RU2190597C2 - Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата) - Google Patents
Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2190597C2 RU2190597C2 RU99115999/04A RU99115999A RU2190597C2 RU 2190597 C2 RU2190597 C2 RU 2190597C2 RU 99115999/04 A RU99115999/04 A RU 99115999/04A RU 99115999 A RU99115999 A RU 99115999A RU 2190597 C2 RU2190597 C2 RU 2190597C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- iii
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где R1 и R2 представляют собой фенил или 4-фторфенил, R3 представляет собой водород, алкил или метоксикарбонил, R4 представляет собой водород или метил, взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где R5, R6, R7, R8, R9, R10 представляют собой алкил, с получением соединения формулы (IV) и с последующим удалением защитной группы, затем необязательно образованием фармацевтически приемлемой соли. Предложенный способ имеет в качестве преимущества значительно повышенный выход и обеспечивает получение целевого продукта с хорошей чистотой. 15 з.п.ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения известных соединений аминов, которые можно использовать в качестве лекарственных средств.
В Европейском патенте ЕР 279937 описывается группа соединений, которые показаны в качестве противосудорожных средств. Соединение примера 1, гидрохлорид 2-амино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида (которое имеет название гидрохлорид ремацемида INN), находится на клинических испытаниях.
Известные способы получения 2-aмино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида и его аналогов имеют недостаток, выражающийся в низких выходах. В примере 1 Европейского патента ЕР 279937 описывается получение гидрохлорида 2-амино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида с выходом только 32% относительно исходного материала 1,2-дифенил-2-пропиламина. Данный способ включает сочетание Cbz-глицина с 1,2-дифенил-2-пропиламином в присутствии DCC с последующим удалением Cbz-группы гидрогенолизом.
Кроме того, продукты таких известных способов требуют значительной очистки перед тем, как они могут быть использованы в фармацевтических препаративных формах. В настоящее время неожиданно было обнаружено, что другой способ имеет в качестве преимущества значительно повышенный выход и, кроме того, обеспечивает получение целевого продукта с хорошей чистотой.
В первом аспекте данное изобретение, следовательно, предлагает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
где R1 и R2 независимо представляют фенил или 4-фторфенил;
R3 представляет водород, алкил C1-4 или метоксикарбонил;
R4 представляет водород или метил;
который включает реакцию соединения формулы II
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в формуле (I), с соединением формулы (III)
где R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляют C1-6-алкил с получением соединения формулы (IV)
где R1, R2, R3, R4, R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в формуле (I), с последующим удалением защитной группы и затем, необязательно, образованием фармацевтически приемлемой соли.
где R1 и R2 независимо представляют фенил или 4-фторфенил;
R3 представляет водород, алкил C1-4 или метоксикарбонил;
R4 представляет водород или метил;
который включает реакцию соединения формулы II
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в формуле (I), с соединением формулы (III)
где R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляют C1-6-алкил с получением соединения формулы (IV)
где R1, R2, R3, R4, R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в формуле (I), с последующим удалением защитной группы и затем, необязательно, образованием фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли, в частности гидрохлоридные соли. Такие соли получают с использованием стандартных методик, известных в данной области.
Подходяще R1 и R2 независимо представляют фенил или 4-фторфенил, предпочтительно, R1 и R2 оба представляют фенил.
Подходяще R3 представляет водород, C1-4-алкил или метоксикарбонил, предпочтительно R3 представляет C1-4-алкил, в частности метил.
Подходяще R4 представляет водород или метил, предпочтительно, R4 представляет водород.
Более предпочтительно использование вышеуказанного способа для получения соединения формулы (I), которое представляет собой 2-амино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль. Подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, такие как гидрогалогенидные соли, предпочтительно, гидрохлоридную соль.
Подходяще R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляют C1-6-алкил, предпочтительно, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют все метил, так что R8, R9 и R10 образуют часть Вос-защитной группы.
Смешанные ангидриды формулы (III) получают реакцией соединения формулы (V)
где R5, R6 и R7 имеют значения, определенные в формуле (III), и L представляет уходящую группу, с соединением формулы (VI)
где R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в формуле (III). Подходяще L представляет уходящую группу, в частности галоген, и, предпочтительно, хлор. Образование смешанных ангидридов формулы (III) и их реакцию с соединениями формулы (II) проводят, предпочтительно, в температурном интервале от примерно -30 до примерно 10oС, предпочтительно, от примерно -10oС до примерно 10oС, более предпочтительно, при примерно -5oС. Предпочтительно, смешанные ангидриды формулы (III) не выделяют, а подвергают взаимодействию с соединениями формулы (II) по методике в одном резервуаре.
где R5, R6 и R7 имеют значения, определенные в формуле (III), и L представляет уходящую группу, с соединением формулы (VI)
где R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в формуле (III). Подходяще L представляет уходящую группу, в частности галоген, и, предпочтительно, хлор. Образование смешанных ангидридов формулы (III) и их реакцию с соединениями формулы (II) проводят, предпочтительно, в температурном интервале от примерно -30 до примерно 10oС, предпочтительно, от примерно -10oС до примерно 10oС, более предпочтительно, при примерно -5oС. Предпочтительно, смешанные ангидриды формулы (III) не выделяют, а подвергают взаимодействию с соединениями формулы (II) по методике в одном резервуаре.
Получение смешанного ангидрида из соединений (V) и (VI), предпочтительно, проводят в присутствии органического основания, такого как третичный органический амин, например, диизопропиламин, N-метилморфолин, и триалкиламины, такие как триметиламин и триэтиламин. Предпочтительные основания включают триэтиламин. Предпочтительно, соединение формулы (V) смешивают с соединением формулы (VI) с последующим добавлением амина. Было обнаружено, что эта методика снижает потребность в избыточных реагентах для ускорения завершения реакции соединений формулы (V) и (VI).
Соединения формулы (V) и (VI) коммерчески доступны или могут быть получены с использованием стандартных методик. Например, предпочтительное соединение формулы (V), где R5, R6 и R7 представляют метил и L представляет хлор, является коммерчески доступным пивалоилхлоридом. Предпочтительное соединение формулы (VI), где R8, R9 и R10 представляют метил, является коммерчески доступным Вос-глицином.
Реакцию смешанного ангидрида можно проводить в любом подходящем растворителе. Примеры подходящих растворителей включают диметоксиэтан, трет-бутилметиловый простой эфир, ТГФ, хлороформ, ксилол, толуол и дихлорметан. Реакцию смешанного ангидрида проводят, предпочтительно, с использованием толуола или дихлорметана в качестве растворителя и, более предпочтительно, дихлорметана.
Реакцию смешанного ангидрида проводят, предпочтительно, в атмосфере инертного газа, предпочтительно, в атмосфере азота.
После образования соединений формулы (IV), предпочтительно, следует стадия удаления защитной группы, в которой защитную группу удаляют любыми стандартными методами. Когда защитная группа представляет группу Вос, ее, предпочтительно, удаляют кислотным гидролизом. Его можно проводить в подходящем растворителе, таком как изопропанол. В таком случае продукты данного способа имеют такую чистоту, что их можно использовать в фармацевтических препаративных формах без дополнительной очистки. Альтернативно, продукт можно очистить общепринятыми способами, например, перекристаллизацией из подходящей системы растворителей, такой как метанол/IPA (изопропанол). Следовательно, в следующем аспекте изобретение предлагает способ, как описано выше, включающий перекристаллизацию соединения формулы (I) или его соли.
Новые промежуточные соединения также образуют аспект изобретения. Следовательно, изобретение предлагает соединение формулы (III), как определено выше.
Соединения формулы (II) можно получить способами, описанными в Европейском патенте ЕР 279937. Соединение формулы (III) можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области, и как иллюстрируется ниже.
Следующие общепринятые аббревиатуры, используемые в данном описании, хорошо известны специалистам в данной области:
Cbz - бензилоксикарбонил
Вос - трет-бутилоксикарбонил
DCC - дициклогексилкарбодиимид
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Cbz - бензилоксикарбонил
Вос - трет-бутилоксикарбонил
DCC - дициклогексилкарбодиимид
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Получение гидрохлорида 2-амино N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида
(а) 2-(трет-Бутилоксикарбониламино)-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамид
В реакционный сосуд загружают дихлорметан (360 л) и Вос-глицин (32,6 кг, 186,3 моль). Осторожно добавляют триэтиламин (18,8 кг, 186,1 моль), поддерживая температуру ниже 25oС. Смесь охлаждают до температуры ниже -5oС и пивалоилхлорид (триметилацетилхлорид, 22,4 кг, 185,9 моль) в дихлорметане (40 л) добавляют с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -5oС. Смесь промывают дихлорметаном (2 л). Смесь затем перемешивают при температуре ниже -5oС в течение 2-2,5 час и затем добавляют в виде твердого вещества гидрохлорид 1,2-дифенил-2-пропиламина (40 кг, 161,1 моль, сухая масса, действительная масса, включающая влагу, 42,94 кг), от начала до конца поддерживая температуру ниже -5oС. Затем добавляют триэтиламин (28,4 кг, 281,2 моль), поддерживая температуру ниже -5oС. Смесь промывают дихлорметаном (2 л). Смесь перемешивают при температуре ниже -5oС в течение 2,75 - 3,25 час, добавляют воду (400 л) и смесь перемешивают в течение по меньшей мере 15 мин. Органический слой отделяют и промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, приготовленной из концентрированной хлористоводородной кислоты (40 л) и воды (400 л). Органический слой снова отделяют и затем примерно 80% (360 л) дихлорметана удаляют перегонкой. Затем загружают изопропиловый спирт (140 л) и перегонку продолжают до тех пор, пока температура головной части не достигнет 80oС. Раствор затем охлаждают и добавляют изопропиловый спирт до получения общей массы 200 кг. Этот раствор затем делят на две части по массе и каждую половину используют непосредственно в следующей стадии.
Получение гидрохлорида 2-амино N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида
(а) 2-(трет-Бутилоксикарбониламино)-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамид
В реакционный сосуд загружают дихлорметан (360 л) и Вос-глицин (32,6 кг, 186,3 моль). Осторожно добавляют триэтиламин (18,8 кг, 186,1 моль), поддерживая температуру ниже 25oС. Смесь охлаждают до температуры ниже -5oС и пивалоилхлорид (триметилацетилхлорид, 22,4 кг, 185,9 моль) в дихлорметане (40 л) добавляют с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -5oС. Смесь промывают дихлорметаном (2 л). Смесь затем перемешивают при температуре ниже -5oС в течение 2-2,5 час и затем добавляют в виде твердого вещества гидрохлорид 1,2-дифенил-2-пропиламина (40 кг, 161,1 моль, сухая масса, действительная масса, включающая влагу, 42,94 кг), от начала до конца поддерживая температуру ниже -5oС. Затем добавляют триэтиламин (28,4 кг, 281,2 моль), поддерживая температуру ниже -5oС. Смесь промывают дихлорметаном (2 л). Смесь перемешивают при температуре ниже -5oС в течение 2,75 - 3,25 час, добавляют воду (400 л) и смесь перемешивают в течение по меньшей мере 15 мин. Органический слой отделяют и промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, приготовленной из концентрированной хлористоводородной кислоты (40 л) и воды (400 л). Органический слой снова отделяют и затем примерно 80% (360 л) дихлорметана удаляют перегонкой. Затем загружают изопропиловый спирт (140 л) и перегонку продолжают до тех пор, пока температура головной части не достигнет 80oС. Раствор затем охлаждают и добавляют изопропиловый спирт до получения общей массы 200 кг. Этот раствор затем делят на две части по массе и каждую половину используют непосредственно в следующей стадии.
(b) Гидрохлорид 2-амино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида
В реакционный сосуд загружают половину продукта со стадии (а) в растворе пропан-2-ола из вышеуказанной реакции (общая масса 100 кг), дополнительный пропан-2-ол (179,4 кг) и метанол (61,2 л). Сосуд продувают азотом и затем к раствору добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (15,8 кг). Раствор нагревают до температуры образования флегмы в течение 2-3 час и затем фильтруют через находящийся на одной линии фильтр во второй сосуд. Первый реакционный сосуд и фильтр промывают при помощи метанола (8 кг) во второй сосуд. Этот сосуд затем нагревают и растворитель перегоняют для удаления избыточного метанола. Перегонку продолжают до тех пор, пока не будет удалено 125 кг дистиллята (смесь метанола и пропан-2-ола). Сосуд охлаждают до -5oС в течение примерно 2 час, конечный продукт отделяют фильтрованием и промывают холодным (-5oС) пропан-2-олом (25 л). Продукт сушат на поддоне в вакууме, получая конечный продукт в виде не совсем белого твердого вещества (21,4 кг, общий выход 87% из гидрохлорида 1,2-дифенил-2-пропиламина). Продукт был достаточно чистым для использования в фармацевтической препаративной форме без дополнительной очистки.
В реакционный сосуд загружают половину продукта со стадии (а) в растворе пропан-2-ола из вышеуказанной реакции (общая масса 100 кг), дополнительный пропан-2-ол (179,4 кг) и метанол (61,2 л). Сосуд продувают азотом и затем к раствору добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (15,8 кг). Раствор нагревают до температуры образования флегмы в течение 2-3 час и затем фильтруют через находящийся на одной линии фильтр во второй сосуд. Первый реакционный сосуд и фильтр промывают при помощи метанола (8 кг) во второй сосуд. Этот сосуд затем нагревают и растворитель перегоняют для удаления избыточного метанола. Перегонку продолжают до тех пор, пока не будет удалено 125 кг дистиллята (смесь метанола и пропан-2-ола). Сосуд охлаждают до -5oС в течение примерно 2 час, конечный продукт отделяют фильтрованием и промывают холодным (-5oС) пропан-2-олом (25 л). Продукт сушат на поддоне в вакууме, получая конечный продукт в виде не совсем белого твердого вещества (21,4 кг, общий выход 87% из гидрохлорида 1,2-дифенил-2-пропиламина). Продукт был достаточно чистым для использования в фармацевтической препаративной форме без дополнительной очистки.
Пример 2
Получение гидрохлорида 2-амино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида (гидрохлорид ремацемида)
(а) Смесь гидрохлорида 1,2-дифенил-2-пропиламина (40 г, 0,1507 моль) и толуола (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. В виде одной порции добавляют триэтиламин (46,1 мл, 0,3315 моль) и продолжают перемешивание получаемой смеси.
Получение гидрохлорида 2-амино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида (гидрохлорид ремацемида)
(а) Смесь гидрохлорида 1,2-дифенил-2-пропиламина (40 г, 0,1507 моль) и толуола (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. В виде одной порции добавляют триэтиламин (46,1 мл, 0,3315 моль) и продолжают перемешивание получаемой смеси.
(b) Смесь ВОС-глицина (30,3 г, 0,1733 моль) и толуола (486 мл) перемешивают в атмосфере азота. В виде одной порции добавляют пивалоилхлорид (21,3 мл, 0,1733 моль). Сразу после добавления содержимое реактора охлаждают до -5oС. В течение одного часа добавляют триэтиламин (17,5 г, 0,1733 моль), поддерживая содержимое сосуда при -5oС. После завершения добавления получаемую смесь перемешивают в течение 2 часов. Суспензию гидрохлорида 1,2-дифенил-2-пропиламина, полученную в (А), добавляют в течение 30 минут, поддерживая температуру сосуда -5oС. После завершения этого добавления реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 часов и затем добавляют воду (250 мл) и внутренней температуре дают повыситься до 20oС. Смесь перемешивают в течение 45 минут и затем слой толуола отделяют. Анализ ВЭЖХ показывает 96,4% превращение в целевой ВОС-ремацемид. Этот раствор используют непосредственно в стадии удаления защитной группы.
(c) Раствор в толуоле ВОС-ремацемида (содержащий по расчету 0,3013 моль ВОС-ремацемида) перемешивают при 65oС. В течение 10 минут добавляют хлористоводородную кислоту (52 мл) и затем смесь перемешивают при 65oС в течение 1,5 часа. В течение этого времени происходит осаждение твердого вещества.
Смесь нагревают до температуры образования флегмы и растворитель собирают путем перегонки. Собирают 310 мл растворителя и температура головной части достигает 98oС. Смесь охлаждают до -5oС, затем фильтруют и реакционный сосуд промывают толуолом (2 х 30 мл). Влажная масса составляет 127,7 г. Отфильтрованный остаток сушат в вакууме при 80oС, получая 88,2 г сырого гидрохлорида ремацемида, что составляет выход 96,1% относительно гидрохлорида 1,2-дифенил-2-пропиламина.
Пример 3
Кристаллизация гидрохлорида ремацемида
Смесь гидрохлорида ремацемида (50 г) и метанола (200 мл) перемешивают и нагревают до температуры образования флегмы с образованием раствора. Это был минимальный объем метанола, требуемый для образования раствора. Раствор фильтруют через 0,2m и затем промывают при помощи метанола (12 мл).
Кристаллизация гидрохлорида ремацемида
Смесь гидрохлорида ремацемида (50 г) и метанола (200 мл) перемешивают и нагревают до температуры образования флегмы с образованием раствора. Это был минимальный объем метанола, требуемый для образования раствора. Раствор фильтруют через 0,2m и затем промывают при помощи метанола (12 мл).
Раствор повторно нагревают до температуры образования флегмы и растворитель удаляют путем перегонки, причем собирают 50 мл дистиллята. Затем добавляют изопропанол (400 мл), который инициирует осаждение. Перегонку продолжают, причем собирают еще 410 мл дистиллята. Смесь охлаждают до -5oС, разбавляют изопропанолом (100 мл) и очищенный гидрохлорид ремацемида собирают фильтрованием, затем сушат в вакууме при 65oС. Масса высушенного очищенного материала составляет 46,05 г (выход 92%).
Claims (16)
1. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
где R1 и R2 независимо представляют фенил или 4-фторфенил;
R3 представляет водород, С1-4 алкил или метоксикарбонил;
R4 представляет водород или метил;
включающий реакцию соединения формулы II
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в формуле (I),
с соединением формулы (III)
где R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляют С1-6-алкил,
с получением соединения формулы (IV)
где R1, R2, R3, R4, R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в формуле (I),
с последующим удалением защитной группы и затем необязательно образованием фармацевтически приемлемой соли.
где R1 и R2 независимо представляют фенил или 4-фторфенил;
R3 представляет водород, С1-4 алкил или метоксикарбонил;
R4 представляет водород или метил;
включающий реакцию соединения формулы II
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в формуле (I),
с соединением формулы (III)
где R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляют С1-6-алкил,
с получением соединения формулы (IV)
где R1, R2, R3, R4, R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в формуле (I),
с последующим удалением защитной группы и затем необязательно образованием фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где R1 и R2 оба представляют фенил.
3. Способ по п.1 или 2, где R3 представляет С1-4-алкил.
4. Способ по любому одному из пп.1-3, где R4 представляет водород.
5. Способ по любому из пп.1-4, где R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют все метил.
6. Способ по любому одному из пп.1-5, в котором реакцию смешанного ангидрида осуществляют в температурном интервале примерно (-30) - (10)oС.
7. Способ по любому одному из пп.1-5, в котором реакцию смешанного ангидрида осуществляют при примерно -5oС.
8. Способ по любому одному из пп.1-7, в котором реакцию смешанного ангидрида осуществляют с использованием дихлорметана в качестве растворителя.
9. Способ по любому одному из пп.1-8, в котором реакцию смешанного ангидрида осуществляют в атмосфере азота.
10. Способ по любому одному из пп.1-9, в котором соединение формулы (III) получают смешиванием соединения формулы (V)
где R5, R6 и R7 имеют значения, определенные в формуле (III);
L представляет уходящую группу,
с соединением формулы (VI)
где: R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в формуле (III), с последующим добавлением органического амина.
где R5, R6 и R7 имеют значения, определенные в формуле (III);
L представляет уходящую группу,
с соединением формулы (VI)
где: R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в формуле (III), с последующим добавлением органического амина.
11. Способ по п.10, в котором органическим амином является триэтиламин.
12. Способ по любому одному из пп.1-11, в котором после реакции смешанного ангидрида следует удаление защитной группы у соединения формулы (IV) кислотным гидролизом.
13. Способ по любому одному из пп.1-12, который дополнительно включает перекристаллизацию соединения формулы (I) или его соли.
14. Способ по п.13, в котором перекристаллизацию проводят с использованием смеси метанол/изопропанол.
15. Способ по п.13 или 14, в котором соединение формулы (I) представляет собой гидрохлорид 2-амино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамида.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором соединение формулы (I) представляет собой 2-амино-N-(1,2-дифенил-1-метилэтил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9626319.9A GB9626319D0 (en) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Synthetic method |
| GB9626319.9 | 1996-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99115999A RU99115999A (ru) | 2001-04-27 |
| RU2190597C2 true RU2190597C2 (ru) | 2002-10-10 |
Family
ID=10804657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99115999/04A RU2190597C2 (ru) | 1996-12-19 | 1997-12-12 | Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата) |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063962A (ru) |
| EP (1) | EP0946497B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002512595A (ru) |
| KR (1) | KR100522337B1 (ru) |
| CN (1) | CN1105098C (ru) |
| AR (1) | AR010366A1 (ru) |
| AT (1) | ATE207053T1 (ru) |
| AU (1) | AU725683B2 (ru) |
| BR (1) | BR9713950A (ru) |
| CA (1) | CA2273286A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ296780B6 (ru) |
| DE (1) | DE69707503T2 (ru) |
| DK (1) | DK0946497T3 (ru) |
| EE (1) | EE03762B1 (ru) |
| EG (1) | EG21486A (ru) |
| ES (1) | ES2163806T3 (ru) |
| GB (1) | GB9626319D0 (ru) |
| HU (1) | HUP0000420A3 (ru) |
| ID (1) | ID23994A (ru) |
| IL (1) | IL130425A (ru) |
| IS (1) | IS5059A (ru) |
| MY (1) | MY115259A (ru) |
| NO (1) | NO993065D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ335870A (ru) |
| PL (1) | PL191196B1 (ru) |
| PT (1) | PT946497E (ru) |
| RU (1) | RU2190597C2 (ru) |
| SI (1) | SI0946497T1 (ru) |
| SK (1) | SK283033B6 (ru) |
| TR (1) | TR199901394T2 (ru) |
| TW (1) | TW415931B (ru) |
| WO (1) | WO1998027052A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9711057B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100826497B1 (ko) | 2007-01-22 | 2008-05-02 | 삼성전자주식회사 | 전력 소모를 줄이기 위한 반도체 메모리 장치의 입출력센스 앰프 회로 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE955508C (de) * | 1954-07-28 | 1957-01-03 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsaeureamiden |
| IL84305A (en) * | 1987-02-06 | 1992-01-15 | Fisons Corp | 2-aminoacetamide derivatives |
-
1996
- 1996-12-19 GB GBGB9626319.9A patent/GB9626319D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118446A patent/TW415931B/zh active
- 1997-12-09 ID IDW990481A patent/ID23994A/id unknown
- 1997-12-09 ZA ZA9711057A patent/ZA9711057B/xx unknown
- 1997-12-12 AU AU53524/98A patent/AU725683B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 HU HU0000420A patent/HUP0000420A3/hu unknown
- 1997-12-12 DE DE69707503T patent/DE69707503T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 ES ES97950551T patent/ES2163806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 NZ NZ335870A patent/NZ335870A/en unknown
- 1997-12-12 EP EP97950551A patent/EP0946497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 RU RU99115999/04A patent/RU2190597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 SK SK656-99A patent/SK283033B6/sk unknown
- 1997-12-12 CN CN97180667A patent/CN1105098C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 SI SI9730232T patent/SI0946497T1/xx unknown
- 1997-12-12 IL IL13042597A patent/IL130425A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 EE EEP199900257A patent/EE03762B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 PT PT97950551T patent/PT946497E/pt unknown
- 1997-12-12 BR BR9713950A patent/BR9713950A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 CZ CZ0219899A patent/CZ296780B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 JP JP52760698A patent/JP2002512595A/ja not_active Ceased
- 1997-12-12 PL PL333919A patent/PL191196B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 TR TR1999/01394T patent/TR199901394T2/xx unknown
- 1997-12-12 KR KR10-1999-7005493A patent/KR100522337B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 AT AT97950551T patent/ATE207053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 WO PCT/SE1997/002092 patent/WO1998027052A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-12 US US09/011,777 patent/US6063962A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 CA CA002273286A patent/CA2273286A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-12 DK DK97950551T patent/DK0946497T3/da active
- 1997-12-16 EG EG133297A patent/EG21486A/xx active
- 1997-12-18 AR ARP970105990A patent/AR010366A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-18 MY MYPI97006149A patent/MY115259A/en unknown
-
1999
- 1999-05-28 IS IS5059A patent/IS5059A/is unknown
- 1999-06-21 NO NO993065A patent/NO993065D0/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tetrahedron Letters, 1995, vol.36, n.2, р.211, tab.1. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7136527B2 (ja) | ３－［（３ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１ｈ－［１，４］－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルの調製方法及びその方法に有用な化合物 | |
| JPH0723359B2 (ja) | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 | |
| FR2496654A1 (fr) | Nouveaux tri-, tetra- et pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| WO2020003151A1 (en) | Process for the preparation of sodium (2r,5s,13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1', 2':4,5]pyrazino[2,1-b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form | |
| US20220306650A1 (en) | Process and polymorphic forms of bictegravir and its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof | |
| KR20070047798A (ko) | 6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산아미드의 합성 | |
| RU2190597C2 (ru) | Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата) | |
| KR100543845B1 (ko) | 클로로푸린 중간체의 합성 방법 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| KR20010042750A (ko) | 거울상 이성질체-유리ｎ-메틸-ｎ-[(1ｓ)-1-페닐-2-((3ｓ)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법 | |
| WO2012019862A1 (en) | Process for making linezolid | |
| WO2006090265A2 (en) | Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions | |
| JPH11349567A (ja) | ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
| MXPA99005398A (en) | Process for the preparation of nmda antagonists | |
| JP3518627B2 (ja) | 光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法 | |
| CN117858866A (zh) | 用于制备色胺衍生物的方法 | |
| CA3222331A1 (en) | Synthetic preparation for diroximel fumarate | |
| JPH10195075A (ja) | Ｚ−バラシクロビルの製造方法 | |
| JPS6092248A (ja) | アミノプロパンジオ−ル類の立体配置の反転方法 | |
| WO2018100565A1 (en) | Process for the preparation of indoline compound | |
| EP0274423A2 (en) | Method for the production of crystalline amino-protected-beta-benzyl-L-aspartic acid | |
| US20030166506A1 (en) | Method of producing n-[(2S)-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]-L-leucyl-L-tert-leucine N-methylamide and intermediate thereof | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| JP2003064064A (ja) | アミドチアゾール誘導体エステル化合物の製造方法 | |
| EP2603506A1 (en) | Process for making linezolid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061213 |