DE69818084T2 - Verfahren zur herstellung von chloropurin zwischenprodukte - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines carbocyclischen Purinnukleosid-Analogons der Formel (I), seiner Salze und pharmazeutisch akzeptabler Derivate davon.
- Eine enantiomerenreine Verbindung der Formel (I)wurde in GB-A-2217320 beschrieben und kann als Zwischenstufe in der Herstellung von Abacavir verwendet werden, einem 2-Aminopurinnukleosid-Analogon mit der folgenden Struktur (II):
-
- In
EP 0434450 wird beschrieben, daß dies eine hochwirksame Aktivität gegen humanes Immundefizienzvirus (HIV) und Hepatitis B-Virus (HBV) hat. - Es besteht ein Bedarf an der Synthese großer Mengen von Abacavir für klinische Versuche, und sobald Abacavir durch die nationalen medizinischen Aufsichtsbehörden zugelassen ist, werden große Mengen von Abacavir auch zum Verkauf als verschreibungspflichtiges Medikament zur Behandlung von HIV-Infektionen erforderlich sein.
- Verfahren zur Herstellung von Abacavir unter Verwendung von enantiomerenreinen Verbindungen der Formel (III)über die 2-Aminopurin-Zwischenstufe der Formel (I) werden allgemein in den PCT-Veröffentlichungen Nrn. WO 91/15490 und WO 95/21161, in
EP 0434450 und in Tetrahedron: Asymmetry, Bd. 4, S. 1117 (1993) beschrieben. Jedoch stellen die beschriebenen Verfahren einen unzufriedenstellenden Weg zum 2-Aminopurin-Derivat der Formel (I) bereit, insoweit sie die Isolierung und Reinigung einer Anzahl von Zwischenstufen erfordern, was in relativ hohen Kosten und einer niedrigen Ausbeute für die Synthese resultiert. -
US 5 329 008 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von (1'S,3'S,4'S)-2-Amino-l,9-dihydro-9-[3,4-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclopentyl]-6H-purin-6-on durch Umwandeln einer Chlorpurin-Zwischenstufe, (1'R-cis)-2-Amino-l,9-dihydro-9-[4-hydroxy-2-cyclopenten-l-yl]-6-chlorpurin. Die Chlorpurin-Zwischenstufe wird durch Umsetzen eines Cyclopenten-Derivats mit einem Purin-Derivat hergestellt. -
US 5 763 607 beschreibt ein schrittweises Verfahren zur Synthese von Purin-substituierten Cyclopentenylcarbinolen, wie die Verbindung der Formel (I). Das Verfahren umfaßt den Ringschluß einer Chlorpyrimidinyl-Zwischenstufe. - Wir haben ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (I) aus N-geschützten 4-Aminocyclopentenen der Formel (IV) entwickeltworin P eine Schutzgruppe ist,
welches eine hohe Ausbeute liefert und kostengünstiger ist. Die Schutzgruppe P wird wünschenswert eine Acyl- oder substituierte Oxycarbonyl-Gruppe sein. - Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Umwandlung in situ von Cyclopentenen der Formel (IV) zu 2-Aminopurin-Derivaten der Formel (I) auf leichte und zweckmäßige Weise ohne Notwendigkeit der Isolierung irgendwelcher Zwischenstufen. In unserem Verfahren stellt das Entschützen des Ausgangsmaterials der Formel (IV) in situ den gewünschten Aminoalkohol ohne irgendwelche verschwenderische Aufarbeitung bereit, und wegen der direkten Kupplung und Cyclisierung, wiederum ohne jede Aufarbeitung oder Isolierung von Zwischenstufen, wird die Gesamtausbeute des Verfahrens erhöht.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2) bereit,gegebenenfalls in Form ihres Salzes oder Komplexes, welches das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (IV) wie oben definiert in Gegenwart von Säure, Kondensieren des gebildeten Produkts der Formel (V)
in situ in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin R CHO oder H darstellt, gefolgt vom Ringschluß in situ der resultierenden Zwischenstufe der Formel (VII)
worin R CHO oder H darstellt, zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, die dann gegebenenfalls mit einer Säure oder einem Komplexierungsmittel zur Bildung ihres Salzes oder Komplexes umgesetzt werden kann.
- Wie oben beschrieben wurde, sind bevorzugte Schutzgruppen in der Verbindung der Formel (IV) Acyl- oder substituierte Oxycarbonyl-Gruppen. Bevorzugte Acyl-Gruppen schließen Formyl oder Niederalkanoyl (mit z. B. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil) ein, speziell eine Acetyl-Gruppe. Bevorzugte substituierte Oxycarbonyl-Gruppen werden die Formel R'OC(O)-haben, worin R' eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe sein kann. Eine bevorzugte Alkyl-Gruppe ist tert-Butyl; eine bevorzugte Aralkyl-Gruppe ist Benzyl.
- Der Hydrolyseschritt wird bevorzugt durch milde säurekatalysierte Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol, einem cyclischen Ether oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff erreicht. Es ist bevorzugt, eine organische oder Mineralsäure wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure in einem Alkanol-Lösungsmittel wie Industriealkohol ("industrial methylated sprit", IMS) zu verwenden, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser.
- Der Kondensationsschritt wird dann ohne jede Isolierung des Hydrolyseprodukts der Formel (V) durchgeführt. Diese Kondensationsreaktion wird bevorzugt unter Rückfluß in einem polaren Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Ethanol oder Butanol, oder Wasser oder Acetonitril oder Mischungen daraus in Gegenwart von zumindest ausreichend Base zur Neutralisation sowohl der zu Hydrolyse verwendeten Säure als auch der während der Kondensation erzeugten durchgeführt. Allgemein wird man wenigstens zwei Äquivalente auf Basis der Menge der Verbindung der Formel (IV) verwenden. Die Base wird wünschenswert ein Trialkylamin oder ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, z. B. Kalium- oder Natriumcarbonat, und besonders bevorzugt Natriumbicarbonat sein. Bevorzugte Kombinationen sind Triethyl amin oder Natriumbicarbonat in IMS. Die Gruppe R in der Verbindung der Formel (VI) stellt bevorzugt CHO dar.
- Die Ringschlußreaktion wird dann wiederum ohne Isolierung irgendeines vorhergehenden Zwischenprodukts der Formel (VII) durchgeführt. Dies wird zweckmäßig unter Verwendung von Trialkylorthoformiaten in Gegenwart von konzentrierter wäßriger oder wasserfreier Mineralsäure durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer nicht-wäßriger Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder IMS. In geeigneter Weise wird das nicht-isolierte Produkt der Formel (VII) zu einer Mischung aus Säure und einem Trialkylorthoformiat gegeben. Eine bevorzugte Kombination umfaßt die Verwendung von 1,5 bis 3, bevorzugt ca. 2 Moläquivalenten von Chlorwasserstoffsäure in Triethylorthoformiat, was in der Ausfällung des Hydrochloridsalzes des 9-substituierten 2-Aminopurins der Formel (2) resultiert. Die freie Base kann nach Wunsch durch Behandlung mit Base freigesetzt werden.
- Es wurde gefunden, daß das Verfahren der Erfindung Ausbeuten der Verbindungen der Formel (I) ausgehend von einer Verbindung der Formel (IV) von mehr als 80% liefert. Dies ist sehr vorteilhaft im Vergleich mit Ausbeuten von Verbindungen der Formel (I), die unter Verwendung der früheren schrittweisen Verfahren erhalten werden, in denen die Zwischenstufen isoliert werden, die typischerweise etwa 56% ergeben, wenn die Verbindung der Formel (III) als Ausgangsmaterial verwendet wird, oder Ausbeuten von etwa 75%, wenn das in der Veröffentlichung Nr. WO 95/21161 beschriebene Verfahren verwendet wird, ausgehend von einer Verbindung der Formel (V).
- Die Verbindungen der Formel (VI) können durch ein wie in WO 95/21161 beschriebenes Verfahren synthetisiert werden. Die Verbindung kann aus dem leicht erhältlichen 2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidin durch dessen Umsetzen mit einem Vilsmeier-Reagens der Formel (VIII)zur Bildung einer Verbindung der Formel (IX) synthetisiert werden
(worin in beiden Formeln (VIII) und (IX) R1 und R2 wie in WO 95/21161 definiert sind, nämlich daß R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, aus geradkettigen C1-8-Alkyl-, verzweigten C1-8-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl- und Aryl-Gruppen (wie Phenyl oder Naphthyl) ausgewählt sind, die gegebenenfalls substituiert sein können, z. B. mit C1-4-Alkyl oder Halogen (z. B. Cl). In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R1 und R2 beide Methyl), gefolgt von Hydrolyse.
- Verbindungen der Formel (VIII) können aus einer Vielzahl von Formamiden von sekundären Aminen durch Reaktion mit einer Vielzahl von Säurehalogeniden, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosgen und Oxalylchlorid, hergestellt werden, z. B. wie beschrieben in einem Übersichtsartikel von C. M. Marson, Tetrahedron 1992, 48: 3660–3720 und Literaturverweisen darin.
- Die Verbindung der Formel (VI), worin R H ist, kann aus der Verbindung der Formel (IX) durch Hydrolyse in saurer Lösung, z. B. bei pH 3 ± 0,5, durch Zugabe eines wassermischbaren Verschnittmittels wie Ethanol hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (VI), worin R CHO ist, kann ebenfalls durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (IX) im Minimum von Wasser hergestellt werden, wobei der pH wie oben beschrieben kontrolliert wird. Unter diesen Bedingungen fällt die Verbindung der Formel (VI), worin R CHO ist, bei Bildung aus und kann abfiltriert werden.
- Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in Tetrahedron: Asymmetry Bd. 4, S. 1117 (1993) beschriebenen sind.
- Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung gedacht.
- Beispiel A
- Herstellung von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-l-methanol-hydrochloridsalz
- Eine Suspension aus (1R,4S)-cis-[4-(Hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (100 g) in Industriealkohol (IMS) (600 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (48 ml, 1,2 Moläquivalente) behandelt und die resultierende Lösung während ca. 0,5 h zum Sieden erwärmt. Das Erwärmen unter Rückfluß wurde für ca. 2,5 h aufrechterhalten. Die Lösung wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt und mit IMS (600 ml) verdünnt. Triethylamin (170 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von N-(2-Amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (97 g). Die Suspension wurde unter Rückfluß für ca. 17 h erwärmt, um eine klare Lösung zu ergeben, die auf 25 bis 30°C abgekühlt und mit feinverteiltem Kaliumcarbonat (169 g) versetzt wurde. Die Suspension wurde in diesem Temperaturbereich für ca. 0,5 h gerührt, dann auf 0 bis 5°C abgekühlt und die Feststoffe abfiltriert. Die Feststoffe wurden mit IMS (3 × 180 ml und 1 × 140 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck zu einem roten Gummi auf konzentriert. Dies wurde in IMS (1000 ml) erneut gelöst, und die Lösung wurde unter reduziertem Druck zu einem Gummi aufkonzentriert. Die Verdünnung und das erneute Auf konzentrieren wurden weitere zweimal wiederholt, und das letztliche Gummi wurde in IMS (350 ml) erneut gelöst.
- Daneben wurde eine Mischung aus Triethylorthoformiat (900 ml) und Tetrahydrofuran (THF) (400 ml) hergestellt und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Konzentrierte Salzsäure (80 ml) wurde hinzugegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 10°C gehalten wurde, und weiteres THF (100 ml) wurde dann hinzugegeben. Zu dieser Mischung wurde das oben hergestellte IMS-Konzentrat gegeben, das mit IMS (100 ml) eingespült wurde. Die Mischung wurde auf 20 bis 25°C erwärmt und mit originalem (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-hydrochloridsalz geimpft und das Rühren für ca. 20 h fortgesetzt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit einer Mischung aus tert-Butylmethylether und IMS (9/l, 3 × 300 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, um die Titelverbindung (117 g, 82%) als beigefarbenen Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,38 (s, 1, Purin-CH), 7,50 (br m, ca. 5, NH3 +, OH, HOD), 6,20 (m, 1, =CH), 5,94 (m, 1, =CH), 5,49 (m, 1, NCH), 3,46 (m, 2, OCH2), 2,91 (br m, 1, CH), 2,70–2,60 (m, 1, CH), 1,75–1,66 (m, 1, CH). - Beispiel B
- Herstellung von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-hydrochloridsalz
- Eine Suspension aus (1R,4S)-cis-[4-(Hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (100 g) in Industriealkohol (IMS) (600 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (48 ml, 1,2 Moläquivalente) behandelt und die resultierende Lösung während ca. 0,5 h zum Sieden erwärmt. Das Erwärmen unter Rückfluß wurde für ca. 3 h aufrechterhalten. Die Lösung wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt und mit Natriumbicarbonat (103,4 g) gefolgt von N-(2-Amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (97 g) und IMS (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde unter Rückfluß für ca. 4 h erwärmt und dann auf ca. –5°C abgekühlt. Nach Rühren bei dieser Temperatur für ca. 1 h wurden die Feststoffe abfiltriert und mit IMS (2 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck zu einem Restvolumen von ca. 400 ml aufkonzentriert. Dieses wurde in IMS (1000 ml) erneut gelöst und die Lösung unter reduziertem Druck zu einem Gummi aufkonzentriert. Das Verdünnen und das erneute Aufkonzentrieren wurden weitere zweimal wiederholt, und das letztliche Gummi wurde in IMS (350 ml) erneut gelöst. Daneben wurde Triethylorthoformiat (900 ml) auf 0 bis 5°C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure (80 ml) versetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 10°C gehalten wurde. Zu dieser Mischung wurde das oben hergestellte IMS-Konzentrat gegeben, das mit IMS (600 ml) eingespült wurde. Die Mischung wurde auf 20 bis 25°C erwärmt und mit originalem (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-hydrochloridsalz geimpft und das Rühren für ca. 7 h fortgesetzt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff mit IMS (2 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, um die Titelverbindung (114 g, 81%) als beigefarbenen Feststoff zu ergeben, der spektroskopisch identisch mit dem Produkt aus Beispiel A war.
- Beispiel C
- Herstellung von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-hydrochloridsalz
- Eine Suspension aus (1R,4S)-cis-[4-(Hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (72,5 kg) in Industriealkohol (IMS) (435 l) und Wasser (ca. 200 l) wurde mit konzentrierter Salzsäure (36,5 l, 1,2 Moläquivalente) behandelt und die resultierende Lösung während ca. 1,5 h zum Sieden erwärmt. Das Erwärmen unter Rückfluß wurde für ca. 2 h aufrechterhalten. Die Lösung wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt und mit Natriumbicarbonat (75 kg), gefolgt von N-(2-Amino-4,6-dichlor-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (70 kg) und IMS (435 l) versetzt. Die Suspension wurde unter Rückfluß für ca. 4 h erwärmt und dann auf ca. –5°C abgekühlt. Nach Rühren bei dieser Temperatur für ca. 1 h wurden die Feststoffe abfiltriert und mit IMS (2 × 144 l) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck zu einem Restvolumen von ca. 290 l aufkonzentriert. Dieses wurde mit IMS (ca. 300 l) verdünnt und die Lösung unter reduziertem Druck zu einem Restvolumen von ca. 290 l aufkonzentriert. Die Verdünnung und das erneute Auf konzentrieren wurden weitere zweimal wiederholt, und das Endkonzentrat wurde mit IMS (610 l) verdünnt und auf ca. 35 bis 40°C erwärmt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und die Feststoffe mit IMS (2 × 144 l) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck zu einem Restvolumen von ca. 290 l aufkonzentriert und dann mit IMS (217 l) verdünnt.
- Daneben wurde eine Mischung aus Triethylorthoformiat (660 l), konzentrierter Salzsäure (58 l) und IMS (72 l) bei 0 bis 8°C hergestellt. Zu dieser Mischung wurde das oben hergestellte IMS-Konzentrat gegeben, das mit IMS (2 × 72 l) eingespült wurde. Die Mischung wurde auf 20 bis 25°C erwärmt und mit originalem (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-hydrochloridsalz geimpft, und das Rühren für ca. 7 h fortgesetzt. Die Aufschlämmung wurde auf 18 bis 21°C abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit IMS (72 l und 217 l) gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, um die Titelverbindung (81,7 kg, 79,5%) als beigefarbenen Feststoff zu ergeben, der spektroskopisch identisch mit dem Produkt aus Beispiel A war.
- Beispiel D
- Herstellung von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-hydrochloridsalz
- Eine Suspension aus (1R,4S)-cis-[4-(Hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (10 g) in Industriealkohol (IMS) (60 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml, 1,2 Moläquivalente) behandelt und die resultierende Lösung während ca. 0,5 h zum Sieden erwärmt. Das Erwärmen unter Rückfluß wurde für ca. 3 h aufrechterhalten. Die Lösung wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt und gewogen (45,7 g). Eine Portion (14 g) wurde mit IMS (14 ml) verdünnt und mit Natriumbicarbonat (3,1 g) gefolgt von 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidin (WO 95/21161) (2,0 g) versetzt. Die Suspension wurde unter Rückfluß für ca. 7 h erwärmt und dann auf ca. –5°C abgekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen unter reduziertem Druck zu einem Gummi aufkonzentriert, das in IMS (17 ml) erneut gelöst wurde.
- Daneben wurde Triethylorthoformiat (21,4 ml) auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure (1,9 ml) versetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 10°C gehalten wurde. Zu dieser Mischung wurde die oben hergestellte IMS-Lösung gegeben, die mit IMS (2 × 2,5 ml) eingespült wurde. Die Mischung wurde auf 20 bis 25°C erwärmt und mit originalem (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-l-methanol-hydrochloridsalz geimpft und das Rühren für ca. 19 h fortgesetzt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und die Feststoffe mit IMS (2 × 4,5 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, um die Titelverbindung (2,06 g, 61%) als blaßgelben Feststoff zu ergeben, der spektroskopisch identisch mit dem Produkt aus Beispiel A war.
Claims (13)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):gegebenenfalls in Form ihres Salzes oder Komplexes, welches das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (IV):
worin P eine Schutzgruppe ist, in Gegenwart einer Säure, Kondensieren des gebildeten Produkts der Formel (V):
in situ in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI):
worin R CHO oder H darstellt, gefolgt von Ringschluß in situ der resultierenden Zwischenstufe der Formel (VII):
worin R CHO oder H darstellt, zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, die dann gegebenenfalls mit einer Säure oder einem Komplexierungsmittel zur Bildung ihres Salzes oder Komplexes umgesetzt werden kann.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R CHO ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin P eine Acyl- oder substituierte Oxycarbonyl-Gruppe ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 3, worin P eine Formyl-, C1-4-Alkanoyl-Gruppe oder Oxycarbonyl-Gruppe der Formel R'OC(O) ist, worin R' Alkyl oder Aralkyl ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 4, worin P eine Acetyl-Gruppe ist oder R' tert-Butyl oder Benzyl ist.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Hydrolyseschritt in einem Alkanol, einem cyclischen Ether oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart einer organischen oder Mineralsäure durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 6, worin der Hydrolyseschritt in IMS durchgeführt wird und die Säure Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure ist.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Kondensationsreaktion unter Rückfluß durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das polare Lösungsmittel ein Alkohol, Wasser oder Acetonitril ist und die Base ein Trialkylamin oder ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die Base Kalium- oder Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat ist.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Ringschlußreaktion unter Verwendung eines Trialkylorthoformiats in Gegenwart einer Mineralsäure und gegebenenfalls eines oder mehrerer nicht-wäßriger Lösungsmittel durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Ringschlußreaktion unter Verwendung von Triethylorthoformiat in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, worin das nicht-wäßrige Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder IMS ist.
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