KR20070047798A - 6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산아미드의 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R1 내지 R3이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 다단계 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 류코인테그린에 대한 사람 세포내 부착 분자의 결합을 억제한다. 따라서, 당해 화합물은 염증 및 면역 세포 매개 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112007016522052-PCT00043
류코인테그린, 염증, 면역 세포 매개 질환

Description

6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산 아미드의 합성{Synthesis of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides}
본 발명은 2004년 7원 27일에 출원된 미국 가특허원 제60/591,398호에 대한 이득을 청구한다.
본 발명은 염증 및 면역 세포 매개 질환의 치료제로서 유용한 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드의 향상된 제조방법에 관한 것이다.
R1 내지 R3이 본원에 기재된 바와 같이 정의되는 하기 화학식 I의 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드는 류코인테그린, 특히 CD18/CD11a에 대한, ICAM-1, ICAM-2 및 ICAM-3을 포함하는 사람 세포내 부착 분자의 결합의 소분자 억제제로서 보고되었다. 그 결과, 이들 소분자는 염증 및 면역 세포 매개 질환의 치료에 유용하다[참조: 미국특허 제6,492,408호, 미국특허 제6,844,360호, 국제특허공보 제WO 2004/041827 A2호, 미국특허 제6,852,748호 및 국제특허공보 제2004/041273 A1호].
Figure 112007016522052-PCT00001
화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용된 합성 경로(미국특허 제6,492,408호)를 반응식 I에 도시하였다. 반응식 I에 도시된 바와 같이, 화학식 II의 아미노 에스테르를 3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트과 반응시켜 티오하이단토인(III)을 수득하였다. 트리페닐포스핀 용액을 아지드(IV)로 처리하고, 수득된 중간체를 티오하이단토인(III)과 반응시켜 구아니딘 유도체(V)를 수득하였다. 화합물(V)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화합물(VI)을 수득하였다. 화합물(VI)를 N-요오도석신이미드로 요오드화시켜 화합물(VII)을 수득하였다. 화합물(VII)을 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드로 처리한 다음, 이산화황을 첨가하여 중간체 마그네슘 설피네이트 염을 수득하였다. 당해 중간체 염을 N-클로로석신이미드로 처리하여 염화설포닐(VIII)을 수득하였다. 화합물(VIII)을 적절한 아민으로 처리하여 화학식 I의 목적하는 화합물 또는 추가로 개질되어 목적하는 화합물로 제공할 수 있는 전구체를 제공하였다.
Figure 112007016522052-PCT00002
반응식 2에 도시된 중간체(VII)의 대안적인 합성이 미국특허 제6,414,161호에 기재되어 있다.
Figure 112007016522052-PCT00003
반응식 2에 기재된 바와 같이, 아미노-아미드(IX)를 에틸 이소시아나토아세테이트와 반응시켜 우레아(X)를 수득하였다. 화합물(X)를 사염화탄소, 트리페닐포스핀 및 트리에틸아민으로 탈수소화-환형화시켜 구아니딘(XI)을 수득하였다. 화합물(XI)를 트리메틸알루미늄으로 처리하여 락탐(XII)을 제공한다. 락탐(XII)을 에틸 클로로포스페이트 및 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시켜 포스페이트(XIII)를 수득하였다. 화합물(XIII)을 삼염화메틸실릴 및 요오드화나트륨으로 요오드화시켜 요오드 중간체(VII)를 수득하였다.
상기 2가지 방법의 단점은 매우 위험한 시약, 예를 들면, 아지드(IV)의 사용을 포함하고(반응식 1), 크로마토그래피 정제, 예를 들면, 화합물(XII)의 정제를 필요로 한다(반응식 2)는 것이다. 따라서, 상기 기재된 합성법은 화학식 I의 화합 물의 대규모 제조에 적합하지 않다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 당해 공저은 실질적이고 경제적이며, 더 적은 화학 단계를 포함하고, 크로마토그래피 정제를 포함하지 않는다. 본 발명의 하나의 국면은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007016522052-PCT00004
위의 화학식 I에서,
R1은 브로모, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 NH2로 임의로 일치환 또는 이치환된 피리미딘-5-일로부터 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로
(A) 수소 및
(B) 옥소, -OH, NH2 및 -C(O)NR4R5으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 R4 및 R5은 독립적으로
(1) 수소 및
(2) CONH2 및 OH로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로부터 선택되고, 또는
R2 및 R3은 이들에 결합된 질소와 함께
(1) 각각 임의로 그룹 -C(O)NR6R7로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 환,
(2) 모르폴린 환 또는
(3) 피페라진 환을 형성하고,
여기서, R6 및 R7은 독립적으로
(A) 수소 및
(B) 임의로 옥소, -OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로부터 선택된다.
방법은 하기 단계를 포함한다(달리 정의되지 않는 경우, 이하 합성 단계에 기재된 화학식의 모든 치환체는 상기 화학식 I에 정의된 바와 동일하다).
a) 화학식 XIV의 화합물 및 화학식 XV의 화합물을 강염기의 존재하에 0℃ 내 지 상온에서 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득한다.
Figure 112007016522052-PCT00005
b) 단계 a)에서 수득된 화학식 XVI의 화합물을 상 전이 촉매 및 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸 테트라하이드로푸란 중의 염기로 처리한 다음, 산으로 처리하여 탈보호화 및 가수분해시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득한다.
Figure 112007016522052-PCT00006
c) 단계 b)에서 수득된 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물(여기서, Ra는 아릴이고, Rb는 C1-4 알킬이다) 및 유기 염기와 극성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득한다.
Figure 112007016522052-PCT00007
d) 단계 c)에서 수득된 화학식 XIX의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식(Rc)3P의 화합물(여기서, Rc는 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬 또는 아릴이다), 사할로겐화탄소 및 트리-C1 - 6알킬아민과 반응시킨 다음, 산으로 처리하여 화학식 XX의 화합물을 수득하고,
d) 단계 c)에서 수득된 화학식 XIX의 화합물을 화학식(Rc)3PX2의 화합물(여기서, Rc는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 아릴이고, X는 할라이드이다) 및 트리-C1-6알킬아민과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시킨 다음, 산으로 처리하여 화학식 XX의 화합물을 수득하고, 또는
d) 단계 c)에서 수득된 화학식 XIX의 화합물을 ArB(OH)2의 화합물(여기서, Ar은 하나 이상의 전자 구인 그룹으로 치환된 방향족 카보사이클릭 그룹이다)과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 수득한다.
Figure 112007016522052-PCT00008
e) 단계 d)에서 수득된 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 화합물(여기서, Y는 할로겐이다)과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XXII의 화합물을 수득한다.
Figure 112007016522052-PCT00009
f) 단계 e)에서 수득된 화학식 XXII의 화합물을 화학식 RdMgY의 화합물(여기서, Rd는 C1-6 알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, Y는 할로겐, 이산화황 및 N-클로로석신이미드이다)와 반응시킨 다음, 염기 및 화학식 XXIII의 화합물과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 당해 당계에서 생성된 중간체를 분리하지 않고 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112007016522052-PCT00010
화학식 I의 최종 화합물을 당해분야에 공지된 임의의 통상적인 기술을 사용하여 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
본원에서 특정하게 기재되지 않는 용어는 본원의 공지와 내용과 관련하여 당해 분야의 숙련가에 의해 제공되는 의미를 갖는다.
일반적으로 개별적인 기하학적 이성체 또는 광학 이성체 또는 이성체의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 여부와 상관없이, 화합물 명칭 또는 구조에 특정한 입체화학 또는 이성체 형태가 기재되어 있지 않는 경우, 화학식 구조 또는 화합물의 모든 토오토머 형태 및 이성체 형태 및 혼합물이 의도된다.
본 발명의 개별적인 단계는 본 발명의 다른 국면에 따라 하기에 상세히 기재되어 있다. 본 발명은 다단계 공정을 포함할 뿐만 아니라 다단계 공정의 개별적인 공정 및 개별적인 단계에서 생성되거나 사용되는 다양하고 신규한 중간체도 포함한다.
각 개별적인 단계에 최적인 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정한 반응물에 따라 다양할 수 있다. 달리 기재되지 않는 경우, 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당해 분야에 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 방법은 합성 실험 부분에서 제공된다. 전형적으로, 반응의 진행은, 경우에 따라, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 중간체 및 생성물을 결정화로 정제할 수 있다. 달리 기재되지 않는 경우, 출발 물질 및 시약은 시중에서 구입하거나 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 시중에서 구입할 수 있는 물질로부터 당해 분야의 숙련가들이 제조할 수 있다.
단계(a)
당해 제1 단계에서 사용된 화학식 XIV의 출발 물질은 본원에서 참조로서 전문이 인용되는 문헌[참조: N. Yee, Org.Lett. 2000, 2, 2781-2783, 및 R. Frutos, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 101-104]에 기재되어 있다.
Figure 112007016522052-PCT00011
시판 중인 D-N-Boc-알라닌을 N-메틸모르폴린의 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시킨 다음(-10℃, THF), 3,5-디클로로아닐린를 가하여 아미드(XXIV)를 수득하였다. 조악한 N-Boc-알라닌아미드를 디클로로메탄 중의 TFA로 처리하여 탈보호화시켜 아미노 아미드(XXV)를 2 단계에 걸쳐 수율 92%로 수득하였다. 아미노 아미드를 펜탄 환류 중 피발라데하이드 또는 이소부티르알데히드와 반응시키고, 생성물(XXVI)을 반응 혼합물로부터 수율 74%의 단일 디아스테레오머 이성체로서 수득하였다. 화합물(XXVI)을 염화메틸렌 중에서 트리에틸아민의 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 화합물(XIV)을 수율 98%로 수득하였다.
본 발명의 방법의 단계(a)는 화학식 XIV의 화합물과 화학식 XV의 화합물을 강염기의 존재하에 0℃ 내지 상온의 온도에서 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득함을 포함한다.
유사한 공정 단계가 문헌[참조: N. Yee, Org.Lett. 2000, 2, 2781-2783; R. Frutos, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 101-104; U.S. 6,844,360, WO 2004/041827 A2, U.S. 6,852,748 및 WO 2004/041273 A1]에 기재되어 있다.
본 발명의 공정 단계(a)는 기재된 문헌의 -30 내지 0℃와 비교하여 0℃ 내지 상온에서의 반응 수행으로 인해 향상된다. 향상된 방법을 사용하여 제조된 화학식 XVI(a, b, c, d 및 e)의 신규한 화합물의 예를 하기에 기재한다.
Figure 112007016522052-PCT00012
단계 a)는 비양성자성 유기 용매, 예를 들면, THF, 에테르 또는 디메톡시에탄 중에서 수행한다. 적합한 염기는 칼륨 3급-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다.
단계(b)
본 발명의 단계(b)는 화학식 XVI의 화합물의 탈보호화를 포함한다. 이는 임의로 상 전이 촉매, 예를 들면, 트리메틸벤질암모늄 하이드록사이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란 또는 2-프로판올 중에서 염기로 처리한 다음, 산으로 처리하여 화학식 XVII의 상응하는 아 미노 아미드를 형성함으로써 달성될 수 있다. 특정한 예를 하기 도시한다.
Figure 112007016522052-PCT00013
유사한 공정 단계가 문헌[참조: N. Yee, Org.Lett. 2000, 2, 2781-2783; R. Frutos, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 101-104; U.S. 6,844,360 , WO 2004/041827 A2, U.S. 6,852,748 및 WO 2004/041273 A1]에 기재되어 있다.
당해 단계를 위해 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함한다. 적합한 산은 H2SO4 및 HCl를 포함한다. 이소프로필 알코올 중의 수산화칼륨 다음, 3M H2SO4가 가장 바람직하다. 당해 단계에서 제조된 화학식 XVIIa 내지 XVIId의 신규한 화합물은 본 발명의 또 다른 국면이다.
단계(c)
본 발명의 단계(c)는 단계 b)에서 제조된 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물(여기서, Ra는 아릴이고, Rb는 C1-4 알킬이다) 및 극성 유기 용매 중의 유기 염기와 반응시켜 높은 수율로 화학식 XIX의 화합물을 수득함을 포함한다. 특정한 예를 하기 기재한다.
Figure 112007016522052-PCT00014
아민을 페닐 카바메니트로 반응시켜 우레아를 형성함은 과학 문헌[참조: B. Thavonekham Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기재되어 있다. 당해 단계에서 제조된 화학식 XIXa 내지 XIXd의 신규한 화합물은 본 발명의 또 다른 국면이다.
단계(c)의 카바메이트(XVIII)에 적합한 C1-4 알킬 Rb 그룹은, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 사이클로부틸을 포함한다.
단계(c)는 극성 유기 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드 중에서 수행한다. 적합한 유기 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모르폴린을 포함한다.
단계(d)
본 발명의 단계(d)는 단계 c)에서 제조된 화학식 XIX의 화합물을 화학식(Rc)3P의 화합물(여기서, Rc는 C1 -4 알킬, C3 - 6사이클로알킬 또는 아릴이다), 사할로겐화탄소 및 트리-C1 - 6알킬아민과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시킨 다음, 산 으로 처리하여 높은 수율로 화학식 XX의 화합물을 수득함을 포함한다. 대안적으로, 단계 c)에서 제조된 화학식 XIX의 화합물을 화학식(Rc)3PX2의 화합물(여기서, Rc는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 아릴이고, X는 할라이드이다) 및 트리-C1-6알킬아민과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시킨 다음, 산으로 처리하여 화학식 XX의 화합물을 수득한다. 또 다른 대안은 단계 c)에서 제조된 화학식 XIX의 화합물을 보론산 화합물 ArB(OH)2(여기서, Ar는 하나 이상의 전자 구인 그룹으로 치환된 방향족 카보사이클릭 그룹이다)와 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하는 것이다. 특정한 예를 하기 기재한다.
Figure 112007016522052-PCT00015
우레아의 탈수화 및 구아니딘 유도체에 대한 후속적인 환형화는 문헌[참조: Frutos et al., 미국특허 제6,414,161호]에 기재되어 있다. 그러나, 문헌[참조: Frutos et al.]에 기재된 방법과 대조적으로, 본 발명의 방법에서 중간체 구아니딘 유도체는 분리되지 않고, 자발적인 환형화로 화학식 XX의 최종적인 바이사이클릭 생성물을 생성한다. 또한, 탈수화/환형화 단계를 위한 시약 (Rc)3PX2의 사용은 문헌[참조: Frutos et al.]에 기재되어 있지 않다
상기 기재된 화학식 XXa 내지 XXd의 신규한 화합물은 본 발명의 또 다른 국면이다.
당해 단계에서 사용되는 바람직한 사할로겐화탄소는 사염화탄소이고, 바람직한 트리-C1 - 6알킬아민은 트리에틸아민이다.
단계(d)는 비양성자성 유기 용매 중에서 수행한다. 화합물(XIX)를 (Rc)3P 또는 (Rc)3PX2와 반응시키는 경우, 단계(d)를 수행하기 위해 적합한 비양성자성 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄 및 아세토니트릴을 포함한다. 단계(d)에 적합한(Rc)3P의 예는 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀 및 트리페닐포스핀을 포함한다. 단계(d)의 적합한 사할로겐화탄소는, 예를 들면, 사염화탄소 및 사브롬화탄소를 포함한다. 단계(d)의 적합한 (Rc)3PX2의 예는 트리페닐포스핀 디클로라이드 및 트리페닐포스핀 디브로마이드를 포함한다. 단계(d)에 적합한 산은 염산 및 4-톨루엔설폰산을 포함한다.
당해 전환에서 사용될 수 있는 적합한 보론산 화합물의 예는 화학식 ArB(OH)2의 화합물(여기서, Ar는 하나 이상의 전자 구인 그룹에 의해 치환된 방향족 카보사이클릭 그룹, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 그룹이다), 예를 들면, 할로알킬, 할로겐 및 니트로이다. 언급될 수 있는 특정한 예는 화합물 하기 화합물(3a 내지 3d)이다.
Figure 112007016522052-PCT00016
화합물(XIX)을 보론산 화합물과 반응시키는 경우, 단계(d)를 수행하는데 적합한 유기 용매는 비교적 고비등점의 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 및 이소부틸 아세테이트를 포함한다.
단계(e)
본 발명의 방법의 단계(e)는 단계 d)에서 제조된 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 화합물(여기서, Y는 할라이드이다)과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XXII의 화합물을 수득함을 포함한다. R1이 트리플루오로메톡시 및 5-피리미딜인 특정한 예를 하기 나타낸다.
Figure 112007016522052-PCT00017
이러한 타입의 할로겐화 단계가 미국특허 제6,492,408호 및 미국특허 제6,844,360호, 제WO 2004/041827 A2호, 미국특허 제6,852,748호 및 제WO 2004/041273 A1호에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 국면에서, 화학식 XXII의 할로겐화된 화합물의 Y 그룹은 브로모 및 요오도이다. 바람직한 양태에서, Y는 브로모이다.
단계(e)에서 요오드화가 수행되는 경우, 루이스산, 예를 들면, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 수행된다. 단계(e)의 브롬화가 염기, 예를 들면, 트리에틸 아민, 탈산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 나트륨 포스페이트의 존재하에 바람직하게는 디메톡시에탄 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 반응이 수행되는 경우, 가장 순수하고 높은 수율로 진행됨을 발견하였다.
단계(e)는 비양성자성 유기 용매 중에서 수행된다. 적합한 비양성자성 유기 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 디클림을 포함한다.
단계(e)는 광범위한 반응 온도에서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 60℃, 보다 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 40℃, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃에서 수행된다.
단계(f)
본 발명의 방법의 단계(f)는 단계 e)에서 제조된 화학식 XXII의 화합물을 화학식 RdMgY의 화합물(여기서, Rd는 C1-6 알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, Y는 할라이드이다), 이산화황 및 N-클로로석신이미드와 반응시킨 다음, 염기 및 화학식 XXIII의 화합물과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 당해 단계 중 형성된 중간체를 분리하지 않고 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함한다. 특정한 예를 하기 도시한다.
Figure 112007016522052-PCT00018
유사한 공정 단계가 미국 특허 제6,492,408호, 미국 특허 제6,844,360호, 제WO 2004/041827 A2호, 미국 특허 제6,852,748호 및 제WO 2004/041273 A1호에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명에서 당해 공정 단계는 제조 중 생성된 임의의 중간체를 분리하지 않고 수행된다. 이러한 원-포트 공정은 상기 문헌에 공지되어 있지 않다.
단계(f)의 적합한 RdMgY는, 예를 들면, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 및 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드를 포함한다.
R1 그룹이 5-피리미딜인 경우[예를 들면, 화합물(XXIId)], 화학식 XXIId의 화합물과 반응시키기 전에 유기 염기, 예를 들면, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민, 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 에테르 및 N,N,N',N',N"-펜타메틸디에틸렌 트리아민을 RdMgY와 예비 혼합시킴이 필요하다. 이는 5-피리미딜 그룹에 대한 RdMgY의 첨가를 막을 수 있다. 당해 신규한 공정은 본 발명의 또 다른 국면이고, 과학 문헌에는 공지되어 있지 않다.
단계(f)는 비양성자성 유기 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다.
단계(f)에 사용하기에 적합한 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산나트륨을 포함한다.
단계(f)의 RdMgY 첨가는 약 -40℃ 내지 약 -15℃, 바람직하게는 약 -25℃ 내지 약 -15℃의 온도에서 수행된다. 이산화황 및 N-클로로석신이미드의 첨가는 약 -40℃ 내지 약 -5℃, 바람직하게는 약 -15℃ 내지 약 -5℃의 온도에서 수행된다. 화합물(XXIII)의 첨가는 실온에서 수행된다.
화합물(XXIII)의 첨가는 바람직하게는 공용매로서 물의 존재하에 수행되고, 매우 보다 바람직하게는 물 및 DMF의 존재하에 수행된다. 당해 단계는 테트라하이드로푸란 중의 물 10 내지 25% 이하로 수행되었다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 양태
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
Figure 112007016522052-PCT00019
위의 화학식 I에서,
R1은 브로모, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 NH2로 임의로 일치환 또는 이치환된 피리미딘-5-일로부터 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로
(A) 수소 및
(B) 옥소, -OH, NH2 및 -C(O)NR4R5으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 R4 및 R5은 독립적으로
(1) 수소 및
(2) CONH2 및 OH로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로부터 선택되고, 또는
R2 및 R3은 이들에 결합된 질소와 함께
(1) 각각 임의로 그룹 -C(O)NR6R7로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 환,
(2) 모르폴린 환 또는
(3) 피페라진 환을 형성하고,
여기서, R6 및 R7은 독립적으로
(A) 수소 및
(B) 임의로 옥소, -OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,
R1은 브로모, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 피리미딘-5-일이고,
R2는 H이고,
R3은 -CH(R8)C(O)NH2이고, 여기서 R8은 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬 그룹이고, 또는
R2 및 R3은 이들에 결합된 질소와 함께
Figure 112007016522052-PCT00020
으로부터 선택된 잔기를 형성하고,
R6 및 R7은 독립적으로 H, 및 임의로 OH로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬로부터 선택된다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조할 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정한 예는 하기와 같다.
Figure 112007016522052-PCT00021
본 발명을 보다 완전하게 이해하기 위하여, 하기 실시예를 기재한다. 당해 실시예는 본 발명의 양태를 설명하기 위함을 목적하고, 어떠한 방식으로도 본 발명 의 범위를 제한하지는 않는다.
합성 실시예
하기는 본 발명의 방법을 설명하기 위한 대표적인 실시예이다.
실시예 1: (R)-3-(4-피리미딘-5-일-벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-5-요오도-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112007016522052-PCT00022
테트라하이드로푸란(3L) 중의 (2S,4R)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-트리플루오로아세틸-2-(2-3급-부틸)-4-메틸이미다졸리딘-5-온(1.0kg, 2.52mol) 용액에 0℃에서 1시간 동안 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액 2.4kg, 2.66mol)를 가하였다. 그 후, 4-(5-피리미딜)벤질 브로마이드(0.63kg, 2.52mol)를 한번에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 20℃로 가온하고, 10% 수성 염화암모늄(2L)을 가하였다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시키고, 에틸 아세테이트(5L)를 가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(2L)로 세척하였다. 유기 층을 원래 용적의 1/3로 농축시키고, 헵탄(3.5L)을 가하였다. 고체를 여과로 수집하여 (2S,4R)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-트리플루오로아세틸-2-(2-3급-부틸)-4-(4-피리미딘-5-일-벤질)-4-메틸이미다졸리딘-5-온 1.2kg(86%)을 담황색 고체로서 수득하였다. mp 168 내지 169℃: 하나의 로토머 이성체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.21(m, 1H, ArH), 8.93(s, 2H, ArH), 7.42(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.19(d, J=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.09(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.79(d, J=1.6 Hz, 2H, ArH), 5.72(s, 1H, NCHN), 3.37(ABq, J=14.0 Hz, 1H, ArCH2), 3.24(ABq, J=14.0 Hz, 1H, ArCH2), 2.02(s, 3H, CH3), 0.75(s, 9H, C(CH3)); 제2 이성체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.21(m, 1H, ArH), 8.93(s, 2H, ArH), 7.40(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.27(t, J=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.09(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.93(d, J=1.6 Hz, 2H, ArH), 5.43(s, 1H, NCHN), 3.85(ABq, J=14.0 Hz, 1H, ArCH2), 3.17(ABq, J=14.0 Hz, 1H, ArCH2), 1.99(s, 3H, CH3), 0.88(s, 9H, C(CH3)); MS: m/z 564(M+); C27H25Cl2F3N4O2에 대한 계산치: C, 57.35; H, 4.46; N, 9.91. 실측치: C, 57.27; H, 4.44; N, 9.74.
테트라하이드로푸란(500mL) 중의 상기 이미다졸리딘-5-온(150.0g, 265.3mmol) 용액에 40% 트리메틸벤질암모늄 하이드록사이드(232.4g, 557.1mmol)를 가한 후, 50% NaOH(42.4g, 530.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 6N HCl(243mL, 1.46mol)를 내부 온도를 50℃로 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 증발시켰다. 이에 이소프로필 아세테이트(750mL)를 가하고, 혼합물을 50% NaOH(63.0g, 787.5mmol)로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(500mL)로 세척하였다. 혼합물을 원래 용적의 1/3로 농축시키고, 헵탄(600mL)을 가하였다. 고체를 여과로 수집하여 (R)-2-아미노-2-(4-피리미딘-5-일-벤질)-N-(3,5-디클로로페닐)프로피온아미드 88.4g(83%)을 담황색 고체로서 수득하였다. mp 124 내지 126℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.79(s, 1H, ArNH), 9.18(s, 1H, 피리미딘-H), 8.91(s, 2H, 피리미딘-H), 7.53(d, J=1.6 Hz, 2H, ArH), 7.52(ABq, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.35(ABq, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.06(t, J=1.6 Hz, 1H, ArH), 3.58(ABq, J=13.2 Hz, 1H. ArCH2), 2.75(ABq, J=13.2 Hz, 1H, ArCH2), 1.51(s, 3H, CH3); 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ 174.8, 157.5, 154.7, 139.6, 137.6, 135.2, 133.8, 133.1, 131.3, 127.1, 124.0, 117.6, 59.1, 46.0, 28.2; MS: m/z 400(M+); C20H18Cl2N4O에 대한 계산치: C, 59.86; H, 4.52; N, 13.96. 실측치: C, 60.14; H, 4.52; N, 13.65.
디메틸 설폭사이드(65mL) 중의 상기 프로피온아미드(52.0g, 129.6mmol)에 디 메틸 설폭사이드(50mL) 중의 페녹시카보닐아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(29.2g, 129.6mmol) 용액을 가한 후, 트리에틸아민(1.3g, 13.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이에 3% Na2CO3(320mL) 및 에틸 아세테이트(320mL)를 가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(200mL)로 세척하였다. 유기 분획을 낮은 용적으로 증발시키고, 헵탄(400mL)을 천천히 가하였다. 수득된 슬러리를 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 (R)-2-[(4',4'-디메톡시에틸)아미노카보닐]아미노-2-(4-피리미딘-5-일-벤질)-N-(3,5-디클로로페닐)-프로피온아미드 62.1g(90%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 178 내지 179℃: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.45(bs, 1H, NH), 9.15(s, 1H, 피리미딘-H), 8.86(s, 2H, 피리미딘-H), 7.44(d, J=1.6 Hz, 2H, ArH), 7.41(ABq, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.16(ABq, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.92(t, J=1.6 Hz, 1H, ArH), 5.97(bs, 1H, NH), 5.90(bs, 1H, NH), 4.23(t, J=5.2 Hz, 1H,(CH3O)2CH), 3.46(ABq, J=12.8, 1H. ArCH2), 3.21(s, 3H, CH3O), 3.18(s, 3H, CH3O), 3.02(ABq, J=12.8 Hz, ArCH2), 1.24(s, 3H, CH3); 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ 174.4, 157.8, 157.3, 154.6, 140.0, 137.4, 135.0, 134.9, 133.7, 132.5, 131.7, 126.5, 123.9, 118.6, 102.9, 60.4, 60.2, 54.2, 53.6, 23.2, 14.2; MS: m/z 531(M+); C25H27Cl2N5O4에 대한 계산치: C, 56.40; H, 5.11; N, 13.15. 실측치: C, 55.95; H, 4.83; N, 12.86.
20℃에서 아세토니트릴(200mL) 중의 상기 아미드(50.0g, 93.9mmol), 트리페닐포스핀(32.0g, 122.1mmol) 및 트리에틸아민(13.3g, 131.1mmol)의 혼합물에 사염화탄소(20.2g, 131.5.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 아세토니트릴(40mL) 중의 4-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(27.1g, 141.0 mmo)를 가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴을 진공하에 증발시키고, 이소프로필 아세테이트(250mL) 및 물(250mL)의 혼합물을 가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 5% Na2CO3(250mL) 및 3% NaCl(250mL)로 각각 세척하였다. 용액을 저 용적으로 농축시키고, n-프로판올(200mL)을 천천히 가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 (R)-3-(4-피리미딘-5-일-벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온 34.2g을 백색 고체로서 수득하였다. mp 170-171℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H, 피리미딘-H), 8.85(s, 2H, 피리미딘-H), 7.66(d, J=1.6 Hz, 2H, ArH), 7.39(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.21(s, 1H, 이미다졸-H), 7.03(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.98(t, J=1.6 Hz, 1H, ArH), 3.39(ABq, J=14.0, 1H. ArCH2), 3.26(ABq, J=14.0 Hz, ArCH2), 1.83(s, 3H, CH3); 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ 174.8, 157.6, 154.7, 145.8, 135.2, 134.9, 134.1, 133.8, 133.4, 130.6, 129.2, 127.0, 120.3, 111.2, 66.2, 44.5, 23.2; MS: m/z 450(M++1); C23H17Cl2N5O에 대한 계산치: C, 61.35; H, 3.81; N, 15.55. 실측치: C, 61.27; H, 3.55; N, 15.27.
염화메틸렌(160mL) 중의 상기 이미다졸-2-온(14.0g, 31.1mmol) 용액에 피리디늄 4-톨루엔설포네이트(0.78g, 3.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, N-요오도석신아미드(7.73g, 34.3mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이에 2% Na2SO3(60mL)를 가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(60mL)로 세척하고, 진공하에 저용적으로 농축시켰다. 이소프로판올(130mL)을 잔여물에 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하여 (R)-3-(4-피리미딘-5-일-벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-5-요오도-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온 24.7g(63%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H, 피리미딜-H), 8.85(s, 2H, 피리미딜-H), 7.49(s, 2H, ArH), 7.38(ABq, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.27(s, 1H, 이미다졸-H), 7.07(ABq, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 3.67(ABq, J=14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.35(ABq, J=14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 1.97(s, 3H, CH3).
무수 테트라하이드로푸란(35mL) 중의 상기 요오도이미다졸-2-온(16.5g, 30.8mmol) 용액을 20분 동안 -20℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중의 2.0 M 용액 20.3g, 33.9mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민(3.9g, 33.9mmol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 10분 동안 -20℃에서 교반하고, 무수 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 이산화황(2.2g, 24.0mmol)을 내우 온도를 -20℃로 유지함면서 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(30mL) 중의 N-클로로석신이미드(7.2g, 40.1mmol) 슬러리에 가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한다. 수득된 혼합물에 이소니페코트아미드(4.0g, 56.0mmol), 디이소프로필에틸아민(6.4mL, 37.0) 및 물(35mL)을 가하였다. 혼합물을 22℃로 가온하고, 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물(70mL) 및 에틸 아세테이트(40mL)를 반응 혼합물에 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 0.5N HCl(70mL) 및 물(70mL)로 세척하였다. 유기 분획을 저용적으로 증발시키고, 이소프로판올(120mL)을 가하였다. 그 다음, 용액을 농축시켰다. 잔여 생성물을 이소프로판올로부터 결정화시켰다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 14.1g(75%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1, ArH), 8.84(s, 2H, ArH), 7.38-7.09(m, 8H, ArH), 5.59(bs, 1H, NH), 5.53(bs, 1H, NH), 3.95(ABq, J=13.9Hz, CH2Ar), 3.93(m, 1H, NCH2), 3.80(m, 1H, NCH2), 3.31(ABq, J=13.9Hz, 1H, CH2Ar), 2.90(m, 2H, NCH2), 2.33(m, 1H, CHCONH2), 2.05(m, 1H, CH2), 2.02(s, 3H, CH3), 1.83-1.97(m, 3H, CH2). 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ 175.7, 173.9, 157.5, 154.7, 149.0, 135.8, 135.4, 134.1, 133.8, 133.4, 133.3, 130.3, 128.0, 127.0, 123.9, 121.3, 70.5, 45.1, 44.8, 43.1, 41.0, 28.1, 28.0, 22.5. MS: m/z 605(M+); 에 대한 계산치 C29H27Cl2N7O4S: C, 54.38; H, 4.25; Cl, 11.07; N, 15.31; S, 5.01. 실측치: C, 54.31; H, 4.15; Cl, 10.74; N, 15.17; S, 5.15.
실시예 2: 2(S)-[7-(3,5-디클로로페닐)]-5(R)-메틸-6-옥소-5-(4-브로모벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설포닐아미노]프로피온아미드의 합성
Figure 112007016522052-PCT00023
테트라하이드로푸란(24L) 중의 (2S,4R)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-트리플루오로아세틸-2-(2-3급-부틸)-4-메틸이미다졸리딘-5-온(1.62kg, 4.08mol) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액 3.86kg, 4.34mol)를 0℃에서 1시간 동안 가하였다. 그 다음, 테트라하이드로푸란(1.7L) 중의 4-브로모벤질 브로마이드(1.05kg, 4.21mol)를 1시간 동안 내부 온도를 0℃로 유지하면서 가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 10% 수성 염화암모늄(3.6L)을 가하였다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시키고, 슬러리를 여과시켰다. 여과 케이크를 물(6L)로 세척하고, 여과물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 10:1 혼합물(2.5L)과 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 (2S,4R)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-트리플루오로아세틸-2-(2-3급-부틸)-4-(4-브로모벤질)-4-메틸이미다졸리딘-5-온 2.10kg(91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 하나의 로토머 이성체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21(d, J=1.8Hz, 2H, ArH), 7.19(ABq, J=8.4Hz, 2H, ArH), 6.87(d, J=1.8Hz, 1H, ArH), 6.72(ABq, J=8.4Hz, 2H, ArH), 5.60(s, 1H, NCHN), 3.65(ABq, J=14.0 Hz, 1H, ArCH2), 3.04(ABq, J=14.0 Hz, 1H, ArCH2), 1.90(s, 3H, CH3), 0.67(s, 9H, C(CH3)); 제2 이성체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21(d, J=1.8Hz, 2H, ArH), 7.18(ABq, J=8.4Hz, 2H, ArH), 6.87(d, J=1.8Hz, 1H, ArH), 6.70(ABq, J=8.4Hz, 2H, ArH), 5.40(s, 1H, NCHN), 3.20(ABq, J=14.0 Hz, 1H, ArCH2), 3.00(ABq, J=14.0 Hz, 1H, ArCH2), 1.87(s, 3H, CH3), 0.80(s, 9H, C(CH3)); MS: m/z 566(M+).
테트라하이드로푸란(7.0L) 중의 상기 이미다졸리딘-5-온(2.0kg, 3.50mol) 용 액에 40% 트리메틸벤질암모늄 하이드록사이드(3.07kg, 7.35mol)를 가한 다음, 50% NaOH(0.56kg, 7.00mol)를 가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 6N HCl(3.2L, 19.20mol)을 내부 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF를 진공하에 증발시켰다. 이소프로필 아세테이트(10L)를 가하고, 혼합물을 50% NaOH(0.84kg, 10.5mol)로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(6.7L)로 세척하였다. 이소프로필 아세테이트를 진공하에 증발시키고, 디메틸 설폭사이드(3.5L)를 가하였다. HPLC에 의한 정량 분석 결과는 디메틸 설폭사이드 (R)-2-아미노-2-(4-브로모벤질)-N-(3,5-디클로로페닐)프로피온아미드 1.41kg(99%)을 나타내었다. 조악한 반응 생성물을 함유하는 디메틸 설폭사이드 용액을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 4-톨루엔설폰산 염으로서 소량의 생성물 시료를 특성화하기 위하여 아세토니트릴로부터 환형화시켜 백색 고체로서 분리하였다. mp >200℃; 1H NMR(400 MHz,(D3C)2SO) δ 10.44(s, 1H, ArNH), 8.30(bs, 2H, NH2), 7.71(d, J=1.6 Hz, 2H, ArH), 7.51(ABq, J=6.4 Hz, 2H, ArH), 7.37(t, J=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.28(ABq, J=7.4 Hz, 2H, ArH), 7.11(ABq, J=6.4 Hz, 2H, ArH), 6.81(ABq, J=7.4 Hz, 2H, ArH), 3.40(ABq, J=14.0, 1H. ArCH2), 3.20(ABq, J=14.0 Hz, ArCH2), 2.27(s, 3H, CH3), 2.27(s, 3H, CH3), 1.66(s, 3H, CH3); MS: m/z 402(M+).
디메틸 설폭사이드(3.3L) 중의 페녹시카보닐아미노아세트알데히드 디메틸아 세탈(0.91kg, 4.03mol) 용액을 상기 프로피온아미드에 가한 다음, 트리에틸아민(33g, 34mol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하고, 3% Na2CO3(10L)을 가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(6.7L)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 저용적으로 증발시키고, 헵탄(12L)을 천천히 가하였다. 수득된 슬러리를 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 (R)-2-[(4',4'-디메톡시에틸)아미노카보닐]아미노-2-(4-브로모벤질)-N-(3,5-디클로로페닐)-프로피온아미드 1.67kg(89%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp: 128 내지 130℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.94(bs, 1H, NH), 7.79(d, J=1.8 Hz, 2H, ArH), 7.46(ABq, J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.22(t, J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.07(ABq, J=8.3 Hz, 2H, ArH), 6.17(bs, 1H, NH), 6.12(t, J=4.4 Hz, 1H, NH), 4.35(t, J=5.3 Hz, 1H,(CH3O)2CH), 3.38(ABq, J=12.4, 1H. ArCH2), 3.30(s, 6H, CH3O), 3.30-3.25(m, 2H, CH2NH), 3.08(ABq, J=12.4 Hz, ArCH2), 1.15(s, 3H, CH3). MS: m/z 502(M+-OCH3).
20℃에서 아세토니트릴(6L) 중의 상기 아미드(1.60kg, 3.00mol), 트리페닐포스핀(1.01kg, 3.86mol) 및 트리에틸아민(419g, 4.14mol) 혼합물에 사염화탄소(640g, 4.16mol)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 아세토니트릴(12L) 중의 4-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(848g, 4.45mol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가하였다. 아세토니트릴을 진공하에 증발시키고, 이소프로필 아세테이트(8L) 및 물(8L)을 가하였다. 층을 분리하고, 유기 층 을 5% Na2CO3(8L) 및 3% NaCl(8L)로 각각 세척하였다. 용액을 저용적으로 농축시키고, 헵탄(8L)을 천천히 가하였다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 저용적으로 농축시켰다. 잔여물을 디메톡시에탄(2.5L)에 용해시켰다. HPLC에 의한 정량 분석 결과는 디메톡시에탄 중의 (R)-3-(4-브로모벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온 1.27g(94%)을 나타내었다. 조악산 생성물 용액을 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
디메톡시에탄(350mL) 중의 상기 단계(30.9g, 67.7mmol)로부터의 이미다졸-2-온 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.71g, 6.8mmol)를 가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, N-요오도석신이미드(16.83g, 74.8mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(124mL) 및 2% Na2SO3(124mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물(100mL)로 세척하고, 진공하에 저용적으로 농축시켰다. 이소프로판올(130mL)을 잔여물에 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용액을 점진적으로 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하여 (R)-3-(4-브로모벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-5-요오도-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온 24.7g(63%)을 담황색 고체로서 수득하였다. mp 120 내지 122℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.56(d, J=1.8Hz, 2H, ArH), 7.28(ABq, J=8.4Hz, 2H, ArH), 6.96(s, 1H, ArH), 6.80(ABq, J=8.4Hz, 2H, ArH), 3.55(ABq, J=14.0Hz, 1H, CH2Ar), 3.26(d, J=14.0Hz, 1H,CH2Ar), 1.93(s, 3H, CH3). MS: m/z 577(M+).
무수 THF(150mL) 중의 상기 요오도이미다졸-2-온(50.0g, 93.4mmol) 용액을 -25℃로 냉각시켰다. THF 중의 iPrMgCl 용액(49.0mL, 98.1mmol, 2.0M/THF)을 20 내지 30분에 걸쳐 온도를 -20 내지 -25℃로 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 가하였다. 첨가가 완료된 다음, 반응 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반하였다. THF 중의 SO2 용액(33.7g, 107.4mmol, 약 33mL, THF 중의 20.4w/w% SO2)을 -20 내지 -25℃에서 15 내지 20분 동안 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 약 20℃ 이하로 가온하여 반응을 완료시켰다. 1000mL들이 분리 3구 플라스크에 고체 N-클로로석신이미드(17.5g, 130.8mmol) 및 THF(75mL)를 가하였다. 그 다음, 교반된 슬러리를 -5℃로 냉각시켰다. THF 중의 중간체 SO2 부산물을 캐놀라를 통해 20 내지 30분 동안 0℃에서 N-클로로석신이미드-THF 슬러리에 가하였다. 수득된 혼합물을 약 0℃에서 0.5시간 동안 냉각시키고, 고체 탄산세슘(45.6g, 140.1mmol) 및 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(23.3g, 186.8mmol)를 가한 다음, 물(51mL) 및 DMF(61.4mL)를 가하였다. (주의: 물/THF 용적/용적은 1 : 6이고, DMF/THF 용적/용적은 1 : 5이다)
반응 혼합물을 20 내지 22℃에서 0.5시간 동안 가온하고, 추가 6 내지 7시간 동안 교반하였다. EtOAc(120mL) 및 물(200mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 10분 동안 교반한 후, 상을 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 45℃ 이하의 욕조 온도를 유지하면서 진공하에 (약 165torr) 최소 아지테이팅 수치로 증발시켰다. EtOAc(250mL) 및 10% K2CO3 용액(200mL)을 잔여물에 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 10분 동안 0.5N HCl(200mL)과 교반하였다. 그 다음, 유기 층을 분리하고, 2% NaCl(200mL)와 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 유기 층을 진공하에(약 88torr) 45℃ 이하의 욕조 온도를 유지시키면서 최소 아지테이팅 수치로 증발시켰다. 증류 잔여물에 EtOAc(100mL)를 가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하여 투명 용액이 되었다. 헵탄(600mL)을 1시간 동안 가하였다. 첨가한 다음, 슬러리를 0.5시간 동안 65℃에서 교반한 다음, 20 내지 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 온도에서 2시간 이상 계속 교반하였다. 고체를 여과하고, 1:6의 EtOAc/헵탄(170mL)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 47.5g을 에틸 아세테이트 용매로서 수득하였다. 백색 고체, mp 110 내지 112℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43(s, 1H, ArH), 7.38(s, 2H, ArH), 7.32(s, H, ArH), 7.27(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.83(ABq, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.78(d, J=6.5 Hz, 1H, NH), 6.49(s, 1H, NH2), 6.41(s, 1H, NH2), 4.04(m, 1H, CHCONH2), 3.81(ABq, J=12.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.22(ABq, J=12.0 Hz, CH2Ar), 2.00(s, 3H, CH3), 1.38(d, J=8.0Hz, 3H, CH3). 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ 173.2, 172.7, 148.2, 134.7, 134.5, 132.4, 131.0, 130.7, 129.8, 127.0, 124.8, 121.2, 120.1, 69.1, 51.2, 41.6, 21.1, 18.2. MS: m/z 601(M+).
하기 열거된 화합물을 화학식 XXII의 적절한 요오도이미다졸론 또는 브로모이미다졸론 중간체를 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112007016522052-PCT00024
위의 화학식 XXII에서,
Y는 요오도 또는 브로모이다.
Figure 112007016522052-PCT00025
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.41(d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 7.34(s, 1H, 이미다졸-H), 7.28(t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.23(ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 6.79(ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 3.78(m, 5H), 3.21(m, 5H), 1.95(s, 3H, CH3), 13C NMR(500 MHz, CDCl3) δ 172.0, 147.2, 134.1, 133.5, 131.7, 130.1, 129.8, 128.9, 126.0, 121.1, 120.3, 119.2, 69.7, 45.9, 44.8, 42.3, 22.2. MS: m/z 600(M+).
Figure 112007016522052-PCT00026
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.41(d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 7.34(s, 1H, 이미다졸-H), 7.31(t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.25(ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 6.82(ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 3.82((ABq, J = 13.4 Hz, 1H, ArCH2), 3.24(m, 5H), 3.00(m, 4H), 1.97(s, 3H, CH3), 13C NMR(500 MHz, CDCl3) δ 171.9, 147.2, 134.1, 133.5, 131.7, 130.1, 129.8, 128.9, 126.0, 121.1, 120.3, 119.2, 68.4, 64.1, 43.8, 40.9, 20.8. MS: m/z 600(M+).
Figure 112007016522052-PCT00027
mp 96-99℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40(Bs, 1H, NH), 7.64(s, 1H, ArH), 7.46(s, 2H, ArH), 7.44(bs, 2H, NH2), 7.16(ABq, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.00(ABq, J=8.0Hz, 2H, ArH), 3.75(m, 1H, CHCONH2), 3.77(ABq, J=12.0Hz, 1H, CH2Ar), 3.29(ABq, J=12.0Hz, CH2Ar), 1.97(s, 3H, CH3), 1.22(d, J=8.0Hz, 3H, CH3). MS: m/z 605(M+); 에 대한 계산치 C23H2Cl2F3N5O5S: C, 45.55; H, 3.32; Cl, 11.69; F, 9.40; S, 5.29. N, 11.55. 실측치: C, 45.56; H, 3.01; Cl, 11.54; F, 9.79; S, 5.29. N, 11.41.
Figure 112007016522052-PCT00028
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39(d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 7.36(s, 1H, 이미다졸-H), 7.27(t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.00(ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 6.96(Abq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 3.88(ABq, J = 13.4 Hz, 1H, ArCH2), 3.26(ABq, J = 13.4 Hz, 1H, ArCH2), 3.15(m, 2H, NHCH2), 1.99(s, 3H, CH3), 1.20(t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3). MS: m/z 558(M+).
실시예 3 및 4는 이미다졸-2-온에 대한 우레아 중간체의 환형화를 위한 실시 예 1 및 2의 단계에 대한 대안적인 방법을 나타낸다.
실시예 3: (R)-3-(4-벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112007016522052-PCT00029
0℃에서 30분 동안 MeCN(50mL) 중의 (R)-2-[(4',4'-디메톡시에틸)아미노카보닐]아미노-2-(4-브로모벤질)-N-(3,5-디클로로페닐)-프로피온아미드(20g, 37.15mmol) 및 Et3N(14.3g, 141.2mmol)의 혼합물에 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 MeCN(50mL) 중의 디클로로트리페닐포스포란(21.6g, 66.86mmol)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(27.5g, 144.6mmol)를 가하였다. 용액을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. MeCN을 제거하고, 이소프로필 아세테이트(200mL)를 가하였다. 유기 용액을 H2O(150mL), 5% Na2CO3(150mL) 및 3% NaCl(150mL)로 각각 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔여 오일을 10:1의 헵탄/이소프로필 아세테이트(242mL) 중에서 16시간 동안 슬러리하였다. 혼합물을 여과시키고, 케이크를 10:1의 헵탄/이소프로필 아세테이트(44mL)로 세척하였다. 여과물을 저용적으로 농축시켰다. 잔여물을 디메톡시에탄(200mL)에 용해시켰다. HPLC 정량 분석 결과는 디메톡시에탄 중의 생성물 16.1g(95%)을 나타내었 다. 조악한 생성물의 용액을 할로겐화 단계에서 직접적으로 사용하였다.
실시예 4: (R)-3-(4-피리미딘-5-일-벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112007016522052-PCT00030
0℃에서 (R)-2-[(4',4'-디메톡시에틸)아미노카보닐]아미노-2-(4-피리미딘-5-일-벤질)-N-(3,5-디클로로페닐)-프로피온아미드(1.5g, 2.82mmol)를 MeCN(7mL) 및 Et3N(1.08g, 10.72mmol)와 슬러리하였다. MeCN(8mL) 중의 디클로로트리페닐포스포란(1.64g, 5.08mmol)을 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 30분 동안 가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. MeCN을 제거하고, EtOAc(15mL)를 가하였다. 유기 용액을 1N HCl로 2회 추출하고(10mL 각각), 제거하였다. 수용액을 EtOAc(5mL)로 2회 세척하였다. 그 다음, 수용액을 EtOAc(20mL)와 혼합하고, pH를 10% NaOH를 가해 8로 조절하였다. 유기 층을 수집하고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.09g, 11.0mmol)를 가하였다. 용액을 67℃로 1시간 동안 가열하였다. pH를 10% NaOH로 가해 7로 조절하였다. 유기 용액을 3% NaCl(10mL)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔여 오일을 2:1의 헵탄/EtOAc(5mL) 중에서 16시간 동안 슬러리하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 1.02g(80%)을 수득하였다.
실시예 5: 보론산을 사용한 우레아 중간체의 환형화
Figure 112007016522052-PCT00031
댄 스타크(Dean Stark) 증류 트랩, 자석 교반기 및 질소 라인이 장착된 반응 용기에 충전된 톨루엔(10mL) 중의 화합물(1a)(0.50g, 0.93 mMol) 용액을 실온에서 촉매량의 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산(0.036g, 0.14 mMol, 0.15당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc-헥산(100% 헥산 내지 70% 헥산) 콤비플래시(CombiFlash) 장치로 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 순수한 생성물(2a) 0.23g을 수율 54%로 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.18(s, 1H), 8.86(s, 2H), 7.65(d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.41(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.24(dd, J = 1.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99(dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H), 3.26(d, J = 40.8, 10.2Hz, 2H), 1.76(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDCl3) δ 174.8, 157.6, 154.8(2C), 145.8, 135.3(2C), 134.9, 134.2, 133.8, 133.4, 130.6(2C), 129.1, 127.2(2C), 127.0(2C), 120.4, 111.2, 66.3, 44.5, 23.3.
생성물(2b 및 2c)을 적절한 출발 우레아 화합물(1b 또는 1c)을 사용하는 것을 제외하고 생성물(2a)을 제조하는데 사용된 방법과 유사하게 제조하였다.
2b: 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.72(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.29(d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.25(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.76(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20(d, J = 40.8, 10.2Hz, 2H), 1.76(s, 3H); 13C NMR(300MHz, CDCl3) δ 174.8, 145.7, 135.3, 134.8(2C), 132.0(2C), 131.7, 131.2(2C), 128.8, 127.1, 122.13, 120.3, 120.0, 111.3, 66.1, 44.0, 23.2.
2c: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.69(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.97(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.90(m, 2H), 3.3-3.20(dd, J = 50.6, 13.9Hz, 2H), 1.78(s, 3H); 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 174.8, 148.9, 145.8, 135.4, 134.8, 131.8, 130.9, 129.2, 127.1, 120.9, 120.2, 111.1, 66.1, 44.0, 23.2.
실시예 6 및 7은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 대안적인 중간체의 제조방법을 설명한다.
실시예 6: (R)-3-(4-브로모벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-5-브로모-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112007016522052-PCT00032
디메톡시에탄(15mL) 중의 (R)-3-(4-브로모벤질)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-하이드로이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온(7.0g, 15.3mmol) 용액에 트리에틸아민(0.15g, 1.5mmol)을 가하고, 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 디메톡시에탄(40mL) 중의 N-브로모석신이미드(3.95g, 22.2mmol)를 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 2시간 동안 가하였다. 그 다음, 0.5% Na2SO3(4mL)을 가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(35mL) 및 물(20mL)을 반응 혼합물에 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(20mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6.26g(77%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(d, J=1.8 Hz, 2H, ArH), 7.26(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.25(s, 1H, ArH), 6.83(s, 1H, 이미다졸-H), 6.80(ABq, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 3.46(ABq, J=14.0, 1H. ArCH2), 3.27(ABq, J=14.0 Hz, ArCH2), 1.90(s, 3H, CH3). MS m/z 530(M+).
실시예 7: (R)-2-아미노-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-N-(3,5-디클로로페닐)프로피온아미드의 합성
Figure 112007016522052-PCT00033
THF(200mL) 중의 (2S,5R)-3-(3,5-디클로로-페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-이미다졸리딘-4-온(50.0g, 130.0mmol) 및 4-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드(33.94g, 133.0mmol) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0M 용액 136.5mL, 136.5mmol)를 0℃에서 20분 동안 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 10% 수성 염화암모늄(160mL) 및 EtOAc(100mL)를 가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조물로 농축시켰다. 잔여물에 2-프로판올(250mL) 및 수산화칼륨(9.89g, 176mmol)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 다음, 3M H2SO4(32mL)를 가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2-프로판올을 증류시키고, 이소프로필 아세테이트(200mL)를 가하였다. 유기 용액을 2N NaOH(200mL) 및 물(150mL)로 희석하고, 건조물로 농축시켰다. 아세토니트릴(150mL)을 잔여물에 가한 다음, 4-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(25.9g, 136.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 여과로 수집하였다(69.3g, 92%). mp >200℃. 1H NMR(400 MHz,(D3C)2SO) δ 10.44(s, 1H, ArNH), 8.30(bs, 2H, NH2), 7.71(d, J=1.6 Hz, 2H, ArH), 7.51(ABq, J=6.4 Hz, 2H, ArH), 7.37(t, J=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.30(ABq, J=7.4 Hz, 2H, ArH), 7.28(ABq, J=7.4 Hz, 2H, ArH), 7.11(ABq, J=6.4 Hz, 2H, ArH), 3.40(ABq, J=14.0, 1H. ArCH2), 3.20(ABq, J=14.0 Hz, ArCH2), 2.27(s, 3H, CH3), 2.27(s, 3H, CH3), 1.66(s, 3H, CH3); MS: m/z 406(M+); C24H23Cl2F3N2O5S에 대한 계산치: C, 49.75; H, 4.00; Cl, 12.24; N, 4.88. 실측치: C, 49.87; H, 3.99; Cl, 12.40; N, 4.84.

Claims (7)

  1. 화학식 XXII의 화합물을 화학식 RdMgY의 화합물(여기서, Rd는 C1-6 알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, Y는 할로겐, 이산화황 및 N-클로로석신이미드이다)와 반응시킨 다음, 염기 및 화학식 XXIII의 화합물과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 당해 단계에서 생성된 중간체를 분리하지 않고 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112007016522052-PCT00034
    화학식 I
    Figure 112007016522052-PCT00035
    위의 화학식 I에서,
    R1은 브로모, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 NH2로 임의로 일치환 또는 이치환된 피리미딘-5-일로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로
    (A) 수소 및
    (B) 옥소, -OH, NH2 및 -C(O)NR4R5으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 R4 및 R5은 독립적으로
    (1) 수소 및
    (2) CONH2 및 OH로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로부터 선택되고, 또는
    R2 및 R3은 이들에 결합된 질소와 함께
    (1) 각각 임의로 그룹 -C(O)NR6R7로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 환,
    (2) 모르폴린 환 또는
    (3) 피페라진 환을 형성하고,
    여기서, R6 및 R7은 독립적으로
    (A) 수소 및
    (B) 임의로 옥소, -OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일치환 또는 이치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 브로모, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 피리미딘-5-일로부터 선택되고,
    R2가 H이고,
    R3이 -CH(R8)C(O)NH2이고, 여기서 R8은 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬 그룹이고, 또는
    R2 및 R3이 이들에 결합된 질소와 함께
    Figure 112007016522052-PCT00036
    로부터 선택된 잔기를 형성하고, 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 H, 및 OH로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 XXII의 화합물이
    a) R1이 제1항에서 정의된 바와 같고, Rb가 C1-4 알킬인 화학식 XIX의 화합물 을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식(Rc)3P의 화합물(여기서, Rc는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 아릴이다), 사할로겐화탄소 및 트리-C1 - 6알킬아민과 반응시킨 다음, 산으로 처리하여 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계,
    a) R1이 제1항에서 정의된 바와 같고, Rb가 C1-4 알킬인 화학식 XIX의 화합물을 화학식(Rc)3PX2의 화합물(여기서, Rc는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 아릴이고, X는 할라이드이다) 및 트리-C1-6알킬아민과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시킨 다음, 산으로 처리하여 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    a) 화학식 XIX의 화합물을 ArB(OH)2의 화합물(여기서, Ar은 하나 이상의 전자 구인 그룹으로 치환된 방향족 카보사이클릭 그룹이다)과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계 및
    Figure 112007016522052-PCT00037
    b) 단계 a)에서 수득된 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 화합물(여기서, Y는 할로겐이다)과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XXII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 방법.
    Figure 112007016522052-PCT00038
  4. 제3항에 있어서, 화학식 XIX의 화합물이 R1이 제3항에서 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물(여기서, Ra는 아릴이고, Rb는 C1-4 알킬이다) 및 유기 염기와 극성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 방법.
    Figure 112007016522052-PCT00039
  5. 화학식 XIX의 화합물.
    화학식 XIX
    Figure 112007016522052-PCT00040
    위의 화학식 XIX에서,
    R1은 브로모, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 NH2로 임의로 일치환 또는 이치환된 피리미딘-5-일로부터 선택되고,
    Rb는 C1-4 알킬이다.
  6. R1이 제5항에서 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물(여기서, Ra는 아릴이고, Rb는 C1-4 알킬이다) 및 유기 염기와 극성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제5항에 따른 화학식 XIX의 화합물의 제조방법.
    Figure 112007016522052-PCT00041
  7. 제5항에 따른 화학식 XIX의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식(Rc)3P의 화합물(여기서, Rc는 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬 또는 아릴이다), 사할로겐화탄소 및 트리-C1 - 6알킬아민과 반응시킨 다음, 산으로 처리하여 화학식 XX의 화 합물을 수득하는 단계,
    화학식 XIX의 화합물을 화학식(Rc)3PX2의 화합물(여기서, Rc는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 아릴이고, X는 할라이드이다) 및 트리-C1-6알킬아민과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시킨 다음, 산으로 처리하여 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    화학식 XIX의 화합물을 ArB(OH)2의 화합물(여기서, Ar은 하나 이상의 전자 구인 그룹으로 치환된 방향족 카보사이클릭 그룹이다)과 비양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 화학식 XX의 수득하는 단계를 포함하는, R1이 브로모, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 NH2로 임의로 일치환 또는 이치환된 피리미딘-5-일로부터 선택되는 화학식 XX의 화합물의 제조방법.
    Figure 112007016522052-PCT00042
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