CN101426504A - 包含规定粒径分布的扎来普隆的粉末组合物和由其制得的药物制品 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种粉末组合物，其包含具有规定粒径分布的扎来普隆。规定粒径的扎来普隆能够配制成种类多样的药物组合物和剂型。

Description

包含规定粒径分布的扎来普隆的粉末组合物和由其制得的药物制品

可参照的相关申请

本申请要求2002年2月15日提交的序列号为60/357,552的临时申请的权利，其在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及具有规定粒径分布的扎来普隆。

发明背景

扎来普隆(Zaleplon)，其系统化学名称为N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，具有抗焦虑、抗癫痫、镇静和催眠的性质。其已被美国食品与药品管理局批准用于失眠症的短期治疗。

扎来普隆及其制备方法在专利号为US4,626,538中已有公开，其在此引入作为参考。

颗粒大小能够影响如扎来普隆这样的化合物的溶解性。可以尝试通过减少粒径增加化合物的溶解度。粒径减少增加了与液体溶媒接触的固相表面积。然而，粒径减少不能改变化合物在溶剂中的溶解度，溶解度是热力学变量。

有实例证明难溶药物的溶出速率是其被人体吸收速率的限速因子。可知如果此类药物以细分散形态施用，则可能具有更好的生物利用度。

颗粒大小也可能影响晶体或粉末形式药物间相互流动时的自由性，这种流动对制备含有该药物的药物产品的制备过程有影响。

基于上述考虑，在制药领域需要具有规定粒径分布的扎来普隆。

发明内容

本发明提供一种具有规定粒径分布的扎来普隆的粉末组合物。根据本发明，组合物中扎来普隆颗粒的为：10％或不到10％的颗粒直径小于约0.5μm，10％或不到10％的颗粒直径大于约20μm，和中值颗粒直径在约4至约10μm之间。

本发明进一步提供由粉末组合物制得的药物组合物和剂型，及通过施用本发明药物组合物和剂型治疗失眠症的方法。

具体实施方式

本发明提供一种粉末组合物，其包含预定颗粒分布的大量扎来普隆颗粒。该组合物用于制备压缩的固体剂型、包囊的自由流动剂型、肠溶液、混悬剂和酏剂以及非肠道溶液。

本发明的粉末组合物包含大量的扎来普隆颗粒。多数颗粒的特征多样化，并且没有个体或小部分颗粒会实质上影响整体材料的性质。更合适的，扎来普隆的特性由样本整体性质的统计学显著性的取样和测量所决定。统计学意义上显著性测量包括统计取样误差为约2％或更小。

“粉末组合物”是指完全由扎来普隆组成的粉末，或是指含有与一种或更多其他物质紧密或非紧密混合的扎来普隆的粉末。本发明的“药物组合物”，是指用于治疗哺乳动物的药物，其含有以适于哺乳动物给药形式制备的扎来普隆。在给予哺乳动物治疗有效量的组合物时，所述药物组合物也可以含有一种或多种对被治疗哺乳动物无毒的药物赋形剂。药物组合物包括用于制备成药物剂型的原料，如片剂和胶囊剂以及消费者购买的不可分割剂量形式的药物，如混悬剂、糖浆和溶液剂。

此处用于描述扎来普隆颗粒大小的术语“中值”，表示所有可测量颗粒中约50％的颗粒粒径小于规定的中值粒径值，并且所有可测量颗粒中约50％的粒径大于规定的中值粒径值。

根据本发明，药物组合物包含大量扎来普隆颗粒，其粒径分布为：10％或不到10％的颗粒直径小于约0.5μm，10％或不到10％的颗粒直径大于约20μm，中值颗粒直径在约4至约10μm之间。

根据本发明，扎来普隆颗粒的尺寸分布由激光衍射所确定。我们确定扎来普隆颗粒大小的方法是使用Malvem^TM Mastersizer激光衍射仪。将扎来普隆样本悬浮于含有表面活性剂1％ 

80的己烷中。搅拌混悬剂，然后超声波处理120秒以使扎来普隆颗粒完全分散。在测量颗粒大小前，分散体在MalvemMastersizer的流动室内循环流动2分钟。

通过在适当溶剂中沉淀，可以制得规定粒径的扎来普隆。粒径可以通过惯用的手段如冷却、pH调节、将浓缩溶液倾入抗溶剂中，和/或通过共沉淀的方法，获得合适粒径分布的沉淀物。

通过已知的减少粒径的方法，由晶体、晶体或无定型扎来普隆的粉末聚集物以及进程粉末(course powder)制备规定粒径的扎来普隆。常规的减少尺寸的主要操作是碾磨原材料及按尺寸对碾磨过的材料分级。

流能磨或微粉磨是特别优选的研磨机型，因为其能够制备具有较窄尺寸分布的小颗粒。如果需要，可以使用常规的磨球、滚筒或锤磨机处理而提供平均粒径范围在约150到850μm的原料。正如本领域技术人员所知，流能磨利用悬浮于快速流动流体(代表性地如空气)流中的颗粒之间的碰撞所产生的动能来分解粒子。悬浮的颗粒在压力下被注入气流环流中。较小的颗粒负载于研磨机内的上部，被吹扫到出口并收集。出口可以与粒径分级器如旋流器连接。对流能磨进行这样的设计是为了根据质量将颗粒分级。只有具有某一数值范围动量的颗粒才能进入出口并被收集。通过离心力对流能磨中的颗粒进行分级。当在另外类型的碾磨机中碾磨时，本发明的粉末组合物可以使用气旋或离心分离技术制备。

根据本发明，粉末组合物包含规定粒径的扎来普隆和任选一种或多种其他物质，如药物赋形剂。本发明的药物组合物可以被制成各种适于人和动物给药的固体和液体剂型。剂型包括那些适合于经肠(口服、舌下、口腔内、直肠)给药方式。剂型包括固体剂型如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、小药囊、锭剂和糖锭(losenge)。对于任何给定病例，最适宜的方案取决于所治疗症状的性质和严重程度以及其它医生可以评估的情况。

粉末组合物可以制成固体口服制剂如片剂。为制备片剂，典型地，组合物中需要含有一种或多种良性药物赋形剂。本发明的粉末组合物可以包含一种或多种稀释剂，其加入使片剂增大并且因此更易于患者和医生用药。通常的稀释剂是微晶纤维素(如，

)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预凝胶淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如，)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇以及滑石粉。

也可以包含有助于片剂在压制后保持粘结的粘合剂，一些代表性的粘合剂是阿拉伯树胶、褐藻酸、卡波姆(如，聚羰乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如，

)、羟丙基甲基纤维素(如，)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如，

预凝胶淀粉、藻酸钠以及淀粉。

片剂可以进一步含有崩解剂以促进片剂在病人胃中崩解。崩解剂包括褐藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如，

)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(如，

瓜耳胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林(polacrilin)钾、粉末纤维素、预凝胶淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(如，

)以及淀粉。

片剂形式的粉末组合物可以进一步包含助流剂、润滑剂、调味剂、着色剂和其他常用赋形剂。

本发明的液体口服药物组合物由含有规定粒径分布的扎来普隆的粉末组合物和液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油，最优选水制成。

液体口服药物组合物可以包含乳化剂以有助于那些在液体载体中溶解度低的活性物质及其他赋形剂均一地分散于全部组合物中。本发明所述液体组合物中可以使用的乳化剂包括，例如，明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和鲸蜡醇。

本发明的液体口服药物组合物还可以含有增粘剂以改善药品的口感和/或涂覆胃肠道内壁。这种增粘剂包括阿拉伯树胶、褐藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉西黄蓍胶和黄原胶。

液体口服药物组合物也可以包含甜味剂，如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖；防腐剂和螯合剂例如是醇、苯甲酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸；以及缓冲剂例如葡萄糖(guconic)酸、乳酸、柠檬酸或醋酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或醋酸钠。

用于治疗失眠症的口服固体或液体制剂，其口服给药单位剂量通常为5到20mg，更优选为10mg。

实施例

通过乙醇和水进行重结晶，并在真空中干燥而获得扎来普隆。分析晶体的粒径分布，发现10％的粒子直径等于或小于14μm，中值粒径为55μm，并且90％的粒径直径为134μm或更低。

重结晶的扎来普隆在圆锥形的、连续运行的磨粉机中碾磨。碾磨过的扎来普隆具有的粒径分布为：10％的粒子直径为8.3μm或更低，中值粒径为37.0μm以及90％的粒子直径为84.6μm或更低。

微粉化的扎来普隆用作流能磨中的原料。通过调节进料速度、饲料气体压力和研磨气体压力来控制目标粒径分布。微粉化的扎来普隆的粒径分布为，中值粒径是6.3μm，90％的粒子直径为15.1μm或更低。

根据本发明所述的特定的优选具体方案以及通过实施例的进一步描述，即使本发明没有特异描述，本领域技术人员在本发明的教导和启发下也能够想到其替代和等同方案。这些没有背离本发明实质的替代和等同方案没有超出本发明权利要求所限定的范围。

Claims (15)

1.一种粉末组合物，其包括大量扎来普隆颗粒，其粒径分布为：10％或不到10％的粒子直径小于约0.5μm，10％或不到10％的粒子直径大于约20μm，中值粒径在约4到约10μm之间。

2.权利要求1的粉末组合物，其基本上是由扎来普隆组成。

3.权利要求2的粉末组合物，其由扎来普隆组成。

4.权利要求1的粉末组合物，其通过在流能磨中碾磨中值粒径在150-850um的扎来普隆原料而制得。

5.包含权利要求1的粉末组合物的剂型。

6.权利要求5的剂型，其是固体口服剂型。

7.权利要求6的固体口服剂型，其中组合物包含至少一种良性药物赋形剂。

8.权利要求7的固体口服剂型，其中至少一种良性药物赋形剂选自：微晶纤维素、超细纤维素、乳糖、淀粉、预凝胶淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇、滑石粉、阿拉伯树胶、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预凝胶淀粉、藻酸钠、淀粉、褐藻酸、羧甲基纤维素钙、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜耳胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、聚克立林钾、粉末纤维素、预凝胶淀粉、藻酸钠和羟基乙酸淀粉钠。

9.权利要求6的固体口服剂型，其含有扎来普隆的单位剂量为约5mg到约20mg。

10.一种治疗失眠症的方法，其包括施用权利要求5的剂型。

11.一种液体药物组合物，其通过将权利要求1的粉末组合物与一种液体载体接触而制得。

12、权利要求11的液体药物组合物，其中液体载体选自：水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇和甘油。

13.权利要求12的液体药物组合物，其中液体载体是水。

14、权利要求11的液体药物组合物，其中进一步包含选自以下的至少一种良性药物赋形剂：明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、褐藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、乙基纤维素、明胶瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、褐藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉西黄蓍胶、黄原胶、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇、转化糖、乙醇、苯甲酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚、乙二胺四乙酸、葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸、醋酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠和醋酸钠。

15.一种治疗失眠症的方法，其包括施用权利要求11的液体药物组合物。