JP2007517876A - 選択的ピラゾロピリミジン類の合成のための２相法 - Google Patents

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Abstract

置換ピラゾロピリミジンの改良製造方法。本方法は、水性溶液と水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中において、酸性条件下で、アミノピラゾール化合物またはその塩と置換1-オキソ-2-プロペニル-アレン(-複素環)またはその塩を反応させることを含む。特定の置換ピラゾロピリミジンとして、N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-エチルアセトアミド及びN-メチル-N-(3-｛3-[2-チエニル-カルボニル]-ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7-イル｝フェニル）アセトアミドを含む。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、選択的ピラゾロピリミジン化合物の合成のための２相法に関し、より具体的には、N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-エチルアセトアミドの合成のための改善された方法に関する。
発明の背景
置換ピラゾロピリミジン類は、抗不安薬、抗けいれん薬、抗てんかん薬、鎮静−睡眠薬及び骨格筋弛緩剤として活性を有することが知られている。置換ピラゾロピリミジン類の例として、N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-エチルアセトアミド、(以下、ザレプロン、以下に議論する)、及びN-メチル-N-(3-{3-[2-チエニルカルボニル]ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7-イル}フェニル)アセトアミド(以下、インディプロン（商標）、米国特許番号6,399,621に開示されている)。
ザレプロンは、抗不安、抗てんかん、鎮静及び睡眠作用を有することが知られている。米国ＦＤＡはザレプロンの不眠症の短期間処置への使用を承認している。先行技術は、ザレプロンの製造方法を米国特許番号4,626,538で開示しており、そこで、N-(3-アセチルフェニル)エタンアミドをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合させて、N-[3-[3-(ジメチルアミン)-1-オキソ-2-プロペニル)]フェニル]アセトアミドを形成している。続いて、アセトアミドの１級アミドは、ヨウ化エチルでアルキル化され、N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-エチルアセトアミドを形成する。続いて、エチルアセトアミドは、還流氷酢酸中、3-アミノ-4-シアノピラゾールと共に、８時間、ザレプロンへの変換が実質上終了するまで縮合させる。
米国特許5,714,607は、ザレプロン製造のための‘538製法の改良を開示している。‘607特許では、約１０％から約８５％（v/v）で水を酢酸溶媒に加えることにより‘538製法の最終工程が変更されると、より速い速度で改良された収率及び純度が得られることを特許請求している。改良された条件は、反応時間を３−３.５から１−３.５時間へ短縮すると述べられている。改良された反応は、HPLC分析によれば、収率が８１.７−９０％、純度が９８.７７−９９.４％となると言われている。
WO02/100828A2は、同じ中間体N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-エチルアセトアミドと3-アミノ-4-シアノピラゾールを、水と水混和性有機化合物の液性媒体中、酸性条件下で反応させることにより、‘538製法の更なる改良を開示している。反応は、水より析出する傾向のあるイミン中間体を介して進行することが特許請求されているが、イミン中間体は反応溶媒に溶解したままである。‘828特許では、工程は大気温度で急速に進行し、HPLC分析によれば、収率９１−９７％で、純度が９８.７−９９.５％のザレプロンが生成することが述べられている。その方法は、位置異性体の副産物であり、酸過剰の条件下で好まれる、N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N-エチルアセトアミドの形成を最小限にした。
したがって、大気温度で、数時間の後に、ほぼ定量的変換を導く、置換ピラゾロピリミジン類の改良された製造方法を提示することが、望まれている。
発明の要旨
本発明の一実施態様は、置換ピラゾロピリミジン化合物の改良された製造方法を提供することである。本方法は、アミノピラゾール化合物またはその塩を、水性溶液と水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中で、酸性条件下で、置換1-オキソ-2-プロペニル-化合物またはその塩と反応させることを含む。
これは、本発明の単なる説明的な実施態様であって、本発明に関係する実施態様の全てを含む列挙であるとみなすべきではない。他の実施態様は、以下の開示により、当業者に明らかとなるであろう。
詳細な説明
穏和な温度で、ほぼ定量的な変換を導く、置換ピラゾロピリミジン類の２相合成を提供する。
本発明の置換ピラゾロピリミジン類、またはその医薬的に許容される塩は、式I
Figure 2007517876
 により表される。
ただし、式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、N-ヒドロキシホルムイミドイル、及び、R4CO-からなる群から選択され、式中、R4は、水素；アルキル(C1-C6)；アルコキシ(C1-C6)；非置換フェニル；ハロゲン、アルキル(C1-C3)またはアルコキシ(C1-C3)により、１または２置換されたフェニル；フェニル(C1-C3)、ここで該フェニルは、トリフルオロメチル、アルキルチオ(C1-C3)、アルキルアミノ(C1-C3)、ジアルキルアミノ(C1-C3)、メチレンジオキシ、アルキルスルホニル(C1-C3)またはアルカノイルアミノ(C1-C3)により置換されている；ナフタレニル；チアゾリル；ビフェニル；チエニル；フラニル；ピリジニル；置換チアゾリル；置換ビフェニル；置換チエニル；及び置換ピリジニルからなる群から選択され、ただし、該置換基は、ハロゲン、アルキル(C1-C3)及びアルコキシ(C1-C3)からなる群の１または２から選択される。
R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、カルバモイル及びアルキル(C1-C3)からなる群から選択され；そして、
R3は、フェニル；o-トリフルオロメチルフェニル；m-トリフルオロメチルフェニル；m-メトキシフェニル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、チエニル、フラニル、及びその１またはそれ以上の位置が、式II
Figure 2007517876
 で表される基で置換されている、置換フェニルからなる群から選択され、
式中、R5は、水素、アルキル(C1-C6)、アルケニル(C2-C6)、アルキニル、シクロアルキル(C3-C6)メチル、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、及び-[CH2CH2O]n=10-120から選択され;そして、
R6は、アルキル(C1-C6)、シクロアルキル(C3-C6)、-O-アルキル(C1-C6)、-NH-アルキル(C1-C3)、-N-ジアルキル(C1-C3)、-(CH2)nO-アルキル(C1-C3)、-(CH2)nNH-アルキル(C1-C3)及び-(CH2)nN-ジアルキル(C1-C3)（式中ｎは両端を含めて１乃至３の整数である）からなる群から選択される。
本方法で合成され得る例示的な化合物は、
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-エチルプロパンアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-エチルアセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-プロピルアセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(ポリエチレングリコール)アセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(メトキシエチル)アセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(ヒドロキシエチル)アセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(1',2'-プロパンジオール)アセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(1'-プロパノール)アセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(2'-プロパノール)アセトアミド;
[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
7-[3-[(メトキシカルボニル)メチルアミノ]フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸メチルエステル;
エチル(3-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルフェニル)カルバミン酸エチルエステル;
[3-(3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸エチルエステル;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロペニルアセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロピニルアセトアミド;
N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
2-エチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
2-エチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
7-(3-チエニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
7-(3-チエニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
6-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
3-ブロモ-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
3-クロロ-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン,ピリジン-1-オキシド;
2-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
2,6-ジメチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
2-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルシクロブタンカルボキサミド;
N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド;
[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
N-メチル-N-[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]-シクロプロパンカルボキサミド;
[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸エチルエステル;
N-2-プロペニル-N-[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]アセトアミド;
エチル[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]カルバミン酸エチルエステル;
N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロペニルアセトアミド;
N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロピニルアセトアミド;
N-メチル-N-(3-{3-[2-チエニルカルボニル]ピラゾロ[1, 5-a]-ピリミジン-7-イル}フェニル)アセトアミド;
7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
エチル 7(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
メチル 7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルケトン;
7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシアルデヒドオキシム;
7-(m-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
3-(メトキシメチル)-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン;
3-ブロモ-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
2-シアノ-7(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
3-シアノ-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-2-アセトニトリル;
3-メチル-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
エチル 7-(m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
エチル 7-(3,4-キシリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
エチル 7-(p-エチルフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
エチル 7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
7-(m-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
5-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;及び
5-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
を含むが、限定されない。
式Iの置換ピラゾロピリミジン類は、式IIIのピラゾール化合物またはその塩と、式IVの置換1-オキソ-2-プロペニル-アレン(ヘテロ環)化合物またはその塩を反応させることにより合成され、両者は以下に示す：
Figure 2007517876
Figure 2007517876
式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、N-ヒドロキシホルムイミドイル及びR4CO-からなる群から選択され、式中、R4は、水素、アルキル(C1-C6)、アルコキシ(C1-C6)、非置換フェニル;ハロゲン、アルキル(C1-C3)またはアルコキシ(C1-C3)により１または２置換されたフェニル;フェニル(C1-C3)、ここで該フェニルは、トリフルオロメチル、アルキルチオ(C1-C3)、アルキルアミノ(C1-C3)、ジアルキルアミノ(C1-C3)、メチレンジオキシ、アルキルスルホニル(C1-C3)、またはアルカノイルアミノ(C1-C3)によって置換されている;ナフタレニル;チアゾリル;ビフェニル;チエニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリル;置換ビフェニル;置換チエニル;及び置換ピリジニルからなる群から選択され、ただし、置換基は、ハロゲン、アルキル(C1-C3)及びアルコキシ(C1-C3)からなる群の１または２から選択される;
式中、R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、カルバモイル、またはアルキル(C1-C3)からなる群から選択される; そして
式中、R3は、フェニル; o-トリフルオロメチルフェニル; m-トリフルオロメチルフェニル; m-メトキシフェニル、置換ピリジル、ピリジル N-オキシド、チエニル、フラニルまたは、式II
Figure 2007517876
 で表される等の基である。
式中、R5は、水素、アルキル(C1-C6)、アルケニル(C2-C6)、アルキニル、シクロアルキル(C3-C6)メチル、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、及び-[CH2CH2O]n=10-120からなる群から選択される;
R6は、アルキル(C1-C6)、シクロアルキル(C3-C6)、-O-アルキル(C1-C6)、-NH-アルキル(C1-C3)、-N-ジアルキル(C1-C3)、-(CH2)nO-アルキル(C1-C3)、-(CH2)nNH-アルキル(C1-C3)及び-(CH2)nN-ジアルキル(C1-C3)（ただし、式中ｎは両端を含めて１乃至３の整数である）からなる群から選択される;
Pは、-OAc、-OR、-SR及び-NR'Rからなる群から選択される;そして、
R及びR'は、水素、アルキル(C1-C6)及び環状アルキルからなる群から選択される。
式IIIまたはその塩と式ＩＶまたはその塩との反応は、水性溶液と水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中、約室温で、酸性条件下で起こる。
反応媒体は、反応速度を促進させるための相間移動剤を含み得る。好適な相間移動剤には、限定はされないが、以下が含まれる： Aliquat（登録商標）336、ALKANOL（登録商標）類、ポリエチレン(PEG)エステル類及びジエステル類、ポリプロピレングリコール(PPG)及びPEG-PPGコポリマー類、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルホスホニウム塩、N-アルキルピリジニウム塩、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム。反応媒体は、ある条件下では、マイクロエマルジョンまたはエマルジョンを形成できるが、安定すると直ぐに分離する２相が好ましい。
水性溶液相は、限定はされないが、溶解している酸を含む水を含む。水性溶液は、ホルムアミド、アセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノン、DMF、DMAC、DMSO、ヘキサメチルホスホルアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、メチルスルホン、スルホラン、1-メチルプロパンジオール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、THF、グリコールエーテル類、アセトン、ジオキサン、ニトロメタン、ニトロエタン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリグリセロール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの、水混和性溶媒またはポリマーを含み得る。
水溶性の塩は、水性の相への生成物損失を低減するために水性溶液に添加され得る。これらの塩は、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、酒石酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される塩を含み得る。
水不混和性相は、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン及びヘキサン化合物類、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、アニソール、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン及びキシレン化合物類、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ギ酸プロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソアミル、2-ブタノン、2-ヘキサノン、3-メチル-2-ペンタノン、4-メチル-2-ペンタノン、ピナコロン、2-ヘプタノン、アセトフェノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、長鎖アルコール類、例えば; デカノール、ドデカノール、及びそれらの混合物、からなる群から選択される有機液体を含み得る。
当分野で周知のように、縮合反応は、一般的に、２種の反応物のどちらか、または両方の酸塩が使われない限り、酸の１当量を必要とする。好適な酸は、鉱酸、有機酸及びその混合物を含む。許容される鉱酸及び有機酸は、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサンスルホン酸、ヘプタフルオロ酪酸、過塩素酸、硝酸、リン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸を含み得る。
本発明の従来技術に対する例示的な利点は、反応終了時に、生成物を含む有機相を残存する反応物を含む水相から取り去ることにより、生成物を容易に分離できることである。従来通りの溶媒の除去及び回収の後、生成物は、通常許容できる純度である。しかしながら、生成物は、濃縮及び冷却により、有機相溶媒から結晶化され得る。本発明の方法は、問題のある位置異性体が、反応媒体の環境下で、痕跡程度の量しか生成されないという利点を有する。
本発明の例示的使用は、ザレプロンの製造であり、このとき、式IVのアナログは、N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-エチルアセトアミドであり、式IIIのアナログは、3-アミノ-4-シアノピラゾールである。上述のような本発明によれば、N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-エチルアセトアミド は、約室温で、水性溶液と水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中、酸性条件下で、3-アミノ-4-シアノピラゾールと反応させる。予想外に好ましい水不混和性有機液体は、メチルエチルケトン、2-ブタノンを含むものである。3-アミノ-4-シアノピラゾールは、2-ブタノンとの反応により消費されてシッフ塩基を形成すると予想されるであろうが、１当量の酸が使われるときは、これは観察されない。
生成物は、場合によっては、有機相溶媒から結晶化され得る。改良されたところは、本発明によるザレプロンの製造中、問題のある位置異性体N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N-エチルアセトアミド（上記従来技術の中で記載した）が、反応媒体の環境中に、痕跡程度の量しか形成されないことである。
本発明の他の例示的使用は、インディプロン（商標）の製造であり、ここで、式IVのアナログは、N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-メチルアセトアミドであり、上記で議論したような本発明にしたがって、約室温で、水性溶液と水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中、酸性条件下で、式IIIのアナログ、(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-2-チエニルメタノンと反応させる。典型的には、１当量の酸を使用する。生成物は、場合によっては、有機相溶媒から結晶化され得る。
下記実施例は、ただ単に例示の目的で与えられ、決して本発明を限定することを意図していない。
実施例１:
N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-エチルアセトアミド(1.3g)及び3-アミノ-4-シアノピラゾール(0.54g)を、マグネット攪拌子を入れた50mLの三角フラスコ中に秤量した。水(17mL)、2-ブタノン(15mL)及び37%HCl(0.5mL)を添加し、２相混合物を形成した。２相混合物を室温で強力に攪拌し、30分、60分、90分及び一晩攪拌後、HPLC用にサンプリングした(各相50μL/100mLメタノール)。ザレプロンの面積％は、規定された時間間隔それぞれで、39.5%、71.2%、81.7%及び100%であった。
実施例２：
N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-エチルアセトアミド(1.3g)、3-アミノ-4-シアノピラゾール(0.54g)を、マグネット攪拌子を入れた50mLの三角フラスコ中に秤量した。水(17mL)、2-ブタノン(15mL)及びヘプタフルオロ酪酸(0.5mL)を添加し、２相を形成した。２相混合物を室温で強力に攪拌し、30分、60分、90分及び一晩攪拌後、HPLC用にサンプリングした(各相50μL/100mLメタノール)。ザレプロンの面積％は、規定された時間間隔それぞれで、55.0%、77.5%、86.7%及び100%であった。
実施例３：
実施例１の反応を、代わりに(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-2-チエニルメタノンおよびN-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-メチルアセトアミドを反応物として用いて繰り返した。ここで、生成物はインディプロン（商標）であった。
実施例４：
キログラム量のザレプロンの製造方法
N-[3-(3-ジメチルアミノ-1-オキソ-2-プロペニル)フェニル]-N-エチルアセトアミド(1001g、3.85 mol)、3-アミノ-4-シアノピラゾール(422g、3.90mol)、2-ブタノン(5.77L、4.64kg)及び水(5.77L)を、温度コントロール、攪拌及び窒素導入管を装備したガラス反応器に添加した。得られた反応混合物を、約25-30℃で、固体が実質的に溶解されるまで攪拌した。塩酸(325mL;390g)を、水(1.86L)で希釈し、４当量部中で、反応混合物に１時間かけて添加した。得られた反応混合物を、25-35℃で、１から２時間攪拌した。その後、反応混合物を加熱し沸騰させた。ポットの温度が、79-80℃に達するまで、約4.65Lの揮発物質を取り除いた。
水(1.86L)を添加し、反応混合物を冷却し、25-40℃とした。冷却された反応混合物を濾過した。得られたケーキを水(3.7L)で洗浄した。残った固体を90℃で乾燥した。
粗ザレプロンは、1073gで、収率92.5%であった。
粗ザレプロンに、ガラス容器中、エタノール(5.365L)及び水(0.536L)を混合し、加熱して、約80℃で還流した。得られた混合物を濾過し、不溶性物質を取り除き、その後エタノール(0.1L)で洗浄した。濾液を洗浄液と併せ、5-10℃で約１時間攪拌し再懸濁した。生成物は、ろ過により分離した。濾液をエタノール及び水50:50溶液(1L)で洗浄した。固体を90℃で乾燥させ、約1kgのザレプロンを得た。
HPLC結果：
Figure 2007517876
 ＊試験を実施しなかった。

Claims (50)

  1. 置換ピラゾロピリミジンの製造方法であって、水性溶液及び水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中で、酸性条件下で、アミノピラゾール化合物またはその塩と置換1-オキソ-2-プロペニル-化合物またはその塩を反応させることを含む方法。
  2. 反応混合物がさらに少なくとも１種の相間移動剤を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 少なくとも１種の相間移動剤が、水溶性の塩を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 水溶性の塩が、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、酒石酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される塩を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 酸性条件が、少なくとも１種の鉱酸、少なくとも１種の有機酸及びそれらの混合物からなる群から選択される酸を含む、少なくとも１種の酸を添加することにより調製される、請求項１に記載の方法。
  6. 少なくとも１種の酸が、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサンスルホン酸、ヘプタフルオロ酪酸、過塩素酸、硝酸、リン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 水性の相が水を含む、請求項１に記載の方法。
  8. 水性の相が、ホルムアミド、アセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノン、DMF、DMAC、DMSO、ヘキサメチルホスホルアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、メチルスルホン、スルホラン、1-メチルプロパンジオール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、THF、グリコールエーテル化合物、アセトン、ジオキサン、ニトロメタン、ニトロエタン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリグリセロール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の水混和性溶媒またはポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 水不混和性有機液体が、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン及びヘキサン化合物、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、アニソール、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン及びキシレン化合物、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ギ酸プロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソアミル、2-ブタノン、2-ヘキサノン、3-メチル-2-ペンタノン、4-メチル-2-ペンタノン、ピナコロン、2-ヘプタノン、アセトフェノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、長鎖アルコール、例えば;デカノール、ドデカノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機液体を含む、請求項１に記載の方法。
  10. 水不混和性有機液体からピラゾロピリミジンを抽出することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  11. 抽出されたピラゾロピリミジンを再結晶させることを更に含む、請求項１０に記載の方法。
  12. ピラゾロピリミジンがザレプロンである、請求項１に記載の方法。
  13. ピラゾロピリミジンがインディプロン（商標）である、請求項１に記載の方法。
  14. ピラゾロピリミジンが、
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-エチルプロパンアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-エチルアセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-プロピルアセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(ポリエチレングリコール)アセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(メトキシエチル)アセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(ヒドロキシエチル)アセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(1',2'-プロパンジオール)アセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(1'-プロパノール)アセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(2'-プロパノール)アセトアミド;
    [3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
    7-[3-[(メトキシカルボニル)メチルアミノ]フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエーテル;
    [3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸メチルエステル;
    エチル(3-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルフェニル)カルバミン酸エチルエステル;
    [3-(3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸エチルエステル;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロペニルアセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロピニルアセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
    7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    2-エチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    2-エチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    7-(3-チエニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    7-(3-チエニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    6-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    3-ブロモ-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    3-クロロ-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンピリジン-1-オキシド;
    2-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    2,6-ジメチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    2-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルシクロブタンカルボキサミド;
    N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド;
    [3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
    N-メチル-N-[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]-シクロプロパンカルボキサミド;
    [3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
    [3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸エチルエステル;
    N-2-プロペニル-N-[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]-アセトアミド;
    エチル[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]カルバミン酸エチルエステル;
    N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロペニルアセトアミド;
    N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロピニルアセトアミド;
    N-メチル-N-(3-{3-[2-チエニルカルボニル]ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7-イル}フェニル)-アセトアミド;
    7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    エチル7(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    メチル7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルケトン;
    7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシアルデヒドオキシム;
    7-(m-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    3-(メトキシメチル)-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン;
    3-ブロモ-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    2-シアノ-7(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    3-シアノ-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-2-アセトニトリル;
    3-メチル-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    エチル7-(m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    エチル7-(3,4-キシリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    エチル7-(p-エチルフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    エチル7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    7-(m-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    5-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;及び
    5-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  15. 式Ｉ
    Figure 2007517876
     （式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、N-ヒドロキシホルムイミドイル、及びR4CO-からなる群から選択され、式中、R4は、水素;アルキル(C1-C6);アルコキシ(C1-C6);非置換フェニル;ハロゲン、アルキル(C1-C3)またはアルコキシ(C1-C3)によって、１または２置換されたフェニル；フェニル(C1-C3)、ここで該フェニルは、トリフルオロメチル、アルキルチオ(C1-C3)、アルキルアミノ(C1-C3)、ジアルキルアミノ(C1-C3)、メチレンジオキシ、アルキルスルホニル(C1-C3)またはアルカノイルアミノ(C1-C3)により置換されている;ナフタレニル; チアゾリル;ビフェニル;チエニル;フラニル;ピリジニル;置換チアゾリル;置換ビフェニル;置換チエニル;及び置換ピリジニルからなる群から選択され、ただし、該置換基は、ハロゲン、アルキル(C1-C3)及びアルコキシ(C1-C3)からなる群の１または２から選択される;
    R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、カルバモイルまたはアルキル(C1-C3)からなる群から選択される;そして、
    式中、R3は、フェニル;o-トリフルオロメチルフェニル;m-トリフルオロメチルフェニル;m-メトキシフェニル;ピリジル;ピリジル N-オキシド;チエニル;フラニル;及び、その１またはそれ以上の位置が、式II
    Figure 2007517876
     で表される基によって置換されている、置換フェニルからなる群から選択され、ただし、式中、R5は、水素、アルキル(C1-C6)、アルケニル(C2-C6)、アルキニル、シクロアルキル(C3-C6)メチル、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、及び-[CH2CH2O]n=10-120からなる群から選択され;そして、
    R6は、アルキル(C1-C6)、シクロアルキル(C3-C6)、-O-アルキル(C1-C6)、-NH-アルキル(C1-C3)、-N-ジアルキル(C1-C3)、-(CH2)nO-アルキル(C1-C3)、-(CH2)nNH-アルキル(C1-C3)及び-(CH2)nN-ジアルキル(C1-C3)、（ただし、式中ｎは両端を含めて１乃至３の整数である）からなる群から選択される;）
    の置換ピラゾロピリミジン、またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、該方法は、水性溶液と水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中、酸性条件下で、式IIIの化合物またはその塩と、式IVの化合物またはその塩を反応させることを含み、ここで、式IIIは、
    Figure 2007517876
     であり、式IVは
    Figure 2007517876
     である（ただし、式中、Pは、-Oac、-OR、-SR及び-NR'Rからなる群から選択され;そして
    R及びR'は、水素、アルキル(C1-C6)及び環状アルキルからなる群から選択される）、方法。
  16. 反応混合物が、更に少なくとも１種の相間移動剤を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 少なくとも１種の相間移動剤が、以下に限定はされないが、：Aliquat（登録商標）336、ALKANOL（登録商標）類、ポリエチレン(PEG)エステル及びジエステル、ポリプロピレングリコール(PPG)及びPEG-PPGコポリマー、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルホスホニウム塩、N-アルキルピリジニウム塩、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 水溶性の塩が、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、酒石酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 酸性条件が、少なくとも１種の鉱酸、少なくとも１種の有機酸及びそれらの混合物からなる群から選択される酸を含む少なくとも１種の酸の添加により調製される、請求項１５に記載の方法。
  20. 少なくとも１種の酸が、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサンスルホン酸、ヘプタフルオロ酪酸、過塩素酸、硝酸、リン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 水性の相が水を含む、請求項１５に記載の方法。
  22. 水性の相が、ホルムアミド、アセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノン、DMF、DMAC、DMSO、ヘキサメチルホスホルアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、メチルスルホン、スルホラン、1-メチルプロパンジオール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、THF、グリコールエーテル化合物、アセトン、ジオキサン、ニトロメタン、ニトロエタン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリグリセロール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種の水混和性溶媒またはポリマーを含む、請求項１５に記載の方法。
  23. 水不混和性有機液体が、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン及びヘキサン化合物、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、アニソール、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン及びキシレン化合物、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ギ酸プロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソアミル、2-ブタノン、2-ヘキサノン、3-メチル-2-ペンタノン、4-メチル-2-ペンタノン、ピナコロン、2-ヘプタノン、アセトフェノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、長鎖アルコール類、例えば;デカノール、ドデカノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機液体を含む、請求項１５に記載の方法。
  24. 式Iの化合物を水不混和性有機液体から抽出することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
  25. 抽出された式Iの化合物を再結晶させることを更に含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 式IVが、N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-エチルアセトアミドであり、式IIIが、3-アミノ-4-シアノピラゾールであり、式Iがザレプロンである、請求項１５に記載の方法。
  27. 式IVが、N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-メチルアセトアミドであり、式IIIが、(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-2-チエニルメタノンであり、式Iがインディプロン（商標）である、請求項１５に記載の方法。
  28. 式Iが、
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(ヒドロキシエチル)アセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(1',2'-プロパンジオール)アセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(1'-プロパノール)アセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-(2'-プロパノール)アセトアミド;
    [3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
    7-[3-[(メトキシカルボニル)メチルアミノ]フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    [3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸メチルエステル;
    エチル(3-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルフェニル)カルバミン酸エチルエステル;
    [3-(3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸エチルエステル;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロペニルアセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロピニルアセトアミド;
    N-[3-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
    7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    2-エチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    2-エチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    7-(3-チエニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    7-(3-チエニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    6-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    3-ブロモ-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    3-クロロ-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン,ピリジン-1-オキシド;
    2-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    2,6-ジメチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    2-メチル-7-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル;
    N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルシクロブタンカルボキサミド;
    N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド;
    [3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
    N-メチル-N-[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]-シクロプロパンカルボキサミド;
    [3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]メチルカルバミン酸メチルエステル;
    [3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]エチルカルバミン酸エチルエステル;
    N-2-プロペニル-N-[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]アセトアミド;
    エチル[3-[3-(2-チエニルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]カルバミン酸エチルエステル;
    N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロペニルアセトアミド;
    N-[3-(3-ベンゾイルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)フェニル]-N-2-プロピニルアセトアミド;
    N-メチル-N-(3-{3-[2-チエニルカルボニル]ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7-イル}フェニル)アセトアミド;
    7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    エチル7(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    メチル7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルケトン;
    7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシアルデヒドオキシム;
    7-(m-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    3-(メトキシメチル)-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン;
    3-ブロモ-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    2-シアノ-7(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    3-シアノ-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-2-アセトニトリル;
    3-メチル-7-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;
    エチル 7-(m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    エチル 7-(3,4-キシリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    エチル 7-(p-エチルフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    エチル 7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート;
    7-(m-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;
    5-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン;及び
    5-(α,α,α-トリフルオロ-m-トリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  29. ザレプロンの製造方法であって、水性溶液と水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中で、酸性条件下、N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-エチルアセトアミドと3-アミノ-4-シアノピラゾールを反応させることを含む方法。
  30. 反応混合物が、更に少なくとも１種の相間移動剤を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 少なくとも１種の相間移動剤が、水溶性の塩を含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 水溶性の塩が、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、酒石酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 酸性条件が、少なくとも１種の鉱酸、少なくとも１種の有機酸及びそれらの混合物からなる群から選択される酸を含む少なくとも１種の酸の添加により調製される、請求項２９に記載の方法。
  34. 少なくとも１種の酸が、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサンスルホン酸、ヘプタフルオロ酪酸、過塩素酸、硝酸、リン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 水性の相が水を含む、請求項２９に記載の方法。
  36. 水性の相が、ホルムアミド、アセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノン、DMF、DMAC、DMSO、ヘキサメチルホスホルアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、メチルスルホン、スルホラン、1-メチルプロパンジオール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、THF、グリコールエーテル化合物、アセトン、ジオキサン、ニトロメタン、ニトロエタン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリグリセロール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種の水混和性溶媒またはポリマーを含む、請求項２９に記載の方法。
  37. 水不混和性有機液体が、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン及びヘキサン化合物、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、アニソール、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン及びキシレン化合物、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ギ酸プロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソアミル、2-ブタノン、2-ヘキサノン、3-メチル-2-ペンタノン、4-メチル-2-ペンタノン、ピナコロン、2-ヘプタノン、アセトフェノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、長鎖アルコール、例えば;デカノール、ドデカノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機液体を含む、請求項２９に記載の方法。
  38. 水不混和性有機液体からザレプロンを抽出することを更に含む、請求項２９に記載の方法。
  39. 抽出されたザレプロンを再結晶させることを更に含む、請求項３８に記載の方法。
  40. インディプロン（商標）の製造方法であって、水性溶液と水不混和性有機液体の２相混合物を含む反応媒体中、酸性条件下で、N-[3-[3-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-プロペニル]フェニル]-N-メチルアセトアミドと(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-2-チエニルメタノンを反応させることを含む方法。
  41. 反応混合物が、更に少なくとも１種の相間移動剤を含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 少なくとも１種の相間転移剤が、水溶性の塩を含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 水溶性の塩が、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、酒石酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩を含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 酸性条件が、少なくとも１種の鉱酸、少なくとも１種の有機酸及びそれらの混合物からなる群から選択される酸を含む少なくとも１種の酸の添加により調製される、請求項４０に記載の方法。
  45. 少なくとも１種の酸が、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硫酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサンスルホン酸、ヘプタフルオロ酪酸、過塩素酸、硝酸、リン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸を含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 水性の相が水を含む、請求項４０に記載の方法。
  47. 水性の相が、ホルムアミド、アセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノン、DMF、DMAC、DMSO、ヘキサメチルホスホルアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、メチルスルホン、スルホラン、1-メチルプロパンジオール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、THF、グリコールエーテル化合物、アセトン、ジオキサン、ニトロメタン、ニトロエタン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリグリセロール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種の水混和性溶媒を含む、請求項４０に記載の方法。
  48. 水不混和性有機液体が、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン及びヘキサン化合物、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、アニソール、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン及びキシレン化合物、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ギ酸プロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソアミル、2-ブタノン、2-ヘキサノン、3-メチル-2-ペンタノン、4-メチル-2-ペンタノン、ピナコロン、2-ヘプタノン、アセトフェノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、長鎖アルコール、例えば;デカノール、ドデカノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機液体を含む、請求項４０に記載の方法。
  49. インディプロン（商標）を水不混和性有機液体から抽出することを更に含む、請求項４０に記載の方法。
  50. 抽出されたインディプロン（商標）を再結晶させることを更に含む、請求項４０に記載の方法。

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