SK285331B6 - Spôsob výroby chlórpurínových derivátov - Google Patents
Spôsob výroby chlórpurínových derivátov Download PDFInfo
- Publication number
- SK285331B6 SK285331B6 SK536-2000A SK5362000A SK285331B6 SK 285331 B6 SK285331 B6 SK 285331B6 SK 5362000 A SK5362000 A SK 5362000A SK 285331 B6 SK285331 B6 SK 285331B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- -1 carbocyclic purine nucleoside analogue Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 5
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 5
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical class C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N iso-pentane Natural products CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Spôsob výroby karbocyklických analógov purínovýchnukleozidov vzorca (I), ich solí alebo komplexov,ktorý zahŕňa hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde P je ochranná skupina, v prítomnosti kyseliny, kondenzáciu produktu vzorca (V) vytvoreného in situ v prítomnosti bázy so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), kde R znamená CHO alebo H, následné uzavretie kruhu in situ získaného medziproduktu a potom sa prípadne na vzniknutú zlúčeninu vzorca (I) pôsobí kyselinou alebo komplexačným činidlom za vytvorenia jej soli alebo komplexu.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby karbocyklických analógov purínových nukleozidov vzorca (I), ich solí a farmaceutický prijateľných derivátov.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina vzorca (I) v enantioméme čistom stave
(D bola opísaná v GB-A-2217320 a môže sa použiť aj ako medziprodukt pri výrobe abacaviru, 2-aminopurínového nukleozidového analógu nasledujúceho vzorca (II)
(H).
V EP 0434450 sa opisuje, že táto zlúčenina má silné účinky proti vírusu ľudskej imunodeficience (HIV) a vírusu hepatitídy B (HBV).
Existuje potreba syntetizovať veľké množstvo abacaviru pre klinické štúdie a po schválení abacaviru národnými úradmi na kontrolu liečiv budú tiež potrebné veľké množstvá abacaviru ako lieku na liečenie infekcií HIV.
Spôsoby výrobu abacaviru použitím enantiomeme čistých zlúčenín vzorca (III)
(i) cez 2-aminopurínový medziprodukt vzorca (I) sa všeobecne opisujú vo zverejnených medzinárodných patentových prihláškach PCT č. WO 91/15490, vo WO 95/21161, v EP 0434450 a v časopise Tetrahedron: Asymmetry, diel 4, str. 1117 (1993). Tieto spôsoby však poskytujú nevýhodný spôsob na získanie 2-aminopurínového derivátu vzorca (I). pretože vyžadujú izoláciu a purifíkáciu veľkého počtu medziproduktov, čo vedie k relatívne vysokým nákladom a nízkemu výťažku syntézy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby medziproduktu vzorca (I) z /V-chránených 4-aminocyklopenténov všeobecného vzorca (IV)
kde P je ochranná skupina, ktorý poskytuje vysoký výťažok a je cenovo výhodnejší.
Ochrannou skupinou B bude vhodne acylová alebo substituovaná oxykarbonylová skupina.
Jedno uskutočnenie predkladaného vynálezu zahrnuje in silu konverziu cyklopenténov vzorca (IV) na 2-aminopurínové deriváty vzorca (I), ktorá prebieha ľahko a pohodlne bez potreby izolácie akýchkoľvek medziproduktov. Pri predkladanom spôsobe poskytne odstránenie ochranných skupín z východiskovej látky vzorca (IV) in situ požadovaný aminoalkohol bez akéhokoľvek ďalšieho spracovania, pri ktorom by vznikal odpad, a pretože dochádza k priamej väzbe a cyklizácii, opäť bez akéhokoľvek spracovania a izolácie medziproduktov, dosiahne sa zvýšenie celkového výťažku spôsobu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa teda poskytuje spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I)
(D '''CHjOH prípade vo forme jej soli alebo komplexu, ktorý zahrnuje hydrolýzu zlúčeniny vzorca (IV) uvedenej skôr v prítomnosti kyseliny, kondenzáciu produktu vzorca (V) ho nh2
vytvoreného in situ za prítomnosti báze so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
kde R znamená CHO alebo H, s nasledujúcim uzavretím kruhu in situ získaného medziproduktu všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde R znamená CHO alebo H, za poskytnutia zlúčeniny vzorca (I), ktorá potom môže prípadne reagovať s kyselinou alebo komplexačným činidlom za vytvorenia jej soli alebo komplexu.
Ako sa opisuje, výhodné ochranné skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) sú acylové skupiny alebo substituované oxykarbonylová skupiny. Medzi výhodné acylové skupiny patrí formyl alebo nižší alkanoyl (napríklad s I až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti), najmä acetylová skupina. Výhodné substituované oxykarbonylová skupiny budú skupiny vzorca R'OC(O)-, kde R' môže byť alkylovú alebo aralkylová skupina. Výhodná alkylová skupina je tercbutyl, výhodná aralkylová skupina je benzyl.
Krok hydrolýzy sa výhodne uskutočňuje hydrolýzou v organickom rozpúšťadle, ako jc alkanol, cyklický éter alebo chlórovaný uhľovodík katalyzovanou slabou kyselinou. Je výhodné používať organickú alebo minerálnu kyselinu ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková v alkanolovom rozpúšťadle, ako je priemyselný denaturovaný etylalkohol (približne 95 % obj.) (industial methylatcd spirit, IMS), prípadne v prítomnosti vody.
Krok kondenzácie sa potom uskutočňuje bez akejkoľvek izolácie produktu hydrolýzy vzorca (V). Táto kondenzačná reakcia sa výhodne uskutočňuje pod spätným chladičom v polárnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad etanol alebo butanol, alebo voda alebo acetonitril, alebo ich zmesí, v prítomnosti dostatočného množstva bázy na neutralizáciu tak kyseliny použitej pri hydrolýze, ako aj kyseliny vytvorenej pri kondenzácii. Všeobecne sa použijú aspoň dva ekvivalenty vztiahnuté na množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV). Báza bude výhodne trialkylamín alebo uhličitan alkalického kovu alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný alebo sodný, výhodnejšie hydrogenuhličitan sodný. Výhodné kombinácie sú trietylamín alebo hydrogenuhličitan sodný v IMS. Skupina R v zlúčenine všeobecného vzorca (VI) výhodne zahrnuje skupinu CHO.
Potom sa uskutočni reakcia uzavretia kruhu opäť bez akejkoľvek izolácie predchádzajúceho medziproduktu všeobecného vzorca (VII). Táto reakcia sa pohodlne uskutočňuje použitím trialkylortomravčanov v prítomnosti koncentrovanej vodnej alebo bezvodej minerálnej kyseliny, prípadne v prítomnosti jedného alebo viacerých nevodných rozpúšťadiel, napríklad tetrahydroťuránu, etylacetátu alebo IMS. Výhodne sa pridá do zmesi kyseliny a trialkylortomravčanu neizolovaný produkt všeobecného vzorca (VII). Výhodná kombinácia zahrnuje použitie od približne 1,5 do 3, výhodnejšie približne 2 molových ekvivalentov kyseliny chlorovodíkovej v trietylortomravčane, čo vedie k vyzrážaniu hydrochloridovej soli 9-substituovaného 2-aminopurínu vzorca (I). Voľná báza môže byť v prípade potreby uvoľnená pôsobením bázy.
Bolo zistené, že predkladaný vynález poskytuje výťažky zlúčeniny vzorca (1), pokiaľ sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), viac ako 80 %-né. To je veľmi výhodné v porovnaní so zlúčeninami vzorca (I), ktoré sa získali použitím viacstupňových spôsobov podľa doterajšieho stavu techniky, pri ktorých sa izolujú medziprodukty a ktoré poskytujú výťažky typicky 56 %-né, pokiaľ sa ako východiskové látky použijú zlúčeniny vzorca (III), alebo výťažky približne 75 %-né, pokiaľ sa použije spôsob so zlúčeninou vzorca (V) ako východiskovej látky podľa zverejnenej patentovej prihlášky č. WO 95/21161.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu syntetizovať spôsobom opísaným vo WO 95/21161. Táto zlúčenina sa môže syntetizovať z ľahko dostupného 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidínu reakciou tejto zlúčeniny s Vilsmeierovým činidlom všeobecného vzorca (VIII) \® ©
N=CHC1 Cl k' / (VIII) za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
Ra/ (kde v obidvoch všeobecných vzorcoch (VIII) a (IX) sú skupiny R1 a R2, ako je určené vo WO 95/21161, teda skupiny R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú zvolené zo skupiny C|.8alkyl s priamym reťazcom, Cb8alkyl s rozvetveným reťazcom, C3.8cykloalkyl a aryl (ako je fenyl alebo naftyl), ktoré môžu byť prípadne substituované napríklad skupinou C| _4alkyl alebo halogénom (napríklad Cl). Vo výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu sú skupiny R1 a R* obidve metyl);
a následnou hydrolýzou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu tiež vyrobiť z celého radu formamidov alebo sekundárnych amínov reakciou s radom halogenidov kyselín, ako je oxidochlorid fosforečný, chlorid fosforečný, tionylchlorid, fosgén a oxalylchlorid, napríklad ako sa podrobne opisuje v článku C. M. Marson, Tetrahedron 1992, 48: 3660 - 3720 a tam uvedených odkazoch.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R je H, sa môže vyrobiť zo zlúčeniny vzorca (IX) hydrolýzou v kyslom roztoku, napríklad pri pH 3 ± 0,5, pridaním rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je etanol. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R je CHO, sa môže pripraviť aj hydrolýzou zlúčeniny vzorca (IX) v minimálnom množstve vody pri kontrolovanom pH, ako bolo uvedené. Za týchto podmienok sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R je CHO, vyzráža tak, ako sa vytvorila a môže sa odfiltrovať.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa môže vyrobiť spôsobmi, ktoré sú analogické so spôsobmi opísanými v Tetrahedron: Asymmetry, diel 4, str. 1117 (1993).
Nasledujúce príklady sú zamýšľané len na ilustráciu a nemajú nijakým spôsobom obmedzovať rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad A
Príprava hydrochoridovej soli (l.S',4/ť)-cA-4-[2-amino-6-chlór-9/7-purin-9-yl]-2-cyklo-pentén-1 -metanolu
Suspenzia kyseliny (lS,,4A)-crí-[4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenten-l-yl]karbamovej, 1,1-dimetyletylesteru (100 g) v denaturovanom alkohole (IMS) (600 ml) sa zmiešala s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (48 ml, 1,2 molového ekvivalentu) a získaný roztok sa zahrieval do varu počas približne 0,5 hodiny. Zahrievanie pod spätným chladičom pokračovalo približne 2,5 hodiny. Roztok sa ochladil na 20 až 25 °C a zriedil sa IMS (600 ml). Pridal sa trietylamín (170 ml), potom AÍ-(2-amino-4,6-dichlór-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (97 g). Suspenzia sa zahrievala pod spätným chladičom ďalších 17 hodín za poskytnutia číreho roztoku, ktorý sa ochladil na 25 až 30 °C a pridal sa jemne rozomletý uhličitan draselný (169 g). Suspenzia sa miešala v tomto teplotnom rozmedzí približne 0,5 hodiny, potom sa ochladila na 0 až 5 °C a tuhé látky sa odfiltrovali. Tuhé podiely sa premyli IMS (3 x 180 ml a 1 x 140 ml) a spojené flltráty a premývacie roztoky sa skoncentrovali za zníženého tlaku na červenú gumu. Tá sa znova rozpustila v IMS (1000 ml) a roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku na gumu. Zriedenie a nové skoncentrovanie sa opakovali ešte dvakrát a výsledná guma sa znova rozpustila v IMS (350 ml).
Medzitým sa pripravila zmes trietylortomravčanu (900 ml) a tetrahydrofuránu (THF) (400 ml) a ochladila sa na 0 až 5 °C. Pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (80 ml) pri udržovaní teploty medzi 0 až 10 °C, a potom sa pridal ešte ďalší THF (100 ml). K tejto zmesi sa pridal koncentrát IMS pripravený skôr, ktorý sa vypláchol pomocou IMS (100 ml). Zmes sa zohriala na 20 až 25 °C a zaočkovala sa autentickou hydrochloridovou soľou (1 S,4R)-czs-4- [2-amino-6-chlór-9/f-purin-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu a miešanie pokračovalo približne 20 hodín. Kaša sa prefiltrovala, tuhá látka sa premyla zmesou terc-butylmetyléteru a IMS (9/1, 3 x 300 ml) a sušila sa vo vákuu pri 40 až 45 °C za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (117 g, 82 %) ako svetlej žltohnedej látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 8,38 (s, 1, CH purínu), 7,50 (br m, ca 5, NH3 +, OH, HOD), 6,20 (m, 1, =CH), 5,94 (m, 1, =CH), 5,49 (m, 1, NCH), 3,46 (m, 2, OCH2), 2,91 (br m, 1, CH), 2,7 - 2,6 (m, 1, CH), 1,75 - 1,66 (m, 1, CH).
Príklad B
Príprava hydrochoridovej soli (15,4Ä)-cz's-4-[2-amino-6-chlór-9//-purin-9-yl]-2-cyklo-pentén-1 -metanolu
Suspenzia kyseliny (l.S',4Á‘)-ci.s-[4-('hydro.xymetylj-2-cyklopenten-l-yl]karba-movej, 1,1-dimetyletylesteru (100 g) v denaturovanom alkohole (IMS) (600 ml) sa zmiešala s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (48 ml, 1,2 molového ekvivalentu) a získaný roztok sa zahrieval do varu približne 0,5 hodiny. Var pod spätným chladičom sa udržiaval približne 3 hodiny. Roztok sa ochladil na 20 až 25 °C a pridal sa hydrogcnuhličitan sodný (103,4 g) a potom N-(2-amino-4,6-dichlór-5-pyrimidinyl)formamid (WO 95/21161) (97 g) a IMS (600 ml). Suspenzia sa zahrievala pod spätným chladičom približne 4 hodiny a potom sa ochladila na približne -5 °C. Po miešaní pri tejto teplote približne 1 hodinu sa tuhá látka odfiltrovala a premyla IMS (2 x 100 ml). Spojené filtráty a premývacie roztoky sa skoncentrovali za zníženého tlaku na zvyškový objem približne 400 ml. Ten sa znova rozpustil v IMS (1000 ml) a roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku na gumu. Zriedenie a skoncentrovanie sa opakovalo ešte dvakrát a výsledná guma sa znovu rozpustila v IMS (350 ml).
Medzitým sa trietylortomravčan (900 ml) chladil na 0 až 5 °C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (80 ml), za udržiavania teploty medzi 0 a 10 °C. K tejto zmesi sa pridal koncentrát v IMS (600 ml). Zmes sa ohriala na 20 až 25 CC a zaočkovala autentickou hydrochloridovou soľou (lS',4Ä)-cí5-4-[2-amino-6-chlór-9//-purin-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu a miešanie pokračovalo približne 7 hodín. Kaša sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla IMS (2 x 150 ml) a sušila sa vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (114 g, 81 %) ako svetlej žltohnedej tuhej látky, spektroskopicky identickej s produktom z príkladu A.
Príklad C
Príprava hydrochoridovej soli (lS,4Ä)-cA-4-[2-amino-6-chlór-9//-purin-9-yl]-2-cyklo-pentén-1 -metanolu
Suspenzia kyseliny (lS,4Ä)-«s-[4-(hydroxymety!)-2-cyklopcntcn-l-yl]karbamovej, 1,1-dimetyletylesteru (72,5 kg) v denaturovanom alkohole (IMS) (435 1) a vode (približne 200 1) bola zmiešaná s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (36,5 1), (1,2 molového ekvivalentu) a získaný roztok sa zahrieval do varu približne 1,5 hodiny. Var pod spätným chladičom sa udržiaval približne 2 hodiny. Roztok sa ochladil na 20 až 25 °C a pridal sa hydrogenuhličitan sodný (75 kg) a potom yV-(2-amino-4,6-dichlór-5-pyrimidinyljformamid (WO 95/21161) (70 kg) a IMS (435 1). Suspenzia sa zahrievala pod spätným chladičom približne 4 hodiny a potom sa ochladila na približne -5 °C. Po miešaní pri tejto teplote približne 1 hodinu sa tuhá látka odfiltrovala a premyla IMS (2 x 144 1). Spojené filtráty a premývacie roztoky sa skoncentrovali za zníženého tlaku na zvyškový objem približne 290 1. Ten sa zriedil IMS (približne 300 1) a roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku na zvyškový objem približne 290 1. Zriedenie a skoncentrovanie sa opakovalo ešte dvakrát a výsledný koncentrát sa rozpustil v IMS (610 1) a zahrial sa na približne 35 až 40 °C. Získaná zmes sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla IMS (2 x 144 1). Spojené filtráty a premývacie roztoky sa skoncentrovali za zníženého tlaku na zvyškový objem približne 290 1 a potom sa zriedili IMS (217 1).
Medzitým sa pripravila zmes trietylortomravčanu (660 1), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (58 1) a IMS (72 1) pri 0 až 8 °C. Do tejto zmesi sa pridal koncentrát IMS pripravený skôr, ktorý sa vypláchol IMS (2 x 72 1). Zmes sa zahriala na 20 až 25 °C a zaočkovala autentickou hydrochloridovou soľou (15',4Ä)-ci5-4-[2-amino-6-chlór-97/-purin-9-yl]-2-cyklopentén-I-metanolu a miešanie pokračovalo približne 7 hodín. Kaša sa ochladila na 18 až 21 °C, prefiltrovala a tuhá látka sa premyla IMS (72 I a 217 1) a sušila sa vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (81,7 kg, 79 %) ako svetlej žltohnedej tuhej látky, spektroskopicky identickej s produktom z príkladu A.
Príklad D
Príprava hydrochoridovej soli (15,4Ä)-cÍ5-4-[2-amino-6-chlór-9//-purin-9-yl]-2-cykIo-pentén-1 -metanolu
Suspenzia kyseliny (1 S,4Ä)-cz.s-[4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenten-l-yl]karbamovej, 1,1-dimetyletylesteru (10 g) v denaturovanom alkohole (IMS) (60 ml) sa zmiešala s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml, 1,2 molového ekvivalentu) a získaný roztok sa zahrieval do varu počas približne 0,5 hodiny. Var pod spätným chladičom sa udržiaval približne 3 hodiny. Roztok sa ochladil na 20 až 25 °C a potom sa odvážil (45,7 g). Časť (14 g) sa zriedila IMS (14 ml) a pridal sa hydrogenuhličitan sodný (3,1 g) a potom sa pridal 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidín (WO 95/21161) (2 g). Suspenzia sa zahrievala pod spätným chladičom približne 7 hodín a potom sa ochladila na približne -5 °C. Tuhé podiely sa odfiltrovali a spojené filtráty a premývacie roztoky sa koncentrovali za zníženého tlaku na gumu, ktorá sa znovu rozpustila v IMS (17 ml).
Medzitým sa trietylortomravčan (21,4 ml) ochladil na 0 až 5 °C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,9 ml), za udržiavania teploty medzi 0 a 10 °C. Do tejto zmesi sa pridal roztok IMS pripravený skôr, ktorý sa vypláchol IMS (2 x 2,5 ml). Zmes sa zohriala na 20 až 25 °C a zaočkovala autentickou hydrochloridovou soľou (1S,4R)-cw-4-[2-amino-6-chlór-97Z-purin-9-yl]-2-cyklo-pentén-1 -metanolu a miešanie pokračovalo približne 19 hodín. Kaša sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla IMS (2 x 4,5 ml) a sušila sa vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (2,06 g, 61 %) ako svetložltej tuhej látky, spektroskopicky identickej s produktom v príklade A.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby chlórpurínového derivátu vzorca (I) cio., 'ch2oh pripadne vo forme jeho soli alebo komplexu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky: uskutoční sa hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde P je ochranná skupina, v prítomnosti kyseliny, za vzniku produktu vzorca (V) potom sa uskutoční kondenzácia produktu vzorca (V) in situ v polárnom rozpúšťadle v prítomnosti bázy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) kde R znamená CHO alebo H, a potom sa uskutoční uzavretie kruhu in situ získaného medziproduktu všeobecného vzorca (VII)Cl (VII), ~ch2oh kde R znamená CHO alebo H, za vytvorenia zlúčeniny vzorca (I), a potom sa prípadne na túto zlúčeninu pôsobí kyselinou alebo komplexačným činidlom za vytvorenia jej soli alebo komplexu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R v zlúčenine vzorca (VI) a zlúčenine vzorca (VII) je skupina CHO.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, žePv zlúčenine vzorca (IV) je acylová alebo substituovaná oxykarbonylová skupina.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že P v zlúčenine vzorca (IV) je formyl, CMalkanoylová skupina alebo oxykarbonylová skupina vzorca R'OC(O), kde R' znamená alkyl alebo aralkyl.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že P v zlúčenine vzorca (IV) je acetylová skupina alebo skupina R' znamená íerc-butyl alebo benzyl.
- 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že krok hydrolýzy sa uskutočňuje v alkanole, cyklickom éteri alebo chlórovanom uhľovodíku v prítomnosti organickej alebo minerálnej kyseliny.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že krok hydrolýzy sa uskutočňuje v priemyselnom etylalkohole a ako kyselina sa použije kyselina trifluóroctová alebo chlorovodíková.
- 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že kondenzačné reakcie sa uskutočňujú za varu pod spätným chladičom.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako poláme rozpúšťadlo sa použije alkohol, voda alebo acetonitril a ako báza sa použije trialkylamín alebo uhličitan alebo hydrogeuhličitan alkalického kovu.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ako báza sa použije uhličitan sodný alebo draselný alebo hydrogenuhličitan sodný.
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že reakcia uzavretia kruhu sa uskutočňuje s použitím trialkylortomravčanu v prítomnosti minerálnej kyseliny a prípadne jedného alebo viacerých nevodných rozpúšťadiel.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že reakcia uzavretia kruhu sa uskutočňuje s použitím trialkylortomravčanu v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej.
- 13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ako nevodné rozpúšťadlo sa použije tetrahydrofurán, etylacetát alebo priemyselný etylalkohol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9721780.6A GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| PCT/GB1998/003080 WO1999019327A1 (en) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5362000A3 SK5362000A3 (en) | 2001-03-12 |
| SK285331B6 true SK285331B6 (sk) | 2006-11-03 |
Family
ID=10820547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK536-2000A SK285331B6 (sk) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Spôsob výroby chlórpurínových derivátov |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298102B6 (cs) | 1997-11-27 | 2007-06-20 | Lonza Ag | Zpusob výroby aminoalkoholu |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| GB0320738D0 (en) * | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| KR101109476B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2012-01-31 | 현대제철 주식회사 | 실린더 교체용 지그장치 |
| ES2688925T3 (es) | 2010-01-27 | 2018-11-07 | Viiv Healthcare Company | Tratamiento antiviral |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| YU47791B (sr) | 1988-01-20 | 1996-01-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Postupak za dobijanje dideoksihidrokar-bocikličnih nukleozida |
| US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| US5126452A (en) | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
| US5329008A (en) | 1993-04-07 | 1994-07-12 | Glaxo Inc. | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| SK285229B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu |
-
1997
- 1997-10-14 GB GBGB9721780.6A patent/GB9721780D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-10-12 PE PE1998000960A patent/PE121899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 ZA ZA9809338A patent/ZA989338B/xx unknown
- 1998-10-13 CO CO98059323A patent/CO4980899A1/es unknown
- 1998-10-13 MY MYPI98004673A patent/MY127470A/en unknown
- 1998-10-13 EG EG124098A patent/EG21730A/xx active
- 1998-10-13 MA MA25292A patent/MA24676A1/fr unknown
- 1998-10-13 IN IN1821CA1998 patent/IN184590B/en unknown
- 1998-10-13 AR ARP980105097A patent/AR014921A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-14 DK DK98949093T patent/DK1023292T3/da active
- 1998-10-14 WO PCT/GB1998/003080 patent/WO1999019327A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-14 BR BRPI9813048-0A patent/BR9813048B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AT AT98949093T patent/ATE249461T1/de active
- 1998-10-14 GE GEAP19985300A patent/GEP20022679B/en unknown
- 1998-10-14 TW TW087117057A patent/TW436488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 ES ES98949093T patent/ES2205553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 ID IDW20000707A patent/ID24927A/id unknown
- 1998-10-14 EE EEP200000162A patent/EE04059B1/xx unknown
- 1998-10-14 UA UA2000031789A patent/UA54550C2/uk unknown
- 1998-10-14 DE DE69818084T patent/DE69818084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 AU AU95476/98A patent/AU738462B2/en not_active Expired
- 1998-10-14 JP JP2000515898A patent/JP4531250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 HU HU0003984A patent/HUP0003984A3/hu unknown
- 1998-10-14 CZ CZ20001367A patent/CZ294482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 IL IL13532398A patent/IL135323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 EA EA200000318A patent/EA003183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 CN CNB988121522A patent/CN1160354C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 RS YUP-202/00A patent/RS49710B/sr unknown
- 1998-10-14 PL PL98339904A patent/PL188477B1/pl unknown
- 1998-10-14 SK SK536-2000A patent/SK285331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 CA CA002306958A patent/CA2306958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 KR KR1020007003921A patent/KR100543845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 AP APAP/P/2000/001790A patent/AP1182A/en active
- 1998-10-14 TR TR2000/00976T patent/TR200000976T2/xx unknown
- 1998-10-14 NZ NZ503679A patent/NZ503679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 US US09/529,385 patent/US6646125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 PT PT98949093T patent/PT1023292E/pt unknown
- 1998-10-14 EP EP98949093A patent/EP1023292B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-28 IS IS5423A patent/IS2195B/is unknown
- 2000-04-07 OA OA1200000101A patent/OA11370A/en unknown
- 2000-04-12 NO NO20001896A patent/NO325030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HR HR980147A patent/HRP20000216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 BG BG104352A patent/BG64597B1/bg unknown
- 2000-11-02 HK HK00106983A patent/HK1027807A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| SK285331B6 (sk) | Spôsob výroby chlórpurínových derivátov | |
| JPH0417195B2 (sk) | ||
| MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20181014 |