CN101027304A - 6,7－二氢－5h－咪唑并[1,2－a]咪唑－3－磺酰胺的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备式I化合物的多步方法：其中R1至R3如本文中定义。式I化合物可以抑制人细胞间粘附分子与白细胞整联蛋白的结合。这些化合物因而可用于治疗炎性疾病和由免疫细胞介导的疾病。

Description

6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-A]咪唑-3-磺酰胺的合成
本申请要求享受于2004年7月27日提交的美国临时申请号：60/591,398的相关权益。
技术领域
本发明涉及制备6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-磺酰胺的改良方法，后者可用作治疗炎性疾病和由免疫细胞介导的疾病的药物。
技术背景
下式I的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-磺酰胺，其中R1至R3如本文中定义，已被报道为包括ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3在内的人细胞间粘附分子与白细胞整联蛋白(Leukointegrins)特别是CD18/CD11a结合的小分子抑制剂。因此，这些小分子在炎性疾病和由免疫细胞介导的疾病的治疗中是有用的(参见U.S.6,492,408、U.S.6,844,360、WO 2004/041827 A2、U.S.6,852,748和WO 2004/041273 A1)。
Figure A20058002548400071
用于制备式I化合物(U.S.6,492,408)的合成路线如流程图1所示。如流程图1所示，式II的氨基-酯类与3，5-二氯苯基异硫氰酸酯反应得到硫乙内酰脲III。三苯基膦溶液用叠氮化物IV处理，所得的中间体与硫乙内酰脲III反应得到胍衍生物V。用三氟乙酸处理V得到VI。用N-碘代琥珀酰亚胺碘化VI得到VII。用环戊基溴化镁处理VII，接着加入二氧化硫得到中间体亚磺酸镁盐。该中间体盐用N-氯代琥珀酰亚胺处理得到磺酰氯VIII。VIII用适当的胺处理得到期望的式I化合物，或可进一步修饰从而得到期望化合物的前体。
流程图1
Figure A20058002548400081
流程图2所示的中间体VII的替代合成描述于U.S.6,414,161：
流程图2
Figure A20058002548400091
如流程图2所示，氨基-酰胺IX和异氰酰乙酸乙酯(ethyl isocyanatoacetate)反应得到脲X。X使用四氯化碳、三苯基膦和三乙胺脱水环化生成胍XI。XI用三甲基铝处理得到内酰胺XII。内酰胺XII与氯代磷酸乙酯和双(三甲基甲硅烷基)酰胺反应得到磷酸酯XIII。XIII用三甲基甲硅烷基氯化物与碘化钠碘化得到碘代中间体VII。
上述两个工艺规程的缺点包括使用潜在的危险试剂如叠氮化物IV(流程图1)和需要色谱纯化，例如XII的纯化(流程图2)。因此，以上概述的合成方法不适合大规模制备式I化合物。
发明概述
本发明涉及制备式I化合物的新方法。所述方法是实用和经济的，包含更少的化学步骤且不需色谱纯化。本发明一方面涉及制备式I化合物或其可药用盐的新方法：
Figure A20058002548400101
其中
R1选自溴、三氟甲氧基、氰基和任选被NH2单-或二-取代的嘧啶-5-基；和
R2和R3各自独立选自：
(A)氢；和
(B)直链或支链C1-4烷基，其任选被独立选自氧代、-OH、NH2和
-C(O)NR4R5的基团单-或二取代，其中R4和R5独立选自：
(1)氢，和
(2)直链或支链C1-4烷基，其中烷基被独立选自CONH2和OH的基团单-或二取代；
或
R2和R3与和其连接的氮结合形成：
(1)吡咯烷或哌啶环，各自任选被基团-C(O)NR6R7取代，其中R6和R7独立选自：
(A)氢；和
(B)直链或支链C1-4烷基，其任选被独立选自氧代、-OH和NH2的基团单-或二取代；
(2)吗啉环；或
(3)哌嗪环。
所述方法包括以下步骤(其中除非另外定义，在下文反应步骤中描述的所有以化学式表示的取代基具有与上式I所述相同的定义)：
a)在非质子有机溶剂中，式XIV化合物和式XV化合物在强碱存在下、在0℃至环境温度的温度下反应，得到式XVI化合物。
Figure A20058002548400111
b)通过用相转移催化剂和碱在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中处理式XVI化合物，再用酸处理形成式XVII化合物，从而将步骤a)中生成的式XVI化合物脱保护并水解：
Figure A20058002548400112
c)在步骤b)中生成的式XVII化合物与式XVIII化合物和有机碱在极性有机溶剂中反应，形成式XIX化合物，其中Ra是芳基，Rb是C1-4烷基。
Figure A20058002548400113
d)在步骤c)中生成的式XIX化合物与式(Rc)3P化合物、四卤化碳和三-C1-6烷基胺在极性非质子溶剂中反应，接着加入酸，形成式XX化合物，其中Rc是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基，或
d)选择性地，在步骤c)中生成的式XIX化合物与式(Rc)3PX2化合物和三-C1-6烷基胺在非质子有机溶剂中反应，接着加入酸，形成式XX化合物，其中Rc是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基，且X是卤素(halide)，或
d)选择性地，在步骤c)中生成的式XIX化合物与硼酸化合物ArB(OH)2在非质子有机溶剂中反应，形成式XX化合物，其中Ar是被一个或多个吸电子基团取代的芳香族碳环基团：
Figure A20058002548400121
e)在步骤d)中生成的式XX化合物与式XXI化合物在非质子有机溶剂中反应，形成式XXII化合物，其中Y是卤素：
Figure A20058002548400122
f)在非质子有机溶剂中，在步骤e)中生成的式XXII化合物与式RdMgY化合物、二氧化硫和N-氯代琥珀酰亚胺反应，接着再与碱和式XXIII化合物反应，形成式I化合物，其中Rd是C1-6烷基或C3-6环烷基且Y是卤素，在该步骤中不分离所形成的中间体。
Figure A20058002548400123
最终的式I化合物可以使用本领域已知的任何常规技术转化为其可药用盐。
发明详述
在本文无特殊定义的术语应当具有本领域技术人员根据公开内容和上下文给予其的含义。
通常，化学结构或化合物所有的互变异构形式和同分异构形式及混合物，不论其单独的几何异构体或旋光异构体或者异构体的外消旋或非外消旋混合物都是预期的，除非在化合物名称和结构上明确指出了特定的立体化学或异构形式。
下面将对本发明方法中的各个步骤连同本发明其它方面进行详细描述。本发明不仅涉及所述的多步方法，而且涉及多步方法的各个步骤和在所述方法步骤中形成或使用的各种新中间体。
各个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以视所用的特定反应物而变化。除非另外说明，本领域普通技术人员很容易选择溶剂、温度和其它反应条件。合成实施例部分提供了特定的方法。通常如果需要的话，反应过程可以通过高压液相色谱法(HPLC)监测。中间体和产物可以通过结晶纯化。除非另有描述，起始原料和试剂是商购得到的或者由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法由商购原料制备。
步骤(a)
在此第一步骤中所用的式XIV的起始原料是根据N.Yee，Org.Lett.2000，2，2781-2783和R.Frutos，Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，101-104制备得到的，在此将其全部内容引入作为参考。该方法如流程图3所示。
流程图3
Figure A20058002548400141
商购得到的D-N-Boc-丙氨酸与氯甲酸异丁酯在N-甲基吗啉存在下(-10℃，THF)反应，接着加入3，5-二氯苯胺，得到酰胺XXIV。用含TFA的二氯甲烷处理，将粗产物N-Boc-丙氨酰胺(N-Boc-alaninamide)脱保护，生成氨基酰胺XXV，两步的收率为92％。氨基酰胺与新戊醛或异丁醛在回流戊烷中反应，从反应混合物中结晶得到产物XXVI，为单一的非对映异构体，收率大于＞74％。在三乙胺存在下，在二氯甲烷中使用三氟乙酸酐处理XXVI得到XIV，产率为98％。
本发明方法的步骤(a)中包括将式XIV化合物与式XV化合物在强碱存在下、在0℃至环境温度的温度下、在非质子有机溶剂中反应，获得式XVI化合物。
相似的方法描述于N.Yee，Org.Lett.2000，2，2781-2783；R.Frutos，Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，101-104；U.S.6,844,360、WO 2004/041827A2、U.S.6,852,748和WO 2004/041273 A1中。
与参考文献中-30℃-0℃的情况相比，本发明的方法步骤(a)通过在0℃至环境温度下进行反应而得到改进。使用该改进方法制备得到的式XVI的新化合物的实例(a、b、c、d和e)如下所示：
Figure A20058002548400151
XIVa：R′＝t-Bu            XVIa：R′＝t-Bu，R1＝Br
XIVb：R′＝i-Pr            XVIb：R′＝t-Bu，R1＝CN
                           XVIc：R′＝t-Bu，R1＝OCF3
                           XVId：R′＝t-Bu，R1＝5-嘧啶基
                           XVIe：R′＝i-Pr，R1＝OCF3
步骤a)在非质子有机溶剂如THF、乙醚或二甲氧基乙烷中进行。适合的碱包括叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾和双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
步骤(b)
本发明方法的步骤(b)包括式XVI化合物的脱保护。完成上述反应可以使用碱，任选在相转移催化剂如三甲基苄基氢氧化铵存在下，在适合的溶剂如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或2-丙醇中，再用酸处理，形成相应的式XVII的氨基酰胺。具体的实例如下所示：
XVIa-e                            XVIIa：R1＝Br
                                  XVIIb：R1＝CN
                                  XVIIc：R1＝OCF3
                                  XVIId：R1＝5-嘧啶基
相似的方法描述于N.Yee，Org.Lett.2000，2，2781-2783；R.Frutos，Tetrahedrot：Asymmetry 2001，12，101-104；U.S.6,844,360、WO 2004/041827A2、U.S.6,852,748和WO 2004/041273 A1中。
上述步骤中适合的碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾。适合的酸包括H2SO4和HCl。最优选的是含氢氧化钾的异丙醇，然后是3M H2SO4。在该步骤中生成的式XVIIa-XVIId的新化合物构成了本发明另一方面。
步骤(c)
本发明的步骤(c)包括在步骤b)中生成的式XVII化合物与式XVIII化合物和有机碱在极性有机溶剂中反应，以极好的收率形成式XIX化合物，其中Ra是芳基且Rb是C1-4烷基。具体的实例如下所示：
Figure A20058002548400161
XVIIa-XVIId                       XIXa：R1＝Br
                                  XIXb：R1＝CN
                                  XIXc：R1＝OCF3
                                  XIXd：R1＝5-嘧啶基
通过胺和氨基甲酸苯酯的反应形成脲在相关科学文献中有记载(参见例如B.Thavonekham Synthesis，1997，1189-1194)。在该步骤中生成的式XIXa-XIXd的新化合物构成了本发明另一方面。
适合的步骤(c)的氨基甲酸酯XVIII的C1-4烷基Rb包括例如甲基、乙基和环丁基。
步骤(c)在极性有机溶剂如二甲亚砜中进行。适合的有机碱包括例如三乙胺、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉。
步骤(d)
本发明方法的步骤(d)包括在步骤c)中生成的式XIX化合物与式(Rc)3P化合物、四卤化碳和三-C1-6烷基胺在非质子有机溶剂中反应，接着加入酸，以极好的收率形成式XX化合物，其中Rc是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基。选择性地，在步骤c)中生成的式XIX化合物与式(Rc)3PX2化合物和三-C1-6烷基胺在非质子有机溶剂中反应，接着加入酸，得到式XX化合物，其中Rc是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基，X是卤素。另一选择方案是在步骤c)中生成的式XIX化合物和硼酸化合物ArB(OH)2在非质子有机溶剂中反应，形成式XX化合物，其中Ar是被一个或多个吸电子基团取代的芳香族碳环基团。具体的实例如下所示：
Figure A20058002548400171
XIXa-XIXd                                   XXa：R1＝Br
                                            XXb：R1＝CN
                                            XXc：R1＝OCF3
                                            XXd：R1＝5-嘧啶基
脲的脱水以及随后的环化成胍衍生物描述在Frutos等人的美国专利6,414,161中。然而，与Frutos等人描述的方法相比，在本发明方法中不分离中间体胍衍生物，经过自发环化反应得到最终的式XX双环产物。此外，Frutos等人没有描述在脱水/环化步骤中使用试剂(Rc)3PX2。
上述式XXa-XXd的新化合物构成了本发明另一方面。
在该步骤中优选使用的四卤化碳是四氯化碳，优选的三-C1-6烷基胺是三乙胺。
步骤(d)在非质子有机溶剂中进行。当XIX与(Rc)3P或(Rc)3PX2反应时，适合进行步骤(d)的非质子溶剂包括例如二氯甲烷和乙腈。步骤(d)中适合的(Rc)3P实例包括三甲基膦、三乙基膦和三苯基膦。步骤(d)中适合的四卤化碳包括例如四氯化碳和四溴化碳。步骤(d)中(Rc)3PX2的适宜实例包括三苯基膦二氯化物和三苯基膦二溴化物。步骤(d)中适合的酸实例包括盐酸和4-甲苯磺酸。
可使用的适合上述转化的硼酸实例是式ArB(OH)2化合物，其中Ar是芳香族碳环基团如苯基或萘基，其被一个或多个吸电子基团如卤代烷基、卤素和硝基取代。可提及的具体实例是如下的化合物3a-3b：
当XIX和硼酸化合物反应时，适于进行步骤(d)的有机溶剂包括具有相对高沸点的有机溶剂如甲苯、二甲苯和乙酸异丁酯。
步骤(e)
本发明的步骤(e)是卤化步骤，包括在步骤d)中生成的式XX化合物与式XXI化合物在非质子有机溶剂中反应，形成式XXII化合物，其中Y是卤素。具体的实例，其中R1是三氟甲氧基和5-嘧啶基，如下所示：
Figure A20058002548400181
XXa-XXd                           XXIIa：R1＝Br
                                  XXIIb：R1＝CN
                                  XXIIc：R1＝OCF3
                                  XXIId：R1＝5-嘧啶基
这种类型的卤化步骤描述于U.S.6,492,408和U.S.6,844,360、WO2004/041827 A2、U.S.6,852,748和WO 2004/041273 A1中。
在本发明的一实施方案中，在卤代的式XXII化合物中，Y基团是溴和碘。在优选实施方案中，Y是溴。
如果在步骤(e)中进行碘化，则可以在路易士酸例如对甲苯磺酸吡啶_存在下进行。我们已经发现，如果反应在碱如三乙胺、碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钠或磷酸钠存在下进行，且优选在二甲氧乙烷或乙酸异丙酯存在下进行，步骤(e)中的溴化更干净，收率更高。
步骤(e)在非质子有机溶剂中进行。适合的非质子有机溶剂包括例如二氯甲烷、丙酮、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚。
步骤(e)可以在宽范围的反应温度下进行，优选在约-20℃-约60℃下，更优选在约-10℃-约40℃下，更优选在约-5℃-约30℃下，更优选在约0℃-约25℃下进行。
步骤(f)
本发明方法的步骤(f)包括在非质子有机溶剂中，步骤e)中生成的式XXII化合物与式RdMgY化合物、二氧化硫和N-氯代琥珀酰亚胺反应，接着再与碱和式XXIII化合物反应，形成式I化合物，在该步骤中不分离所形成的中间体，其中Rd是C1-6烷基或C3-6环烷基，且Y是卤素。具体的实例如下所示。
Figure A20058002548400191
XXIIa    Ia：R1＝Br
XXIIb    Ib：R1＝CN
XXIIc    Ic：R1＝OCF3
XXIId    Id：R1＝5-嘧啶基
相似的步骤描述于U.S.6,492,408、U.S.6,844,360、WO2004/041827 A2、U.S.6,852,748和WO 2004/041273 A1中。然而在本发明中，完成上述步骤无需分离出在该方法过程中生成的中间体。上述引用文献中没有公开这种一锅法(one-pot)。
步骤(f)中适合的RdMgY包括例如异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、环戊基氯化镁和环戊基溴化镁。
当R1基团是5-嘧啶基(例如XXIId)时，在和式XXIId化合物反应前，必须将RdMgY和有机碱如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、二[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]醚和N，N，N’，N’，N”-戊甲基二亚乙基三胺预先混合。这将防止RdMgY加成到5-嘧啶基上。该新方法构成了本发明另一方面，其在相关科学文献中没有公开。
步骤(f)在非质子有机溶剂优选四氢呋喃中进行。
适合在步骤(f)中使用的碱包括例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠。
在步骤(f)中RdMgY的加入在约-40℃至约-15℃下进行，优选在约-25℃至约-15℃下进行。二氧化硫和N-氯代琥珀酰亚胺的加入在约-40℃至约-5℃的温度下进行，优选在约-15℃至约-5℃进行。XXIII的加入在室温下进行。
加入XXIII优选在作为共溶剂的水的存在下进行，更优选是在水和DMF的存在下进行。已经发现水可以加速产物的生成。上述步骤在具有高达10-25％的水的四氢呋喃溶液中进行。
式(I)化合物的优选实施方案
可由本发明方法制备的化合物是如前所述的式I化合物，即下式化合物：
Figure A20058002548400201
其中：
R1选自溴、三氟甲氧基、氰基和任选被NH2单-或二-取代的嘧啶-5-基；和
R2和R3各自独立选自：
(A)氢；和
(B)直链或支链C1-4烷基，其任选被独立选自氧代、-OH、NH2和-C(O)NR4R5的基团单-或二取代；其中R4和R5独立选自：
(1)氢，和
(2)直链或支链C1-4烷基，其中烷基被独立选自CONH2和OH的基团单-或二取代；
或
R2和R3与和其连接的氮结合形成：
(1)吡咯烷或哌啶环，各自任选被基团-C(O)NR6R7取代，其中R6和R7独立选自：
(A)氢；和
(B)直链或支链C1-4烷基，其任选被独立选自氧代、-OH和NH2的基团单-或二取代；
(2)吗啉环；或
(3)哌嗪环；
或其可药用盐。
在式I化合物的另一实施方案中：
R1选自溴、三氟甲氧基、氰基和嘧啶-5-基；
R2是H；和
R3是-CH(R8)C(O)NH2，其中R8是直链或支链C1-3烷基；或R2和R3与和其连接的氮一起形成选自下述的基团：
Figure A20058002548400211
和
Figure A20058002548400212
其中R6和R7独立选自H和任选被OH取代的直链或支链C1-4烷基。
可使用本发明方法制备的式(I)化合物的具体实例如下所示：
Figure A20058002548400221
为了充分理解本发明而提出了以下实施例。这些实施例目的在于阐明本发明的实施方案，而不应被解释为对本发明范围构成限制。
合成实施例
下面是说明本发明方法的代表性实施例。
实施例1：(R)-3-(4-嘧啶-5-基-苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-5-碘代-3-甲基-1-氢咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮的合成
Figure A20058002548400231
在0℃下，在1小时内向(2S，4R)-1-(3，5-二氯苯基)-3-三氟乙酰基-2-(2-叔丁基)-4-甲基咪唑烷-5-酮(1.0kg，2.52mol)的四氢呋喃(3L)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.4kg，1.0M四氢呋喃溶液，2.66mol)。再一次性加入4-(5-嘧啶基)苄基溴(0.63kg，2.52mol)。所得混合物在2小时内加温至20℃，加入10％的氯化铵水溶液(2L)。真空蒸发除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(5L)。分离两层，有机层用水(2L)洗涤。有机层浓缩至原体积的1/3，加入庚烷(3.5L)。过滤收集固体，得到1.2kg(86％)的(2S，4R)-1-(3，5-二氯苯基)-3-三氟乙酰基-2-(2-叔丁基)-4-(4-嘧啶-5-基-苄基)-4-甲基咪唑烷-5-酮，为淡黄色固体：熔点168-169℃：一种旋转异构体的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(m，1H，ArH)，8.93(s，2H，ArH)，7.42(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.09(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.79(d，J＝1.6Hz，2H，ArH)，5.72(s，1H，NCHN)，3.37(ABq，J＝14.0Hz，1H，ArCH2)，3.24(ABq，J＝14.0Hz，1H，ArCH2)，2.02(s，3H，CH3)，0.75(s，9H，C(CH3))；第二种异构体的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(m，1H，ArH)，8.93(s，2H，ArH)，7.40(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.27(t，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.09(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.93(d，J＝1.6Hz，2H，ArH)，5.43(s，1H，NCHN)，3.85(ABq，J＝14.0Hz，1H，ArCH2)，3.17(ABq，J＝14.0Hz，1H，ArCH2)，1.99(s，3H，CH3)，0.88(s，9H，C(CH3))；MS：m/z 564(M+)；C27H25Cl2F3N4O2的分析计算值：C，57.35；H，4.46；N，9.91。实测值：C，57.27；H，4.44；N，9.74。
向上述咪唑烷-5-酮(150.0g，265.3mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入40％的氢氧化三甲基苄基铵(232.4g，557.1mmol)，接着加入50％NaOH(42.4g，530.5mmol)。混合物加热至45℃，搅拌5小时。向反应混合物中逐滴加入6N HCl(243mL，1.46mol)，保持内部温度低于50℃。混合物在50℃下搅拌1小时，然后真空蒸发除去溶剂。向其中加入乙酸异丙酯(750mL)，用50％NaOH(63.0g，787.5mmol)中和混合物。分离两层，有机层用水(500mL)洗涤。混合物浓缩至原体积的1/3，加入庚烷(600mL)。过滤收集固体，获得88.4g(83％)的(R)-2-氨基-2-(4-嘧啶-5-基-苄基)-N-(3，5-二氯苯基)丙酰胺，为淡黄色固体：熔点124-126℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H，ArNH)，9.18(s，1H，嘧啶-H)，8.91(s，2H，嘧啶-H)，7.53(d，J＝1.6Hz，2H，ArH)，7.52(ABq，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.35(ABq，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.06(t，J＝1.6Hz，1H，ArH)，3.58(ABq，J＝13.2Hz，1H.ArCH2)，2.75(ABq，J＝13.2Hz，1H，ArCH2)，1.51(s，3H，CH3)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ174.8，157.5，154.7，139.6，137.6，135.2，133.8，133.1，131.3，127.1，124.0，117.6，59.1，46.0，28.2；MS：m/z 400(M+)；C20H18Cl2N4O的分析计算值：C，59.86；H，4.52；N，13.96。实测值：C，60.14；H，4.52；N，13.65。
向上述丙酰胺(52.0g，129.6mmol)的二甲亚砜(65mL)溶液中加入苯氧羰基氨基乙醛缩二甲醇(phenoxycarbonylaminoacetaldehydedimethylacetal)(29.2g，129.6mmol)的二甲亚砜(50mL)溶液，接着加入三乙胺(1.3g，13.0mmol)。混合物在60℃下加热5小时。反应混合物冷却至室温，向其中加入3％Na2CO3(320mL)和乙酸乙酯(320mL)。分离两层，有机层用水(200mL)洗涤。蒸发有机部分至少量，缓慢加入庚烷(400mL)。所得浆状物在22℃下搅拌4小时。过滤收集固体，获得62.1g(90％)(R)-2-[(4’，4’-二甲氧乙基)氨基羰基]氨基-2-(4-嘧啶-5-基-苄基)-N-(3，5-二氯苯基)-丙酰胺，为白色固体：熔点178-179℃：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(bs，1H，NH)，9.15(s，1H，嘧啶-H)，8.86(s，2H，嘧啶-H)，7.44(d，J＝1.6Hz，2H，ArH)，7.41(ABq，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.16(ABq，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.92(t，J＝1.6Hz，1H，ArH)，5.97(bs，1H，NH)，5.90(bs，1H，NH)，4.23(t，J＝5.2Hz，1H，(CH3O)2CH)，3.46(ABq，J＝12.8，1H.ArCH2)，3.21(s，3H，CH3O)，3.18(s，3H，CH3O)，3.02(ABq，J＝12.8 Hz，ArCH2)，1.24(s，3H，CH3)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ174.4，157.8，157.3，154.6，140.0，137.4，135.0，134.9，133.7，132.5，131.7，126.5，123.9，118.6，102.9，60.4，60.2，54.2，53.6，23.2，14.2；MS：m/z 531(M+)；C25H27Cl2N5O4的分析计算值：C，56.40；H，5.11；N，13.15。实测值：C，55.95；H，4.83；N，12.86。
在20℃下，向上述酰胺(50.0g，93.9mmol)、三苯基膦(32.0g，122.1mmol)和三乙胺(13.3g，131.1mmol)的乙腈(200mL)混合物中加入四氯化碳(20.2g，131.5.0mmol)。混合物在20℃下搅拌3小时，加入4-甲苯磺酸一水化物(27.1g，141.0mmo)的乙腈(40mL)溶液。所得混合物在70℃下加热2小时。乙腈真空蒸发除去，加入乙酸异丙酯(250mL)和水(250mL)的混合物。分离两层，有机层分别用5％Na2CO3(250mL)和3％NaCl(250mL)洗涤。溶液浓缩至少量，缓慢加入正丙醇(200mL)。混合物在70℃下加热1小时，再冷却至20℃，在20℃下搅拌4小时。过滤收集固体，获得34.2g的(R)-3-(4-嘧啶-5-基-苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1-氢咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮，为白色固体：熔点170-171℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H，嘧啶-H)，8.85(s，2H，嘧啶-H)，7.66(d，J＝1.6Hz，2H，ArH)，7.39(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.21(s，1H，咪唑-H)，7.03(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.98(t，J＝1.6Hz，1H，ArH)，3.39(ABq，J＝14.0，1H.ArCH2)，3.26(ABq，J＝14.0Hz，ArCH2)，1.83(s，3H，CH3)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ174.8，157.6，154.7，145.8，135.2，134.9，134.1，133.8，133.4，130.6，129.2，127.0，120.3，111.2，66.2，44.5，23.2；MS：m/z 450(M++1)；C23H17Cl2N5O的分析计算值：C，61.35；H，3.81；N，15.55。实测值：C，61.27；H，3.55；N，15.27。
向上述咪唑-2-酮(14.0g，31.1mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液中加入4-甲苯磺酸吡啶_(0.78g，3.1mmol)。混合物冷却至-5℃，一次性加入N-碘代琥珀酰胺(7.73g，34.3mmol)。混合物在0℃下搅拌3小时，并向其中加入2％Na2SO3(60mL)。分离两层，有机层用水(60mL)洗涤，真空下浓缩至少量。向残留物中加入异丙醇(130mL)，混合物在50℃下加热1小时。溶液逐渐冷却至室温，过滤收集固体，获得24.7g(63％)的(R)-3-(4-嘧啶-5-基-苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-5-碘代-3-甲基-1-基咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮，为淡黄色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H，嘧啶基-H)，8.85(s，2H，嘧啶基-H)，7.49(s，2H，ArH)，7.38(ABq，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.27(s，1H，咪唑-H)，7.07(ABq，J＝8.0 Hz，2H，ArH)，3.67(ABq，J＝14.0Hz，1H，CH2Ar)，3.35(ABq，J＝14.0Hz，1H，CH2Ar)，1.97(s，3H，CH3)。
在20分钟内，将上述碘代咪唑-2-酮(16.5g，30.8mmol)的无水四氢呋喃(35mL)溶液中加入至异丙基氯化镁(20.3g，2.0M四氢呋喃溶液，33.9mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(3.9g，33.9mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物中，保持内部温度低于-20℃。混合物在-20℃下搅拌10分钟，逐滴加入二氧化硫(2.2g，24.0mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，保持内部温度低于-20℃。反应物在-20℃下搅拌10分钟，再加入N-氯代琥珀酰亚胺(7.2g，40.1mmol)的无水四氢呋喃(30mL)浆状物。混合物在0℃下搅拌10分钟。向所得混合物中加入异哌啶甲酰胺(isonipecotamide)(4.0g，56.0mmol)、二异丙基乙胺(6.4mL，37.0)和水(35mL)。混合物加温至22℃，并在22℃下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入水(70mL)和乙酸乙酯(40mL)，分离两层。有机层用0.5N HCl(70mL)和水(70mL)洗涤。有机部分蒸发至少量，加入异丙醇(120mL)。再浓缩溶液。残留产物从异丙醇中结晶。过滤收集固体，获得14.1g(75％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1，ArH)，8.84(s，2H，ArH)，7.38-7.09(m，8H，ArH)，5.59(bs，1H，NH)，5.53(bs，1H，NH)，3.95(ABq，J＝13.9Hz，CH2Ar)，3.93(m，1H，NCH2)，3.80(m，1H，NCH2)，3.31(ABq，J＝13.9Hz，1H，CH2Ar)，2.90(m，2H，NCH2)，2.33(m，1H，CHCONH2)，2.05(m，1H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)，1.83-1.97(m，3H，CH2).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ175.7，173.9，157.5，154.7，149.0，135.8，135.4，134.1，133.8，133.4，133.3，130.3，128.0，127.0，123.9，121.3，70.5，45.1，44.8，43.1，41.0，28.1，28.0，22.5。MS：m/z  605(M+)；C29H27Cl2N7O4S的分析计算值：C，54.3 8；H，4.25；Cl，11.07；N，15.31；S，5.01。实测值：C，54.31；H，4.15；Cl，10.74；N，15.17；S，5.15.。
实施例2：2(S)-[7-(3，5-二氯苯基)]-5(R)-甲基-6-氧代-5-(4-溴代苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-磺酰氨基]丙酰胺的合成
在0℃下，在1小时内向(2S，4R)-1-(3，5-二氯苯基)-3-三氟乙酰基-2-(2-叔丁基)-4-甲基咪唑烷-5-酮(1.62kg，4.08mol)的四氢呋喃(24L)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.86kg，1.0M四氢呋喃溶液，4.34mol)。然后在1小时内加入4-溴代苄基溴(1.05kg，4.21mol)的四氢呋喃(1.7L)溶液，保持内部温度低于0℃。所得混合物搅拌30分钟，加入10％氯化铵水溶液(3.6L)。真空蒸发除去四氢呋喃，过滤浆状物。滤饼用水(6L)洗涤，将滤液与庚烷和乙酸乙酯的10∶1混合物(2.5L)搅拌30分钟。过滤收集固体，获得2.10Kg(91％)的(2S，4R)-1-(3，5-二氯苯基)-3-三氟乙酰基-2-(2-叔丁基)-4-(4-溴代苄基)-4-甲基咪唑烷-5-酮，为白色固体：一种旋转异构体(rotameric isomer)的1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.19(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，6.72(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，5.60(s，1H，NCHN)，3.65(ABq，J＝14.0Hz，1H，ArCH2)，3.04(ABq，J＝14.0Hz，1H，ArCH2)，1.90(s，3H，CH3)，0.67(s，9H，C(CH3))；第二种异构体的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.18(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，6.70(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，5.40(s，1H，NCHN)，3.20(ABq，J＝14.0Hz，1H，ArCH2)，3.00(ABq，J＝14.0 Hz，1H，ArCH2)，1.87(s，3H，CH3)，0.80(s，9H，C(CH3))；MS：m/z 566(M+)。
向上述咪唑烷-5-酮(2.0Kg，3.50mol)的四氢呋喃(7.0L)溶液中加入40％氢氧化三甲基苄基铵(3.07Kg，7.35mol)，接着加入50％NaOH(0.56Kg，7.00mol)。混合物加热至45℃，搅拌5小时。逐滴加入6N HCl (3.2L，19.20mol)，保持内部温度低于50℃。混合物在50℃下搅拌1小时，然后真空蒸发除去THF。加入乙酸异丙酯(10L)，混合物用50％NaOH(0.84Kg，10.5mol)中和。分离两层，有机层用水(6.7L)洗涤。真空蒸发除去乙酸异丙酯，加入二甲亚砜(3.5L)。HPLC定量测定显示了二甲亚砜中存在1.41Kg(99％)的(R)-2-氨基-2-(4-溴代苄基)-N-(3，5-二氯苯基)丙酰胺。含粗反应产物的二甲亚砜溶液无需纯化直接用于下一步骤。将产物的少量样品从乙腈中结晶分离，得到4-甲苯磺酸盐，白色固体，其特征在于：熔点＞200℃；1H NMR(400MHz，(D3C)2SO)δ10.44(s，1H，ArNH)，8.30(bs，2H，NH2)，7.71(d，J＝1.6Hz，2H，ArH)，7.51(ABq，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.37(t，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.28(ABq，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.11(ABq，J＝6.4Hz，2H，ArH)，6.81(ABq，J＝7.4Hz，2H，ArH)，3.40(ABq，J＝14.0，1H.ArCH2)，3.20(ABq，J＝14.0Hz，ArCH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)，1.66(s，3H，CH3)；MS：m/z 402(M+)。
向苯氧羰基氨基乙醛缩二甲醇(0.91Kg，4.03mol)的二甲亚砜(3.3L)溶液中加入上述丙酰胺，接着加入三乙胺(33g，34mol)。混合物在60℃下加热5小时，加入3％Na2CO3(10L)。分离两层，有机层用水(6.7L)洗涤。蒸发乙酸乙酯至少量，缓慢加入庚烷(12L)。所得浆状物在22℃下搅拌4小时。过滤收集固体，获得1.67Kg (89％)的(R)-2-[(4’，4’-二甲氧乙基)氨基羰基]氨基-2-(4-溴代苄基)-N-(3，5-二氯苯基)-丙酰胺，为白色固体。熔点：128-130℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(bs，1H，NH)，7.79(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.46(ABq，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.22(t，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.07(ABq，J＝8.3Hz，2H，ArH)，6.17(bs，1H，NH)，6.12(t，J＝4.4Hz，1H，NH)，4.35(t，J＝5.3Hz，1H，(CH3O)2CH)，3.38(ABq，J＝12.4，1H.ArCH2)，3.30(s，6H，CH3O)，3.30-3.25(m，2H，CH2NH)，3.08(ABq，J＝12.4Hz，ArCH2)，1.15(s，3H，CH3)。MS：m/z502(M+-OCH3)。
在20℃下，向上述酰胺(1.60Kg，3.00mol)、三苯基膦(1.01Kg，3.86mol)和三乙胺(419g，4.14mol)的乙腈(6L)混合物中加入四氯化碳(640g，4.16mol)。混合物在20℃下搅拌3小时，然后加入4-甲苯磺酸一水合物(848g，4.45mol)的乙腈(12L)溶液。所得混合物加热至70℃，持续2小时。真空蒸发除去乙腈，加入乙酸异丙酯(8L)和水(8L)。分离两层，有机层分别用5％Na2CO3(8L)和3％NaCl(8L)洗涤。溶液浓缩至少量，缓慢加入庚烷(8L)。过滤浆状物，浓缩滤液至少量。残留物溶解于二甲氧基乙烷(2.5L)中。HPLC定量测定显示了二甲氧基乙烷中存在1.27g(94％)(R)-3-(4-溴代苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1-氢咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮。该粗产物溶液无需纯化直接用于下一步骤。
向上述步骤的咪唑-2-酮(30.9g，67.7mmol)的二甲氧基乙烷(350mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1.71g，6.8mmol)。混合物冷却至-5℃，一次性加入N-碘代琥珀酰亚胺(16.83g，74.8mmol)。混合物在0℃下搅拌3小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯(124mL)和2％Na2SO3(124mL)。分离两层。有机层用水(100mL)洗并真空浓缩至少量。向残留物中加入异丙醇(130mL)，混合物加热至50℃，持续1小时。溶液逐渐冷却至室温。过滤收集固体，获得24.7g(63％)的(R)-3-(4-溴代苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-5-碘代-3-甲基-1-氢咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮，为淡黄色固体：熔点120-122℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.28(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.96(s，1H，ArH)，6.80(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.55(ABq，J＝14.0Hz，1H，CH2Ar)，3.26(d，J＝14.0Hz，1H，CH2Ar)，1.93(s，3H，CH3)。MS：m/z 577(M+)。
将上述碘代咪唑-2-酮(50.0g，93.4mmol)的无水THF(150mL)溶液冷却至-25℃。在20-30分钟内，通过加料漏斗加入iPrMgCl的THF溶液(49.0mL，98.1mmol，2.0M/THF)，保持温度在-20℃和-25℃之间。添加完成后，反应混合物在-20℃下搅拌20分钟。在-20℃和-25℃之间，在15-20分钟内加入SO2的THF溶液(33.7 g，107.4mmol，～33mL，THF中20.4w/w％SO2)。反应混合物在1.5小时内缓慢加热至约20℃，以保证反应完全。向单独的1000mL三颈烧瓶中，加入固体N-氯代琥珀酰亚胺(17.5g，130.8mmol)和THF( 75mL)。搅拌的浆状物冷却至-5℃。在20-30分钟内，将中间体SO2加成产物的THF溶液通过套管转移至N-氯代琥珀酰亚胺-THF浆状物中，保持温度低于0℃。所得混合物在约0℃下搅拌0.5小时。在约0℃下，加入固体碳酸铯(45.6g，140.1mmol)和L-丙氨酰胺盐酸盐(L-alaninamide hydrochloride)(23.3g，186.8mmol)，接着加入水(51mL)和DMF(61.4mL)。(注意：水/THF的vol/vol比是1∶6，DMF/THF的vol/vol比是1∶5。)
在0.5小时内，将反应混合物加温至20-22℃，并在此温度下再搅拌6-7小时。将EtOAc(120mL)和水(200mL)加入至反应混合物中。混合物搅拌10分钟，沉降进行相分离。分离两层，除去水层。有机层在真空下(～165托)蒸馏至最低搅拌水平，保持浴温低于45℃。向残留物中加入EtOAc(250mL)和10％K2CO3溶液(200mL)，混合物搅拌10分钟。分离有机层，与0.5N HCl(200mL)搅拌10分钟。再次分离有机层，与2％NaCl(200mL)搅拌10分钟。有机层然后真空(～88托)蒸馏至最低搅拌水平，保持浴温低于45℃。向蒸馏后的残留物中加入EtOAc (100mL)。混合物加热至65℃，变成澄清溶液。在该温度下，在1小时内加入庚烷(600mL)。加入后，浆状物在65℃下搅拌0.5小时，再在2小时内冷却至20-22℃。在该温度下，持续搅拌2小时以上。过滤固体，用1∶6的EtOAc/庚烷(170mL)洗涤，在40℃下真空干燥，得到47.5g标题化合物，为乙酸乙酯溶剂合物，白色固体，熔点110-112℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H，ArH)，7.38(s，2H，ArH)，7.32(s，H，ArH)，7.27(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.83(ABq，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.78(d，J＝6.5Hz，1H，NH)，6.49(s，1H，NH2)，6.41(s，1H，NH2)，4.04(m，1H，CHCONH2)，3.81(ABq，J＝12.0Hz，1H，CH2Ar)，3.22(ABq，J＝12.0Hz，CH2Ar)，2.00(s，3H，CH3)，1.38(d，J＝8.0Hz，3H，CH3).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ173.2，172.7，148.2，134.7，134.5，132.4，131.0，130.7，129.8，127.0，124.8，121.2，120.1，69.1，51.2，41.6，21.1，18.2。MS：m/z 601(M+)。
下面列出的化合物可以通过类似方法，使用式XXII的适宜碘代咪唑酮或溴代咪唑酮中间体制得，
Figure A20058002548400301
其中Y是碘或溴。
Figure A20058002548400311
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.34(s，1H，咪唑-H)，7.28(t，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.23(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.79(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.78(m，5H)，3.21(m，5H)，1.95(s，3H，CH3)，13CNMR(500MHz，CDCl3)δ172.0，147.2，134.1，133.5，131.7，130.1，129.8，128.9，126.0，121.1，120.3，119.2，69.7，45.9，44.8，42.3，22.2。MS：m/z 600(M+)。
Figure A20058002548400312
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.34(s，1H，咪唑-H)，7.31(t，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.25(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.82(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.82((ABq，J＝13.4Hz，1H，ArCH2)，3.24(m，5H)，3.00(m，4H)，1.97(s，3H，CH3)，13C NMR(500MHz，CDCl3)δ171.9，147.2，134.1，133.5，131.7，130.1，129.8，128.9，126.0，121.1，120.3，119.2，68.4，64.1，43.8，40.9，20.8。MS：m/z 600(M+)。
mp 96-99℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(Bs，1H，NH)，7.64(s，1H，ArH)，7.46(s，2H，ArH)，7.44(s，2H，NH2)，7.16(ABq，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.00(ABq，J＝8.0Hz，2H，ArH)，3.75(m，1H，CHCONH2)，3.77(ABq，J＝12.0Hz，1H，CH2Ar)，3.29(ABq，J＝12.0Hz，CH2Ar)，1.97(s，3H，CH3)，1.22(d，J＝8.0Hz，3H，CH3)。MS：m/z605(M+)；C23H20Cl2F3N5O5S的分析计算值：C，45.55；H，3.32；Cl，11.69；F，9.40；S，5.29.N，11.55。实测值：C，45.56；H，3.01；Cl，11.54；F，9.79；S，5.29.N，11.41。
Figure A20058002548400321
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.36(s，1H，咪唑-H)，7.27(t，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.00(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.96(Abq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.88(ABq，J＝13.4Hz，1H，ArCH2)，3.26(ABq，J＝13.4Hz，1H，ArCH2)，3.15(m，2H，NHCH2)，1.99(s，3H，CH3)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)。MS：m/z 558(M+)。
实施例3和4说明了实施例1和2中将脲中间体环化形成咪唑-2-酮的步骤的替代方法。
实施例3：(R)-3-(4-溴代苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1-氢咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮的合成
Figure A20058002548400322
在0℃下，在30分钟内向(R)-2-[(4’，4’-二甲氧乙基)氨基羰基]氨基-2-(4-溴代苄基)-N-(3，5-二氯苯基)-丙酰胺(20g，37.15mmol)和Et3N(14.3g，141.2mmol)的MeCN(50mL)混合物中加入二氯三苯基正膦(21.6g，66.86mmol)的MeCN(50mL)溶液，保持内部温度低于10℃。混合物在25℃下搅拌30分钟，加入对甲苯磺酸一水合物(27.5g，144.6mmol)。溶液加热至70℃，持续30分钟。除去MeCN，加入乙酸异丙酯(200mL)。有机溶液分别用H2O(150mL)、5％的Na2CO3(150mL)和3％的NaCl(150mL)洗涤。除去溶剂，残留的油状物在10∶1的庚烷/乙酸异丙酯(242mL)中浆化，持续16小时。过滤混合物，滤饼用10∶1的庚烷/乙酸异丙酯(44mL)洗涤。浓缩滤液至少量。残留物溶解于二甲氧基乙烷(200mL)中。HPLC定量测定显示了在二甲氧基乙烷中存在16.1g(95％)产物。该粗产物溶液直接用于卤化步骤。
实施例4：(R)-3-(4-嘧啶-5-基-苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1-氢咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮的合成
Figure A20058002548400331
在0℃下，将(R)-2-[(4’，4’-二甲氧乙基)氨基羰基]氨基-2-(4-嘧啶-5-基-苄基)-N-(3，5-二氯苯基)-丙酰胺(1.5g，2.82mmol)用MeCN(7mL)和Et3N(1.08g，10.72mmol)浆化。在30分钟内，加入二氯三苯基正膦(1.64g，5.08mmol)的MeCN(8mL)溶液，保持内部温度低于10℃。混合物在25℃下搅拌30分钟。除去MeCN，加入EtOAc(15mL)。有机溶液用1N HCl(每次10mL)萃取两次后弃去。水性溶液用EtOAc(5mL)洗涤两次。水性溶液再次与EtOAc(20mL)混合，加入10％NaOH调节pH至8。收集有机层，加入对甲苯磺酸一水合物(2.09g，11.0mmol)。溶液加热至67℃，持续1小时。加入10％NaOH调节pH至7。有机溶液用3％NaCl(10mL)洗涤。除去溶剂，残留的油状物用2∶1的庚烷/EtOAc(5mL)调成浆，持续16小时。过滤收集固体，获得1.02g(80％)标题化合物。
实施例5：使用硼酸环化脲中间体
Figure A20058002548400341
Figure A20058002548400342
将1a(0.50g，0.93mMol)的甲苯(10mL)溶液加入装备有Dean Stark蒸馏分水器(distillation trap)、磁力搅拌器和氮气管道的反应器中，在室温下用催化量的3，5-双(三氟甲基)苯硼酸(0.036g，0.14mMol，0.15当量)处理。反应混合物加热回流5小时。减压除去溶剂，残留物用CombiFlash仪器纯化，用EtOAc-己烷洗脱(100％己烷至70％己烷)。减压除去溶剂，获得0.23g纯产物2a，为白色固体，收率54％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.86(s，2H)，7.65(d，J＝1.5Hz，2H)，7.41(d，J＝6.0Hz，2H)，7.24(dd，J＝1.5，1.2Hz，1H)，7.04(d，J＝6.0Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.7，1.2Hz，2H)，3.26(d，J＝40.8，10.2Hz，2H)，1.76(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ174.8，157.6，154.8(2C)，145.8，135.3(2C)，134.9，134.2，133.8，133.4，130.6(2C)，129.1，127.2(2C)，127.0(2C)，120.4，111.2，66.3，44.5，23.3。
产物2b和2c通过与制备产物2a使用的类似方法，使用适合的起始脲化合物1b或1c制备。
2b：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝1.2Hz，2H)，7.29(d，J＝6.3Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.95(s，1H)，6.90(s，1H)，6.76(d，J＝6.3Hz，2H)，3.20(d，J＝40.8，10.2Hz，2H)，1.76(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ174.8，145.7，135.3，134.8(2C)，132.0(2C)，131.7，131.2(2C)，128.8，127.1，122.13，120.3，120.0，111.3，66.1，44.0，23.2。
2c：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(m，2H)，7.26(m，1H)，7.03(s，1H)，7.01(s，1H)，6.97(m，1H)，6.92(s，1H)，6.90(m，2H)，3.3-3.20(dd，J＝50.6，13.9Hz，2H)，1.78(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ174.8，148.9，145.8，135.4，134.8，131.8，130.9，129.2，127.1，120.9，120.2，111.1，66.1，44.0，23.2。
实施例6和7描述了可用于本发明方法中的替代中间体的制备。
实施例6：(R)-3-(4-溴代苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-5-溴-3-甲基-1-氢咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮的合成
Figure A20058002548400351
向(R)-3-(4-溴代苄基)-1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-1-氢咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮(7.0g，15.3mmol)的二甲氧基乙烷(15mL)溶液中加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，混合物冷却至-5℃。在2小时内加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.95g，22.2mmol)的二甲氧基乙烷(40mL)溶液，并保持内部温度低于0℃。然后加入0.5％Na2SO3(4mL)，混合物真空浓缩。向反应混合物中加入乙酸乙酯(35mL)和水(20mL)，分离两层。有机层用水(20mL)洗涤并浓缩。残留物通过色谱纯化，获得6.26g(77％)标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.26(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，6.83(s，1H，咪唑-H)，6.80(ABq，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.46(ABq，J＝14.0，1H.ArCH2)，3.27(ABq，J＝14.0 Hz，ArCH2)，1.90(s，3H，CH3)。MS m/z 530(M+)。
实施例7：(R)-2-氨基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-N-(3，5-二氯苯基)丙酰胺的合成
Figure A20058002548400352
在0℃下，在20分钟内向(2S，5R)-3-(3，5-二氯-苯基)-2-异丙基-5-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-咪唑烷-4-酮(50.0g，130.0mmol)和4-三氟甲氧基苄基溴(33.94g，133.0mmol)的TTHF(200mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(136.5mL的1.0M的THF溶液，136.5mmol)，保持内部温度低于0℃。残留的混合物搅拌30分钟。加入10％氯化铵水溶液(160mL)和EtOAc(100mL)。分离两层，有机层浓缩至干燥。向残留物中加入2-丙醇(250mL)和氢氧化钾(9.89g，176mmol)，混合物在50℃下加热4小时。然后加入3M的H2SO4(32mL)，混合物在70℃下加热2小时。蒸馏除去2-丙醇，加入乙酸异丙酯(200mL)。有机溶液用2N NaOH(200mL)和水(150mL)洗涤，再次浓缩至干燥。向残留物中加入乙腈(150mL)，接着加入4-甲苯磺酸一水合物(25.9g，136.5mmol)。混合物在室温下搅拌10小时。过滤收集标题化合物(69.3g，92％)，熔点＞200℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO)δ10.44(s，1H，ArNH)，8.30(bs，2H，NH2)，7.71(d，J＝1.6Hz，2H，ArH)，7.51(ABq，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.37(t，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.30(ABq，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.28(ABq，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.11(ABq，J＝6.4Hz，2H，ArH)，3.40(ABq，J＝14.0，1H.ArCH2)，3.20(ABq，J＝14.0Hz，ArCH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)，1.66(s，3H，CH3)；MS：m/z 406(M+)；C24H23Cl2F3N2O5S的分析计算值：C，49.75；H，4.00；Cl，12.24；N，4.88。实测值：C，49.87；H，3.99；Cl，12.40；N，4.84。

Claims (7)

1、制备式I化合物的方法：
Figure A2005800254840002C1
其中：
R1选自溴、三氟甲氧基、氰基和任选被NH2单-或二-取代的嘧啶-5-基；和
R2和R3各自独立选自：
(A)氢；和
(B)直链或支链C1-4烷基，其任选被独立选自氧代、-OH、NH2和-C(O)NR4R5的基团单-或二取代，其中R4和R5独立选自：
(1)氢，和
(2)直链或支链C1-4烷基，其中烷基被独立选自CONH2和OH的基团单-或二取代；
或
R2和R3与和其连接的氮结合形成：
(1)吡咯烷或哌啶环，各自任选被基团-C(O)NR6R7取代，其中R6和R7独立选自：
(A)氢；和
(B)直链或支链C1-4烷基，其任选被独立选自氧代、-OH和NH2的基团单-或二取代；
(2)吗啉环；或
(3)哌嗪环；
或其可药用盐；
所述方法包括下述步骤：在非质子有机溶剂中，式XXII化合物与式RdMgY化合物、二氧化硫和N-氯代琥珀酰亚胺反应，接着再与碱和式XXIII化合物反应，形成式I化合物，其中Rd是C1-6烷基或C3-6环烷基，Y是卤素，在上述步骤中不分离所形成的中间体：
Figure A2005800254840003C1
2、根据权利要求1的方法，其中：
R1选自溴、三氟甲氧基、氰基和嘧啶-5-基；
R2是H；和
R3是-CH(R8)C(O)NH2，其中R8是直链或支链C1-3烷基；或R2和R3与和其连接的氮一起形成选自下述的基团：
其中R6和R7独立选自H和任选被OH取代的直链或支链C1-4烷基。
3、根据权利要求1的方法，其中式XXII化合物通过包括以下步骤的方法制备：
a)式XIX化合物与式(Rc)3P化合物、四卤化碳和三-C1-6烷基胺在非质子有机溶剂中反应，接着加入酸，形成式XX化合物，其中R1如权利要求1中定义，Rb是C1-4烷基，Rc是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基，或者
a)选择性地，式XIX化合物与式(Rc)3PX2化合物和三-C1-6烷基胺在非质子有机溶剂中反应，接着加入酸，形成XX化合物，其中R1如权利要求1定义，Rb是C1-4烷基，Rc是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基，X是卤素，或者
a)选择性地，式XIX化合物与硼酸化合物ArB(OH)2在非质子有机溶剂中反应，形成式XX化合物，其中Ar是被一个或多个吸电子基团取代的芳香族碳环基团：
Figure A2005800254840004C1
b)在步骤a)中生成的式XX化合物与式XXI化合物在非质子有机溶剂中反应，形成式XXII化合物，其中Y是卤素：
4、根据权利要求3的方法，其中式XIX化合物通过以下方法制备：式XVII化合物与式XVIII化合物和有机碱在极性有机溶剂中反应，形成式XIX化合物，其中R1如权利要求3中定义，Ra是芳基，Rb是C1-4烷基：
Figure A2005800254840004C2
5、式XIX化合物：
Figure A2005800254840004C3
Figure A2005800254840005C1
其中R1选自溴、三氟甲氧基、氰基和任选被NH2单-或二取代的嘧啶-5-基；并且Rb是C1-4烷基。
6、制备权利要求5的式XIX化合物的方法，所述方法包括式XVII化合物与式XVIII化合物和有机碱在极性有机溶剂中反应，形成式XIX化合物，其中R1如权利要求5中定义，Ra是芳基，Rb是C1-4烷基：
Figure A2005800254840005C2
7、制备式XX化合物的方法，其中R1选自溴、三氟甲氧基、氰基和任选被NH2单-或二-取代的嘧啶-5-基，所述方法包括：
根据权利要求5的式XIX化合物与式(Rc)3P化合物、四卤化碳和三-C1-6烷基胺在非质子有机溶剂中反应，接着加入酸，形成式XX化合物，其中Rc是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基，或者
选择性地，式XIX化合物与式(Rc)3PX2化合物和三-C1-6烷基胺在非质子有机溶剂中反应，接着加入酸，形成式XX化合物，其中Rc是C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基，并且X是卤素，或者
选择性地，式XIX化合物与硼酸化合物ArB(OH)2在非质子有机溶剂中反应，形成式XX化合物，其中Ar是被一个或多个吸电子基团取代的芳香族碳环基团：
Figure A2005800254840006C1
CNA2005800254844A 2004-07-27 2005-07-25 6,7－二氢－5h－咪唑并[1,2－a]咪唑－3－磺酰胺的合成 Pending CN101027304A (zh)

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