TW382629B - Process improvement in the synthesis of N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethyl-acetamide - Google Patents
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Description
A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 ) 1 發 明 背 景 1 1 本 發 明傜 關於 一 種 量 産 N - C 3- ( 3-氰 基 吡 唑 [1 , 5-a ] 1 1 嘧 啶 '7 -基） 苯基〕 - Ν - 乙 基 -乙醯胺的改良方法，該物 請 1 先 1 質 可 作 為化 焦慮 (a η X i 〇 ly t i C ), 治 癲癇 9 鎮 靜 -安眠劑 閲 讀 1 及 骨 骼 肌鬆 弛劑 〇 背 © 1 I 之 1 先 刖 枝 術 注 意 1 I 美 國 專利 第4， 6 2 6， 5 3 8號掲示- *種將3 -二甲基胺基- 1 - 事 項 1 I 再 1 ( 3- N- 乙基 -N -乙醯胺苯基） -2- 丙 烯-1 -酮與3 _胺基- 吡 填 寫 本 裝 唑 -4 -腈於乙酸中反應來製成所欲化合物N [3 _ ( 3 -氰 頁 1 I 基 吡 唑 [1,5 -a ]嘧啶- 7- 基 ) 苯基 3 -N-乙基- 乙 醯胺。 1 1 發 JL 詳 沭 I 現 在 己發 現在 3- 二 甲 胺 -1 -(3 -N -乙基- N- 乙 醯胺苯 基 1 訂 ) -2 _丙烯- 1-酮 或 其 過 當 鹽 類與 3- 胺基 吡 唑 -4 -腈或其 1 適 當 鹽 類反 應期 間 9 藉 加 入 份量 約 11%至約7 5% (v/v) 的 1 | 水 至 乙 酸中 可以 減 少 反 應 時 間以 較 佳産 率 及 較 大純度 來 1 | 製 得 N- C 3 - (3- 氰 基 吡 唑 [1 ,5 - a ]嘧啶- 7 - 基 ) 苯基〕 - 1 1 Ν - 乙 基 -乙醯胺β % 1 於 形 成Ν- C 3- ( 3- 氣 基 吡 唑[1 ,5 -a]嘧啶- 7- 基）苯 基 1 1 ] -N -乙基- 乙醯 胺 時 ， 現 己 意外 地 發現 可 以 藉 由加入 約 1 ί 1 0¾至約85¾ (V/ V)份 量 的 水 至乙 酸 中而 獲 得 具 極高純 度 1 I 高 産 率 的産 物。 此 外 9 反 應 時間 由 約3 至 3 · 5小時明顯 1 1 地 減 少 為約 1至 3 . 5小時， 以及反應溫度由S l〇°C減少至 1 1 約 2 5。。 至約 7 0°C 〇 相 反 地 9 已知 的 先目IJ 技 術 使 用於回 流 1 I 溫 度 ( 約 1 2 0 °C ) 下的乙酸， -3 其會因形成污染物而導致 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (2 ) 1 1 不 良 産 率 及 純 度 〇 /€、 外 地 » 此 改 良 之 方 法 可 移 除 通 常 會 1 造 成 産 物 黃 色 的 污 染 物 9 故 而 生 成 穩 定 地 白 色 » 略 白 或 1 1 透 明 的 産 物 ( 透 明 産 物 可 在 最 初 或 經 一 次 再 結 晶 而 純 化 /-、 請 1 先 1 ) 閲 1 讀 1 I 於 形 成.N- C 3- ( 3- 氡 基 吡 唑 [1 ，5 -a]嘧啶- 7- 基 ) 苯 基 η 1 I 之 1 ] -N -乙基_ 乙 醯 胺 時 9 m 已 發 現 水 於 乙 酸 之 適 當 份 量 範 注 意 I 圍 為 約 10 至 約 85% , 以約1 1至7 5¾為 較 佳 5 以 60 至 7 5%特 事 項 1 I 再 I 佳 ( 1 : 2 V/ v乙酸- 水 ) 〇 本 發 明 較 佳 實 施 例 係 使 用 約 1 填 寫 本 裝( :2 V /V乙 酸 : 水 〇 根 據 本 發 明 > 當 使 用 乙 酸 水 溶 液 時 9 頁 I 産 物 較 以 往 明 顯 地 有 較 高 産 率 及 純 度 〇 1 1 水 可 於 製 程 之 初 加 至 乙 酸 中 〇 另 外 * 亦 可 於 製 程 期 間 1 1 分 階 段 或 逐 漸 增 加 份 量 地 加 至 反 應 混 合 物 内 〇 本 發 明 之 1 訂 一 種 作 法 涉 及 在 反 應 初 將 水 第 次 加 至 反 應 混 合 物 中 » 1 一 旦 反 應 實 質 J=fr» 兀 成 後 » 繼 而 第 二 次 加 入 水 以 促 進 産 物 的 1 I 回 收 〇 在 第 二 次 添 加 期 間 所 加 入 之 水 的 份 量 宜 充 分 > 以 1 1 達 到 水 於 乙 酸 之 總 量 為 約 1 η至約85¾ » 較 佳 為 約 1 1 1至 1 1 約 7 5%, 且更佳為約6 0 5! 至 約 7 5%〇 本發明- -較佳實例可 % |( 達 到 總 共 約 1 : 2 V/ V乙酸 .水。 熟 悉 此 技 術 者 應 明 瞭 本 發 明 可 使 用 任 -· 或 兩 起 始 物 質 1 丨- 之 可 接 受 鹽 類 來 進 行 〇 1 ] 根 據 本 發 明 的 改 良 方 法 可 使 反 應 時 間 由 約 3 至 約 3 . 5 1 1 小 時 減 少 為 1 小 時 至 約 3 . 5小時， 且將反應溫度由S o°c 1 1 減 少 為 約 2 5°C 至 約 7C °c 且 可 經 由 最 少 的 處 理 步 驟 之 共 一 1 I 容 器 方 法 (C n e ϊ-Ε 0 t E )r c C € SS)而輕易地分離t -4- tj高純度産 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 物。較佳溫度為約40°C至約6G°C,更佳溫度為約50°C。 較佳反應時間為約1小時至約3 . 5小時，更佳為約1小 時至約2 . 5小時或約1小時至2小時，最佳反應時間為 約1.5小時。所獲得産物的較佳産率為至少80重量X,更 佳為至少84重量％，特佳為至少85重量％。 據此，本發明提供一種生産Ν-〔 3- (3 -氰基吡唑[1，5 -a]嘧啶-7-基）苯基〕-Ν -乙基-乙醯胺的方法，其包含 將3-二甲基胺基-1- (3-M -乙基-N-乙醯胺架基）-2 -丙 烯-1-酮與3 -胺吡唑基-4-腈於乙酸水溶液反應直至形成 上述化合物且以改良産率回收純産物。 本發明方法可在維持反應於較佳溫度約2 5°C至約7 0°C ，較佳時間約1小時至約3 . 5小時下，能特別有效率地 生産N-〔3-(3-氛基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基〕-N-乙基-乙醯胺且可分離該化合物。 麗式說明 第1圖顯示在與先前技術相比較下，在變化溫度及水 於乙酸之濃度下形成N-〔3- (3-氛基吡唑[l，5-a]嘧啶-7-基）苯基〕-N-乙基-乙醯胺時産率（HPLC面積％)對時 間的關係。 較佳實施例說明 如下概示圖I顯示本發明的改良方法。於圖I中，3-二甲基胺基-卜（3-N-乙基-N-乙醯胺苯基）-2-丙烯-1-酮⑴與3 -胺基吡唑-4 -腈⑵反應以生成産物N -〔 3 - ( 3 -氣基吡唑[1, fa]嘧啶-7-基）苯基〕-N-乙基-乙醯胺⑶。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、?τ A7 B7 五、發明説明（4 )
概示圖I
N、 +
N Μ丫
NH
5·NH ο
2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 水 酸 乙 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
IN V ο 3 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 根據概示圖I, 3-二甲基胺基-1-(3-Ν-乙基-N-乙醯 胺苯基）-2 -丙烯-1 - _⑴係與3 -胺基毗唑-4 -腈（2)於約 1 U至7 5% v/v水：乙酸中反應。於約1小時至約1 . 5小 時及於約25 °C至約70 °C下完成反應且所欲産物N-〔3-( 3-氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基〕-N-乙基-乙醯胺 (3)可不含污染物來分離。産物經過濾收集，水洗及乾燥 。使用上述改良方法來製備N-〔3-(3-氰基吡唑[1,5-a] 嘧啶-7 -基）苯基〕-N -乙基-乙醯胺（3)當贫使用美國專 利第4,626 ,538號實例14之方法所得産率76S；的總産率相 比較，有85 3；或更高産率。 詳言之，化合物僳於溫度約25°C至約70°C,進行約1 小時至約3 . 5小時的控制條件下來生産。 於製備N-〔 3- (3 -氯基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基 〕-N -乙基-乙醯胺（3)時加水至乙酸的效果係示於第1圖。 如第1画所見，與先前技術相比較，製備化合物N-〔 3- (3 -氡基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基]-N -乙基-乙 醯胺可於乙酸水溶液以較低溫度及較少反應時間化完成。 管例1 N-〔 3- (3 -氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基〕-乙 基-乙醯胺 於315克3 -二甲基胺基-卜（3-N -乙基-N-乙醯胺苯基 )-2 -丙烯-1-酮及138克3 -胺基吡唑-4-腈於789ml乙酸 及150Qail水之混合物被加溫至約50°C。於約1-1.5小時 後，反應混合物冷卻至約5-15 °C且所形成結晶産物經過 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) •'裝·
、1T -fe. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X四7公釐） 五、發明説明（6 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 濾收 集，水 洗且於 6 0°C乾燥。産物 以8 6 . 2 5!産率製得且 以HPLC分析為99.05¾面積百分率的純度。 m 1/¾ N-[ 3-(3- •氡基批 唑[1 ,5-a]嘧啶- 7-基） 苯基 ]-N-乙 基-乙醯胺 如 下表顯 示實例 1中 反應條件變 化的影 響： 表 1 實驗組 時間 溫度 莫耳 溶解率 産量 産率 Hplc面積％ Hr HAc /H20 克 % 純度 1 1.5 50° 0.04m 40 /80 ml 10.2 83.5 99.4 2 1.5 50° 0.04m 30 /60 ml 10.6 86 99.2 3 1.5 50° 0.04m 25 /50 ml 10.3 84.5 99.06 4 1.5 70° 0.04m 40 /80 ml 10.4 85 98.86 5 1.5 50° .27m 269/538 ml 67 81.7 99.1 6 1.5 。70〇 0.27 m 269 /538 ml 68 83 98.97 7 1.5 50° 0.4 m 263 /525 ml 1 03 84 99.1 8 1.5 70° 0.4 m 263/525 ml 102 82.9 98.77 9 1.5 50° 0.4 m 263/500 ml 106 86.7 99.2 10 1.5 50° 1.21 m 789/1500 ml 318 86.2 99.05 11 1.5 50° 0.04 m 40/80 ml 11 90 99.29 12 1.5 50° I D.064 m 40/80 ml 16.9 86,3 98.9 宵例 i N-[ 3-(3- -氡基吡 唑[1 ,5-a ]嘧啶- -7-基） 苯基 )-N-乙 基-乙酸胺 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 3-二甲基胺基-1-(3-Ν-乙基-N-乙醒基胺基苯基）-2-丙烯基-1-酮（13.02克，0.051〇及3-胺基吡唑-4-腈 (5.7克；0.0527b)於37. 5.B1乙酸及113ml水之混合物 加熱至於約1.5-2小時後，反應混合物被冷卻至 10°C-20°C且結晶産物以過濾收集，水洗且於60°C乾燥 。産物（13.1克）以産率85.8S：獲得且以HPLC分析純度為 98 . 2面積％。 窗例4 悅-〔3-(3-氰基吡唑[1，5-3]嘧啶-7-基）苯基〕-1乙 基-乙醯胺 3-二甲基胺基-l-(3-H-乙基-N-乙醯胺苯基）-2-丙 烯基-1-_(13.02克，0.05||)及3-胺基11«;唑-4-腈（ 5.6克；0.052m)於50ml乙酸及IOOihI水之混合物加熱至 25-28 °Ce於約4.5小時後，反應混合物泡浴至7-10 eC且 結晶産物經過濾收集，水洗且於6 0°C乾燥。産物（12.55 克）以82. 2¾産率所製得且以HPLC分析為純度99.1面積％ ^ 前述實例顯示施行本發明之較佳方法：如，將3-二甲 基胺基-1- (3-N-乙基-N-乙醯胺苯基）-2-丙烯基-1-酮 及3 -胺基吡唑-4-腈與3 -胺基吡唑-4-腈以較佳乙酸/水 的比例來反應，且因而，藉簡單地冷卻反應混合物來回 收結晶産物。 於下列三實施例中，可顯示施行本發明之另一方法： 如，將3-二甲基胺基乙基-N-乙醯胺苯基）-2-丙烯-1-酮及3-胺基吡唑-4-腈以乙酸/水初始比例大 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝：
、1T A7 B7 五、發明説明（8 ) 於1 / 3 - 2 / 3 ( 6 0 X- 7 5 ¾水/乙酸）來與3-胺基吡唑-4-腈 反應且於開始回收結晶前加入更多水以達此比例。
奮例R ^1-〔3-(3-氰基吡唑[1，5-&]嘧啶-7-基）苯基〕-(1-乙 基-乙醯胺 3-二甲基胺基-1-(3-Ν-乙基-N-乙醯胺苯基）-2-丙 烯-1-酮（2 . 6克；0 · 0 10m)及3-胺基吡唑-4-腈（1 · 14 克；0.010mm)於12ιβ1乙酸及1.5ml水之混合物加熱至70 °C ^於約2 . 0小時後，將3 0 m 1水加至反應混合物且容以 各成份冷卻至室溫（20°C)達1小時。所生結晶産物經過 濾收集，水洗且於60 °C下乾燥。産物（2.55克）係以産率 83 . 5%製得且為97 . 3面積5：純度。
實例R »-〔3-(3-氰基吡唑[1,5-8]嘧啶-7-基）苯基〕-«-乙 基-乙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-二甲基胺基-1-(3-Ν-乙基-N-乙醯胺苯基）-2-丙 烯-卜酮（13.02克，0.05b)及3 -胺基吡唑-4-腈（5.7 克；0.0527 m)於85ml乙酸及50ml水之混合物加熱至50 °C。於約2 . 5 - 3小時後，將1 0 8 ία 1水加至反應混合物且將 内容物容以冷卻至1Q°C。所生結晶産物（12. 15克）係以 産率76.5%製得且具99.4面積％純度。産物結晶的第二收 穫物（1.21克）俗於5 °C下冷去隔夜後由母液中收集而得 ，産率為7 . 9 %且9 6 . 2面積S；純度（總産量1 5 . 3克為總産 率 87.2%) 0 -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） S826S9 at ' B7 五、發明説明（9 ) 當例7 1^-〔3-(3-氰基吡唑[1，5-3]嘧啶-7-基）苯基〕-1乙 基-乙醯胺 3-二甲胺基-1-(3-Ν-乙基-N-乙醯胺苯基）-2-丙烯 基-1-_ (20克，0·077η〇及3 -胺基吡唑-4-腈（9.3克 ;0.086BI)於60ml乙酸及18ml水的混合物加熱至60°C。 於3.5小時後，將102ml水加至反應混合物且將内容物容 於緩慢冷卻經3小時至0 °C。所生結晶産物經過滴收集 ，水洗且於真空下乾燥6G°Ce産物（21克）以88%産率製 得且以HPLC分析得純度為99.2面積％。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝i 訂
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X29·/公釐）
Claims (1)
- 六、申請專利範圍第85114751號「N-[3-(3-氡基毗唑[].,5-a]嘧啶-7-基）苯基 ]-N-乙基-乙醯胺合成之改良方法」專利案（87年10月修正） 巧申請專利範圍 1. 一種製造Ν-[3-(3-氰基砒唑[l，5-a]嘧啶-7-基）苯基] 乙基-乙醯胺的方法，其包含將3-二甲胺基-1-( 3-N-乙基-H-乙醯胺苯基）-2-丙烯基-1-_或其適當鹽與 3-胺基吡唑-4於包含10 %至85 % (v/v)水：乙酸或 其適當鹽類的，混合物中相反應。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中反應僳在包含 11 %至75 % ( v / v)水：乙酸之混合物内進行。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中反應傜在包含 ' 60 %至75 % (v/v)水：乙酸之混合物内進行。 4. 如申請專利範圍第1項至3項中任一項之方法，其中 反應溫度傺25 °C至70 °C。 5. 如申請專利範圍第1項至3項中任一項之方法，其中 反應溫度# 40 t)至60 υ。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先Ε讀背面之泣意事項再填瓦) 6. 如申請專利範圍第1項至3項中任:一項之方法，其中 完成反應時間偽1小時至3 . 5小時。 7. 如申請專利範圍第4項之方法，其中完成反應時間傷 1小時至3 . 5小時。 8. 如申請專利範圍第5項之方法，其中完成反應時間傷 1小時至3, 5小時。 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐）六、申請專利範圍第85114751號「N-[3-(3-氡基毗唑[].,5-a]嘧啶-7-基）苯基 ]-N-乙基-乙醯胺合成之改良方法」專利案（87年10月修正） 巧申請專利範圍 1. 一種製造Ν-[3-(3-氰基砒唑[l，5-a]嘧啶-7-基）苯基] 乙基-乙醯胺的方法，其包含將3-二甲胺基-1-( 3-N-乙基-H-乙醯胺苯基）-2-丙烯基-1-_或其適當鹽與 3-胺基吡唑-4於包含10 %至85 % (v/v)水：乙酸或 其適當鹽類的，混合物中相反應。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中反應僳在包含 11 %至75 % ( v / v)水：乙酸之混合物内進行。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中反應傜在包含 ' 60 %至75 % (v/v)水：乙酸之混合物内進行。 4. 如申請專利範圍第1項至3項中任一項之方法，其中 反應溫度傺25 °C至70 °C。 5. 如申請專利範圍第1項至3項中任一項之方法，其中 反應溫度# 40 t)至60 υ。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先Ε讀背面之泣意事項再填瓦) 6. 如申請專利範圍第1項至3項中任:一項之方法，其中 完成反應時間偽1小時至3 . 5小時。 7. 如申請專利範圍第4項之方法，其中完成反應時間傷 1小時至3 . 5小時。 8. 如申請專利範圍第5項之方法，其中完成反應時間傷 1小時至3, 5小時。 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐） 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 9.如申請專利範圍第1項至3項中任一項之方法，其中 完、成反應時間傷1小時至2，5小時。 10.如申請專利範圍第4項之方法，其中完成反應時間傺 1小時至2 . 5小時。 Π.如申請專利範圍第5項之方法，其中完成反應時間傷 1小時至2 , 5小時。 12.如申請專利範圍第1項至3項中任一項之方法，其中 完成反應時間僳1小時至2小時。 1 3 .如申請專利範圍第4項之方法，其中完成反應時間偽 1小時至2小時。 1 4 .如申請專利範圍第5項之方法，其中..完成反應時間傺 1小時至2小時。 (請先W讀背面之法意事項弄填寫各瓦) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -2- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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