMS (2 x 150 ml) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny (114 g, 81 %) jako světle žlutohnědé pevné látky, spektroskopicky identické s produktem z příkladu A.

- 10 ··♦· ·· » · • · ♦ to • to ·· • ·· • · · · · ·· * toto * ·· ·

Příklad C

Příprava hydrochloridové soli (1S,4R)-cis-4-f2-amino-6-chlor-9H-purin-9-vn-2-cyklopenten-1-methanolu

Suspenze kyseliny (1 R,4S)-cis-[4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-1-yl]-karbamové, 1, 1-dimethylethylesteru (72,5 kg) v denaturovaném alkoholu (IMS) (435 I) a vodě (přibližně 200 I) byla smíchána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (36,5 I), 1,2 molárního ekvivalentu) a získaný roztok byl zahříván k varu v průběhu přibližně 1,5 hod. Var pod zpětným chladičem byl udržován přibližně 2 hod. Roztok byl ochlazen na 20 až 25 °C a byl přidán hydrogenuhličitan sodný a potom (75 kg), potom N-(2-amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (70 kg) a IMS (435 I). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 4 hod a potom byla ochlazena na -5 °C. Po míchání při této teplotě přibližně 1 hodinu byla pevná látka zfiltrována a promyta IMS (2 x 144 I). Spojené filtráty a promývací roztoky byly zakoncentrovány za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 290 I. Ten byl zředěn IMS (přibližně 300 I) a roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 290 i. Zředění a zakoncentrování bylo opakováno ještě dvakrát a finální koncentrát byl rozpuštěn v IMS (610 I) a zahřát na přibližně 35 až 40 °C, Získaná směs byla zfiltrována a pevná látka byla promyta IMS (2 x 144 I). Spojené filtráty a promývací roztoky byly zakoncentrovány za sníženého tlaku na zbytkový objem přibližně 290 I a potom zředěny IMS (217 I).

Mezitím byla připravena směs triethylorthoformátu (660 I), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (58 I) a IMS (72 I) při 0 až 8 °C. Do této směsi bylo přidán koncentrát IMS připravený výše, který byl vypláchnut IMS (2 x 72 I). Směs byla zahřáta na 20 až 25 °C a zaočkována autentickou hydrochloridovou solí (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu a míchání ·*

- 11 1 1 · • · · • · 1 • 11 1 • 1 91

11 9 11 1

1111 i

9 1 111 lili 9

1·

I 9 i

II 1

1 1 ι

pokračovalo přibližně 7 hod. Kaše byla ochlazena na 18 až 21 °C, zfiltrována a pevná látka byla promyta IMS (72 I a 217 I) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (81,7 kg, 79 %) jako světle žlutohnědé pevné látky, spektroskopicky identické s produktem z příkladu A.

Příklad D

Příprava hydrochloridové solí (1S,4R)-cis-4-f2-amino-6-chlor-9H-purin-9-vn-2-cyklopenten-1-methanolu

Suspenze kyseliny (1 R,4S)-cis-[4-hydroxymethyl)-2-cyklopenten1-yl]-karbamové, 1, 1-dimethylethylesteru (10 g) v denaturovaném alkoholu (IMS) (60 ml) byla smíchána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml, 1,2 molárního ekvivalentu) a získaný roztok byl zahříván k varu v průběhu přibližně 0,5 hod. Var pod zpětným chladičem byl udržován přibližně 3 hod. Roztok byl ochlazen na 20 až 25 °C a zvážen (45,7 g). Část (14 g) byla zředěna IMS (14 ml) a byl přidán hydrogenuhličitan sodný (3,1 g) a potom 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidin (WO 95/21161) (2,0 g). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 7 hod, potom byla ochlazena na přibližně -5 °C. Pevné podíly byly odfiltrovány a spojené filtráty a promývací roztoky byly koncentrovány za sníženého tlaku na gumu, která byla znovu rozpuštěna v IMS (17 ml).

Mezitím byl triethylorthoformát (21,4 ml) ochlazen na 0 až 5 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,9 ml), za udržování teploty mezi 0 a 10 °C. Do této směsi byl přidán roztok IMS připravený výše, který byl vypláchnut IMS (2 x 2,5 ml). Směs byla ohřátá na 20 až 25 °C a zaočkována autentickou hydrochloridovou solí (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu a míchání pokračovalo přibližně 19 hod. Kaše byla zfiltrována, pevná látka byla promyta IMS (2 x 4,5 ml) a sušena ve vakuu při 40 až 45 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny

- 12 • 9 «9

9 9

9 9 9 9

9 9 9

99 (2,06 g, 61 %) jako bleděžluté pevné látky, spektroskopicky identické s produktem z příkladu A.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby chlorpurinového derivátu vzorce (!)

CH₂0H (I) popřípadě ve formě jeho soli nebo komplexu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

provede se hydrolýza sloučeniny vzorce (VI)

HO

NHP (IV) kde P je ochranná skupina, v přítomnosti kyseliny, provede se kondenzace produktu vzorce (V)

HO—NH₂ (V) vytvořeného in šitu, v polárním rozpouštědle v přítomnosti báze, se sloučeninou vzorce (VI) ···· ·« • ·

9 999

- 14 • · · · ·« 99

9 9 9 9

99 99 (VI) kde R znamená CHO nebo H, a potom se provede uzavření kruhu in sítu získaného meziproduktu vzorce (VII) (VII) kde R znamená CHO nebo H, za vytvoření sloučeniny vzorce (I), a potom se popřípadě provede reakce této sloučeniny s kyselinou nebo komplexačním činidlem za vytvoření její soli nebo komplexu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny, ve které R je skupina CHO.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny, ve které P je acylová nebo substituovaná oxykarbonylová skupina.

··<· 99 99 99 »9 99 • · » 9 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 «

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · · · 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99 99

-154. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny, ve které P je formyl, C1.
4 alkanoylová skupina nebo oxykarbonylová skupina vzorce R’OC(O), kde skupina R’ znamená alkyl nebo aralkyl.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny, ve které P je acetylová skupina nebo skupina R’ znamená ferc-butyl nebo benzyl.

10
6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že krok hydrolýzy se provádí v alkanolu, cyklickém etheru nebo chlorovaném uhlovodíku v přítomnosti organické nebo minerální kyseliny.

15
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e krok hydrolýzy se provádí v IMS a jako kyselina se použije kyselina trifluoroctová nebo chlorovodíková.
8. Způsob podle některého z předcházejících nároků,

20 vyznačující se tím, že kondenzační reakce se provádí za varu pod zpětným chladičem.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e jako polární rozpouštědlo se použije alkohol, voda nebo

25 acetonitril a jako báze se použije trialkylamin nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu.

*»·· ·» • ·

11 11 19 11

1 111 1111

1 11111 1111

111 11 119 11 1

9 1 ϊ 1 9 1 9 9 9 9 1 9

99 11 99 99 99 99

- 16
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , ž e jako báze se použije uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitan sodný.

5
11. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že reakce uzavření kruhu se provádí s použitím trialkylorthoformátu v přítomnosti minerální kyseliny a popřípadě jednoho nebo více nevodných rozpouštědel.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e reakce uzavření kruhu se provádí s použitím trialkylorthoformátu v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.

15
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e jako nevodné rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran, ethylacetát nebo IMS.
14. Způsob, v podstatě tak jak je popsán v některém

20 z předcházejících nároků, s odkazem na příklady.