JP4112032B2 - Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの改良された製造方法 - Google Patents
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの改良された製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗不安薬、抗てんかん薬、鎮痛−催眠薬および骨格筋弛緩薬として有用なＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドを大規模に製造するための改良された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
米国特許第4,626,538号は、酢酸中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンを３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルと反応させることによって、所望の化合物であるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドを製造する方法を教示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造において、３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンまたはその適当な塩を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルまたはその適当な塩と反応させる際に、酢酸に水を約１０％〜約８５％（ｖ／ｖ）の割合で添加することによって、収率および純度を向上させ得るだけでなく、反応温度を低下させ、かつ、反応時間を短縮できることが見い出された。
【０００４】
本発明の目的は、抗不安薬、抗てんかん薬、鎮痛−催眠薬および骨格筋弛緩薬として有用なＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの改良された製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明によるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの改良された製造方法は、水および酢酸からなる混合物中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンまたはその適当な塩を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルまたはその適当な塩と反応させることを特徴とする。
【０００６】
意外なことに、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造に際して、酢酸に水を約１０％〜約８５％（ｖ／ｖ）の割合で添加することによって、極めて高純度の生成物が高収率で得られることが見い出された。さらに、反応時間が約３時間〜約３.５時間から約１時間〜約３.５時間に有意に短縮されると共に、反応温度が９０℃から約２５℃〜約７０℃に低下する。これに対し、公知の従来法では、酢酸を還流温度（約１２０℃）で用いるが、不純物が生成することから、収率および純度が低下する。意外にも、本発明の改良された製造方法では、不純物（黄色がかった生成物を与えることが多い）が除去されるので、常に白色、灰色がかった白色または透き通った生成物が得られる。（透き通った生成物は、始めから得られる場合もあるし、再結晶を１回行うことによって得られる場合もある。）
【０００７】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造に際して、酢酸に添加するのに適当な水の割合が、約１０％〜約８５％、好ましくは約１１％〜約７５％、特に好ましくは約６０％〜約７５％（１：２（ｖ／ｖ）の酢酸：水）であることが見い出された。本発明の好ましい具体例では、約１：２（ｖ／ｖ）の酢酸：水を利用する。本発明によって酢酸水溶液を用いると、従来法に比べて有意に高収率および高純度の生成物が得られる。
【０００８】
水は、製造工程の始めの段階で、酢酸に適宜添加すればよい。あるいは、製造工程の途中で、何回かに分けて、あるいは、徐々に増加する量で、反応混合物に添加してもよい。本発明のある態様では、製造工程の初めの段階で、まず水を反応混合物に添加した後、いったん反応が実質的に完了したら、例えば、生成物の回収を容易にするために、さらに水を添加する。２回目に添加する際の水の添加量は、酢酸中における水の合計量が約１０％〜約８５％、好ましくは約１１％〜約７５％、より好ましくは約６０％〜約７５％となるのに充分なものであることが好ましい。本発明のある好ましい具体例では、最終的な酢酸：水の割合は約１：２（ｖ／ｖ）である。
【０００９】
本発明が出発物質のいずれかまたは両方の許容される塩を利用して適宜実施することができることは当業者に明らかである。
【００１０】
本発明の改良された製造方法によって、反応時間が約３時間〜約３.５時間から約１時間〜約３.５時間に短縮され、反応温度が９０℃から約２５℃〜約７０℃に低下し、かつ、高純度の生成物が得られる。かかる生成物は、ワンポット反応によって最少限の処理工程で容易に単離される。反応温度は、好ましくは約２５℃〜約７０℃、より好ましくは約４０℃〜約６０℃、最も好ましくは約５０℃である。反応時間は、好ましくは約１時間〜約３.５時間、より好ましくは約１時間〜約２.５時間、さらに好ましくは約１時間〜２時間である。最も好ましい反応時間は、約１.５時間である。得られる生成物の収率は、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８４重量％、最も好ましくは約８５重量％である。
【００１１】
したがって、本発明は、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドと呼ばれる化合物を製造する際に、酢酸水溶液中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンまたはその適当な塩を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルまたはその適当な塩と、該化合物が形成されるまで反応させ、純粋な生成物を向上した収率で回収することからなる製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の改良された製造方法は、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドと呼ばれる化合物を製造する際に、約２５℃〜約７０℃の好ましい温度および約１時間〜約３.５時間の好ましい時間で反応を維持し、該化合物を単離するのが、特に効果的である。
【００１３】
本発明の改良された製造方法を以下のスキームＩに示す。スキームＩにおいて、所望の生成物であるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（３）は、３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１）を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（２）と反応させることによって得られる。
【００１４】
【化１】
【００１５】
スキームＩに従って、例えば、約１１％〜約７５％（ｖ／ｖ）水：酢酸中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１）を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（２）と反応させると、約２５℃〜約７０℃の温度で約１時間〜約１.５時間後に反応が完結し、所望の生成物であるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（３）が、不純物を含まない形で単離される。生成物は濾過によって採取し、水で洗浄し、乾燥させればよい。上記の改良を行うことによって、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（３）は全収率８５％またはそれ以上で製造することができるが、これは米国特許第4,626,538号の実施例１４の方法を用いて得られる全収率７６％に比べて高い。
【００１６】
特に、上記化合物は、反応温度が約２５℃〜約７０℃、反応時間が約１時間〜約３.５時間という制御条件下で製造される。
【００１７】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（３）の製造に際して、酢酸に水を添加する効果を図１に示す。
【００１８】
図１から明らかなように、酢酸水溶液中におけるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド化合物の製造は、従来法に比べて、反応時間が短縮されるだけでなく、低温で実施可能となる。
【００１９】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を例示するものであって、本発明を限定することを意図するものではない。
【００２０】
実施例１
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
７８９ｍｌの酢酸および１５００ｍｌの水中における３１５ｇの３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンおよび１３８ｇの３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルの混合物を約５０℃に加温する。約１〜１.５時間後、この反応混合物を約５〜１５℃に冷却し、生じた結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させる。生成物は、収率８６.２％および純度９９.０５％（ＨＰＬＣ面積％）で得られる。
【００２１】
実施例２
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
実施例１の反応条件を変化させた場合の効果を以下の表１に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
実施例３
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
３７.５ｍｌの酢酸および１１３ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１３.０２ｇ、０.０５モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（５.７ｇ、０.０５２７モル）の混合物を５０℃に加熱した。約１.５〜２時間後、この反応混合物を１０〜２０℃に冷却し、結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させた。生成物（１３.１ｇ）は、収率８５.８％および純度９８.２％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。
【００２４】
実施例４
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
５０ｍｌの酢酸および１００ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１３.０２ｇ、０.０５モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（５.６ｇ、０.０５２モル）の混合物を２５〜２８℃に加熱した。約４.５時間後、この反応混合物を７〜１０℃に冷却し、結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させた。生成物（１２.５５ｇ）は、収率８２.２％および純度９９.１％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。
【００２５】
以上の実施例は、本発明を実施するのに好ましい手段、すなわち、好ましい割合の酢酸／水中で、３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンを３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルと反応させ、その後、この反応混合物を単に冷却することによって、結晶性の生成物を回収する方法を例示する。
【００２６】
以下の３つの実施例では、本発明を実施する別の手段、すなわち、１／３〜２／３（６０％〜７５％水／酢酸）より高い初期割合の酢酸／水中で、３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンを３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルと反応させ、回収のための結晶化を開始する前に、最終的な割合を達成するために、さらに水を添加する方法を例示する。
【００２７】
実施例５
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
１２ｍｌの酢酸および１.５ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（２.６ｇ、０.０１０モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（１.１４ｇ、０.０１０モル）の混合物を７０℃に加熱した。約２.０時間後、３０ｍｌの水を反応混合物に添加し、この内容物を１時間かけて室温（２０℃）に冷却させた。得られた結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させた。生成物（２.５５ｇ）は、収率８３.５％および純度９７.３％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。
【００２８】
実施例６
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
８５ｍｌの酢酸および５０ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１３.０２ｇ、０.０５モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（５.７ｇ、０.０５２７モル）の混合物を５０℃に加熱した。約２.５〜３時間後、１０８ｍｌの水を反応混合物に添加し、この内容物を１０℃に冷却させた。得られた結晶性の生成物（１２.１５ｇ）は、収率７６.５％および純度９９.４％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。第２の収穫物である生成物の結晶（１.２１ｇ）は、５℃で一晩冷却した後の母液から、収率７.９％および純度９６.２％（ＨＰＬＣ面積％）で採取した。（全収量は１５.３ｇであり、全収率は８７.２％であった。）
【００２９】
実施例７
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
６０ｍｌの酢酸および１８ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（２０ｇ、０.０７７モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（９.３ｇ、０.０８６モル）の混合物を６０℃に加熱した。３.５時間後、１０２ｍｌの水を反応混合物に添加し、この内容物を３時間かけてゆっくり０℃に冷却させた。得られた結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、真空中、６０℃で乾燥させた。生成物（２１ｇ）は、収率８８％および純度９９.２％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、抗不安薬、抗てんかん薬、鎮痛−催眠薬および骨格筋弛緩薬として有用なＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドが、従来法に比べて、低温かつ短時間に、高収率および高純度で得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造に際して、反応温度および酢酸中の水の濃度を変化させて得られた生成物収率（ＨＰＬＣ面積％）を反応時間（ｈｒ）に対してプロットしたグラフ図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗不安薬、抗てんかん薬、鎮痛−催眠薬および骨格筋弛緩薬として有用なＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドを大規模に製造するための改良された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
米国特許第4,626,538号は、酢酸中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンを３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルと反応させることによって、所望の化合物であるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドを製造する方法を教示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造において、３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンまたはその適当な塩を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルまたはその適当な塩と反応させる際に、酢酸に水を約１０％〜約８５％（ｖ／ｖ）の割合で添加することによって、収率および純度を向上させ得るだけでなく、反応温度を低下させ、かつ、反応時間を短縮できることが見い出された。
【０００４】
本発明の目的は、抗不安薬、抗てんかん薬、鎮痛−催眠薬および骨格筋弛緩薬として有用なＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの改良された製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明によるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの改良された製造方法は、水および酢酸からなる混合物中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンまたはその適当な塩を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルまたはその適当な塩と反応させることを特徴とする。
【０００６】
意外なことに、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造に際して、酢酸に水を約１０％〜約８５％（ｖ／ｖ）の割合で添加することによって、極めて高純度の生成物が高収率で得られることが見い出された。さらに、反応時間が約３時間〜約３.５時間から約１時間〜約３.５時間に有意に短縮されると共に、反応温度が９０℃から約２５℃〜約７０℃に低下する。これに対し、公知の従来法では、酢酸を還流温度（約１２０℃）で用いるが、不純物が生成することから、収率および純度が低下する。意外にも、本発明の改良された製造方法では、不純物（黄色がかった生成物を与えることが多い）が除去されるので、常に白色、灰色がかった白色または透き通った生成物が得られる。（透き通った生成物は、始めから得られる場合もあるし、再結晶を１回行うことによって得られる場合もある。）
【０００７】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造に際して、酢酸に添加するのに適当な水の割合が、約１０％〜約８５％、好ましくは約１１％〜約７５％、特に好ましくは約６０％〜約７５％（１：２（ｖ／ｖ）の酢酸：水）であることが見い出された。本発明の好ましい具体例では、約１：２（ｖ／ｖ）の酢酸：水を利用する。本発明によって酢酸水溶液を用いると、従来法に比べて有意に高収率および高純度の生成物が得られる。
【０００８】
水は、製造工程の始めの段階で、酢酸に適宜添加すればよい。あるいは、製造工程の途中で、何回かに分けて、あるいは、徐々に増加する量で、反応混合物に添加してもよい。本発明のある態様では、製造工程の初めの段階で、まず水を反応混合物に添加した後、いったん反応が実質的に完了したら、例えば、生成物の回収を容易にするために、さらに水を添加する。２回目に添加する際の水の添加量は、酢酸中における水の合計量が約１０％〜約８５％、好ましくは約１１％〜約７５％、より好ましくは約６０％〜約７５％となるのに充分なものであることが好ましい。本発明のある好ましい具体例では、最終的な酢酸：水の割合は約１：２（ｖ／ｖ）である。
【０００９】
本発明が出発物質のいずれかまたは両方の許容される塩を利用して適宜実施することができることは当業者に明らかである。
【００１０】
本発明の改良された製造方法によって、反応時間が約３時間〜約３.５時間から約１時間〜約３.５時間に短縮され、反応温度が９０℃から約２５℃〜約７０℃に低下し、かつ、高純度の生成物が得られる。かかる生成物は、ワンポット反応によって最少限の処理工程で容易に単離される。反応温度は、好ましくは約２５℃〜約７０℃、より好ましくは約４０℃〜約６０℃、最も好ましくは約５０℃である。反応時間は、好ましくは約１時間〜約３.５時間、より好ましくは約１時間〜約２.５時間、さらに好ましくは約１時間〜２時間である。最も好ましい反応時間は、約１.５時間である。得られる生成物の収率は、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８４重量％、最も好ましくは約８５重量％である。
【００１１】
したがって、本発明は、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドと呼ばれる化合物を製造する際に、酢酸水溶液中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンまたはその適当な塩を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルまたはその適当な塩と、該化合物が形成されるまで反応させ、純粋な生成物を向上した収率で回収することからなる製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の改良された製造方法は、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドと呼ばれる化合物を製造する際に、約２５℃〜約７０℃の好ましい温度および約１時間〜約３.５時間の好ましい時間で反応を維持し、該化合物を単離するのが、特に効果的である。
【００１３】
本発明の改良された製造方法を以下のスキームＩに示す。スキームＩにおいて、所望の生成物であるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（３）は、３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１）を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（２）と反応させることによって得られる。
【００１４】
【化１】
スキームＩに従って、例えば、約１１％〜約７５％（ｖ／ｖ）水：酢酸中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１）を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（２）と反応させると、約２５℃〜約７０℃の温度で約１時間〜約１.５時間後に反応が完結し、所望の生成物であるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（３）が、不純物を含まない形で単離される。生成物は濾過によって採取し、水で洗浄し、乾燥させればよい。上記の改良を行うことによって、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（３）は全収率８５％またはそれ以上で製造することができるが、これは米国特許第4,626,538号の実施例１４の方法を用いて得られる全収率７６％に比べて高い。
【００１６】
特に、上記化合物は、反応温度が約２５℃〜約７０℃、反応時間が約１時間〜約３.５時間という制御条件下で製造される。
【００１７】
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（３）の製造に際して、酢酸に水を添加する効果を図１に示す。
【００１８】
図１から明らかなように、酢酸水溶液中におけるＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド化合物の製造は、従来法に比べて、反応時間が短縮されるだけでなく、低温で実施可能となる。
【００１９】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を例示するものであって、本発明を限定することを意図するものではない。
【００２０】
実施例１
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
７８９ｍｌの酢酸および１５００ｍｌの水中における３１５ｇの３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンおよび１３８ｇの３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルの混合物を約５０℃に加温する。約１〜１.５時間後、この反応混合物を約５〜１５℃に冷却し、生じた結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させる。生成物は、収率８６.２％および純度９９.０５％（ＨＰＬＣ面積％）で得られる。
【００２１】
実施例２
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
実施例１の反応条件を変化させた場合の効果を以下の表１に示す。
【００２２】
【表１】
実施例３
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
３７.５ｍｌの酢酸および１１３ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１３.０２ｇ、０.０５モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（５.７ｇ、０.０５２７モル）の混合物を５０℃に加熱した。約１.５〜２時間後、この反応混合物を１０〜２０℃に冷却し、結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させた。生成物（１３.１ｇ）は、収率８５.８％および純度９８.２％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。
【００２４】
実施例４
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
５０ｍｌの酢酸および１００ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１３.０２ｇ、０.０５モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（５.６ｇ、０.０５２モル）の混合物を２５〜２８℃に加熱した。約４.５時間後、この反応混合物を７〜１０℃に冷却し、結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させた。生成物（１２.５５ｇ）は、収率８２.２％および純度９９.１％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。
【００２５】
以上の実施例は、本発明を実施するのに好ましい手段、すなわち、好ましい割合の酢酸／水中で、３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンを３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルと反応させ、その後、この反応混合物を単に冷却することによって、結晶性の生成物を回収する方法を例示する。
【００２６】
以下の３つの実施例では、本発明を実施する別の手段、すなわち、１／３〜２／３（６０％〜７５％水／酢酸）より高い初期割合の酢酸／水中で、３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンを３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルと反応させ、回収のための結晶化を開始する前に、最終的な割合を達成するために、さらに水を添加する方法を例示する。
【００２７】
実施例５
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
１２ｍｌの酢酸および１.５ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（２.６ｇ、０.０１０モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（１.１４ｇ、０.０１０モル）の混合物を７０℃に加熱した。約２.０時間後、３０ｍｌの水を反応混合物に添加し、この内容物を１時間かけて室温（２０℃）に冷却させた。得られた結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させた。生成物（２.５５ｇ）は、収率８３.５％および純度９７.３％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。
【００２８】
実施例６
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
８５ｍｌの酢酸および５０ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（１３.０２ｇ、０.０５モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（５.７ｇ、０.０５２７モル）の混合物を５０℃に加熱した。約２.５〜３時間後、１０８ｍｌの水を反応混合物に添加し、この内容物を１０℃に冷却させた。得られた結晶性の生成物（１２.１５ｇ）は、収率７６.５％および純度９９.４％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。第２の収穫物である生成物の結晶（１.２１ｇ）は、５℃で一晩冷却した後の母液から、収率７.９％および純度９６.２％（ＨＰＬＣ面積％）で採取した。（全収量は１５.３ｇであり、全収率は８７.２％であった。）
【００２９】
実施例７
Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
６０ｍｌの酢酸および１８ｍｌの水中における３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オン（２０ｇ、０.０７７モル）および３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（９.３ｇ、０.０８６モル）の混合物を６０℃に加熱した。３.５時間後、１０２ｍｌの水を反応混合物に添加し、この内容物を３時間かけてゆっくり０℃に冷却させた。得られた結晶性の生成物を濾過によって採取し、水で洗浄し、真空中、６０℃で乾燥させた。生成物（２１ｇ）は、収率８８％および純度９９.２％（ＨＰＬＣ面積％）で得られた。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、抗不安薬、抗てんかん薬、鎮痛−催眠薬および骨格筋弛緩薬として有用なＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドが、従来法に比べて、低温かつ短時間に、高収率および高純度で得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造に際して、反応温度および酢酸中の水の濃度を変化させて得られた生成物収率（ＨＰＬＣ面積％）を反応時間（ｈｒ）に対してプロットしたグラフ図である。
Claims (8)
- 水および酢酸からなる混合物中で３−ジメチルアミノ−１−（３−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−２−プロペン−１−オンまたはその適当な塩を３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルまたはその適当な塩と反応させることを特徴とするＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの製造方法であって、水が酢酸と水の全量に対して１１％から７５％（ｖ／ｖ）の量で存在する方法。
- 酢酸と水の全量に対する１１％〜７５％（ｖ／ｖ）の水からなる混合物中で反応を行う請求項１記載の製造方法。
- 酢酸と水の全量に対する６０％〜７５％（ｖ／ｖ）の水からなる混合物中で反応を行う請求項１記載の製造方法。
- 反応温度が２５℃〜７０℃である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
- 反応温度が４０℃〜６０℃である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
- 反応の完結する時間が１時間〜３．５時間である請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
- 反応の完結する時間が１時間〜２．５時間である請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
- 反応の完結する時間が１時間〜２時間である請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN112694336B (zh) * | 2020-12-29 | 2021-11-16 | 哈尔滨工业大学 | 一种高纯α相氮化硅纤维毡的制备方法 |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399621B1 (en) | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
| US20030091632A1 (en) * | 1999-08-26 | 2003-05-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| US6384221B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-05-07 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
| AU2001283119B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-11-15 | Wyeth | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof |
| EP1526136A1 (en) * | 2000-08-03 | 2005-04-27 | Wyeth | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof |
| AR029780A1 (es) | 2000-12-13 | 2003-07-16 | Gador Sa | Procedimiento mejorado para la obtencion de n-[3(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-n-etil-acetamida |
| CA2450384A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Process for the production of zaleplon |
| US20050032818A1 (en) * | 2001-06-12 | 2005-02-10 | Entire Interest | N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide and crystalline forms of zaleplon |
| CZ200471A3 (cs) * | 2001-08-01 | 2004-11-10 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Způsob purifikace N-[3-(3-kyanopyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu (zaleplon) a krystalické formy zaleplonu připravitelné tímto způsobem |
| US7034155B2 (en) | 2002-02-14 | 2006-04-25 | Cilag Ag | Method for producing n-ethyl-n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5a]pyrimidine-7-yl)phenyl]acetamide |
| CN101426504A (zh) * | 2002-02-15 | 2009-05-06 | 特瓦药厂私人有限公司 | 包含规定粒径分布的扎来普隆的粉末组合物和由其制得的药物制品 |
| PL207322B1 (pl) * | 2002-05-14 | 2010-11-30 | Adamed Społka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposób wytwarzania zaleplonu |
| WO2005023813A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Cipla Limited | Zaleplon synthesis |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| ES2338659T3 (es) * | 2004-01-14 | 2010-05-11 | Mallinckrodt, Inc. | Metodo de dos fases para la sintesis de pirazolopirimidinas seleccionadas. |
| HUP0400325A3 (en) * | 2004-02-02 | 2005-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pure n-[3-(-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethyl-acetamide, process for its preparation and intermediates |
| DE602005018763D1 (de) | 2004-02-18 | 2010-02-25 | Sepracor Inc | Dopamin-agonisten-kombinationstherapie mit sedativa zur verbesserung der schlafqualität |
| WO2006070244A2 (en) * | 2004-11-22 | 2006-07-06 | Bakulesh Mafatlal Khamar | A process for the preparation of zaleplon |
| US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
| WO2008021337A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators |
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| US4281000A (en) * | 1979-07-09 | 1981-07-28 | American Cyanamid Company | Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents |
| US4626538A (en) * | 1983-06-23 | 1986-12-02 | American Cyanamid Company | [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
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| US4521422A (en) * | 1983-06-23 | 1985-06-04 | American Cyanamid Company | Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
| JPS62270584A (ja) * | 1986-04-28 | 1987-11-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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