CN102670613A - 用于改善茚地普隆溶出的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种在水性溶媒中具有低溶解度的茚地普隆的新颖组合物，制备所述组合物的方法和包含所述组合物的口服制剂。更具体地说，本发明涉及具有改善溶出性能的茚地普隆的口服组合物，其特征在于包含微粉化的茚地普隆，微粉化技术包括气流粉碎、球磨、重结晶、固态分散技术等多种。固体组合物中还可进一步包含至少一种选自吐温80或十二烷基硫酸钠的增溶剂。其制备方法和由其制得的口服制剂。依据本发明，可获得通过改善其溶出而提高口服吸收的茚地普隆组合物。本发明的茚地普隆口服固体组合物在体外溶出条件下表现出提高溶出度。

Description

用于改善茚地普隆溶出的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及在水性溶媒中具有低溶解度的茚地普隆的新颖组合物，所述组合物的制备方法和包含该新颖组合物的口服制剂。

背景技术

N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺(通用名：茚地普隆)，在包括专利权利要求书的本说明书下文中，称之为茚地普隆)，其结构式为：

茚地普隆为黄色结晶性粉末，无臭。本品在冰醋酸中易溶，在氯仿中溶解，在N，N-二甲基甲酰胺中略溶，在丙酮、乙腈中微溶，在乙醇、乙酸乙酯中极微溶解，在水、1mol/L HCl、1mol/L NaOH、石油醚中几乎不溶。

茚地普隆是非苯二氮卓类药物，用作失眠症的治疗剂。该类药物主要有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆，与苯二氮卓类药物类似，通过作用与GABA受体，增加Cl^-内流从而抑制神经系统，产生镇静作用，但其选择性更强，仅作用于GABA受体的某种亚型。扎来普隆和唑吡坦与苯二氮卓类药物相比，对快速动眼睡眠无影响，增加非快速动眼睡眠，类似于生理睡眠。唑吡坦，咪唑吡啶类衍生物，是在美国应用的第一个非苯二氮卓类催眠药，可明显缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长总睡眠时间，改善睡眠，不易产生耐受性，对记忆不良影响少，停药后失眠反弹少。扎来普隆属吡啉唑酮嘧啶类的非苯二氮杂卓类催眠药，吸收迅速、起效快，因其半衰期短、不产生活性代谢产物，故而不产生白天的残余镇静作用；对行为损害的影响少，可明显缩短慢波睡眠时间，不影响快波睡眠，不易产生药物依赖性。但随着使用该类药物剂量的增加及治疗期的延长，产生依赖性的风险会增加，具有滥用药物和酗酒史者风险更大。

茚地普隆的作用机制方面，其对GABA_A受体的α1亚单位具有高度亲和力和选择性，而α1主要与镇静催眠有关，与含α1亚单位的GABA_A受体作用后，增加氯离子内流，从而产生中枢抑制诱导睡眠；与其它亚单位的亲和力比α1亚单位的低，选择性高，产生的不良反应小，出现反跳睡眠和戒断效应少。

但是，茚地普隆几乎不溶于水，其口服生物利用度低。因此，急需开发具有提高的口服生物利用度的制剂，但尚未开发出通过改善溶出性能提高口服吸收的制剂。

经专利与文献检索，未见到关于茚地普隆制剂方面或改善溶出度或体内生物利用度方面的报道。

本发明人选择微粉化技术提高难溶性茚地普隆的体外溶出度，并进行深入研究完成了本发明。

本发明的目的在于提供一种组合物及其制备方法，该组合物由于改善了茚地普隆的体外溶出特性，预期可明显提高生物利用度，并且适于制备口服制剂。

发明详述

本发明涉及一种新的茚地普隆组合物，制备所述组合物的方法和包含所述组合物的口服制剂，茚地普隆在水性溶媒中具有极低的溶剂度(在25℃水中约40μg/mL)。更具体地说，本发明涉及具有改善溶出度的茚地普隆口服组合物，其特征在于它包含微粉化的茚地普隆，并可进一步包含一种或多种增溶剂，增溶剂选自吐温80和十二烷基硫酸钠；其制备方法；和由其制备的口服组合物。

为了通过由制备其微粉化制剂而改善溶出以提高难溶药物的吸收率，确定具体的微粉化手段，固体组合物中载体种类与组成比例，以使胃肠道中的溶出保持在高水平是十分重要的。设计本发明的组合物，使茚地普隆在胃肠道吸收位点能够大量溶出。

作为针对各种微粉化手段深入研究的结果，令人惊异地发现该目的可通过使用各种微粉化手段实现。

使用重结晶的方法，分别采用不同的有机溶剂对茚地普隆进行重结晶，这些有机溶剂包括：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇，所得重结晶样品研发成粉末，进行口服固体制剂的制备，并分析体外溶出曲线。结果发现，随着重结晶溶剂沸点的增高，得到的茚地普隆制备的胶囊溶出越快，但溶出度仍不能令人满意。

使用气流超微粉碎的方法，将药物置于气流超微粉碎机中粉碎。粉碎前茚地普隆的粒度分布为D50 61.26μm，粉碎后D50约为6.52μm，降低了10倍。溶出度有较大提高，在45min的溶出度从60％提高到90％以上。

使用球磨的方法，将药物单独球磨，并分别和一些亲水性辅料混合，置于球磨机中研磨12h以上，这些亲水性辅料分别是可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素。使用单独球磨茚地普隆的方法，茚地普隆的D90降低至5.4μm。但发现单独球磨的茚地普隆随放置时间延长易于聚集，刚刚球磨的样品立即制备的茚地普隆胶囊溶出很快，但放置一个月后的茚地普隆球磨样品制备成胶囊的溶出显著变慢。加辅料研磨制备的样品则几乎不随放置时间而变化。

使用固体分散技术，将药物与各种载体溶于适宜的有机溶剂中，减压蒸发除去溶剂，得到共沉淀物，过50目筛，所得样品进行溶出曲线测定。

针对各种聚合物深入研究的结果，发现该目的可通过使用所述聚合物实现。

使用的聚合物与药物的重化工量比优选为0.25∶1-5∶1，更优选为0.5∶1-3∶1。过低的比率减少溶出，但增高的比率给包含固体分散组合物的制剂的制备带来困难。即，为将制备所述的固体分散组合物制备成胶囊、片剂、颗粒或干糖浆，需要制粒，例如干法制粒，并且如果固体分散体组合物中包含的聚合物过多，则由于聚合物的粘结性而难以压制，并且延迟制得颗粒或片剂的崩解，从而导致溶出延迟，结果必需使用过量的稀释剂。

此外，本发明的茚地普隆故团体分散体组合物的具有非常显著的溶出改善，其溶出度至少为85％，甚至高达几乎100％，这与各种药物的常规固体分散体组合物不同，这种效果直接反映在现实的生物利用度上。

本发明的另一个实施方案是制备本发明的固体分散物的方法，包括将茚地普隆溶于醋酸-丙酮的混合物中并干燥溶剂。该混合溶剂中醋酸与丙酮的体积比优选为1∶5-5∶1，更优选为1∶2-2∶1。可通过干燥方法干燥溶剂，例如使用喷雾干燥仪、流化床制粒机、真空干燥设备等，通过喷雾干燥、真空干燥的方法干燥溶剂。

为有效生产茚地普隆的固体分散体，必需熔融茚地普隆和载体或者将它们溶于溶剂中，但在茚地普隆的情况下，熔融温度太高，不易实现。再者，茚地普隆在大多数有机溶剂中的溶剂度非常低。因此，茚地普隆的固体分散体制备并不容易。本发明人通过对各种有机溶剂的深入研究发现，通过将茚地普隆加至醋酸-丙酮混合物中并且如果需要，通过加热，茚地普隆易于溶解达到1％或更高的浓度。所述溶剂组合物很容易溶解本发明中使用的聚合物，这对于制备茚地普隆和聚合物载体的固体分散体就足够了。对于混合物，虽然可使用乙醇代替丙酮，但与丙酮相比，更难以获得浓溶液，在使用单一溶剂乙醇、丙酮的情况下，或者在使用其他醇类或卤代烷烃的情况下，难以制成大量生产的茚地普隆固体分散体所需的至少1％的溶液。

此外，本发明的茚地普隆微粉化固体组合物还可包含表面活性剂、防腐剂、复合物形成剂、电解质或可与茚地普隆联合使用的活性成分。

本发明的茚地普隆微粉化组合物可配制成包含治疗有效量的药物化合物的药物剂型。虽然主要认为可配制成口服剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂和干糖浆。本发明的组合物也可用于制备药物剂型，例如滴眼剂、鼻喷剂或吸入剂、优选的形式是配制成胶囊剂或片剂的口服急性。这些剂型可使用常规组分或稀释剂，以及常规胶囊填充机或压片机等传统技术制造。胶囊剂或片剂还可包括一种或多种添加剂，例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、矫味剂和着色剂。其中的一些可用于一种以上的目的，为提高稳定性，改善矫味效果、摄入方便性和外观，可对本发明的片剂进行薄膜包衣。

附图概述

附图1描绘了37℃水中包含微粉化前茚地普隆与微粉化后的茚地普隆制备的茚地普隆胶囊的溶出曲线。

附图2描绘了球磨法处理的茚地普隆与其他辅料共同研磨制备的茚地普隆胶囊及微粉化处理后放置1个月后制备的茚地普隆胶囊的溶出曲线。

附图3描绘了固体分散技术处理的茚地普隆与乳糖和聚乙二醇6000制备的茚地普隆胶囊的溶出曲线。

附图4描绘了气流粉碎处理的茚地普隆并加有吐温80或十二烷基硫酸钠制备的茚地普隆胶囊的溶出曲线。

实施例

下列实施例解释本发明，但这些实施例不是为了限制本发明的范围。

实施例1.不同溶剂重结晶制备茚地普隆

分别采用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、醋酸对茚地普隆进行重结晶，单位重量的茚地普隆采用的有机溶剂体积因不同溶剂而异，所得重结晶样品研磨成粉末，供平衡溶解度测定与溶出曲线测定。

平衡溶解度的测定方法：测定茚地普隆原料、重结晶样品、共沉淀物的平衡溶解度，于三颈瓶内加入水50mL，保持药物粉末过量，于37℃下搅拌，在1-10h内定时取样，过滤稀释，在229nm下测定吸收值，计算茚地普隆的浓度，以最后三个取样点的平均值(并且三个取样测定值RSD小于2.0％)作为平衡溶解度，重复测定三次。

表1.不同溶剂重结晶茚地普隆样品的平衡溶解度：单位μg/mL

从以上数据看，不同重结晶溶剂处理过的茚地普隆溶解度没有显著变化。随着处理溶剂的沸点升高茚地普隆的溶解度有增大趋势，但这种处理方法对增大茚地普隆的溶解度，改善溶出效果不显著。

实施例2.气流超微粉碎法处理茚地普隆原料

将茚地普隆置于气流超微粉碎机中进行粉碎。分别用激光粒度分析仪测定粉碎前与粉碎后的茚地普隆粒度分布。

粉碎前后茚地普隆的粒度分布为茚地普隆的D50分别为61.26微米和6.52微米。

粉碎前后的茚地普隆原料制备成胶囊剂，处方如下表，其溶出曲线见附图2。

溶出度测定条件：

37℃，溶出介质为水，第二法为桨法，取样时间为10、20、30、45、60min，溶出样品采用紫外法检测，检测波长为229nm。

表2.茚地普隆胶囊处方1(1000粒)

实施例3.球磨法处理茚地普隆

将茚地普隆球磨机(球磨机型号：不锈钢M40*4GX型四缸三相四线制药用球磨机)进行球磨处理12小时；单独球磨，或按茚地普隆与辅料1∶2的比例混合研磨，所考察的辅料包括乳糖、可压性淀粉、聚乙二醇6000，研磨后制备成胶囊，处方基本与表2中的处方相似。溶出曲线见附图2。

实施例4：固体分散技术改善茚地普隆

将茚地普隆与辅料乳糖、聚乙二醇6000按1∶2溶于醋酸-丙酮(2∶3)混合溶剂中，减压蒸发除去溶剂，得到共沉淀物，过50目筛，所得样品进行溶出曲线测定，见附图3。

实施例5.使用增溶剂改善茚地普隆溶出

使用微粉化茚地普隆制备胶囊剂，在处方中加入增溶剂，可进一步提供茚地普隆的溶出度。处方分别见表3-4，溶出曲线测定方法同前，测定结果见附图4：

表3

表4

Claims (10)

1.茚地普隆的口服固体组合物，特征在于包含微粉化的茚地普隆。

2.权利要求1中所述的微粉化技术为气流粉碎。

3.权利要求1中所述的微粉化技术为球磨法。

4.权利要求1中所述的微粉化技术为固体分散技术。

5.权利要求1的茚地普隆固体组合物，其可进一步包含增溶剂。

6.权利要求5中所述的增溶剂是吐温80。

7.权利要求5中所述的增溶剂是十二烷基硫酸钠。

8.权利要求6中所述的固体分散组合物的制备方法，特征在于将茚地普隆溶于体积比为1∶5或5∶1的醋酸-丙酮混合物中，并干燥溶剂。

9.权利要求8的方法，其中醋酸与丙酮的体积比为1∶2-2∶1。

10.权利要求1所述的口服固体组合物，用于短期或长期的失眠症的治疗。

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