MXPA00003379A - Proceso para la sintesis de intermediarios de cloropurina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un análogo de nucleósido de purina carboxíclico de la fórmula (I), sus sales y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula (IV) en donde P es un grupo protector, en presencia de unácido, condensar el producto de la fórmula (V) formado in situ en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (VI) seguido por el cierre del anillo in situ del intermediario resultante.

Description

PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE INTERMEDIARIOS DE CLOROPÜRINA La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un análogo de nucleósido de purina carbocíclico de la fórmula (I), sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. ün compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) se ha descrito en GB-A-2217320 y puede usarse como un intermediario en la elaboración de abacavir, un análogo de nucleósido de 2-aminopur ina con la siguiente estructura (II) Este se describe en EP 0434450 teniendo actividad potente contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de hepatitis B (VHB) .

Existe una necesidad para sintetizar grandes cantidades de abacavir para tríales clínicos y una vez que el abacavir se ha aprobado por las agencias reguladoras de medicina nacionales, también serán requeridas grandes cantidades de abacavir para la venta como una medicina de prescripción para el tratamiento de infecciones por VIH.

Los procesos para la elaboración de abacavir que usan compuestos enantioméricamente puros de la fórmula (III) por vía del intermediario de 2-aminopur ina de la fórmula (I), se describen en general en la Publicación del PCT Nos. WO91/15490, en W095/21161, en EP 0434450 y en Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, p. 1117, (1993) . Sin embargo, los procedimientos descritos proporcionan una ruta insatis factoría para el derivado de 2 -a inopurina de la fórmula (I) , tanto como requieran el aislamiento y la purificación de un número de intermediarios que resultan en un costo relativamente alto y un bajo rendimiento para la s i nt esis .

Se ha descubierto un proceso para la producción del intermediario de la fórmula (I) a partir de 4-amino-ciclopent enos N-protegidos de la fórmula (IV) en donde P es un grupo protector, que proporciona un alto rendimiento y es de más costo efectivo. El grupo protector P será deseablemente un grupo acilo u oxicarbonilo sustituido.

Un aspecto de la presente invención comprende una conversión in situ de ciclopent enos de la fórmula (IV) a derivados de 2 -aminopurina de la fórmula (I) fácilmente y convenientemente sin la necesidad de aislar ningún intermediario. En núes tro procedimiento , la desprotección de los materiales iniciadores de la fórmula (IV) in situ proporciona el amino alcohol deseado sin elaboración inútil, y debido al acoplamiento y ciclización directa, nuevamente sin ninguna elaboración o aislamiento de intermediarios, se aumenta el rendimiento global del proceso .

De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, por lo tanto, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , opcionalmente en la forma de sus sales o complejos, que comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula (IV) como se definió anteriormente en presencia de ácido, condensar el producto de la fórmula (V) formado (V) in situ en presencia de una base con un compuesto de La fórmula (VI) en la cual R representa CHO o H, seguido por el cierre del anillo in situ del intermediario resultante de la fórmula (VII) OH (VII ) en la que R representa CHO o H, para producir un compuesto de la fórmula (I), que después puede hacerse reaccionar opcionalmente con un ácido o agente de formación de complejo para formar su sal o complejo.

Como se describió anteriormente, los grupos protectores preferidos en el compuesto de la fórmula (IV) son los grupos acilo u oxicarbonilo sustituidos. Los grupos acilo preferidos incluyen formilo o alcanoilo inferior (que tienen e.g. 1 a 4 átomos de carbono en la porción alquilo), especialmente un grupo acetilo. Los grupos oxicarbonilo sustituidos preferidos serán de la fórmula R'OC(O)-, en donde R' podría ser un grupo alquilo o aralquilo. Un grupo alquilo preferido es ter-butilo; un grupo aralquilo preferido es bencilo.

La etapa de hidrólisis se logra preferentemente mediante hidrólisis catalizada acida moderada en un disolvente orgánico, tal como un alcanol, un éter cíclico o un hidrocarburo clorado. Se prefiere usar un ácido orgánico o mineral, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un disolvente de alcanol tal como alcohol metilado industrial (IMS), opcionalmente en presencia de agua.

La etapa de condensación después se lleva a cabo sin ningún aislamiento del producto de la hidrólisis de la fórmula (V) . Esta reacción de condensación se lleva a cabo preferentemente a reflujo en disolvente polar tal como alcohol, e.g. etanol o butanol, o agua o acetonitrilo, o mezclas de los mismos, en presencia de al menos suficiente base para neutralizar el ácido usado para la hidrólisis y el producido durante la condensación. En general, existirán al menos 2 equivalentes basados en la cantidad del compuesto de la fórmula (IV) . La base será deseablemente una trialquilamina o un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, e.g. carbonato de potasio o sodio, y más preferentemente, bicarbonato de sodio. Las combinaciones preferidas son trietilamina o bicarbonato de sodio en IMS. El grupo R en el compuesto de la fórmula (VI) representa preferentemente CHO.

La reacción de cierre del anillo después se lleva a cabo, nuevamente sin ningún aislamiento de cualquier producto intermediario precedente de la fórmula (VII) . Esta se lleva a cabo preferentemente usando t rialqui lortoforma t os en presencia de ácido mineral anhidro o acuoso concentrado, opcionalmente en presencia de uno o más disolventes no acuosos, e.g. tetrahidrofurano, acetato de etilo o IMS. Apropiadamente, el producto no aislado de la fórmula (VII) se adiciona a una mezcla de ácido y un t r ialquilort oforma t o . Una combinación preferida comprende el uso de aproximadamente 1.5 a 3, preferentemente alrededor de 2 equivalentes molares de ácido clorhídrico en trietilortoformato , que resulta en la precipitación de la sal de clorhidrato de la purina 2-amino 9-sustituida de la fórmula (I) . La base libre, si se desea, podría liberarse mediante el tratamiento con la base.

El proceso de la invención se ha encontrado que proporciona rendimientos de los compuestos de la fórmula (I) que inician de un compuesto de la fórmula (IV) en exceso de 80%. Esto compara muy favorablemente con los rendimientos de los compuestos de la fórmula (I) que se obtienen usando los procedimientos por etapas previos, en los cuales se aislan los intermediarios, que dan, típicamente alrededor de 56% cuando el compuesto de la fórmula (III) se usa como el material iniciador, o rendimientos de alrededor de 75% cuando se usa el procedimiento descrito en la Publicación No. W095/21161, comenzando con un compuesto de la fórmula (V) .

Los compuestos de la fórmula (VI) pueden sintetizarse por un método como se describe en W095/21161. El compuesto puede sintetizarse a partir de la 2,5-diamino-4 , 6-dihidroxipirimidina fácilmente disponible, haciendo reaccionar esta con un reactivo de Vilsmeier de la fórmula (VIII) para formar un compuesto de la fórmula (IX; (en donde e'n ambas fórmulas (VIII) y (IX), R? y R2, son como se definieron en 095/21161, o sea: que Rx y R2, los cuales podrían ser el mismo o diferente, se seleccionan de los grupos alquilo C^e de cadena lineal o ramificada, alquilo C1-8 rami f i cado cicloalquilo C3_8, y arilo (tal como fenilo o naftilo), que podría sustituirse opcionalmente, por ejemplo por alquilo C1-4 o halógeno (e.g. Cl) . En una modalidad preferida de la invención R? y R2 son ambos metilo, seguido por la hidrólisis.

Los compuestos de la fórmula (VIII) podrían prepararse de una variedad de formamidas de aminas secundarias mediante la reacción con una variedad de haluros de ácidos, tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, fosgeno y cloruro de oxalilo, por ejemplo como se detalla en una revisión por C.M. Marson, Tetrahedron 1992, 48:3660-3720 y las referencias citadas.

El compuesto de la fórmula (VI) en donde R es H, puede prepararse a partir del compuesto de la fórmula (IX) mediante la hidrólisis en solución acida, e.g. a pH 3 ± 0.5, adicionando un co-disol ente miscible en agua, tal como etanol. El compuesto de la fórmula (VI) en donde R es CHO también puede prepararse mediante la hidrólisis del compues'to de la (IX) en un mínimo de agua, con el pH controlado como se describió anteriormente. Bajo estas condiciones el compuesto de la fórmula (VI) en donde R es CHO precipita conforme se forma y puede filtrarse.

El compuesto de la fórmula (IV) podría prepararse mediante los métodos análogos a los descritos en Tetrahedron: Asimmetry Vol. 4, p. 1117 (1993) .

Los siguientes Ejemplos se destinan sólo para ilustración y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna manera.

Ei emplo A Preparación de la sal de clorhidrato de ( 1 S , 4 R ) -cis.' 4- [2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il] -2-ciclopenten-l' metanol .

Una suspensión de ácido ( 1 R , 4 S ) -cis.- [ 4 - (hidroximetil) -2-ciclopenten-l-il] carbámi~cb , 1,1-dimetiletil éster (100 g) en alcohol metilado industrial (IMS) (600 ml ) se trató con ácido clorhídrico concentrado (48 ml, 1.2 equivalentes molares) y la solución resultante se calentó a ebullición durante aproximadamente 0.5 h. El calentamiento a reflujo se mantuvo durante aproximadamente 2.5 h. La solución se enfrió entre 20 a 25°C y se diluyó con IMS (600 ml ) . Se adicionó trietilamina (170 ml) seguido por N- (2-amino- , 6-dicloro-5-pirimidinil ) formamida (W095/21161 (97 g) .

La suspensión se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 h para dar una solución clara, que se enfrió entre 25 a 30°C y se adicionó carbonato de potasio finamente dividido (169 g) . La suspensión se agitó en este rango de temperatura durante aproximadamente 0.5 h, después se enfrió entre 0 a 5o y los sólidos se filtraron. Los sólidos se lavaron con IMS (3 x 180 ml y 1 x 140 ml ) y los filtrados y lavados combinados se concentraron a presión reducida hasta una goma roja. Esta se redisolvió en IMS (Í000 ml) y la solución se concentró a presión reducida hasta una goma. La dilución y la reconcentración se repitieron dos veces más, y la goma final se redisolvió en IMS (350 ml ) .

Mientras tanto, se prepararon una mezcla de ortoformato de trietilo (900 ml ) y tetrahidrofurano (THF) (400 ml) y se enfriaron entre 0 a 5°C. Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (80 ml ) , manteniendo la temperatura entre 0 y 10°C, y después se adicionó más THF (100 ml) . A esta mezcla se adicionó el IMS concentrado preparado anteriormente, que se enjuagó con IMS (100 ml) . La mezcla se calentó de 20 a 25°C y se sembró con sal de clorhidrato de ( ÍS , 4 R ) -cis.-4 - [ 2 -amino- 6-cloro- 9H-pur in-9-il ] -2 -ciclopent en-l-met anol auténtica y la agitación se continuó durante aproximadamente 20 h. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con una mezcla de ter-butil metil éter e IMS (9/1, 3 x 300 ml) y se secó in vacuo entre 40 a 45°C para dar el compuesto de título (117 g, 82%) como un sólido de color amarillo mostaza XH-RMN (DMSO-d6) : 8.38 (s, 1, purina CH), 7.50 (br m, ca 5, NH3+, OH, HOD) , 6.20 (m, 1, =CH), 5.94 (m, 1, =CH), 5.49 (m, 1, NCH) , 3.46 (m, 2, OCH2), 2.91 (br m, 1, CH), 2.70-2.60 (m, 1, CH) , 1.75-1.66 (m, 1, CH) . — Ei emplo B Preparación de la sal de clorhidrato de ( 1S , 4 R ) -ci_s_-4- [2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il] -2-ciclopenten-l-me anol .

Una suspensión de ácido (IR, S) -cis- [4-(hidroxime t il ) -2 -ciclopent en- 1 - i 1 ] carbámico, 1, 1-dimetiletil éster (100 g) en alcohol metilado industrial (IMS) (600 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (48 ml , 1.2 equivalentes molares) y la solución resultante' se calentó a ebullición durante aproximadamente 0.5 h. El calentamiento a reflujo se mantuvo durante aproximadamente 3 h. La solución se enfrió entre 20 a 25°C y se adicionó bicarbonato de sodio (103.4 g) seguido por N- ( 2 -amino-4 , 6-di cloro-5-pirimidinil) formamida (W095/21161 (97 g) e IMS (600 ml ) . La suspensión se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 h y después se enfrió a aproximadamente -5°C. Después de agitar a esta temperatura durante aproximadamente 1 h, los sólidos se filtraron y se lavaron con IMS (2 x 100 ml) . Los filtrados y lavados combinados se concentraron a presión reducida hasta un volumen residual de aproximadamente 400 ml . Este se redisolvió en IMS (1000 ml ) y la solución se concentró a presión reducida hasta una goma. La solución y la reconcentración se repitieron dos veces más, y la goma final se redisolvió en IMS (350 ml) .

Mientras tanto, se enfrió ortoformato de trietilo (900 ml) entre 0 a 5°C y se adicionó ácido clorhídrico concentrado (80 ml ) , manteniendo la temperatura entre 0 y 10°C. A esta mezcla se adicionó el IMS concentrado preparado anteriormente, que se enjuagó con IMS (600 ml) .

La mezcla se calentó de 20 a 25°C y se sembró con sal de clorhidrato de (ÍS, R) -cis -4- [2-amino-6-cloro-9H-purin- 9-il ] -2-ciclopenten-l-metanol auténtica y la agitación se continuó durante aproximadamente 7 h. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con IMS (2 x 150 ml ) y se secó in vacuo entre 40 a 45°C para dar el compuesto de título (114 g, 81%) como un sólido de color amarillo mostaza, espectroscópicamente idéntico al producto del Ejemplo A E emplo C Preparación de la sal de clorhidrato de (1S, R) -cis-4- [2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il] -2-ciclopenten-l-metanol .

Una suspensión de ácido ( 1 R , 4 S ) - cis- [ 4 - ( hidroximet il ) -2 -ciclopent en- 1 -i 1 ] carbámico, 1,1-dimetiletil éster (72.5 g) en alcohol metilado industrial (IMS) (435 ml) y agua (aproximadamente 200 L) se trató con ácido clorhídrico concentrado (36.5 L, 1.2 equivalentes molares) y la solución resultante se calentó a ebullición durante aproximadamente 1.5 h. El calentamiento a reflujo se mantuvo durante aproximadamente 2 h. La solución se enfrió entre 20 a 25°C y se adicionó bicarbonato de sodio (75 kg) seguido por N-(2-amino-4,6-dicloro-5-pirimidinil) formamida ( 095/21161 (70 kg) e IMS (435 L) . La suspensión se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 h y después se enfrió a aproximadamente -5°C. Después de agitar a esta temperatura durante aproximadamente 1 h, los sólidos se filtraron y se lavaron con IMS (2 x 144 L) . Los filtrados y lavados combinados se concentraron a presión reducida hasta un volumen residual de aproximadamente 290 L. Este se diluyó con IMS (aproximadamente 300 L) y la solución se concentró a presión reducida hasta un volumen residual de aproximadamente 290 L. La dilución y la reconcen ración se repitieron dos veces más, y el concentrado final se diluyó con IMS (610 L) y se calentó a aproximadamente 35-40°C. La mezcla resultante se filtró y los sólidos se lavaron con IMS (2 x 144 L) . Los filtrados y los lavados combinados se concentraron a presión reducida hasta un volumen residual de aproximadamente 290 L y después se diluyó con IMS (217 L) .

Mientras tanto, se preparó una mezcla de ortoformato de trietilo (660 L), ácido clorhídrico concentrado (58 L) e IMS (72 L) entre 0 a 8°C. A esta mezcla se adicionó el IMS concentrado preparado anteriormente, que se enjuagó con IMS (2 x 72 L) . La mezcla se calentó de 20 a 25°C y se sembró con sal de clorhidrato de ( 1 S , 4R) -cis-4- [2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il ] -2-ciclopenten-l-met anol auténtica y la agitación se continuó durante aproximadamente 7 h. La suspensión se enfrió entre 18 - 21°C, se filtró y el sólido se lavó con IMS (72 L y 217 L) y se secó in vacuo entre 40 a 45°C para dar el compuesto de título (81.7 kg, 79.5%) como un sólido de color amarillo mostaza, espect roscópicament e idéntico al producto del Ejemplo A Ejemplo D Preparación de la sal de clorhidrato de (ÍS, 4R) -cis-4- [2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il] -2-ciclopenten-l-metanol .

Una suspensión de ácido (1R,4S)- cis- [ 4 - ( hidroximet il ) -2 -ciclopent en- 1 - i 1 ] carbámico, 1,1-dimetiletil éster (10 g) en alcohol metilado industrial (IMS) (60 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (5 ml, 1.2 equivalentes molares) y la solución resultante se calentó a ebullición durante aproximadamente 0.5 h. El calentamiento a reflujo se mantuvo durante aproximadamente 3 h. La solución se enfrió entre 20 a 25°C y se pesó (45.7 g) . Una porción (14 g) se diluyó con IMS (14 ml ) y se adicionó bicarbonato de sodio (3.1 g) seguido por 2 , 5 - d i ami n o - , 6 - d i c 1 o r op i r i mi d i n a (W095/21161 (2.0 g) . La suspensión se calentó a reflujo durante aproximadamente 7 h y después se enfrió a aproximadamente -5°C. Los sólidos se filtraron y los filtrados y lavados combinados se concentraron a presión reducida hasta una goma, que se redisolvió en IMS (17 ml) .

Mientras tanto, se enfrió ortoformato de trietilo (21.4 ml ) , entre 0 a 5°C y se adicionó ácido clorhídrico concentrado (1.9 ml), manteniendo la temperatura entre 0 y 10°C. A esta mezcla se adicionó la solución de IMS preparada anteriormente, que se enjuagó con IMS (2 x 2.5 ml ) . La mezcla se calentó de 20 a 25°C y se sembró con sal de clorhidrato de ( 1 S , 4 R) -c_i_s.-4 - [ 2 -amino- 6-cloro- 9H-purin- 9-il ] -2-ciclopent en- 1 -me tanol auténtica y la agitación se continuó durante aproximadamente 19 h. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con IMS (2 x 4.5 ml ) y se secó in vacuo entre 40 a 45°C para dar el compuesto de título (2.06 g, 61%) como un sólido amarillo pálido, espectroscópicamente idéntico al producto del E empl o .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método' conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula ( I ) , opcionalmente en la forma de su sal o complejo, caracterizado porque comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula (IV) en donde P es un grupo protector, en presencia de un ácido, condensar el producto de la fórmula (V) formado in situ en un disolvente polar en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (VI) en la que R representa CHO o H, seguido por el cierre del anillo in s i tu del intermediario resultante de la fórmula (VII) en la que R representa CHO o H, para producir un compuesto de la fórmula (I), que después puede hacerse reaccionar opcionalmente con un ácido o agente formador de complejo para formar su sal o complejo.

2. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado porque R es CHO.

3. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque P es un grupo acilo u oxicarbonilo sustituido.

4. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 3, caracterizado porque P es un grupo formilo, alcanoilo Cx_4 o grupo oxicarbonilo de la fórmula R'OC(O) en donde R' es alquilo o aralquilo.

5. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 4, caracterizado porque P es un grupo acetilo o R' es ter-butilo o bencilo.

6. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la etapa de hidrólisis se lleva a cabo en alcanol, un éter cíclico o un hidrocarburo clorado en presencia de un ácido orgánico o mineral.

7. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 6, caracterizado porque la etapa de hidrólisis se lleva a cabo en IMS y el ácido es ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.

8. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción de condensación se lleva a cabo a reflujo.

9. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente polar es un alcohol, agua o acetonitrilo y la base es una trialqui lamina o un carbonato o bicarbonato de metal alcalino .

10. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 9, caracterizado porque la base es carbonato de potasio o sodio o bicarbonato de sodio.

11. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción de cierre del anillo se lleva a cabo usando un ortoformato de trietilo en presencia de un ácido mineral y opcionalmente uno o más disolventes no acuosos.

12. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción de cierre del anillo se lleva a cabo usando ortoformato de trietilo en presencia de ácido clorhídrico.

13. Un proceso como se reivindica en la reivindicación 11, caracterizado porque el disolvente no acuoso es tetrahidrofurano, acetato de etilo o IMS.

14. Un proceso como se describe sustancialmente en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se describe con referencia a los E j empl os .