HU226398B1 - Improved process for the synthesis of n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethyl-acetamide - Google Patents
Improved process for the synthesis of n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethyl-acetamide Download PDFInfo
- Publication number
- HU226398B1 HU226398B1 HU9603275A HUP9603275A HU226398B1 HU 226398 B1 HU226398 B1 HU 226398B1 HU 9603275 A HU9603275 A HU 9603275A HU P9603275 A HUP9603275 A HU P9603275A HU 226398 B1 HU226398 B1 HU 226398B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- water
- ethyl
- pyrimidin
- phenyl
- acetic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C#N UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NNC=1 NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-acetamid ipari méretekben történő előállítására, mely vegyület szorongásgátló, epilepsziaellenes, nyugtató-altató és vázizomrelaxáns hatású.
A 4 626 538 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik az N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-acetamid előállítását 3-(dimetil-amino)-1 -(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)2- propén-1-on és 3-amino-pirazol-4-karbonitril reakciójával ecetsavban.
Felismertük, hogy az N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-acetamid előállítása során nagyobb kitermeléssel nagyobb tisztaságú termék nyerhető rövidebb reakcióidő alatt, ha az ecetsavhoz körülbelül 11 térfogat% és körülbelül 75 térfogat% közötti mennyiségben vizet adunk a 3-(dimetil-amino)1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)-2-propén-1-on és
3- amino-pirazol-4-karbonitril vagy megfelelő sóik reagáltatásakor.
Az N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]N-etil-acetamid képződésénél váratlanul azt találtuk, hogy különösen nagy tisztaságú és nagy kitermelésű terméket kapunk, ha az ecetsavhoz körülbelül 10 térfogat% és körülbelül 85 térfogat% közötti mennyiségű vizet adunk. Azonkívül a reakcióidő jelentősen lerövidül körülbelül 3 óra és körülbelül 3,5 óra közötti időtartamról körülbelül 1 óra és körülbelül 3,5 óra közötti időtartamra, és a reakció-hőmérséklet 90 °C-ról körülbelül 25 °C és körülbelül 70 °C közötti értékre csökkenthető. Ezzel szemben a technika állásából ismert korábbi eljárásban az ecetsav refluxhőmérsékletén dolgoznak (körülbelül 120 °C-on), ennek következtében kis kitermeléssel gyenge tisztaságú terméket kapnak szennyeződés képződése következtében. Az új eljárás során keletkező termékek előre nem várt módon nem tartalmaznak szennyeződéseket, melyek gyakran sárgás színűvé teszik a terméket, így mindig fehér, szürkésfehér vagy világos színű terméket kapunk. (A világos színű termék keletkezhet eredetileg vagy átkristályosítással.)
Az N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ii)-fenil]N-etil-acetamid képződésénél azt találtuk megfelelőnek, ha az ecetsav víztartalma körülbelül 10% és körülbelül 85% között van, előnyösen 11% és körülbelül 75% között van, különösen előnyösen 60% és 75% között van. A jelen találmány előnyös megvalósítási módja szerint az alkalmazott víz:ecetsav elegy térfogataránya 1:2. Ha a jelen találmány szerinti vizes ecetsavat alkalmazzuk, a keletkező termék kitermelése és tisztasága jelentősen megnő az ismert eljáráséhoz képest.
A vizet adhatjuk az ecetsavhoz az eljárás kezdetén. Alternatív módon, a víz az eljárás folyamán is adagolható a reakcióelegyhez, lépésenként vagy folyamatosan növelve a mennyiségét. A találmány egyik megvalósítási módja szerint először az eljárás kezdetén adunk vizet a reakcióelegyhez, majd másodszor a reakció lejátszódása után, azaz a termék kinyerésének megkönnyítésére. A másodszori vízhozzáadásnál annyi vizet adunk, hogy az ecetsavban a teljes vízmennyiség elérje a körülbelül 10% és körülbelül 85% közötti értéket, előnyösen a körülbelül 11% és körülbelül 75% közötti értéket, előnyösebben a körülbelül 60% és körülbelül 75% közötti értéket. A jelen találmány előnyös megvalósítási módja szerint a víz:ecetsav térfogataránya körülbelül 1:2.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány megvalósítható úgy is, hogy egyik vagy mindkét kiindulási anyag megfelelően alkalmazható sóját használjuk.
A jelen találmány szerinti új eljárás eredményeképpen a reakcióidő lerövidül, körülbelül 3 óra és körülbelül 3,5 óra közötti időtartamról körülbelül 1 óra és körülbelül 3,5 óra közötti időtartamra, továbbá a reakció-hőmérséklet lecsökkenthető 90 °C-ról körülbelül 25 °C és körülbelül 70 °C közötti értékre, és a kapott termék nagyobb tisztaságú és könnyen izolálható az egylépéses eljárásban. A hőmérséklet előnyösen körülbelül 40 °C és körülbelül 60 °C közötti érték, előnyösebben körülbelül 50 °C. A reakcióidő előnyösen körülbelül 1 óra és körülbelül 3,5 óra közötti időtartam, előnyösebben körülbelül 1 óra és körülbelül 2,5 óra közötti időtartam vagy körülbelül 1 óra és körülbelül 2 óra közötti időtartam. A reakcióidő különösen előnyösen körülbelül 1,5 óra. A kitermelés előnyösen legalább 80 tömeg%, előnyösebben 84 tömeg%, különösen előnyösen 85 tömeg%.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás az N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenilj-N-etil-acetamid előállítására. A találmány szerinti eljárás értelmében 3-(dimetil-amino)-1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)-2-propén-1-ont reagáltatunk 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel 10 térfogat% és 85 térfogat% közötti összetételű víz:ecetsav elegyben, majd a nagy kitermeléssel keletkező tiszta terméket elkülönítjük.
A jelen találmány szerinti eljárás különösen hatékony, ha a megadott N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-acetamid előállítását előnyösen körülbelül 25 °C és körülbelül 70 °C hőmérséklethatárok között folytatjuk le, előnyösen körülbelül 1 óra és körülbelül 3,5 óra közötti a reakcióidő alatt, majd a terméket izoláljuk.
Az 1. ábrán látható az N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-acetamid képződése. A kitermelést (HPLC terület%) az idő függvényében tüntettük fel különböző hőmérsékleten és különböző víztartalmú ecetsavban, összehasonlítva a technika állásából ismert eljárással.
A jelen találmány szerinti új eljárás előnyös megvalósítási módja az 1. reakcióvázlaton látható. Az I reakcióvázlat szerint az (1) képletű 3-(dimetil-amino)-1(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)-2-propén-1-on reagál a (2) képletű 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel, melynek során a (3) képletű N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)-fenil]-N-etil-acetamid keletkezik.
Az 1. reakcióvázlat szerinti reakcióban a 3-(dimetilamino)-1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)-2-propén-1-on a 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel körülbelül 11 térfogat% és körülbelül 75 térfogat% víz:ecetsav elegyben
HU 226 398 Β1 reagál. A reakció körülbelül 1 óra és körülbelül 1,5 óra közötti időtartam alatt játszódik le, körülbelül 25 °C és körülbelül 70 ’C közötti hőmérsékleten, és a kívánt (3) képletű N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-acetamid-terméket szennyeződésmentesen 5 kapjuk. A terméket szűréssel nyerjük ki, vízzel mossuk és szárítjuk. A találmány szerinti új eljárás alkalmazásával a (3) képletű N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etil-acetamid 85%-os vagy ennél nagyobb összkitermeléssel állítható elő, szemben a 4 626 538 számú amerikai szabadalmi leírás 14. példájában megadott 76%-os kitermeléssel.
A célvegyület szabályozott körülmények között keletkezik, nevezetesen körülbelül 25 °C és körülbelül 70 ’C hőmérséklethatárok között, körülbelül 1 óra és körülbelül 3,5 óra közötti időtartam alatt.
Az ecetsavhoz adagolt víz hatását a (3) képletű N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-N-etilacetamid előállítására az 1. ábrán mutatjuk be.
Az 1. ábrán látható, hogy vizes ecetsavoldatban még alacsonyabb hőmérsékleten is rövidebb idő alatt zajlik le az N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamid-vegyület képződése, mint az ismert eljárásnál.
1. példa
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirímidin-7-il)-fenH]-Netil-acetamid
315 g 3-(dimetil-amino)-1-(3-N-etil-N-acetil-aminofenil)-2-propén-1-on, 138 g 3-amino-pirazol-4-karbonitril, 789 ml ecetsav és 1500 ml víz elegyét 50 °C-ra melegítjük. 1-1,5 óra elteltével a reakcióelegyet 5-15 °C-ra hűtjük, és a képződött kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A kapott termék kitermelése 86,2%, HPLC módszerrel meghatározott tisztasága 99,05%.
2. példa
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-Netil-acetamid
Az 1. példa szerinti reakciókörülmények változásának hatását az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
| Kísérlet | Idő | Hőmérséklet (’C) | Mól | Oldószerarány (ml/ml) | Kitermelés (9) | Kitermelés (%) | Tisztaság (HPLC terület) (%) |
| 1. | 1,5 | 50 | 0,04 | 40/80 | 10,2 | 83,5 | 99,4 |
| 2. | 1,5 | 50 | 0,04 | 30/60 | 10,6 | 86 | 99,2 |
| 3. | 1,5 | 50 | 0,04 | 25/50 | 10,3 | 84,5 | 99,06 |
| 4. | 1,5 | 70 | 0,04 | 40/80 | 10,4 | 85 | 98,86 |
| 5. | 1,5 | 50 | 0,27 | 269/538 | 67 | 81,7 | 99,1 |
| 6. | 1,5 | 70 | 0,27 | 269/538 | 68 | 83 | 98,97 |
| 7. | 1,5 | 50 | 0,4 | 263/525 | 103 | 84 | 99,1 |
| 8. | 1,5 | 70 | 0,4 | 263/525 | 102 | 82,9 | 98,77 |
| 9. | 1,5 | 50 | 0,4 | 263/500 | 106 | 86,7 | 99,2 |
| 10. | 1,5 | 50 | 1,21 | 789/1500 | 318 | 86,2 | 99,05 |
| 11. | 1,5 | 50 | 0,04 | 40/80 | 11 | 90 | 99,29 |
| 12. | 1,5 | 50 | 0,064 | 40/80 | 16,9 | 86,3 | 98,9 |
3. példa
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-Netil-acetamid
3-(Dimetil-amino)-1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)-2propén-1-on (13,02 g; 0,05 mól), 3-amino-pirazol-4-karbonitril (5,7 g; 0,0527 mól), 37,5 ml ecetsav és 113 ml víz elegyét 50 °C-ra melegítjük. 1,5-2 óra elteltével a reakcióelegyet 10-20 °C-ra hűtjük, és a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A kapott termék (13,1 g) kitermelése 85,8%, HPLC módszerrel meghatározott tisztasága 98,2%.
4. példa
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-Netil-acetamid
3-(Dimetil-amino)-1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)2-propén-1-on (13,02 g; 0,05 mól), 3-amino-pirazol-4karbonitril (5,6 g; 0,052 mól), 50 ml ecetsav és 100 ml 45 víz elegyét 25-28 °C-ra melegítjük. 4,5 óra elteltével a reakcióelegyet 7-10 °C-ra hűtjük, és a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és °C-on szárítjuk. A kapott termék (12,55 g) kitermelése 82,2%, HPLC módszerrel meghatározott tisztasága
99,1%.
A következő példákban a találmány előnyös kiviteli változatait mutatjuk be, nevezetesen a 3-(dimetilamino)-1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)-2-propén-1-on és a 3-amino-pirazol-4-karbonitril reagáltatását megfe55 lelő ecetsav/víz arány mellett, majd a kristályos termék elkülönítését egyszerűen a reakcióelegy hűtésével.
A következő három példában különböző kiviteli változatokat mutatunk be, melyeknél a 3-(dimetil-amino)1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)-2-propén-1-on és a
3-amino-pirazol-4-karbonitril reagáltatását körülbelül
HU 226 398 Β1
1:3 és 2:3 közöttinél nagyobb kezdeti ecetsav/víz arányból kiindulva (körülbelül 60% és körülbelül 75% közötti összetételű víz/ecetsav elegy) kezdjük meg, majd a kristályosodás megkezdődése előtt további vizet adagolunk a megadott arány eléréséig.
5. példa
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-Netil-acetamid
3-(Dimetil-amino)-1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)-2propén-1-on (2,6 g; 0,0010 mól), 3-amino-pirazol-4-karbonitril (1,14 g; 0,010 m/mol), 12 ml ecetsav és 1,5 ml víz elegyét 70 °C-ra melegítjük. 2,0 óra elteltével 30 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és egy óra alatt szobahőmérsékletűre hűtjük (20 °C). A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A kapott termék (2,55 g) kitermelése 83,5%, HPLC módszerrel meghatározott tisztasága 97,3%.
6. példa
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-Netil-acetamid
3-(Dimetil-amino)-1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)2-propén-1-on (13,02 g; 0,05 mól), 3-amino-pirazol-4karbonitril (5,7 g; 0,0527 mól), 85 ml ecetsav és 50 ml víz elegyét 50 °C-ra melegítjük. 2,5-3 óra elteltével 108 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és 10 °C-ra hűtjük. A kapott kristályos termék (12,15 g) kitermelése 76,5%, HPLC alapterülettel meghatározott tisztasága 99,4%. A termékkristályok másik részét (1,21 g) az anyalúgból nyerjük ki egy éjszakán át 5 °C-ra hűtve, 7,9% kitermeléssel, 96,2% tisztaságban. (A teljes kitermelés 15,3 g, ami 87,2%-nak felel meg.)
7. példa
N-[3-(3-Ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-Netil-acetamid
3-(Dimetil-amino)-1-(3-N-etil-N-acetil-amino-fenil)2-propén-1-on (20 g; 0,077 mól), 3-amino-pirazol-4karbonitril (9,3 g; 0,086 mól), 60 ml ecetsav és 18 ml víz elegyét 60 °C-ra melegítjük. 3,5 óra elteltével 102 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és 3 óra alatt 0 °C-ra hűtjük. A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. A termék (21 g) kitermelése 88%, HPLC módszerrel meghatározott tisztasága 99,2%.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)-fenil]-N-etil-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(dimetil-amino)-1-(3-N-etil-N-acetil-aminofenil)-2-propén-1-ont vagy megfelelő sóját 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel vagy megfelelő sójával reagáltatjuk 10 térfogat% és 85 térfogat% közötti összetételű víz:ecetsav elegyben.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 10 térfogat% és 75 térfogat% közötti összetételű víz:ecetsav elegyben folytatjuk le.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60 térfogat% és 75 térfogat% közötti összetételű víz:ecetsav elegyben folytatjuk le.
- 4. Az 1-3. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 25 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 5. Az 1-3. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 6. Az 1-5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 1 óra és 3,5 óra közötti időtartam alatt folytatjuk le.
- 7. Az 1-5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 1 óra és 2,5 óra közötti időtartam alatt folytatjuk le.
- 8. Az 1-5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 1 óra és 2 óra közötti időtartam alatt folytatjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US785995P | 1995-12-01 | 1995-12-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603275D0 HU9603275D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUP9603275A2 HUP9603275A2 (en) | 1997-08-28 |
| HUP9603275A3 HUP9603275A3 (en) | 1997-10-28 |
| HU226398B1 true HU226398B1 (en) | 2008-11-28 |
Family
ID=21728482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603275A HU226398B1 (en) | 1995-12-01 | 1996-11-28 | Improved process for the synthesis of n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethyl-acetamide |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714607A (hu) |
| EP (1) | EP0776898B1 (hu) |
| JP (1) | JP4112032B2 (hu) |
| KR (1) | KR100439282B1 (hu) |
| CN (1) | CN1057525C (hu) |
| AR (1) | AR004822A1 (hu) |
| AT (1) | ATE227290T1 (hu) |
| AU (1) | AU718310B2 (hu) |
| BR (1) | BR9605760A (hu) |
| CA (1) | CA2191647C (hu) |
| CY (1) | CY2440B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292253B6 (hu) |
| DE (1) | DE69624657T2 (hu) |
| DK (1) | DK0776898T3 (hu) |
| ES (1) | ES2184844T3 (hu) |
| HU (1) | HU226398B1 (hu) |
| IL (1) | IL119710A (hu) |
| MX (1) | MX9605974A (hu) |
| NO (1) | NO307181B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ299848A (hu) |
| PT (1) | PT776898E (hu) |
| RU (1) | RU2178415C2 (hu) |
| SK (1) | SK281807B6 (hu) |
| TW (1) | TW382629B (hu) |
| ZA (1) | ZA9610008B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399621B1 (en) | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
| US20030091632A1 (en) * | 1999-08-26 | 2003-05-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| US6384221B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-05-07 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
| EP1526136A1 (en) * | 2000-08-03 | 2005-04-27 | Wyeth | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof |
| PL365678A1 (en) * | 2000-08-03 | 2005-01-10 | Wyeth | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof |
| AR029780A1 (es) | 2000-12-13 | 2003-07-16 | Gador Sa | Procedimiento mejorado para la obtencion de n-[3(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-n-etil-acetamida |
| US20050032818A1 (en) * | 2001-06-12 | 2005-02-10 | Entire Interest | N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide and crystalline forms of zaleplon |
| US6884888B2 (en) * | 2001-06-12 | 2005-04-26 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Process for the production of N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl) phenyl]-N-ethylacetamide (zaleplon) |
| SK472004A3 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-01 | Biogal Gyogyszergyar | Purification and crystalline forms of zaleplon |
| ATE368667T1 (de) * | 2002-02-14 | 2007-08-15 | Cilag Ag | Verfahren zur herstellung von n-ethyl-n-(3-(3- cyanopyrazolo-(1,5-a)-pyrimidin-7-yl)phenyl)- acetamid |
| PL373694A1 (en) * | 2002-02-15 | 2005-09-05 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Powder composition comprising zaleplon of defined particle size distribution and pharmaceutical products made therefrom |
| PL207322B1 (pl) * | 2002-05-14 | 2010-11-30 | Adamed Społka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposób wytwarzania zaleplonu |
| DE112004001615T5 (de) * | 2003-09-04 | 2006-06-14 | Cipla Ltd. | Zaleplon-Synthese |
| WO2005060968A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| JP2007517876A (ja) * | 2004-01-14 | 2007-07-05 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 選択的ピラゾロピリミジン類の合成のための２相法 |
| HUP0400325A3 (en) * | 2004-02-02 | 2005-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pure n-[3-(-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethyl-acetamide, process for its preparation and intermediates |
| DK1742624T3 (da) | 2004-02-18 | 2010-03-08 | Sepracor Inc | Dopamin-agonist-kombinationsterapi med sedativer til forbedring af søvnkvalitet |
| WO2006070244A2 (en) * | 2004-11-22 | 2006-07-06 | Bakulesh Mafatlal Khamar | A process for the preparation of zaleplon |
| US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
| US7652018B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-26 | Wyeth Llc | Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators |
| TW200815428A (en) * | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
| US7538107B2 (en) | 2006-08-15 | 2009-05-26 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators |
| WO2008068600A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of zaleplo |
| CZ2008468A3 (cs) | 2008-07-31 | 2009-11-18 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy N-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxymocoviny |
| CN102816163A (zh) * | 2012-08-20 | 2012-12-12 | 四川禾邦阳光制药股份有限公司 | 扎来普隆的新晶型及制备方法 |
| CN112694336B (zh) * | 2020-12-29 | 2021-11-16 | 哈尔滨工业大学 | 一种高纯α相氮化硅纤维毡的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4281000A (en) * | 1979-07-09 | 1981-07-28 | American Cyanamid Company | Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents |
| US4626538A (en) * | 1983-06-23 | 1986-12-02 | American Cyanamid Company | [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| US4521422A (en) * | 1983-06-23 | 1985-06-04 | American Cyanamid Company | Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
| NZ208554A (en) * | 1983-06-23 | 1987-06-30 | American Cyanamid Co | (aryl and heteroaryl)-(7-(aryl and heteroaryl)-pyrazolo (1,5-a) pyrimidin-3-yl)-methanone derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS62270584A (ja) * | 1986-04-28 | 1987-11-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
| GB9321162D0 (en) * | 1993-10-13 | 1993-12-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
-
1996
- 1996-11-25 US US08/758,132 patent/US5714607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 IL IL11971096A patent/IL119710A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 HU HU9603275A patent/HU226398B1/hu unknown
- 1996-11-28 ZA ZA9610008A patent/ZA9610008B/xx unknown
- 1996-11-28 AT AT96308630T patent/ATE227290T1/de active
- 1996-11-28 EP EP96308630A patent/EP0776898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 DK DK96308630T patent/DK0776898T3/da active
- 1996-11-28 DE DE69624657T patent/DE69624657T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 NO NO965084A patent/NO307181B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 ES ES96308630T patent/ES2184844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 PT PT96308630T patent/PT776898E/pt unknown
- 1996-11-29 CZ CZ19963505A patent/CZ292253B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 CA CA002191647A patent/CA2191647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 MX MX9605974A patent/MX9605974A/es unknown
- 1996-11-29 JP JP31909596A patent/JP4112032B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 SK SK1536-96A patent/SK281807B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 AR ARP960105438A patent/AR004822A1/es active IP Right Grant
- 1996-11-29 BR BR9605760A patent/BR9605760A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-29 KR KR1019960059652A patent/KR100439282B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 NZ NZ299848A patent/NZ299848A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 TW TW085114751A patent/TW382629B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 RU RU96122857/04A patent/RU2178415C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 AU AU74091/96A patent/AU718310B2/en not_active Ceased
- 1996-11-30 CN CN96118985A patent/CN1057525C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-06 CY CY0400035A patent/CY2440B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226398B1 (en) | Improved process for the synthesis of n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethyl-acetamide | |
| MXPA96005974A (en) | Improved process in the synthesis of n- [3- (3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-il) phenyl] -n-ethylacetam | |
| US6506938B1 (en) | Process for the purifying of iopamidol | |
| AT7110U2 (de) | Verfahren zur herstellung von amlodipinmaleat | |
| JP3536217B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| CA1299584C (en) | Process for producing 1,6-di(n -cyano-n -guanidino) hexane | |
| US6559319B2 (en) | Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac | |
| HU229253B1 (en) | Process for johexol manufacture | |
| HU207087B (en) | Process for producing crystalline acid addition salts of cefemcarboxylic acid | |
| US4868312A (en) | N.sup.ε -trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline.D-10-camphorsulfonic acid salt and process for producing the same | |
| EP0053584B1 (en) | Raceme sulpiride resolution process | |
| HU225667B1 (en) | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine | |
| GB2181432A (en) | Chemical process | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| JP2004530725A (ja) | フェニルエタノールアミンの結晶形、その製造、およびそれを含む医薬組成物 | |
| SU753360A3 (ru) | Способ получени 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1-пиперазинил)хиназолина | |
| US4051143A (en) | Process for the production of α-[2-(p-chlorophenoxy)-isobutyryl]-β-nicotinoyl glycol ester | |
| CA2012661C (en) | Thienylpiperazines, process for the preparation thereof, the use thereof, and pharmaceuticals containing these and the preparation thereof | |
| JP2006512305A (ja) | ２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンの製造方法 | |
| JPH0737444B2 (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン、その製造方法およびテトラム酸の製造への使用 | |
| SU1413106A1 (ru) | Способ получени 5-амино-3-метилпиразола | |
| RU2256663C2 (ru) | Способ получения 3-аминорифампицина-s (варианты) | |
| DE3908547A1 (de) | Thienylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung | |
| KR820000497B1 (ko) | 신규한 인돌로(2, 3-a)퀴놀리지딘류의 제조방법 | |
| RU1287510C (ru) | Способ получения 5-амино-2-(п-цианфенил)пиримидина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MEDA AB, SE Free format text: FORMER OWNER(S): AMERICAN CYANAMID COMPANY, US; WYETH HOLDINGS CORPORATION, US |