KR20040086375A - 소정의 입도 분포를 갖는 잘레플론을 포함하는 분말조성물 및 이로부터 생성된 약학적 생성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소정의 입도 분포를 갖는 잘레플론을 포함하는 분말 조성물을 제공한다. 소정의 입도를 갖는 잘레플론은 각종 약학적 조성물 및 투여 제형으로 제제화될 수 있다.

Description

소정의 입도 분포를 갖는 잘레플론을 포함하는 분말 조성물 및 이로부터 생성된 약학적 생성물{POWDER COMPOSITION COMPRISING ZALEPLON OF DEFINED PARTICLE SIZE DISTRIBUTION AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS MADE THEREFROM}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 2002년 2월 15일자로 출원된 미국 가출원 제60/357,552호의 우선권 주장을 소급 적용한다.
발명의 분야
본 발명은 소정의 입도 분포를 갖는 잘레플론에 관한 것이다.
발명의 배경
잘레플론은 화학명이 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드로서, 이는 항불안, 항간질, 진정 및 최면 성질을 지닌다. 이는 미국 식약청으로부터 불면증의 단기간 치료용으로 승인받았다.
잘레플론 및 이의 제법은 본 명세서에서 참고로 인용하는 제4,626,538호에 개시되어 있다.
입도는 잘레플론형 화합물의 용해도 성질에 영향을 미칠 수 있다. 화합물의 용해도를 증가시키기 위한 일환으로서 입도 감소가 시도될 수 있다. 입도 감소는 액체 매질과의 접촉시 고형상의 면적을 증가시키게 된다. 그러나, 입도 감소는 열역학적 함량인 용매중의 화합물의 용해도를 변경시킬 수는 없다.
용해도가 불량한 약물의 용해 속도가 신체에 의한 흡수율에서의 속도 제한 요인이 되는 경우가 있다. 이러한 약물은 미분된 상태로 투여할 경우, 생체이용율을 더욱 용이하게 할 수 있는 것으로 알려져 있다.
또한, 입도는 약물의 자유 결정 또는 분말화 제형이 서로 유동하게 되는 양상에 영향을 미칠 수 있는데, 이는 약물을 함유하는 약학적 생성물의 제조 방법에서 중요하다.
이러한 관점에서, 의학계에서는 소정의 입도 분포를 갖는 잘레플론에 대한 수요가 존재하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 소정의 입도 분포를 갖는 잘레플론의 분말 조성물을 제공하고자 한다. 본 발명에 의하면, 조성물의 잘레플론 입자는 입자의 10% 이하의 입경이 약 0.5 ㎛ 이하이고, 입자의 10% 이하의 입경이 약 20 ㎛ 이상이고, 중앙 입경이 약 4∼약 10 ㎛인 입도 분포를 갖는다.
본 발명은 약학적 조성물 및 이러한 분말 조성물로부터 생성된 투여 제형 및, 본 발명의 약학적 조성물 및 투여 제형을 투여함으로써 불면증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구체예의 설명
본 발명은 소정의 입도 분포로 다수의 잘레플론 입자를 포함하는 분말 조성물을 제공하고자 한다. 이러한 조성물은 압착 고형 투여 제형, 캡슐화 자유 유동투여 제형, 장용 액제, 현탁액 및 엘릭시르 및 비경구 액제의 제조에 유용하다.
본 발명의 분말 조성물은 다수의 잘레플론 입자를 포함한다. 이러한 다수의 입자는 여러 가지의 성질을 지니며, 이러한 개개의 또는 작은 비율을 갖는 입자의 성질은 부피가 큰 물질의 성질에 실질적으로 영향을 미치는 일이 없다. 그 대신, 잘레플론의 성질은 통계적으로 유의성을 갖는 샘플링 및 시료의 벌크 성질의 측정에 의하여 결정된다. 통계적으로 유의성을 갖는 측정은 약 2% 이하의 통계적 샘플링 오차를 갖는 것을 지칭한다.
"분말 조성물"은 잘레플론만을 포함하는 분말 또는, 1 이상의 기타의 물질과의 긴밀한 또는 긴밀하지 않은 혼합물중의 잘레플론을 포함하는 분말을 의미한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 "약학적 조성물"은 포유 동물에게 투여하기에 적절한 방법으로 제조한 잘레플론을 포함하는 포유동물의 치료에 사용하기 위한 약제를 의미한다. 또한, 약학적 조성물은 이를 포유 동물의 치료에 유효한 함량으로 투여시 치료하고자 하는 포유 동물에게 비독성인 1 이상의 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 약학적 투여 제형, 예컨대 정제 및 캡슐 및, 미분할된 투여 제형, 예컨대 현탁액, 시럽 및 액제로 소비자에게 시판되는 약제를 생성하기 위한 공급원료를 포함한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "중앙"은 잘레플론 입자의 입도와 관련하여 사용할 경우, 측정 가능한 모든 입자의 약 50%가 소정의 중앙 입도값 미만의 입도를 갖고, 그리고 측정 가능한 모든 입자의 약 50%가 소정의 중앙 입도값보다 큰 입도를 갖는다는 것을 의미한다.
본 발명에 의하면, 약학적 조성물은 입자의 10% 이하의 입경이 0.5 ㎛ 미만이고, 입자의 10% 이하의 입경은 20 ㎛ 이상이고, 중앙 입경은 약 4∼약 10 ㎛인 입도 분포를 갖는 다수의 잘레플론 입자를 포함한다.
본 발명에 의하면, 잘레플론 입자의 입도 분포는 레이저 회절에 의하여 측정된다. 잘레플론 입자의 입도 측정 방법에는 MalvernTMMastersizer 레이저 회절 장치를 사용하였다. 잘레플론의 샘플을 계면활성제, 1% Tween 80을 포함하는 헥산중에 현탁시켰다. 현탁액을 혼합한 후, 이를 120 초간 음파 처리하여 잘레플론 입자를 완전 분산시켰다. 입도 측정 이전에, 분산액을 2 분간 Malvern Mastersizer의 유동 셀중에서 순환시켰다.
소정의 입도를 갖는 잘레플론은 적절한 용매로부터의 침전에 의하여 생성할 수 있다. 입도는 적절한 입도 분포를 갖는 침전물을 얻도록 통상의 방법, 예컨대 냉각, pH 조절, 농축액을 역용매에 붓거나 및/또는 공침에 의하여 조절할 수 있다.
소정의 입도를 갖는 잘레플론은 결정형 또는 무정형 잘레플론의 거친 분말, 분말 응집물 및 결정을 출발 물질로 하는 입도 감소의 공지 방법에 의하여 생성할 수 있다. 통상의 입도 감소의 주요 원리는 공급원료 물질을 제분하고, 제분된 물질을 입도에 의하여 분류한다.
유체 에너지 제분기 또는 미량분쇄기는 좁은 입도 분포에서의 작은 입도를 갖는 입자를 생성할 수 있는 제분기의 바람직한 유형이 된다. 공급원료는 약 150∼850 ㎛의 평균 입도 범위로 제공되어야만 하며, 이는 필요할 경우, 통상의 볼, 롤러 또는 햄머 제분기를 사용하여 이룰 수 있다. 당업자가 숙지하고 있는 바와 같이, 유체 에너지 제분기는 입자를 분해하기 위하여 신속하게 이동하는 유체 (통상적으로 공기) 흐름에 현탁된 입자간의 충돌의 운동 에너지를 사용한다. 현탁된 입자는 재순환중인 가스 흐름으로 가압하에 투입된다. 더 작은 입자는 제분기의 내부에서 떠다니며, 배출구로 쓸려서 수집된다. 배출구는 입도 분류기, 예컨대 사이클론에 연결될 수 있다. 유체 에너지 제분기는 입자를 중량에 의하여 분류하도록 한다. 특정 범위내의 운동량을 갖는 입자만이 배출구로 유입되어 수집된다. 원심력은 유체 에너지 제분기내에서 입자를 분류하도록 한다. 또다른 유형의 제분기에서 제분시, 본 발명에 의한 분말 조성물은 사이클론 또는 원심 분리 기법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명에 의하면, 분말 조성물은 소정의 입도를 갖는 잘레플론 및 임의로 1 이상의 기타의 물질, 예컨대 약학적 부형제를 포함한다. 본 발명의 분말 조성물은 사람 및 동물에게 투여하기 위한 각종의 고형 및 액상 투여 제형으로 제제화될 수 있다. 투여 제형의 예로는 장용 (경구, 설하, 협측, 직장) 투여에 적절한 것 등이 있다. 투여 제형의 예로는 고형 투여 제형, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 소낭, 트로키 및 로젠지 등이 있다. 소정의 경로에서 가장 적절한 경로는 치료 조건의 성질 및 경중도 그리고 간병인에 의하여 평가될 기타의 환경 등에 따라 결정된다.
분말 조성물은 고형 경구 투여 제형, 예컨대 정제로 생성될 수 있다. 정제를 생성하기 위하여서는, 통상적으로 조성물중의 1 이상의 양성의 약학적 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 분말 조성물은 정제를 더 크게 하여 환자 및간병인의 취급을 더 용이하게 하기 위한 1 이상의 희석제를 포함할 수 있다. 통상의 희석제의 예로는 미정질 셀룰로스 (예, 등록상표 Avicel), 극미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 인산칼슘 2수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예, 등록상표 Eudragit), 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크 등이 있다.
또한, 결합제는 압착후 정제로 함께 유지되도록 하기 위하여 첨가할 수 있다. 통상의 결합제의 예로는 아카시아, 알긴산, 카보머 (예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아껌, 수소화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (예, 등록상표 Klucel), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예, 등록상표 Methocel), 액상 글루코스, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예, 등록상표 Kollidon, 등록상표 Plasdone), 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨 및 전분 등이 있다.
정제는 환자의 위에서 정제의 분해를 촉진시키기 위한 붕해제를 더 포함할 수 있다. 붕해제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (예, 등록상표 Ac-Di-Sol, 등록상표 Primellose), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예, 등록상표 Kollidon, 등록상표 Polyplasdone), 구아껌, 규산마그네슘알루미늄, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예, 등록상표 Explotab) 및 전분 등이 있다.
정제화를 위한 분말 조성물은 활공제, 활택제, 풍미제, 착색제 및 기타의 통상적으로 사용되는 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 액상 경구 약학적 조성물은 소정의 입도 분포를 갖는 잘레플론 및 액상 담체, 예컨대 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린, 가장 바람직하게는 물을 포함하는 분말 조성물로부터 생성된다.
액상 경구 약학적 조성물은 액체 담체에서 용해도가 낮은 활성 성분 또는 기타의 부형제를 조성물에 균일하게 분산시키기 위한 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 유화제의 예로는 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜 등이 있다.
또한, 본 발명의 액상 경구 약학적 조성물은 생성물의 식감을 개선시키고 및/또는 위장관의 내층을 코팅하기 위한 점도 개선제를 포함할 수 있다. 이러한 점도 개선제의 예로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 구아껌, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 크산탄껌 등이 있다.
또한, 액상 경구 약학적 조성물은 감미제, 예컨대 소르비톨, 사카린, 나트륨사카린, 수크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨 및 전화당; 방부제 및 킬레이트제, 예컨대 알콜, 안식향산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산; 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨 등이 있다.
고형 또는 액상 투여 제형의 경구 투여를 비롯한 불면증 치료를 위하여, 경구 투여되는 단위 투여는 통상적으로 5∼20 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg을 포함한다.
실시예
입수한 잘레플론을 에탄올과 물로부터 재결정화 처리하고, 이를 진공하에서 건조시켰다. 결정의 입도 분포를 분석하였으며, 입자의 10%는 직경이 14 ㎛ 이하이고, 중앙 입도는 55 ㎛이며, 입자의 90%는 직경이 134 ㎛ 이하인 것으로 측정되었다.
재결정화된 잘레플론을 원추형의 연속 작동 제분기로 제분 처리하였다. 제분된 잘레플론은 입자의 10%의 직경이 8.3 ㎛ 이하이고, 중앙 입도는 37.0 ㎛이며, 입자의 90%의 직경은 84.6 ㎛ 이하인 입도 분포를 갖는다.
미분쇄된 잘레플론은 유체 에너지 제분기용 공급원료로서 사용하였다. 입도 분포의 목표치는 공급 속도, 공급물 공기의 압력 및 분쇄 공기의 압력을 조절하여 제어된다. 미분쇄된 잘레플론은 중앙 입도가 6.3 ㎛이고, 입자의 90%의 직경이 15.1 ㎛ 이하인 입도 분포를 갖는다.
본 발명을 바람직한 구체예와 관련하여 설명하고 실시예를 들어 추가로 예시하였으나, 당업자라면 본 발명에 의하여 교시하거나 또는 시사하는 변형예 및 균등예를 숙지할 것이다. 이러한 변형예 및 균등예는 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않으면서, 이들은 하기에 첨부한 청구의 범위에 의하여 한정되는 범위내에 포함될 것이다.

Claims (15)

  1. 입자의 10% 이하는 직경이 약 0.5 ㎛ 이하이고, 입자의 10% 이하는 직경이 약 20 ㎛ 이상이며, 중앙 입경은 약 4∼약 10 ㎛인 입도 분포를 갖는 다수의 잘레플론 입자를 포함하는 분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 잘레플론으로 이루어진 것인 분말 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 잘레플론으로 이루어진 것인 분말 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 중앙 입도가 150∼850 ㎛인 잘레플론 공급원료를 유체 에너지 제분기내에서 제분하여 생성된 것인 분말 조성물.
  5. 제1항의 분말 조성물을 포함하는 투여 제형.
  6. 제5항의 고형 경구 투여 제형.
  7. 제6항에 있어서, 조성물은 1 이상의 양성의 약학적 부형제를 포함하는 것인 고형 경구 투여 제형.
  8. 제7항에 있어서, 1 이상의 양성의 약학적 부형제는 미정질 셀룰로스, 극미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 인산칼슘 2수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨, 탈크, 아카시아, 알긴산, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아껌, 수소화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 액상 글루코스, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 전분, 알긴산, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아껌, 규산마그네슘알루미늄, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 고형 경구 투여 제형.
  9. 제6항에 있어서, 잘레플론 약 5∼약 20 ㎎의 단위 투여량을 포함하는 것인 고형 경구 투여 제형.
  10. 제5항의 투여 제형을 투여하는 것을 포함하는 불면증 치료 방법.
  11. 제1항의 분말 조성물 및 액상 담체를 접촉시켜 생성된 액상 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 액체 담체는 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 글리세린으로 구성된 군에서 선택되는 것인 액상 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 액체 담체는 물인 것인 액상 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아껌, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트, 크산탄껌, 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨, 전화당; 에틸 알콜, 안식향산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 글루콘산, 락트산, 구연산, 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 및 아세트산나트륨으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 액상 약학적 조성물.
  15. 제11항의 액상 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 불면증 치료 방법.
KR10-2004-7012540A 2002-02-15 2003-02-19 소정의 입도 분포를 갖는 잘레플론을 포함하는 분말조성물 및 이로부터 생성된 약학적 생성물 KR20040086375A (ko)

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