ES2205553T3 - Procedimiento de sintesis de intermediarios de cloropurina. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de intermediarios de cloropurina.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en la forma de su sal o complejo, que comprende la hidrólisis de un compuesto de fórmula (IV) en la que P es un grupo protector, en presencia de un ácido, condensando in situ el producto formado de fórmula (V) en un disolvente polar en presencia de una base con un compuesto de fórmula (VI) en la que R representa CHO o H, seguido por el cierre in situ del anillo del compuesto intermedio resultante de fórmula (VII) en la que R representa CHO o H, para producir un compuesto de fórmula (I), que se puede hacer reaccionar opcionalmente a continuación con un ácido o con un agente complejante para formar su sal o complejo.
Description
Procedimiento de síntesis de intermediarios de
cloropurina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un análogo nucleósido de purina
carbocíclico de fórmula (I), de sus sales y de derivados
farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el documento
GB-A-2217320 se ha descrito un
compuesto de fórmula (I) enantioméricamente puro
y se puede usar como un compuesto intermedio en
la fabricación de abacavir, un análogo nucleósido de
2-aminopurina con la siguiente estructura
(II)
En el documento EP0434450 se describe que este
compuesto tiene una potente actividad frente al virus de
inmunodeficiencia humana (SIDA) y frente al virus de la hepatitis B
(VHB).
Existe una necesidad para sintetizar grandes
cantidades de abacavir para ensayos clínicos y una vez que el
abacavir haya sido aprobado por las agencias nacionales de
regulación de medicamentos, se requerirán también grandes cantidades
de abacavir para la venta como medicamento de prescripción para el
tratamiento de infecciones del SIDA.
Procedimientos para la fabricación de abacavir
usando compuestos enantioméricamente puros de fórmula (III)
a través del compuesto intermedio de
2-aminopurina de fórmula (I) se describen de forma
general en las publicaciones PCT Nº WO91/15490, WO95/21161,
EP0434450 y en Tetrahedron:Asymmetry Vol. 4, p. 1117, (1993). Sin
embargo, los procedimientos descritos proporcionan una ruta
insatisfactoria para el derivado de 2-aminopurina de
fórmula (I), puesto que requieren el aislamiento y la purificación
de varios compuestos intermedios que dan como resultado un coste
relativamente alto y un bajo rendimiento para la
síntesis.
El documento US5.329.008 describe un
procedimiento para la preparación de (1'S, 3'S,
4'S)-2-amino-1,9-dihidro-9-[3,4-dihidroxi-3-(hidroximetil)-1-ciclopentil]-6H-purin-6-ona
mediante la conversión de un compuesto intermedio de cloropurina,
(1'R-cis)-2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-2-ciclopenten-1-il]-6-cloropurina.
El compuesto intermedio de cloropurina se prepara mediante la
reacción de un derivado de ciclopentano con un derivado de
purina.
El documento US5.763.607 describe paso a paso un
procedimiento para la síntesis de ciclopentenil carbinoles de purina
sustituida como el compuesto de fórmula (I). El procedimiento
comprende el cierre del anillo de un compuesto intermedio de
cloropirimidinilo.
Nosotros hemos desarrollado un procedimiento para
la producción del compuesto intermedio de fórmula (I) a partir de
N-protegido-4-amino-ciclopentenos
de fórmula (IV)
en la que P es un grupo protector, procedimiento
que proporciona un alto rendimiento y que es más rentable. El grupo
protector P será deseablemente un grupo acilo o un grupo
oxicarbonilo
sustituido.
Un aspecto de la presente invención comprende una
conversión in situ de ciclopentenos de fórmula (IV) a
derivados de 2-aminopurina de fórmula (I) fácilmente
y de forma conveniente sin la necesidad de aislar ningún compuesto
intermedio. En nuestro procedimiento, la desprotección in situ del
material de partida de fórmula (IV) proporciona el amino alcohol
deseado sin ningún malgasto en análisis y, debido al acoplamiento
directo y a la ciclización, de nuevo sin ningún malgasto o
aislamiento de compuestos intermedios, se incrementa el rendimiento
global del procedimiento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, por consiguiente, proporcionamos un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(I),
opcionalmente en la forma de su sal o complejo,
que comprende la hidrólisis de un compuesto de fórmula (IV) tal y
como se definió anteriormente en presencia de un ácido, condensando
in situ el producto formado de fórmula
(V)
en un disolvente polar en presencia de una base
con un compuesto de fórmula
(VI)
en la que R representa CHO o H, seguido del
cierre in situ del anillo del compuesto intermedio de fórmula
(VII)
en la que R representa CHO o H, para producir un
compuesto de fórmula (I), que a continuación se puede hacer
reaccionar opcionalmente con un ácido o con un agente complejante
para formar su sal o su
complejo.
Tal y como se describió anteriormente, en el
compuesto de fórmula (IV) son grupos protectores preferidos grupos
acilo o grupos oxicarbonilo sustituidos. Grupos acilo preferidos
incluyen formilo o alcanoilos inferiores (que tengan por ejemplo 1 a
4 átomos de carbono en la porción alquilo), especialmente un grupo
acetilo. Grupos oxicarbonilo sustituidos preferidos serán de la
fórmula R'OC(O)-, en la que R' puede ser un grupo alquilo o
aralquilo. Un grupo alquilo preferido es terc butilo; un grupo
aralquilo preferido es bencilo.
La etapa de hidrólisis se alcanza preferiblemente
mediante hidrólisis suave catalizada en medio ácido en un disolvente
orgánico, como un alcanol, un éter cíclico o un hidrocarburo
clorado. Se prefiere usar un ácido orgánico o mineral, como ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente alcanol como
un alcohol desnaturalizado industrial (IMS, Industrial Methylated
Alcohol), opcionalmente en presencia de agua.
La etapa de condensación se lleva a cabo a
continuación sin ningún aislamiento del producto de hidrólisis de
fórmula (V). Esta reacción de condensación se lleva a cabo
preferiblemente a reflujo en un disolvente polar como un alcohol,
por ejemplo etanol o butanol, o agua o acrilonitrilo, o mezclas de
los mismos, en presencia de al menos suficiente cantidad de base
para neutralizar tanto el ácido usado para la hidrólisis como el
producido durante la condensación. Generalmente, habrá al menos 2
equivalentes basados en la cantidad de compuesto de fórmula (IV). La
base será deseablemente una trialquilamina o un carbonato o un
bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio o de
sodio y, más preferiblemente, bicarbonato de sodio. Son
combinaciones preferidas trietilamina o bicarbonato de sodio en IMS.
En el compuesto de fórmula (VI) el grupo R representa
preferiblemente CHO.
A continuación se lleva a cabo la reacción de
cierre del anillo, de nuevo sin ningún aislamiento de ningún
producto intermedio precedente de fórmula (VII). Esto se lleva a
cabo convenientemente usando trialquilortoformatos en presencia de
ácido concentrado acuoso o de ácido mineral anhidro, opcionalmente
en presencia de uno o más disolventes no acuosos, por ejemplo
tetrahidrofurano, acetato de etilo o IMS. De forma adecuada, se
añade el producto de fórmula (VII) sin aislar a una mezcla de ácido
y de un trialquilortoformato. Una combinación preferida comprende
usar entre aproximadamente 1,5 y 3, preferiblemente alrededor de 2
equivalentes molares de ácido clorhídrico en trietilortoformato, lo
que da como resultado la precipitación de la sal de clorhidrato de
la
9-sustituido-2-amino
purina de fórmula (I). Si se desea, la base libre se puede liberar
mediante tratamiento con una base.
Se ha descubierto que el procedimiento de la
presente invención proporciona rendimientos de compuestos de fórmula
(I) partiendo de un compuesto de fórmula (IV) en un exceso del 80%.
Esto se compara muy favorablemente con los rendimientos de los
compuestos de fórmula (I) que se obtienen usando los procedimientos
por etapas anteriores en los que se aislan los compuestos
intermedios, que dan típicamente rendimientos de alrededor de 56%
cuando se usa el compuesto de fórmula (III) como material de
partida, o rendimientos de alrededor de 75% cuando se usa el
procedimiento descrito en la publicación Nº WO95/21161, partiendo de
un compuesto de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
sintetizar mediante un procedimiento como el descrito en el
documento WO95/21161. El compuesto se puede sintetizar a partir de
la
2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina
fácilmente disponible, mediante la reacción de ésta con un reactivo
de Vilsmeier de fórmula (VIII)
para formar un compuesto de fórmula
(IX)
(en las que en ambas fórmulas (VIII) y (IX),
R_{1} y R_{2} son tal y como se define en el documento
WO95/21161, es decir: que R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales
o diferentes se seleccionan a partir de cadenas de alquilos lineales
C_{1-8}, alquilos ramificados
C_{1-8}, cicloalquilos C_{3-8},
y grupos arilo (como fenilo o naftilo), que pueden estar
opcionalmente sustituidos, por ejemplo por alquilo
C_{1-4} o por halógeno(por ejemplo Cl). En
una forma de realización preferida de la presente invención R_{1}
y R_{2} son ambos metilo), seguido de hidrólisis.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar a partir de una diversidad de formamidas de aminas
secundarias mediante reacción con una diversidad de haluros ácidos,
como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de
tionilo, fosgeno y cloruro de oxalilo, por ejemplo tal y como se
detalla en una revisión hecha por C.M. Marson, Tetrahedon 1992,
48:3660-3720 y en las referencias de la misma.
El compuesto de fórmula (VI) dónde R es H se
puede preparar a partir del compuesto de fórmula (IX) mediante
hidrólisis en una disolución ácida, por ejemplo a pH 3 \pm 0,5,
mediante la adición de un codisolvente miscible en agua, como
etanol. El compuesto de fórmula (VI) dónde R es CHO también se puede
preparar mediante la hidrólisis del compuesto de fórmula (IX) con el
mínimo de agua, con el pH controlado tal y como se describió
anteriormente. Bajo estas condiciones, el compuesto de fórmula (VI)
en la que R es CHO precipita según se va formando y se puede
filtrar.
El compuesto de fórmula (IV) se puede preparar
mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en
Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, p. 1117, (1993).
Los siguientes ejemplos se destinan a modo de
ilustración.
Se trató una suspensión de ácido
(1R,4S)-cis-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]
carbámico, 1,1-dimetiletil éster (100 g) en alcohol
desnaturalizado industrial (IMS, Industrial Methylated Spirit) (600
ml) con ácido clorhídrico concentrado (48 ml, 1,2 equivalentes
molares) y la disolución resultante se calentó hasta el punto de
ebullición durante aproximadamente 0,5 h. El calentamiento a reflujo
se mantuvo durante aproximadamente 2,5 h. Se enfrió la disolución
hasta 20 a 25ºC y se diluyó con IMS (600 ml). Se añadió trietilamina
(170 ml) seguida de
N-(2-amino-4,6-dicloro-5-pirimidinil)formamida
(documento W095/21161) (97 g). La suspensión se calentó a reflujo
durante aproximadamente 17 h para dar una disolución transparente,
que se enfrió hasta 25 a 30ºC y se añadió carbonato de potasio
finamente dividido (169 g). La suspensión se agitó en este intervalo
de temperatura durante aproximadamente 0,5 h y a continuación se
enfrió hasta 0 a 5ºC y se filtraron los sólidos. Los sólidos se
lavaron con IMS (3 x 180 ml y 1 x 140 ml) y los filtrados y lavados
combinados se concentraron a presión reducida hasta obtener una goma
de color rojo. Ésta se redisolvió en IMS (1000 ml) y la disolución
se concentró a presión reducida hasta obtener una goma. La dilución
y la reconcentración se repitieron dos veces más y la goma final se
redisolvió en IMS (350 ml).
Mientras tanto, se preparó una mezcla de
trietilortoformato (900 ml) y tetrahidrofurano (THF) (400 ml) y se
enfrió hasta 0 a 5ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (80
ml), manteniendo la temperatura entre 0 y 10ºC, y se añadió más THF
(100 ml). A esta mezcla se añadió el concentrado de IMS preparado
anteriormente, que se enjuagó con IMS (100 ml). La mezcla se calentó
hasta 20 a 25ºC y se sembró con sal de clorhidrato de
(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol
auténtica y se continuó agitando durante aproximadamente 20 h. Se
filtró el lodo, se lavó el sólido con una mezcla de
terc-butil metil éter e IMS (9/1, 3 x 300 ml) y se
secó a vacío a 40-45ºC para dar el compuesto del
título (117 g, 82%) como un sólido de color pardo RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6})\delta: 8,38 (s, 1, purina
CH), 7,50 (br m, ca 5, NH_{3}^{+},OH, HOD), 6,20 (m, 1, =CH)
5,94 (m, 1, =CH), 5,49 (m, 1, NCH), 3,46 (m, 2, OCH_{2}), 2,91 (br
m, 1, CH), 2,70-2,60 (m, 1, CH),
1,75-1,66 (m, 1, CH).
Se trató una suspensión de ácido
(1R,4S)-cis-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]
carbámico, 1,1-dimetiletil éster (100 g) en alcohol
desnaturalizado industrial (IMS, Industrial Methylated Spirit) (600
ml) con ácido clorhídrico concentrado (48 ml, 1,2 equivalentes
molares) y la disolución resultante se calentó hasta el punto de
ebullición durante aproximadamente 0,5 h. El calentamiento a reflujo
se mantuvo durante aproximadamente 3 h. La disolución se enfrió
hasta 20 a 25ºC y se añadió bicarbonato de sodio (103,4 g) seguido
de
N-(2-amino-4,6-dicloro-5-pirimidinil)formamida
(documento W095/21161) (97 g) e IMS (600 ml). La suspensión se
calentó a reflujo durante aproximadamente 4 h y a continuación se
enfrió hasta aproximadamente -5ºC. Después de agitar a esta
temperatura durante aproximadamente 1 h, se filtraron los sólidos y
se lavaron con IMS (2 x 100 ml). Los filtrados y los lavados
combinados se concentraron a presión reducida hasta un volumen
residual de aproximadamente 400 ml. Éste se redisolvió en IMS (1000
ml) y la disolución se concentró a presión reducida hasta obtener
una goma. La dilución y la reconcentración se repitieron dos veces
más y la goma final se redisolvió en IMS (350 ml).
Mientras tanto, se enfrió trietilortoformato (900
ml) hasta 0 a 5ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado (80 ml),
manteniendo la temperatura entre 0 y 10ºC. A esta mezcla se añadió
el concentrado de IMS preparado anteriormente, el cual se enjuagó
con IMS (600 ml). La mezcla se calentó hasta 20 a 25ºC y se sembró
con sal de clorhidrato de
(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol
auténtica y se continuó agitando durante aproximadamente 7 h. Se
filtró el lodo y el sólido se lavó con IMS (2 x 150 ml) y se secó a
vacío a 40-45ºC para dar el compuesto del título
(114 g, 81%) como un sólido de color pardo, espectroscópicamente
idéntico al producto del ejemplo A.
Se trató una suspensión de ácido
(1R,4S)-cis-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]
carbámico, 1,1-dimetiletil éster (72,5 kg) en
alcohol desnaturalizado industrial (IMS, Industrial Methylated
Spirit) (435 L) y agua (aproximadamente 200 L) con ácido clorhídrico
concentrado (36,5 L, 1,2 equivalentes molares) y la disolución
resultante se calentó hasta el punto de ebullición durante
aproximadamente 1,5 h. El calentamiento a reflujo se mantuvo durante
aproximadamente 2 h. La disolución se enfrió hasta 20 a 25ºC y se
añadió bicarbonato de sodio (75 kg) seguido de
N-(2-amino-4,6-dicloro-5-pirimidinil)formamida
(documento W095/21161) (70 kg) e IMS (435 L). La suspensión se
calentó a reflujo durante aproximadamente 4 h y a continuación se
enfrió hasta aproximadamente -5ºC. Después de agitar a esta
temperatura durante aproximadamente 1 h, se filtraron los sólidos y
se lavaron con IMS (2 x 144 L). Los filtrados y los lavados
combinados se concentraron a presión reducida hasta un volumen
residual de aproximadamente 290 L. Éste se diluyó con IMS
(aproximadamente 300 L) y la disolución se concentró a presión
reducida hasta un volumen residual de aproximadamente 290 L. La
dilución y la reconcentración se repitieron dos veces más y el
concentrado final se diluyó con IMS (610 L) y se calentó hasta
aproximadamente 35-40ºC. La mezcla resultante se
filtró y los sólidos se lavaron con IMS (2 x 144 L). Los filtrados y
los lavados combinados se concentraron a presión reducida hasta un
volumen residual de aproximadamente 290 L y luego se diluyeron con
IMS (217 L).
Mientras tanto, se preparó una mezcla de
trietilortoformato (660 L), ácido clorhídrico concentrado (58 L) e
IMS (72 L) a 0-8ºC. A esta mezcla se añadió el
concentrado de IMS preparado anteriormente, que se enjuagó con IMS
(2 x 72 L). La mezcla se calentó hasta 20 a 25ºC y se sembró con sal
de clorhidrato de
(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol
auténtica y se continuó agitando durante aproximadamente 7 h. El
lodo se enfrió hasta 18-21ºC, se filtró y el sólido
se lavó con IMS (72 L y 217 L) y se secó a vacío a
40-45ºC para dar el compuesto del título (81,7 kg,
79,5%) como un sólido de color pardo, espectroscópicamente idéntico
al producto del ejemplo A.
Se trató una suspensión de ácido
(1R,4S)-cis-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]
carbámico, 1,1-dimetiletil éster (10 g) en alcohol
desnaturalizado industrial (IMS, Industrial Methylated Spirit) (60
ml) con ácido clorhídrico concentrado (5 ml, 1,2 equivalentes
molares) y la disolución resultante se calentó hasta el punto de
ebullición durante aproximadamente 0,5 h. El calentamiento a reflujo
se mantuvo durante aproximadamente 3 h. Se enfrió la disolución
hasta 20 a 25ºC y se pesó (45,7 g). Se diluyó una porción (14 g) con
IMS (14 ml) y se añadió bicarbonato de sodio (3,1 g) seguido por
2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
(documento W095/21161) (2,0 g). La suspensión se calentó a reflujo
durante aproximadamente 7 h y a continuación se enfrió hasta
aproximadamente -5ºC. Los sólidos se filtraron y los filtrados y
lavados combinados se concentraron a presión reducida hasta obtener
una goma, que se redisolvió en IMS (17 ml).
Mientras tanto, se enfrió trietilortoformato
(21,4 ml) hasta 0 a 5ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado
(1,9 ml), manteniendo la temperatura entre 0 y 10ºC. A esta mezcla
se añadió la disolución de IMS preparada anteriormente, la cual se
enjuagó con IMS (2 x 2,5 ml). La mezcla se calentó hasta 20 a 25ºC y
se sembró con sal de clorhidrato de
(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol
auténtica y se continuó agitando durante aproximadamente 19 h. Se
filtró el lodo y el sólido se lavó con IMS (2 x 4,5 ml) y se secó a
vacío a 40-45ºC para dar el compuesto del título
(2,06 g, 61%) como un sólido de color pardo, espectroscópicamente
idéntico al producto del ejemplo A.
Claims (13)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
opcionalmente en la forma de su sal o complejo,
que comprende la hidrólisis de un compuesto de fórmula
(IV)
en la que P es un grupo protector, en presencia
de un ácido, condensando in situ el producto formado de
fórmula
(V)
en un disolvente polar en presencia de una base
con un compuesto de fórmula
(VI)
en la que R representa CHO o H, seguido por el
cierre in situ del anillo del compuesto intermedio resultante
de fórmula
(VII)
en la que R representa CHO o H, para producir un
compuesto de fórmula (I), que se puede hacer reaccionar
opcionalmente a continuación con un ácido o con un agente
complejante para formar su sal o
complejo.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R es CHO.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
según la reivindicación 2, en el que P es un grupo acilo o un grupo
oxicarbonilo sustituido.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en
el que P es un formilo, un grupo alcanoilo C_{1-4}
o un grupo oxicarbonilo de fórmula R'OC(O) en la que R' es
alquilo o aralquilo.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en
el que P es un grupo acetilo o R' es terc butilo o bencilo.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de hidrólisis se
lleva a cabo en un alcanol, un éter cíclico o un hidrocarburo
clorado en presencia de un ácido orgánico o mineral.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la etapa de hidrólisis se lleva a cabo en IMS y en el que el
ácido es ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de condensación
se lleva a cabo a reflujo.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el disolvente polar es un alcohol, agua o acetonitrilo y en
el que la base es una trialquilamina o un carbonato o bicarbonato de
metal alcalino.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que la base es carbonato de potasio o de sodio o bicarbonato
de sodio.
11. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de cierre del
anillo se lleva a cabo usando un trialquilortoformato en presencia
de un ácido mineral y opcionalmente de uno o más disolventes no
acuosos.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que la reacción de cierre del anillo se lleva a cabo usando
trietilortoformato en presencia de ácido clorhídrico.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el disolvente no acuoso es tetrahidrofurano, acetato de
etilo o IMS.
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