CN1078723A - N-叔丁基-雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸多晶A - Google Patents
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Abstract
本发明公开了多晶A，N-叔丁基-雄甾-3，5-二
烯-17β-甲酰胺-3-羧酸的一种新的多晶形式及制
备多晶A的新方法。
Description
本发明涉及N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸的一种新的多晶形式。
附图1是N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸多晶A的红外光谱。
附图2是多晶A在3399-3501cm-1区域内放大的付立叶变换红外光谱，显示多晶A的特征N-H伸缩。
N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸是已在美国专利第5017568中公开和要求保护的一种用于治疗良性前列腺肥大的化合物，公开全文作为参考文献并入本文。该化合物能以美国专利第5017568号所述的方法制备。分离和鉴定该化合物的多晶形式有助于鉴定该化合物不同晶型的所需物理特征。
现已发现化合物N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸高纯度的多晶形式（下文称为多晶A）可用研磨或结晶或从含有或主要含有乙酸乙酯的溶剂或从含有或主要含叔丁基甲基醚的溶剂中沉淀该化合物的方法得到。该化合物相当纯的多晶型A也可用研磨或结晶或从乙酸正丁酯和乙酸异丙酯中沉淀的方法得到。本发明提供从含有或主要含乙酯基的有机剂或含乙酯基的有机溶剂的混合物中得到相当纯的多晶型A的方法，还设想经研磨或结晶或从含有或主要含有乙酯基的有机溶剂，最好是乙酸乙酯，叔丁基甲基醚中沉淀该化合物得到相当纯的多晶A。具体来说，在高于室温温度下搅拌混合在有机溶剂中的N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸粗品的悬浊液，所述溶剂主要含乙酸乙酯，最好将重量浓度为12-40%的该化合物的乙酸乙酯悬浊液加热到室温以上（最好在65-70℃），搅拌，最好是约1小时，再在低于室温（最好为5-10℃）下过滤。该悬浊液的最适宜浓度为14-20%。
目前已知N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸仅有两种多晶形式：A和B。
多晶A和多晶B分别在研钵中用力研磨5分钟，研磨体多后B化合物的红外光谱吸收显示该多晶5-10%已转化为多晶A型。研磨后的多晶A化合物的红外光谱吸收显示其保持多晶型的同一性和纯度。以上发现表明，所述化合物的多晶A型较多晶B型热力学稳定。化合物热力学较稳定的多晶型有利于在生产、贮存、运输和使用所述化合物的固体，组合物时保持其晶体完整。如前所述，由于所述化合物的多晶B型在研磨时不能保持其晶体完整而多晶A型可以保持晶体完整，所以多晶A特别有利于生产N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸的片剂。
本文所用术语“粗品”指分离出来的N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸的起始物，以无定形固体、非所需多晶型或复合多晶型的形式存在。
本文中“N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸”指具有以下结构的化合物：
N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸的多晶A（从乙酸乙酯中结晶得到）用x射线粉末衍射分析（X射线衍射仪（XRD）来自Micron Incorporated of Wilmington，Delaware）其特征面间距、衍射强度和2θ角度如下表1所示。
表1
N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β甲酰胺-3-羧酸多晶A的X射线衍射图表。
下述实施例描述N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸多晶A的制备该实施例并不意味对上述本发明和下述权利要求的范围的限制。
实施例1
N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酰多晶A
将6.4克N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸粗品加入38.4ml乙酸乙酯中，加热所得悬浊液，在65-70℃下搅拌约2小时，所得悬浊液冷却至0°-5℃，1小时，然后过滤，用5-10ml冷乙酸乙酯洗涤，产物在真空约50℃下过滤干燥，得到5克较纯的N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-羧酸的多晶体，其红外光谱如图1，2所示。
测得N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸多晶A（从乙酸乙酯中结晶制备;的红外光谱吸收。（光谱由石蜡糊（矿物油）置于平的氯化钠片上得到;仪器：使用汞 化镉检测器的Nicolet 6000付立叶变换红外分光光度计，分析时间7.6分钟（扫描800次），放大程序Nicolet IRDCON）。
多晶A的特征吸收谱带位于3441cm-1（N-H伸缩），1678cm-1（酸c＝0伸缩）和1662cm-1（酰胺c＝0伸缩）。
多晶A的付立叶转换红外光谱如附图1所示。3399-3501cm-1区域分解放大的付立叶转换红外光谱如图2所示，显示所述多晶A的特征N-H伸缩。
Claims (8)
1、主要为多晶A型的结构如下的化合物，
2、按权利要求1的化合物，它具有图1所示的红外光谱和表1所列的X射线衍射花样。
3、按权利要求1的化合物，它具有图2所示红外光谱和表1所列X射线衍射花样。
4、制备下式结构化合物的方法，该化合物主要为多晶A型，
该方法包括研磨结晶或从含有或主要含有乙酸乙酯的溶剂或从含有或主要含叔丁基甲基醚的溶剂中沉淀出N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，然后分离该多晶化合物。
5、按权利要求4的方法，包括在高于室温下搅拌主要以乙酸乙酯为溶剂的N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸粗品的悬浊液，随后分离该多晶化合物。
6、按权利要求5的方法，包括在60℃以上搅拌重量百分比浓度为12-40%的N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸粗品乙酸乙酯悬浊液约1小时，然后在0-5℃搅拌该悬浊液，随后分离该多晶化合物。
7、按权利要求6的方法，包括在温度60℃以上搅拌重量百分比浓度为14-20%的N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸粗品乙酸乙酯悬浊液超过1小时，然后于0-5℃搅拌该悬浊液随后分离出该多晶化合物。
8、主要为多晶A型的下式结构化合物的制备方法，
包括研磨、结晶或从含有或主要含乙酸乙酯和叔丁基甲基醚的溶剂中沉淀出N-叔丁基-雄（甾）-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸粗品，然后分离该多晶化合物。
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