KR20040007683A

KR20040007683A - 잘레플론의 제조 방법

Info

Publication number: KR20040007683A
Application number: KR10-2003-7016185A
Authority: KR
Inventors: 코로디페렌; 페헤에리카; 마갸르에리카
Original assignee: 비오갈 기오기스제르갸르 알티.
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-06-12
Publication date: 2004-01-24
Also published as: EP1406871A4; PL372942A1; CZ20033544A3; SK16232003A3; IS7069A; US20030040522A1; TR200402588T3; EP1406871A2; US20050187225A1; HRP20040016A2; US6884888B2; CN1537113A; ES2223311T1; HUP0402257A2; MXPA03011485A; WO2002100828A2; ZA200309677B; NO20035538D0; DE02778962T1; CA2450384A1

Abstract

본 발명은 불면증의 치료에 대하여 승인된 활성 성분인 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (잘레플론)의 제조 방법을 제공하고자 한다. 이러한 방법은 물 및 수혼화성 유기 화합물의 혼합물을 포함하는 반응 매체중에서 산성 조건하에서 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 염을 3-아미노-4-시아노피라졸 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함한다.

Description

잘레플론의 제조 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ZALEPLON}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2001년 6월 12일자로 출원된 미국 가출원 제60/297,635호의 우선권 주장을 소급 적용한다.

발명의 분야

본 발명은 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 신규한 제법에 관한 것이다.

발명의 배경

분류적 화학명이 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드인 잘레플론은 항불안제, 항간질제, 진정제 및 수면제 특성을 갖는다. 이는 미국 식품의약국으로부터 불면증의 단기 치료에 대하여 승인받았다.

잘레플론 및 이의 제법은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,626,538호에 개시되어 있다. 이 특허 문헌의 방법에서는 반응식 1에 도시된 바와 같이, N-(3-아세틸페닐)에탄아미드가 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 축합되어 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐)]페닐]아세트아미드를 형성한다. 그후, 아세트아미드의 1차 아미드는 에틸 요오다이드로 알킬화되어 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (1)를 형성한다. 최종 단계에서 잘레플론을 생성하기 위하여, 빙초산중의 반응물을 8 시간 동안 환류 처리하여 에틸아세트아미드 (1)를 3-아미노-4-시아노피라졸 (2)로 축합시킨다.

(a) 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, 환류; (b) 에틸 요오다이드, 수소화나트륨, DMF, (c) 빙초산, 환류.

미국 특허 제5,714,607호에는 미국 특허 제4,626,538호의 방법에 대한 개선이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,714,607호에 의하면, 미국 특허 제4,626,538호의 방법에서 약 10%∼약 85% (v/v)로 아세트산 용매에 물을 첨가하여 최종 단계를 변형시킬 경우 개선된 수율 및 순도를 갖는 잘레플론을 얻을 수 있다. 또한, 물을 첨가하는 경우, 반응은 더 빠른 것으로 보고되었다. 미국 특허 제5,714,607호에서 개시된 바와 같이, 개선된 조건은 반응 시간을 약 3∼3.5 시간에서 약 1∼3.5 시간으로 단축시킨다. 미국 특허 제5,714,607호의 표 1에 의하면, 81.7∼90%의 수율 및 98.77∼99.4%의 HPLC 순도를 갖는 잘레플론이 얻어진다.

그럼에도 불구하고, 단시간에 높은 수율 및 순도로 출발 물질인 에틸아세트아미드 및 3-아미노-4-시아노피라졸을 사용하여 산성 조건하에서의 잘레플론의 제조 방법에 대한 더 이로운 개선이 여전히 요구되고 있다.

신규한 약물 제품에 대한 품목 허가를 얻기 위하여서, 제조업자는 관리 당국에 이러한 제품이 인체 투여시 허용 가능하다는 것을 입증하는 증거물을 제출하여야만 한다. 이러한 제출에는 무엇보다도 불순물이 존재하지 않거나 또는 아주 소량으로만 존재한다는 것을 입증하는 제품의 불순물 프로파일을 나타내는 분석 데이터가 있다. 이러한 입증을 위하여, 불순물 검출이 가능한 분석법 및, 이의 식별 및 분석을 위한 기준 마커가 필요하게 된다.

발명의 개요

본 발명은 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 및 3-아미노-4-시아노피라졸을 물 및 수혼화성 유기 화합물의 액체 반응 매체 중에서 산성 조건하에서 반응시켜 잘레플론을 생성하는 방법을 제공한다. 이러한 반응은 물로부터 침전되는 경향이 있는 이민 중간체를 통하여 진행된다. 이민 중간체는 본 발명의 반응 매체중에서 용해된 채로 잔존하게 된다. 이러한 방법은 상온에서 급속히 진행되어 매우 순수한 잘레플론을 고수율로 생성하게 된다. 이러한 방법은 순수한 잘레플론을 소량으로 또는 대량으로 제조하는데 적절하다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC로 측정시 순도가 98.5% 이상인 순수한 잘레플론에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC로 측정시 순도가 99% 이상인 순수한 잘레플론에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 화합물인N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 제조 방법에 관한 것으로서, 이러한 화합물은 위치이성체이며, 잘레플론의 주요한 공정 불순물이다. 이러한 신규한 화합물은 NMR 및 MS 연구를 특징으로 하며, 이는 잘레플론의 분석에서 기준 마커로서 사용될 수 있다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 테스트의 분석적 방법에 관한 것으로서, 이는 잘레플론의 불순물 프로파일을 나타낸다. 이러한 방법은 또한 잘레플론 및 이의 주요 불순물을 분석 및 평가하는데 적절하며, 본 발명의 방법은 기준 마커로서 작용하게 된다.

도면의 간단한 설명

도 1은 본 발명의 방법에 의하여 생성된 잘레플론에 대한 통상의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.

도 2는 본 발명의 방법에 의하여 생성된 신규한 화합물인 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (1)와 3-아미노-4-시아노피라졸 (2)의 반응에 의하여 잘레플론을 생성하는 것에 관한 역학적 연구 및 신규한 관찰을 토대로 한 것이다. 본 출원인의 관찰은 반응 중간체인 이민 (3)을 고성능 액체 크로마토그래피 - 중량 스펙트럼에 의하여 확인하는 것을 포함한다. 이민 중간체의 확인을 비롯한 결과는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같은 반응 메카니즘과 일치한다.

반응식 2에 의하면, 에틸아세트아미드 (1)는 피라졸 (2)의 3-아미노기의 Michael 타입 첨가 반응으로 처리한다. 일시적으로 하전 분리된 중간체로부터 디메틸아민의 α제거는 이중 결합을 저장하며, 이는 재배치되어 이민 중간체 (3)를 형성한다. 피라졸환의 2-질소 원자는 케토기상에서 고리화되고 물을 제거하여 잘레플론을 형성한다.

첨가 반응 및 고리화 반응 모두는 산의 존재하에 발생한다. 제1의 제거 단계에서 방출된 디메틸아민은 등가의 산을 결합시킨다. 따라서, 산 촉매화된 전환 반응의 이러한 순서가 완료되기 위하여서는 과량의 산이 필요하게 된다.

출발 물질인 이민 중간체 및 생성물은 매우 상이한 극성을 갖는다. 이는 본 출원인의 연구에서 수성 무기산이 출발 물질 (1) 및 (2)에 대하여 우수한 용매이기는 하나, 이민 중간체 (3) 또는 잘레플론에 대한 우수한 용매는 아닌 것으로 밝혀졌다. 이민 중간체 (3)는 상당량의 수혼화성 유기 공용매를 포함하지 않는 수성 무기산으로부터 분리되는 경향이 있으며, 유성 침전물을 형성하여 반응이 완료되는 것을 방지한다. 출발 물질 및 이민 중간체는 각종의 양성자성 및 극성 비양성자성 유기 용매중에 가용성이다. 불행하게도 반응 속도는 용매에 따라 결정되며, 이는물에서 보다 본 출원인이 시도하였던 유기 용매중에서 훨씬 더 느렸다.

전술한 용해도 문제점을 극복하기 위하여, 본 발명은 에틸아세트아미드 (1) 또는 이의 산 부가염을 3-아미노-4-시아노피라졸 (2) 또는 이의 산 부가염과, 물 및 1 이상의 수혼화성 유기 화합물의 반응 매체 중에서 산의 존재하에 반응시켜 잘레플론을 제조하는 방법을 제공한다. 물, 유기 용매 및 산의 함량은 독립적으로 조절할 수 있다. 수혼화성 유기 용매는 이민 중간체 (3)를 가용화시키는 경향이 있다. 전술한 바와 같이, 반응중에 산성 조건을 유지하기 위하여서는 1 당량 이상의 산이 존재하여야만 한다. 1 이상의 수혼화성 유기 화합물을 포함함으로써, 반응 매체중에서의 용매화력은 산의 선택으로부터 완화(decoupling)된다. 이는 수율 및 반응 속도에 대하여 제조 방법을 동시에 최적화시킬 수 있기 때문에 이러한 융통성이 이롭다. 이러한 융통성은 종래의 방법에서는 가능하지 않았었다. 미국 특허 제5,714,607호에 기재된 방법에서, 산의 함량을 변경시키는 것은 반응 매체의 용매화 성질을 변경시키는 유일한 방법이 된다.

특히, 본 발명에 의한 화합물 (1) 및 (2)로부터 잘레플론을 제조하기 위한 반응 매체는 물 및 1 이상의 수혼화성 유기 용매 (유기 공용매)의 혼합물이 된다. 본 발명의 실시에 적절한 유기 공용매의 예로는 카르복실산기를 포함하지 않는 유기 화합물, 예컨대 C₁-C₆모노히드록실 및 폴리히드록실 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 니트릴 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산), 니트로 화합물 (예, 니트로메탄, 니트로에탄), 아미드 (예, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 및 헥사메틸포스포르트리아미드, 설폭시드 (예, 디메틸설폭시드) 및, 반응물 및/또는 생성물에 대하여 불활성인 기타의 수혼화성 유기 화합물 등이 있다. 임의의 전술한 공용매는 단독으로 사용할 수 있거나 또는, 이들을 임의로 조합하여 사용할 수 있다.

반응 매체중의 물에 대한 유기 공용매의 비는 물중의 유기 공용매 약 10%∼약 90% (v/v)가 바람직하고, 물중의 유기 공용매 약 30%∼약 40% (v/v)가 더욱 바람직하다. 반응 매체는 물중의 약 36% (v/v) 메탄올의 혼합물인 것이 가장 바람직하다.

반응 매체중에서의 물 및 유기 공용매의 조성과 관련하여 본 명세서에서 사용한 바와 같이 부피% (vol-%), % v/v 및 N% v/v [여기서 N은 1부터 100까지의 수임 (100 포함)]은 동일한 의미를 지니며, 하기와 같이 연산한다. (A종에 대하여 예시함):

여기서, Wt_A및 Wt_B는 A종 및 B종 각각의 중량 (g)이며,

ρ_A및 ρ_B는 A종 및 B종 각각의 밀도 (g/㎖)이다.

본 발명의 방법을 수행하는데 사용하기에 적절한 산의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 붕산, 및 수혼화성 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산 및 주석산 등이 있다. 이러한 산은 적어도방출된 디메틸아민 모두를 양성자화시킬 수 있는 함량으로 사용되어서 이민 중간체 (3)의 폐환 반응 및 잘레플론 형성 반응의 완료를 위한 적어도 중간 정도의 산성 환경을 유지하여야만 한다. 산은 그 자체로서 각각 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 또는, 산은 에틸아세트아미드 (1) 또는 피라졸 (2)의 산 부가염의 양성자 제공 성분으로서 첨가될 수 있다. 그래서, 출발 물질의 산 부가염을 사용함으로써 약 2 당량 이하의 산을 첨가할 수 있다는 것을 당업자라면 숙지할 것이다. 그러므로, 그 자체의 산의 별도의 개별 첨가는 산성 조건을 형성하는데 있어서 반드시 필요한 것은 아니다.

산의 바람직한 예로는 염산 및 인산이 있으며, 이들은 반응 혼합물중에 제한 시약에 대하여 약 1∼약 2 몰 당량의 함량으로 존재하는 것이 바람직하다. 출발 물질 (1) 및 (2)는 임의의 비율로 사용할 수 있다. 더 적은 몰 함량으로 존재하는 것인 제한 시약을 구성하는데, 이는 산의 함량과 비교하여야만 한다. 출발 물질은 이의 원가로 인하여 대략 등몰량으로 사용되는 것이 바람직하다.

실시예 1, 3∼5, 13, 14, 19 및 20에서 사용된 제조 변수의 특히 바람직한 조합에 의하면, 반응은 상온에서 외부에서 열을 가하거나 또는 냉각하지 않으면서 수시간내에 완결된다. 본 발명에 의한 방법은 약 20℃∼약 25℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 반응 매체의 비점 이하의 고온 (예, 실시예 16∼18) 뿐 아니라, 저온 (예, 실시예 21)에서 수행할 수 있다.

전환 반응을 완료하는데 소요되는 반응 시간은 반응 혼합물의 조성에 따라서 약 20℃∼약 25℃의 온도에서 약 2∼약 8 시간이다. 반응을 완료하는데 소요되는시간은 약 50℃의 고온에서는 약 0.2 시간으로 감소될 수 있다. 냉각을 이용하여 수행하는 반응은 반응을 완료하는데 더 많은 시간이 소요되나 (약 6∼약 8 시간), 다소 높은 순도의 생성물을 산출하게 된다. (실시예 13 및 21 비교).

본 발명의 바람직한 구체예에 의하면, 잘레플론 생성물은 반응의 종반에 반응 혼합물로부터 침전되거나 또는, 냉각에 의하여 침전을 유도할 수도 있다. 침전물은 여과에 의하여 회수할 수 있다. 생성물을 수집하기 이전에 반응 혼합물을 냉각하면 수율이 증가될 수 있다.

이러한 반응은 통상적으로 보고된 최고의 수율로 순수한 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (잘레플론)를 산출한다. 본 발명의 방법은 잘레플론을 생성하기 위한 공지의 방법을 사용하여 얻을 수 있는 것보다 더 낮은 온도에서 높은 반응 속도를 달성한다.

분리된 상태의 생성물의 순도는 매우 높다 (98.5% 이상). 그러나, 필요할 경우, 본 발명의 방법에 의하여 얻고 HPLC에 의하여 측정한 순도가 98.5% 이상, 바람직하게는 99% 이상인 순수한 잘레플론은 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 또는 물과 공용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등의 반응 매체로부터 재결정하여 조절 요건에 따른 약물을 산출하게 된다.

잘레플론의 위치이성체인 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (4)의 형성은 출발 물질인 3-아미노-4-시아노피라졸 및 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드로부터 잘레플론을 합성시 주요 불순물로서 발견된다. 이러한 불순물의 함량은 반응 조건에 따라크게 좌우되는 것으로 밝혀졌다.

미국 가출원 명세서 제60/297635호에서 청구된 반응 조건에 의하면, 이러한 불순물의 함량은 미정제 생성물에서 0.2∼0.5% (HPLC)가 된다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 출발 물질인 3-아미노-4-시아노피라졸 및 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드를 물 또는, 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물 중에서 산의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 4의 신규한 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 (4)를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 불순물의 함량은 고농도의 강산을 사용하여 5% (HPLC) 이하로 증가될 수 있다. 이는 분리를 도우며 신규한 화합물의 특성화를 돕게 된다.

화학식 4

반응은 20℃∼30℃ 또는 물의 비점까지의 고온에서 수행할 수 있다. 20℃∼30℃의 온도가 바람직하다. 수혼화성 유기 용매로서 극성 양성자성 (아세트산, 메탄올, 에탄올, i-프로판올) 또는 비양성자성 (아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드) 용매 모두를 사용할 수 있다. 산으로서, 무기산 (염산, 황산, 인산) 및 유기산 (아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산)을 사용할 수 있다. 바람직한 산으로는 염산이 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 반응은 염산의 존재하에 약 25℃에서 수중에서 수행한다. 잘레플론 및 이의 위치이성체 (4)의 혼합물의 분리는 증발, 여과, 추출 및 이러한 방법의 조합에 의하여 수행될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 반응의 완료후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전된 잘레플론을 여과로 제거하였다. 그후, 여과액을 중화시켜 잘레플론과 이의 위치이성체 (4)의 혼합물을 침전시켰다. 혼합물의 추가의 수확은 수성상을 수불혼화성 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 등으로 추출하여 얻을 수 있다.

화합물 (4)의 분리는 크로마토그래피에 의하여 수행될 수 있다. 컬럼 크로마토그래피, 분취용 TLC 또는 HPLC를 사용할 수도 있다. 컬럼 크로마토그래피가 바람직하다. 충전제로서 실리카겔 또는 산화알루미늄을 사용할 수 있다. 실리카겔이 바람직하다. 용리액으로서, 각종 유기 용매 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다. 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물이 바람직하다. 분리물 (2)은¹H-NMR 및¹³C-NMR 스팩트럼 뿐 아니라, 중량 스펙트럼 실험에 의하여 이의 구조를 입증하였다.

추가의 구체예에서, 본 발명은 불순물 프로파일 및 잘레플론의 분석의 측정을 위한 신규한 HPLC 방법을 제공한다.

구조적으로 매우 유사한 화합물 (4) 뿐 아니라 기타의 불순물로부터 잘레플론 (1)의 피이크의 완전한 분해 (분리)에 적절한 구체예에서, 본 발명은

a) 아세토니트릴:물 (1:1)의 희석제에 잘레플론 샘플을 용해시키는 단계,

b) RP-18, 5 ㎛ HPLC 컬럼에 샘플 용액을 주입하는 단계,

c) 포름산암모늄 완충액 및 아세토니트릴의 혼합물을 사용한 구배 용출 단계,

d) UV 검출기 및 적절한 판독 장치를 사용하여 245 ㎚ 파장에서 각각의 불순물의 함량을 측정하는 단계를 포함하는 HPLC 방법을 제공한다.

약물 및 잘레플론을 포함하는 약학적 조성물 중에서 잘레플론 및 이의 주요 불순물 (4)의 분석 및 평가에 특히 적절한 또다른 구체예에서, 본 발명은

b) RP-18, 3 ㎛ HPLC 컬럼상에 샘플 용액을 주입하는 단계,

c) 소정의 유속으로 포름산암모늄 완충액 및 아세토니트릴의 혼합물을 사용하여 컬럼으로부터 샘플을 용출시키는 단계,

d) UV 검출기 및 적절한 판독 장치를 사용하여 245 ㎚ 파장에서 관련 샘플의 잘레플론 함량을 측정하는 단계를 포함하는 HPLC 방법을 제공한다.

본 발명의 각종 구체예를 들어 설명하였으며, 하기의 비제한적인 실시예는 특정의 구체예를 예시하는 것이다.

실시예

실시예 1

N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (2.6 g, 0.01 mol) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (1.08 g, 0.01 mol)을 물 (35 ㎤) 및 메탄올 (20 ㎤)의 혼합물에 용해시켰다. 인산 (85%) (0.67 ㎤, 0.01 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 형성된 결정질 생성물을 수집하고, 이를 물로 세정하고, 약 60℃에서 건조시켜 HPLC로 측정시 순도가 98.83%인 잘레플론 (2.79 g, 91.5%)을 얻었다.

실시예 2

N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (2.6 g, 0.01 mol) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (1.08 g, 0.01 mol)를 물 (35 ㎤) 및 에탄올 (20 ㎤)의 혼합물중에 용해시켰다. 인산 (85%) (0.67 ㎤, 0.01 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 8 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 형성된 결정질 생성물을 수집하고, 이를 물로 세정하고, 약 60℃에서 건조시켜 HPLC로 측정시 순도가 99.09%인 잘레플론 (2.95 g, 96.7%)을 얻었다.

실시예 3

N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (2.6 g, 0.01 mol) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (1.08 g, 0.01 mol)을 물 (35 ㎤) 및 메탄올 (20 ㎤)의 혼합물에 용해시켰다. 진한 (37%) 염산 (1.0 ㎤, 0.012 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 형성된 결정질 생성물을 수집하고, 이를 물로 세정하고, 약 60℃에서 건조시켜 HPLC로 측정시 순도가 98.69%인 잘레플론 (2.80 g, 91.8%)을 얻었다.

상이한 반응 조건의 효과를 하기 표 1에 기재하였다.

실시예 19

N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (26.0 g, 0.1 mol) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (10.8 g, 0.1 mol)을 물 (350 ㎤) 및 메탄올 (200 ㎤)의 혼합물중에 용해시켰다. 그후, 진한 (37%) 염산 (12.5 ㎤, 0.12 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 형성된 결정질 생성물을 수집하고, 이를 물로 세정하고, 약 60℃에서 건조시켜 HPLC로 측정시 순도가 99.08%인 잘레플론 (29.8 g, 97.7%)을 얻었다.

실시예 20

N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (2.6 g, 0.01 mol) 및 3-아미노-4-시아노피라졸-염산염 (1.44 g, 0.01 mol)을 물 (35 ㎤) 및 메탄올 (20 ㎤)의 혼합물에 용해시켰다. 진한 (37%) 염산 (0.83 ㎤, 0.01 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 형성된 결정질 생성물을 수집하고, 이를 물로 세정하고, 약 60℃에서 건조시켜 HPLC로 측정시 순도가 99.16%인 잘레플론 (2.93 g, 96.1%)을 얻었다.

실시예 21

N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (2.6 g, 0.01 mol) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (1.08 g, 0.01 mol)를 물 (35 ㎤) 및 메탄올 (20 ㎤)의 혼합물에 용해시켰다. 진한 (37%) 염산 (1.25 ㎤, 0.015 mol)을 첨가하고, 혼합물을 약 15℃에서 약 8 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 형성된 결정질 생성물을 수집하고, 이를 물로 세정하고, 약 60℃에서 건조시켜 HPLC로 측정시 순도가 99.5%인 잘레플론 (2.87 g, 94.1%)을 얻었다.

실시예 22

N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 제조

N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 (5.2 g, 0.02 mol) 및 3-아미노-4-시아노피라졸 (2.16 g, 0.02 mol)을 물 (50 ㎖) 및 진한 염산 (40 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 약 8 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진한 암모니아 수용액으로 중화시켜 잘레플론 및 이의 위치이성체 (4)의 혼합물 380 mg을 침전시키고, 이를 여과로 수집하였다. 여과액을 100 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하고, 증발시켜 상기 2종의 화합물의 혼합물 100 ㎎을 얻었다. 2 가지의 수확물을 합하고, 이를 실리카 겔 컬럼 (100 g)에 넣었으며, 클로로포름 및 아세톤 3:1 (v/v)의 용매 혼합물로 용리를 수행하여 화합물 (4)의 제2의 수확물 240 mg (4%)을 얻었다.

mp 194-196℃;

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) 1.143 (t, 3H), 1.876 (s, 3H), 3.804 (q, 2H), 7.361 (d, 1H), 7.532 (d, 1H), 7.613 (t, 1H), 8.018 (s, 1H), 8.159 (d, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.805 (d, 1H);

¹³C-NMR (CDCl₃) δ(ppm) 12.89, 22.68, 43.84, 83.17, 107.71. 112.84, 127.17, 127.48, 130.62, 131.63, 136.67, 137.46, 144.10, 148.31, 149.99,158.60, 169.90;

MS (EI, 70 EV) m/z (%) 305 (M⁺, 18), 248 (59).

Claims

a) 카르복실산기를 포함하지 않는 1 이상의 수혼화성 유기 화합물 및 물의 액체 반응 매체중의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 및 3-아미노-4-시아노피라졸의 혼합물을 제공하는 단계,

b) 반응 매체중에서 가용성인 중간체에 의하여 산성 조건하에서 잘레플론을 형성하는 단계 및

c) 반응 매체로부터 잘레플론을 회수하는 단계를 포함하는 잘레플론의 제조 방법.
제1항에 있어서, 1 이상의 수혼화성 유기 화합물은 C₁-C₆알코올, 니트릴, 에테르, 니트로 화합물, 아미드 및 설폭시드로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제2항에 있어서, 수혼화성 유기 화합물은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 니트로메탄, 니트로에탄, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드 및 디메틸설폭시드로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제1항에 있어서, 반응 매체는 수중 1 이상의 수혼화성 유기 화합물 약 10%∼약 90% (v/v)를 포함하는 것인 방법.
제4항에 있어서, 반응 매체는 수중 1 이상의 수혼화성 유기 화합물 약 30%∼약 40% (v/v)를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 용액은 무기산 및 수혼화성 유기산으로 구성된 군에서 선택된 산을 포함하는 것인 방법.
제6항에 있어서, 산은 무기산인 것인 방법.
제7항에 있어서, 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 붕산으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제6항에 있어서, 산은 수혼화성 유기산인 것인 방법.
제9항에 있어서, 수혼화성 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산 및 주석산으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제6항에 있어서, 산은, N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 및 3-아미노-4-시아노피라졸중 어느 것이 더 적은 몰 함량으로존재하는 것에 대해 1 몰 당량 이상으로 존재하는 것인 방법.
제6에 있어서, 혼합물을 제공하는 단계는 반응 매체에 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드의 산 부가염을 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 산 및 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 산 부가염의 산은 동일한 것인 방법.
제6항에 있어서, 혼합물을 제공하는 단계는 반응 매체에 3-아미노-4-시아노피라졸의 산 부가염을 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 산 및 3-아미노-4-시아노피라졸 산 부가염의 산은 동일한 것인 방법.
제1항에 있어서, 잘레플론은 약 10℃∼약 100℃의 온도에서 형성되는 것인 방법.
제16항에 있어서, 온도는 약 20℃∼약 25℃인 것인 방법.
제1항에 있어서, 잘레플론은 혼합물을 제공한 후 약 0.2 시간∼약 8 시간에 회수하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 잘레플론은 혼합물을 제공한 후 약 2 시간∼약 4 시간에 회수하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 잘레플론은 반응 매체로부터 침전되며, 침전물로부터 반응 매체 및 용해된 물질을 분리함으로써 회수되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 반응 매체는 약 30%∼약 40% (v/v)의 수중 메탄올이며, 산은 염산이고, 염산은 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 및 3-아미노-4-시아노피라졸중 어느 것이 더 적은 몰 함량으로 존재하는 것에 대해 약 1∼약 2의 몰 당량의 함량으로 사용되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 잘레플론은 약 20℃∼약 25℃의 온도에서 형성되며, 혼합물을 제공한 후 약 2∼약 4 시간에 회수되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 반응 매체는 약 30%∼약 40% (v/v)의 수중 메탄올이고, 산은 인산이며, 인산은, N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 및 3-아미노-4-시아노피라졸중 어느 것이 더 적은 몰 함량으로 존재하는 것에 대해 약 1∼약 2의 몰 당량의 함량으로 사용되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 잘레플론은 약 20℃∼약 25℃의 온도에서 형성되며, 혼합물을 제공한 후 약 2∼약 4 시간에 회수되는 것인 방법.
N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐]-N-에틸아세트아미드.
순수한 잘레플론.
3 m PR-18 컬럼 및 포름산암모늄 완충 아세토니트릴 용리액을 사용하는 HPLC로 측정시 순도가 약 98.5% 이상인 순수한 잘레플론.
3 m PR-18 컬럼 및 포름산암모늄 완충 아세토니트릴 용리액을 사용하는 HPLC로 측정시 순도가 약 99% 이상인 순수한 잘레플론.
a) 카르복실산기를 포함하지 않는 1 이상의 수혼화성 유기 화합물 및 물의 액체 반응 매체중의 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]페닐]-N-에틸아세트아미드 및 3-아미노-4-시아노피라졸의 혼합물을 제공하는 단계,

b) 반응 매체중에서 가용성인 중간체에 의하여 산성 조건하에서 잘레플론을 형성하는 단계 및

c) 반응 매체로부터 잘레플론을 회수하는 단계를 포함하는 잘레플론의 분석 방법.