KR100919927B1 - 멜록시캄의 신규한 결정형 그리고 그들의 제조 및상호전환 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 멜록시캄의 새로운 결정형 Ⅱ, Ⅲ 그리고 V ; 결정형 I, Ⅱ, Ⅲ 그리고 V를 얻기 위한 공정; 그리고, 최종적으로, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 그리고 V 형을 I형으로 상호 전환하는 공정에 관한 것이다 .
Description
본원 발명은 멜록시캄의 결정형 그리고 그들의 제조 및 상호전환 공정에 관한 것이다. 특히, 멜록시캄의 새로운 결정형 Ⅱ, Ⅲ 그리고 V ; 상기 새로운 결정형 Ⅱ, Ⅲ 그리고 V를 얻는 공정; 그리고 최종적으로, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 그리고 V 형을 I형으로 상호전환 하는 공정에 관한 것이다.
멜록시캄, 즉 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-사이아졸일)-2H-1,2-벤조사이아진-3-카복사마이드 1,1-다이옥사이드는 비-스테로이드성 항염제 (NSAID)로 알려져 있다. 표준 NSAID는 많은 조직에서 구조적으로 발현되는 사이클로옥시게나아제의 동일형(isoform) COX-1, 그리고 염증 조절자(inflammatory mediators)에 대한 반응로서 발현되는 동일형 COX-2를 둘 다 억제한다. 비록 현재의 NSAID는 이들 두 효소의 억제제로서의 효능에서 일정한 차이점을 나타내지만, 이들은 일반적으로 이들 모두를 억제한다. 그러므로 적어도 이론적인 관점에서, COX-1에 영향을 주지않고(이로써 이 효소는 그대로 두게 되므로 신장 및 위의 손상 가능성을 감소시킴) 선택적으로 COX-2를 억제하는 것(염증 감소)이 유익할 것이다. 멜록시캄의 제약학적 분야에서의 중요성은 이 화합물이 COX-1에 대하여 선택적으로 COX-2를 억제한다는 사실에 있다. 그러므로 멜록시캄은 인간 재조합 효소에서 COX-1에 비하여 COX-2에 대하여 75배의 선택성을 나타낸다. (Churchil L,graham AC, Shih C-K, et al. 멜록시캄에 의한 인간 사이클로옥시게나아제-2의 선택적 억제. Inflammopharmacology, 1996; 4: 125-135).
멜록시캄은 짝이온형(zwiterionic form) (이하 Ⅳ형으로 칭함) 그리고 에놀형(enolic form), 또는 I형의 두 가지의 다른 결정형의 동질이상(polymorphism)을 나타내는 것으로 알려져 있다. 결정형 I은 제약학적 제품의 제조에 적절한 형이다. (P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sci.., 1996, 175).
멜록시캄의 에놀형, 또는 I형(구조식 A):
멜록시캄의 짝이온형, 또는 Ⅳ형(구조식 B):
현재 이 기술분야에서, 멜록시캄은 이소프로필 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조사이아진-3-카복실레이트 1,1-다이옥사이드 (또는 카복시산의 다른 유도체)와 2-아미노-5-메틸사이아졸을 자일렌에서 부분 증류로 환류하여 반응시킴으로써 얻는다. 이렇게 얻은 멜록시캄은 적합한 품질을 위하여 정제되어야 한다. 상기 정제는 디클로로에탄 또는 1,2-디클로로벤젠과 같은 유기용매 내에서의 결정화에 의하여 수행된다. (DE 제2756113호 참조). P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 175의 논문은 비극성 용매에서 재결정화에 의한 멜록시캄의 I형 제조를 설명한다. 동일 논문은 멜록시캄을 수용성 매질에서 수산화나트륨, 그 후 아세트산으로 처리함에 의한 Ⅳ형 또는 짝이온형의 제조를 설명하고 있다.
멜록시캄의 I형을 얻는 방법은 유기 용매에 의존하는 단점이 있다. 이것은 그러한 용매의 높은 비용 이외에도, 그들이 나중에 제거되고 또는 회수되어야 한다는 것을 의미한다. 그 밖에, 이들 결정화 방법에 의한 수율은 중간정도이거나 상대적으로 낮다. (<75%).
이들 논문들은 Ⅳ형을 I형으로 상호전환하는 가능성, 또는 결정화에 사용된 온도 및 시간에 대하여 설명하고 있지 않다. 그들은 또한 수용성 매질에서 수산화나트륨 그리고 아세트산으로 처리함에 의하여 직접적으로 I형을 얻는 가능성에 대하여 설명하고 있지 않다.
그러므로 공지된 방법의 단점이 없이 멜록시캄의 I형을 제조하는 방법, 그리고 멜록시캄의 I형을 제조하기 위한 중간물질 또는 출발 물질로서 사용되는 새로운 결정형, 그리고 최종적으로, 상기 결정형의 제조 공정에 대한 요구가 있다.
발명의 요약
수많은 노력과 실험을 통하여 본 발명자는 놀랍게도, Ⅳ형을 얻기 위하여 여기서 설명된 매질인, 수용성 매질 내에서 멜록시캄의 결정화에 의하여 우수한 수율로 멜록시캄의 I형을 얻는 방법을 개발하였다. 이것은 부가적인 설비의 필요는 물론 환경오염을 의미하는 유기 용매의 사용을 피함으로써 기존의 방법에 비하여 유익하다는 것을 의미한다. 이 방법은 또한 멜록시캄의 적절한 정제 공정을 제공한다. 그러므로 본원 발명의 한 측면은 멜록시캄으로부터 멜록시캄의 I형을 얻고 정제하는 방법이다.
본 발명의 두 번째 측면은 Ⅱ, Ⅲ 그리고 V형으로 명명된 멜록시캄의 새로운 결정형, 그리고 그들의 제조공정에 있다. 이들 결정형들은 I형의 제조를 위한 중간체 또는 순수한 출발 물질, 또는 멜록시캄의 새로운 제약학적 제제의 제조를 위한 개방된 경로(open paths)로서 사용될 수 있다.
최종적으로, 본 발명자는 멜록시캄의 결정형 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 그리고 V를 I형으로 전환하는 공정을 개발하였다. 그러므로 이것은 본 발명의 세 번째 측면이다. 이들 공정은 멜록시캄의 다양한 결정형을 멜록시캄의 제약학적 제조에 현재 사용되는 형태인 I형으로 변형되도록 한다.
본 명세서는 14개의 도면을 가진다. 도 1, 2, 3, 4 그리고 5는 멜록시캄의 결정형 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 그리고 V의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 6, 7, 8, 9 그리고 10은 멜록시캄의 결정형 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 그리고 V의 X-선 디프렉토그램(X-ray diffractograms)을 나타낸다.
최종적으로, 도 11, 12, 13, 그리고 14는 멜록시캄의 결정형 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 그리고 V의 라만 스펙트럼(Raman spectrum)을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
전술한 바와 같이, 본원 발명의 첫 번째 측면은 구조식 A로 표현되는, 멜록시캄 I형의 제조 방법에 있다.
본 발명의 첫 번째 측면은, 물 그리고 NaOH의 혼합물에 멜록시캄을 용해시키고 다음으로 멜록시캄의 결정형 I을 침전시키기 위하여 산을 첨가하고, 공정 동안에 온도를 65℃ 내지 환류 온도로 유지하는 것과 관련되는, 멜록시캄의 결정형 I의 제조 방법에 있다.
본원 명세서 전체에서 "멜록시캄"이라는 용어는 이 분야에 공지된 상기 화합물을 제조하기 위한 어느 반응에서 얻어진 정제되지 않은 생성물(crude product)을 지시한다. ; 상기 반응의 예를 들면, 이소프로필 4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조사이아진-3-카복실레이트 1,1-다이옥사이드 (또는 카복시산의 다른 유도체)와 2-아미노-5-메틸사이아졸을 자일렌에서 부분 증류로 환류하여 반응시키는 것이다.
본 발명의 첫 번째 측면의 반응에 사용되는 산은 유기 또는 무기산일 수 있으며, 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 메탄술폰산, 그리고 보다 바람직하게는 아세트산이다. 산은 바람직하게는 pH 3 내지 5.5에 도달 할 때까지 첨가된다. 이러한 공정의 온도는, 결정화 단계는 예외로 하고, 65℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 65℃ 내지 80℃, 그리고 보다 바람직하게는 65℃, 80℃ 또는 100℃로 유지된다. 첨가되는 NaOH의 용량은 바람직하게는 멜록시캄에 대하여1 내지 1.5 당량의 NaOH이다.
전술한 방법의 변형은 본 발명의 상기 첫 번째 측면의 범위에 속하는데, 이러한 변형에서 멜록시캄은 물, NaOH 그리고 예를 들면 에탄올과 같은 알코올, 자일렌, 톨루엔과 같은 그리고 디메틸포름아마이드 (DMF)로부터 선택된 유기용매의 혼합물에 용해되며, 전체 공정은 50℃ 내지 환류 온도의 온도로 유지된다.
전술한 공정과 같이 사용되는 산은 유기 또는 무기 산, 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 메탄술폰산, 그리고 보다 바람직하게는 아세트산이다. 산은 바람직하게는 pH 3 내지 5.5에 도달 할 때까지 첨가된다. 바람직한 용매의 혼합물은: 물/자일렌 12.5:1 (v/v), 물/DMF (v/v)은 1:1 내지 8:1 그리고, 최종적으로, 물/에탄올 (v/v)은 10:1 내지 1:1 이다. 공정 온도는, 결정화 단계는 예외로 하고, 바람직하게는 50 내지 80℃, 보다 바람직하게는 50℃, 63℃ 또는 70℃이다. 첨가되는 NaOH의 용량은 멜록시캄에 대하여 1 내지 1.5 당량의 NaOH이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 두 번째 측면은 Ⅱ, Ⅲ 그리고 V형으로 명명되는 멜록시캄의 새로운 결정형, 그리고 그들의 제조 공정이다.
결정형 Ⅱ 멜록시캄은 다음의 적외선 스펙트럼 값(도 2 참조):
IR (KBr): 3104, 2974, 2927, 2880, 2858, 1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403, 1349, 1303, 1289, 1270, 1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066, 1042, 939, 856, 842, 807, 779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565, 531, 504, 454 cm-1;
다음의 라만 스펙트럼 값 (도 11-14 참조):
20 (vs), 31 (s), 73 (m), 100 (s), 371 (m), 407 (s), 506 (m), 646 (m), 668 (m), 1121 (s), 1128 (sh), 1155 (s), 1161 (s), 1267 (s), 1310 (vs), 1333 (vs), 1347 (vs), 1359 (vs), 1438 (s), 1476 (s), 1538 (vs), 1557 (vs), 1595 (vs), 1611 (vs);
그리고 도 7의 X-선 디프렉토그램을 갖는 것을 특징으로 한다.
멜록시캄 결정형 Ⅱ의 제조방법은 다음의 단계를 수행하는 것을 포함한다. :
a) 멜록시캄을 30 내지 35의 물/멜록시캄 [v(ml)/ w(g)] 비율로 45-50℃에서 물 그리고 NaOH의 혼합물에 용해시키는 단계,
b) 단계 a)의 온도를 유지하면서, pH 3-5.5를 얻을 때까지, 산을 첨가하는 단계
c) 단계 a)의 온도에서 30 내지 90분, 바람직하게는 60분 동안 현탁액을 유지하는 단계 , 그리고
d) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
멜록시캄의 결정형 Ⅱ 제조방법의 단계 a)에서 사용된 물 그리고 NaOH의 혼합물은 바람직하게는 멜록시캄에 대하여 1 내지 1.5 당량의 NaOH를 함유한다. 단계 b)에서 첨가된 산은 바람직하게는 아세트산이다.
멜록시캄의 결정형 Ⅲ은 다음의 값의 적외선 스펙트럼 (도 3 참조):
IR (KBr): 3128, 2979, 2944, 2921, 1615, 1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324, 1301, 1285, 1264, 1237, 1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064, 1043, 992, 937, 860, 840, 807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573, 565, 533, 523, 502, 454 cm-1 ;
다음의 값의 라만 스펙트럼 (도 11-14참조):
27 (s), 37 (s), 48 (s), 63 (s), 97 (m), 407 (s), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs);
그리고 도 8의 X-선 디프렉토그램을 갖는 것을 특징으로 한다.
멜록시캄의 결정형 Ⅲ의 제조방법은 다음의 단계들을 포함한다. :
a) 45-50℃에서 물, NaOH 그리고 자일렌의 혼합물에, 멜록시캄을 15 내지 20ml 물/g멜록시캄의 멜록시캄 농도로 그리고 자일렌을 멜록시캄에 대하여 중량으로 5 내지 10%의 자일렌 농도로 용해시키는 단계 ,
b) 단계 a)의 온도를 유지하면서 pH 3-5.5를 얻을 때까지 30 내지 90분 동안 산을 첨가하는 단계, 그리고
c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
멜록시캄의 Ⅲ형의 제조방법을 위하여 단계 a)에서 사용된 물, NaOH 그리고 자일렌의 혼합물은 바람직하게는 멜록시캄에 대하여 1 내지 1.5 당량의 NaOH를 포함한다. 단계 b)에서 첨가된 산은 바람직하게는 아세트산이다.
멜록시캄의 결정형 V는 다음의 값의 적외선 스펙트럼 (도 5 참조):
IR (KBr): 3110, 2942, 2919, 2879, 2858, 1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351, 1323, 1301, 1277, 1267, 1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939, 846, 804, 783, 763, 731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452 cm-1
다음의 값의 라만 스펙트럼 (도 11-14 참조):
16 (vs), 31 (sh), 47 (sh), 408 (m), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs).
그리고 도 10의 X-선 디프렉토그램을 갖는 것을 특징으로 한다.
멜록시캄의 결정형 V의 제조방법은 다음의 단계를 수행하는 것을 포함한다. :
a) 40-45℃에서 물, NaOH의 혼합물에, 30ml 미만의 물/ 멜록시캄 [v(ml)/ w(g)]의 비율로 멜록시캄을 용해시키는 단계,
b) 단계 a)의 온도를 유지하면서, pH 3-5.5를 얻을 때까지 30 내지 90분 동안 산을 첨가하는 단계,
c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계, 그리고
d) 1 내지 24 시간, 바람직하게는 18 내지 22 시간 동안, 50 내지 70℃, 바람직하게는 55 내지 65 ℃의 온도에서 침전물을 진공에서 건조하는 단계.
멜록시캄의 결정형 V의 제조를 위한 방법에서 사용되는 물 그리고 NaOH의 혼합물은 바람직하게는 멜록시캄에 대하여 1 내지 1.5 당량의 NaOH를 함유한다. 단계 b)에서 첨가되는 산은 바람직하게는 아세트산이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 세 번째 측면은 멜록시캄의 결정형 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 그리고 V를 상기 화합물의 I형으로 전환하는 방법이다.
멜록시캄의 결정형 Ⅱ를 I형으로 전환하는 방법은 다음의 단계를 포함한다. :
a) 물에 멜록시캄의 Ⅱ형을 현탁시킨 현탁액을 제조하는 단계,
b) 50℃ 내지 환류온도의 온도로 현탁액을 가열하고 그 온도에서 1 내지 12 시간동안 저어주는 단계, 그리고
c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
두 가지 방법이 멜록시캄의 결정형 Ⅲ을 I형으로 전환하기 위하여 개발되었다. 이들 중 첫 번째는 다음의 단계를 포함한다. :
a) 물에 멜록시캄의 Ⅲ형을 현탁시킨 현탁액을 제조하는 단계,
b) 현탁액을 65℃ 내지 환류온도의 온도, 바람직하게는 70℃로 가열하고 그 온도에서 12 내지 24 시간동안 저어주는 단계, 그리고
c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
멜록시캄의 결정형 Ⅲ를 I형으로 전환하는 두 번째 방법은 다음의 단계를 포함한다. :
a) 알코올, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올에 멜록시캄의 Ⅲ형을 현탁시킨 현탁액을 제조하는 단계,
b) 1 내지 24 시간, 바람직하게는 4 내지 12 시간동안 환류로 가열하는 단계, 그리고
c) 침전물을 분리하는 단계.
멜록시캄의 결정형 Ⅳ를 I형으로 전환하는 방법은 다음의 단계를 포함한다.:
a) 물에 멜록시캄의 Ⅳ형을 현탁시킨 현탁액을 제조하는 단계,
b) 현탁액을 50℃ 내지 환류온도의 온도로 가열하고 그 온도에서 1 내지 24 시간동안 저어주는 단계, 그리고
c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
최종적으로, 멜록시캄의 결정형 V를 I형으로 전환하는 방법은 다음의 단계를 포함한다. :
a) 유기 용매에 멜록시캄의 V형을 현탁시킨 현탁액을 제조하는 단계, 여기서 유기 용매는 바람직하게는 예를 들면 이소프로판올과 같은 알코올, 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란임.
b) 현탁액을 50℃ 내지 환류온도의 온도로 가열하고 그 온도에서 1 내지 12 시간동안 저어주는 단계, 그리고
c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
다음의 실시예들은 본원 발명을 상세하게 설명하기 위하여 제공된다.
실시예 1
65℃에서 I형의 제조
테플론 패들(Teflon paddles)에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬(addition funnel)이 구비된 700ml 부피의 유리 반응기 내에, 450ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크 그리고 15g의 멜록시캄을 가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스(thermostated bath)를 사용하여 65℃로 가열된다. 그 후 1 시간동안 4.8g의 80% 아세트산 (1.5eq)이 100ml의 처리된 물에 첨가된다. 첨가가 종결되면, 이것은 대기 온도로 냉각된다. 침전물은 여과되고 2 x 15ml의 물로 세척된다. 14.2g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 96,8%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 2
80℃에서 I형의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 10ml 부피의 부가 펀넬이 구비된, 500ml 부피의 유리 반응기 내에, 250ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크 그리고 15g의 멜록시캄을 가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 80℃로 모두 녹을 때 까지 가열된다. 그 후 1 시간동안 4.8g의 80% 아세트산 (1.5eq)을 가한다. 이것은 45분 내지 1 시간동안 80℃에서 유지되며 그 후 대기 온도로 냉각된다. 여과 후 2 x 20ml의 물로 세척한다. 14,93g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 99,5%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 3
100℃에서 I형의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬이 구비된, 700ml 부피의 유리 반응기 내에, 450ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크 그리고 15g의 멜록시캄을 가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 100℃로 가열한다. 그 후 1 시간 동안 4.8g의 80% 아세트산 (1.5eq)을 가한다. 첨가가 종결되면 이것은 대기온도로 냉각된다. 침전물은 여과되고 2 x 15ml의 물로 세척된다. 14.44g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 96.3%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 4
35% 염산과 80℃에서 I형의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬이 구비된, 700ml 부피의 유리 반응기 내에, 450ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크 그리고 15g의 멜록시캄을 가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 80℃로 가열된다. 그 후 1 시간 동안 5.34g의 35% 염산 (1.2eq)을 가한다. 첨가가 종결되면 (pH=5.5) 이 혼합물은 대기 온도로 냉각된다. 침전물은 여과되고 2 x 15ml의 물로 세척된다. 14.42g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 96%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 5
메탄술폰산과 80℃에서 I형의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬이 구비된, 700ml 부피의 유리 반응기 내에, 450ml의 물, 2.05g (1.2eq)의 NaOH 플레이크 그리고 15g의 멜록시캄을 가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 80℃로 가열된다. 그 후 1 시간 동안 10ml 물의 4.92g의 메탄술폰산 (1.2eq)의 용액이 첨가된다. 첨가가 종결되면 (pH=5.0) 이 혼합물은 대기 온도로 냉각된다. 침전물은 여과되고 2 x 15ml의 물로 세척된다. 14.32g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 95%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 6
10:1 물/에탄올 혼합물 내에서 70℃에서 I형의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬이 구비된,700ml 부피의 유리 반응기 내에, 250ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크 그리고 15g의 멜록시캄을 가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 70℃로 가열된다. 그리고 25ml의 에탄올이 첨가된다. 그 후 1 시간 동안 4.8g의 80% 아세트산 (1.5eq)이 첨가된다. 첨가가 종결되면 이것은 대기온도로 냉각된다. 침전물은 여과되고 2 x 15ml의 물로 세척된다. 14.24g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 95%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 7
1:1 에탄올/물 혼합물 내에서 50℃에서 I형의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬이 구비된, 700ml 부피의 유리 반응기 내에, 200ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크, 15g의 멜록시캄 그리고 200ml의 에탄올을 가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 50℃로 가열된다. 그 후 1 시간 동안 4.8g의 80% 아세 트산 (1.5eq)이 첨가된다. 첨가가 종결되면 이것은 0/5℃로 냉각된다. 침전물은 여과되고 2 x 15ml의 처리된 물로 세척된다. 14.16g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 94%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 8
1:1 DMF/물 혼합물 내에서 63℃에서 I형의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬이 구비된, 700ml 부피의 유리 반응기 내에, 184ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크, 15g의 멜록시캄 그리고 184ml의 DMF를 가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 63℃로 가열된다. 그 후 1 시간 동안 4.8g의 80% 아세트산 (1.5eq)을 첨가한다. 첨가가 종결되면 이 혼합물은63℃에서 1시간동안 유지되고 그 후 0/5℃로 냉각된다. 침전물은 여과되고 2 x 15ml의 물로 세척된다. 13.12g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 87%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 9
I형의 제조 at 50℃ in a 8:1 물/DMF 혼합물
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬이 구비된, 500ml 부피의 유리 반응기 내에, 250ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크, 15g의 멜록시캄 그리고 30ml of 디메틸포름아마이드 (DMF). 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 50℃로 가열된다. 그 후 1 시간 동안 50ml의 처리된 물 내에v4.8g의 80% 아세트산 (1.5eq)을 첨가한다. 첨가가 종결되면 이 혼합물은 2시간동안 저어주면서 유지된다. 이것은 대기온도로 냉각된다. 침전물은 여 과되고 2 x 15ml의 물로 세척된다. 14.53g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 97%).분리된 생성물은 I형에 대응된다.
실시예 10
결정형 Ⅱ의 제조
스테인레스 패들에 의한 기계적 교반장치 그리고 온도계가 구비된, 10ℓ 부피의 유리 반응기 내에, 9리터의 물 그리고 41g (1.2eq)의 NaOH 플레이크를 가하고, 그 후 300g의 멜록시캄을 가한다. 이 혼합물은 50℃로 가열되고 3g의 DAB-VI 탄소가 첨가되며, 그리고 20분 후 여과하고 1ℓ의 처리된 물로 세척한다. 여과 온도를 45-50℃로 유지하면서 3ℓ의 물 내의 192g의 80% 아세트산 (3eq) 용액이 첨가된다. 첨가가 종결되면, 이 현탁액은 45-50℃에서 한 시간 동안 유지되며 그 후 이것은 대기온도로 냉각된다. 이것은 여과되고 3리터의 물 그리고 건조된다. 288.6g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 96%).분리된 생성물은 결정형 Ⅱ에 대응된다.
실시예 11
결정형 Ⅲ의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 10ml 부피의 부가 펀넬이 구비된, 500ml 부피의 유리 반응기에, 250ml의 물, 2.04g (1.2eq)의 NaOH 플레이크, 15g의 멜록시캄 그리고 2ml의 자일렌 (ca. 10% w/w)을 가한다. 이 현탁액은 자동온도조절 배스에서 50℃로 모두 녹을 때까지 가열된다. 그 후 1 시간 동안, 4.8g (1.5eq)의 80% 아세트산이 첨가된다. 첨가가 종결되면, 이 현탁액은 대기 온도로 냉각된다, 그리고 얻어진 고체는 여과되고 2 x 20ml의 물 로 세척된다. 14.71g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 98%).분리된 생성물은 Ⅲ형에 대응된다.
실시예 12
결정형 V의 제조
테플론 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템, 온도계 그리고 부가 펀넬이 구비된, 500ml 부피의 유리 반응기 내에, 300ml의 물, 1,35g (1.2eq)의 NaOH 플레이크 그리고 10g의 멜록시캄을 첨가한다. 이 혼합물은 자동온도조절 배스를 사용하여 50℃로 가열된다. 그 후 1 시간 동안 7ml의 물 내의 3,5g의 80% 아세트산 (1.5eq)을 첨가한다. 첨가가 종결되면, 이것은 대기온도로 냉각된다. 침전물은 여과되고 70ml의 처리된 물로 세척한다. 얻어진 고체는 60℃, 진공에서 건조된다. 21시간 후 9.43g의 멜록시캄이 얻어진다. (수율: 94%).분리된 생성물은 V형에 대응된다.
실시예 13
50℃에서 물과의 침지(digestion)에 의한 Ⅱ형의 I형으로의 변형
스테인리스스틸 패들에 의한 기계적 교반장치, 환류 냉각 시스템 그리고 온도계가 구비된, 500ml 부피의 유리 반응기 내에, 250ml의 물 그리고 50g의 멜록시캄 Ⅱ형을 가한다. 이 현탁액은 50℃로 가열한다. 1.5시간 후 냉각되고, 여과되며 50ml의 물로 세척된다. 이것은 60℃, 진공에서 건조되어 48.17g (수율: 96%)의 멜록시캄의 I형을 제공한다.
실시예 14
물에서 Ⅲ형의 I형으로의 변형
자석 교반기 그리고 환류 냉각 시스템이 구비된 50ml 부피의 기구(balloon)에 5g의 멜록시캄 Ⅲ형 그리고 25ml의 물을 가한다. 이것은 70℃로 가열되고 그 온도에서 하룻밤동안 유지된다. 그 후 이것은 대기온도로 냉각되고, 여과되며 60℃, 진공에서 건조되어 3.68g (수율: 74%) 멜록시캄의 I형을 얻는다.
실시예 15
메탄올에서 침지에 의한 Ⅲ형의 I형으로의 변형
자석 교반기 그리고 환류 냉각 시스템이 구비된, 50ml 부피의 기구에 5g의 멜록시캄 Ⅲ형 그리고 25ml의 메탄올을 가한다. 이것은 약 1.5시간 동안 환류로 가열되고 (부분적으로 용해); 이것은 그 후 대기 온도로 냉각되고, 여과되며 5ml의 메탄올로 세척된다. 이것은 60℃, 진공에서 건조되어 4.65g (수율: 93%) 멜록시캄의 I형을 얻는다.
실시예 16
IPA에서의 침지에 의한 Ⅲ형의 I형으로의 변형
자석 교반기 그리고 환류 냉각 시스템이 구비된, 100ml 부피의 기구에, 5g의 멜록시캄 Ⅲ형 그리고 50ml의 이소프로판올을 가한다. 이것은 환류로 가열되고 그리고 그 온도에서 1시간동안 유지된다. 그 후 냉각되며 여과되고 5ml의 IPA로 세척된다. 이것은 60℃, 진공에서 건조되고 그리고 4.86g의 멜록시캄의 I형이 얻어진다. (수율: 97%)
실시예 17
결정형 Ⅳ를 I형으로 변형
자석 교반기 그리고 환류 냉각 시스템이 구비된 100ml 부피의 기구에, 5g의 멜록시캄 Ⅳ형 그리고 50ml의 물을 가하고, 이것은 가열되고 50℃에서 1/2 시간동안 그리고 60℃에서 1시간 동안 유지된다. 그 후 이것은 대기온도로 냉각되고 여과된다. 얻어진 고체는 60℃, 진공에서 건조되어 멜록시캄의 I형 4.22g이 얻어진다. (수율: 84%)
실시예 18
이소프로판올에서 결정형 V를 I형으로 변형
자석 교반기 그리고 환류 냉각 시스템이 구비된, 50ml 부피의 기구에, 5g의 멜록시캄 V형 그리고 25ml의 이소프로판올을 가한다. 이것은 50℃에서 대략 1시간 동안 가열된다. 그 후 대기 온도로 냉각되고, 여과되며 5ml의 이소프로판올로 세척된다. 이것은 60℃, 진공에서 건조되어 멜록시캄의 I형 4.53g이 얻어진다. (수율: 91%)
실시예 19
물에서 결정형 V를 I형으로 변형
자석 교반기 그리고 환류 냉각 시스템이 구비된, 50ml 부피의 기구에, 5g의 멜록시캄 V형 그리고 25ml의 물을 가한다. 이것은 50℃에서 대략 2시간 동안 가열되고, 그 후 대기 온도로 냉각되며, 여과되고 5ml의 물로 세척된다. 이것은 60℃, 진공에서 건조되어 멜록시캄의 I형 4.3g이 얻어진다. (수율: 86%)
Claims (28)
- 멜록시캄을 물 그리고 NaOH로 구성된 혼합물에 용해시키고, 그리고 다음으로 멜록시캄의 결정형 I의 침전을 위해 산을 가하고, 공정 전체의 온도를 65℃ 내지 환류 온도로 유지하는 것을 포함하는, 구조식 A로 표현되는, 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.구조식 A
- 멜록시캄을 물, NaOH 그리고, 알코올, 자일렌, 톨루엔 그리고 디메틸포름아마이드 (DMF)로부터 선택된 유기용매로 구성된 혼합물에 용해시키고, 후속적으로 산을 첨가하여 멜록시캄을 결정형 I로서 침전시키며, 전체 공정의 온도는 50℃ 내지 환류 온도로 유지되는 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.:a) 멜록시캄을 65℃ 내지 환류 온도에서 물 그리고 NaOH로 구성된 혼합물에 용해시키는 단계,b) pH 3 내지 5.5를 얻을 때 까지 산을 첨가하는 단계 ; 그리고c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
- 제2항에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.:a) 멜록시캄을 50℃ 내지 환류 온도에서 물, NaOH 그리고 알코올, 자일렌, 톨루엔 그리고 디메틸포름아마이드 (DMF)로부터 선택된 유기용매로 구성된 혼합물에 용해시키는 단계,b) pH 3 내지 5.5를 얻을 때까지 산을 첨가하는 단계; 그리고c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 공정 온도는 65℃ 내지 80℃인 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.
- 제 2 또는 제4항에 있어서, 공정 온도는 50℃ 내지 80℃인 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.
- 제 2 또는 제4항에 있어서, 사용된 유기 용매는 자일렌이며 물/자일렌의 비율이 12.5:1 (v/v)인 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.
- 제 2 또는 제4항에 있어서, 사용된 유기 용매는 디메틸포름아마이드이며 물/DMF 비율이 1:1 내지 8:1 (v/v)인 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.
- 제 2 또는 제4항에 있어서, 사용된 알코올은 에탄올이며 물/에탄올 비율은 1:1 내지 10:1 (v/v)인 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.
- 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가된 산이 아세트산인 멜록시캄의 결정형 I의 제조방법.
- 다음의 적외선 스펙트럼 값:IR (KBr): 3104, 2974, 2927, 2880, 2858, 1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403, 1349, 1303, 1289, 1270, 1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066, 1042, 939, 856, 842, 807, 779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565, 531, 504, 454 cm-1;다음의 라만 스펙트럼 값:20 (vs), 31 (s), 73 (m), 100 (s), 371 (m), 407 (s),506 (m), 646 (m), 668 (m), 1121 (s), 1128 (sh), 1155 (s), 1161 (s), 1267 (s), 1310 (vs), 1333 (vs), 1347 (vs), 1359 (vs), 1438 (s), 1476 (s), 1538 (vs), 1557 (vs), 1595 (vs), 1611 (vs);그리고 다음의 X-선 디프렉토그램:
을 갖는 것을 특징으로 하는 멜록시캄의 결정형 Ⅱ. - 다음의 적외선 스펙트럼 값:IR (KBr): 3128, 2979, 2944, 2921, 1615, 1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324, 1301, 1285, 1264, 1237, 1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064, 1043, 992, 937, 860, 840, 807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573, 565, 533, 523, 502, 454 cm-1;다음의 라만 스펙트럼 값:27 (s), 37 (s), 48 (s), 63 (s), 97 (m), 407 (s), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs);그리고 다음의 X-선 디프렉토그램:
을 갖는 것을 특징으로 하는 멜록시캄의 결정형 Ⅲ . - 다음의 적외선 스펙트럼 값:IR (KBr): 3110, 2942, 2919, 2879, 2858, 1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351, 1323, 1301, 1277, 1267, 1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939, 846, 804, 783, 763, 731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452 cm-1다음의 라만 스펙트럼 값:16 (vs), 31 (sh), 47 (sh), 408 (m), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs).그리고 다음의 X-선 디프렉토그램:
을 갖는 것을 특징으로 하는 멜록시캄의 결정형 V. - 다음의 단계를 수행하는 것을 포함하는 멜록시캄의 결정형 Ⅱ 제조방법.:a) 30 내지 35의 물 / 멜록시캄 비율 (v(ml) / w(g))로, 멜록시캄을 45-50℃에서 물 그리고 NaOH의 혼합물에 용해시키는 단계,b) 단계 a)의 온도를 유지하면서, pH 3 내지 5.5를 얻을 때까지 산을 첨가하는 단계,c) 단계 a)의 온도에서 30 내지 90분 동안 현탁액을 유지하는 단계 , 그리고d) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
- 제 14항에 있어서, 첨가된 산이 아세트산인 멜록시캄의 결정형 Ⅱ 제조방법.
- 다음의 단계를 수행하는 것을 포함하는 멜록시캄의 결정형 Ⅲ 제조방법.:a) 45-50℃에서 물, NaOH 그리고 자일렌의 혼합물에 멜록시캄을 15 내지 20ml 물/g멜록시캄의 멜록시캄 농도 그리고 멜록시캄에 대하여 중량으로 5 내지 10%의 자일렌 농도로 용해시키는 단계,b) 단계 a)의 온도를 유지하면서 pH 3-5.5를 얻을 때까지 30 내지 90분 동안 산을 첨가하는 단계, 그리고c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
- 제 16항에 있어서, 첨가된 산이 아세트산인 멜록시캄의 결정형 Ⅲ 제조방법.
- 다음의 단계를 수행하는 것을 포함하는 멜록시캄의 결정형 V 제조방법.:a) 40-45℃에서 물, NaOH의 혼합물에, 30ml 미만의 물/ 멜록시캄 [v(ml) / w(g)]의 비율로 멜록시캄을 용해시키는 단계,b) 단계 a)의 온도를 유지하면서, pH 3-5.5를 얻을 때까지 30 내지 90분 동안 산을 첨가하는 단계,c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계, 그리고d) 1 내지 24 시간 동안, 50 내지 70℃의 온도에서 침전을 진공에서 건조하는 단계.
- 제 18항에 있어서, 첨가된 산이 아세트산인 멜록시캄의 결정형 V 제조방법.
- 다음의 단계를 수행하는 것을 포함하는 멜록시캄의 결정형 Ⅱ를 I형으로 전환하는 방법. :a) 물 내의 멜록시캄의 Ⅱ형의 현탁액을 제조하는 단계,b) 50℃ 내지 환류온도의 온도로 현탁액을 가열하고 그 온도에서 1 내지12 시간동안 저어주는 단계, 그리고c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
- 다음의 단계를 수행하는 것을 포함하는 멜록시캄의 결정형 Ⅲ을 I형으로 전환하는 방법. :a) 물 내의 멜록시캄의 Ⅲ형의 현탁액을 제조하는 단계,b) 현탁액을 65℃ 내지 환류온도의 온도로 가열하고 그 온도에서 12 내지 24 시간동안 저어주는 단계, 그리고c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
- 다음의 단계를 수행하는 것을 포함하는 멜록시캄의 결정형 Ⅲ을 I형으로 전환하는 방법. :a) 알코올 내에 멜록시캄의 Ⅲ형의 현탁액을 제조하는 단계,b) 1 내지 12 시간동안 환류로 가열하는 단계, 그리고c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
- 제 22항에 있어서, 사용된 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 멜록시캄의 결정형 Ⅲ을 I형으로 전환하는 방법.
- 다음의 단계를 수행하는 것을 포함하는 멜록시캄의 결정형 Ⅳ를 I형으로 전환하는 방법. :a) 물 내에 멜록시캄의 Ⅳ형의 현탁액을 제조하는 단계,b) 현탁액을 50℃ 내지 환류온도의 온도로 가열하고 그 온도에서 1 내지 24 시간동안 저어주는 단계, 그리고c) 침전물을 냉각하고 분리하는 단계.
- 다음의 단계를 수행하는 것을 포함하는 멜록시캄의 결정형 V를 I형으로 전환하는 방법. :a) 물 또는 유기 용매 내에 멜록시캄의 V형의 현탁액을 제조하는 단계,b) 현탁액을 50℃ 내지 환류온도의 온도로 가열하고 그 온도에서 1 내지 12 시간동안 저어주는 단계, 그리고c) 침전물을 분리하는 단계.
- 제 25항에 있어서, 유기용매는 이소프로판올인 멜록시캄의 결정형 V를 I형으로 전환하는 방법.
- 제 25항에 있어서, 유기용매는 톨루엔인 멜록시캄의 결정형 V를 I형으로 전환하는 방법.
- 제 25항에 있어서, 유기용매는 테트라하이드로퓨란 (THF)인 멜록시캄의 결정형 V를 I형으로 전환하는 방법.
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