JPH0413663A

JPH0413663A - ジカルボン酸イミド誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0413663A
Application number: JP2114439A
Authority: JP
Inventors: Toshio Nakamura; 敏夫中村; Norihiko Tanno; 丹野　紀彦
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1990-04-27
Publication date: 1992-01-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、下記式（Ｉ）で表される抗不安作用を有する
化合物（特公平１−２８７５６　　号公報）の重要中間
体であるエキソ−シス−２，３−ノルボルナンジカルボ
ン酸イミドの効率的な製造法に関する。

（Ｉ）〔従来の技術〕Ｄ、　Ｃｒａｉｇはエンド−シス−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボン酸無水物を１９０°Ｃで１．５時間
加熱し異性化してエキソ体とエンド体の混合物を得、再
結晶法によりエキソ体を３５％の収率で得た（Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　７３．４８８９．（１９５１
）、）と報告している。これに水素添加してエキソ−シ
ス２．３−ノルボルナンジカルボン酸無水物を得る。Ｅ
、Ｊ、Ｍｏｒｉｃｏｎｉらはエキソ−シス−２，３−ノ
ルボルナンジカルボン酸無水物をアンモニアと反応させ
エキソ−シス−２，３−ノルボルナンジカルボン酸イミ
ドを得る方法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３３　、３７
０、（１９６８）　：］を報告している。

また特開昭６２−５１６６７号公報によればエンド−シ
ス−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無水物に
アンモニアを反応させてイミド化し、熱異性化すること
によりエキソ体およびエンド体のシス−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボン酸イミドの混合物を得る方法が
記述されている。

上記方法はいずれも異性化による方法でエキソ体および
エンド体の混合物を得、この混合物より再結晶法により
エキソ体を得る方法を開示している。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、５−ノルボルネン−シス−２３−ジカ
ルボン酸誘導体のエキソ体とエンド体の混合物からエキ
ソ−シス−２，３−ノルボルナンジカルボン酸イミドを
より簡単な操作で、収率よく、製造する方法を提供する
ことにある。

〔課題を解決するための手段〕

かかる状況下、エキソ体とエンド体の混合物から、エキ
ソ−シス−２，３−ノルボルナンジカルボン酸イミドを
収率よく得る方法を鋭意検討したところ下記反応式で表
される様にシス−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無水物
のエキソ体とエンド体の混合物にアンモニアを反応させ
てアミドカルボン酸とし、つづいてヨウ素を反応させて
エンド体のみを選択的にヨードラクトン化し、ヨードラ
クトン化したエンド体を取り除き、未反応のエキソ体の
アミドカルボン酸を加熱してイミド化したのち水素添加
反応を行うか、あるいは水素添加反応を行ったのち加熱
してイミド化することを特徴とするエキソ−シス−２，
３−ノルボルナンジカルボン酸イミドの製造法を完成す
るに至った。

以下に、本発明方法をより具体的に説明する。

まず、式（ＩＶ）で表される化合物の製造については、
式（ｎ）で表されるエンド体と式（ＤＩ）で表されるエ
キソ体の混合物を、不活性溶媒中でアンモニア水を加え
アミド化を行い、不活性溶媒を分液し取り除いた後水層
にヨウ素を加え、ヨードラクトン化を行い結晶化した式
（■）で表されるヨードラクトン体を濾別することで、
式（ＩＶ）で表される化合物の水溶液を得ることができ
る。

式（Ｉ）で表されるエンド体と式（ＩＩＩ）で表される
エキソ体の混合比は任意の比率であって良いが、効率や
経済性の面からは例えばエキソ体（■）の含量は２０％
以上、通常は４０％以上が望ましい。

不活性溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、クロロベンセン等のハロゲン化芳香族炭化水
素類または、それらの混合物が挙げられ、その量は式（
Ｉｆ）で表されるエンド体と式（Ｉ［）で表されるエキ
ソ体の合計した量に対して、１〜ＩＯ重量倍の範囲が挙
げられる。アンモニア水の濃度としては、１０〜３０重
量％の範囲が挙げられ、その量は式（π）で表されるエ
ンド体と式（ＩＩＩ）で表されるエキソ体の合計したモ
ル数に対し、２〜２０倍モルが挙げられ好ましくは２．
２〜３倍モルが挙げられる。

アミド化の反応温度としては、０〜８０°Ｃの範囲が挙
げられ、好ましくは３０〜７０°Ｃの範囲か挙げられる
。

ヨウ素を加える方法としては、ヨウ素をそのまま加える
方法、あるいはヨウ素をヨウ化カリウム水溶液に溶かし
て加える方法が挙げられ、好ましくはヨウ素をそのまま
加える方法が挙げられる。

ヨウ素の量としては、式（Ｉ［）で表されるエンド体に
対して、１〜２倍モルの範囲が挙げられ好ましくは１〜
１．２倍モルの範囲が挙げられる。

ヨウ化カリウムは、ヨウ素と同重量を用い、水溶液の量
はヨウ素に対して２から５重量倍用いる。ヨウ素を過剰
に用いた場合は、必要に応じてチオ硫酸ナトリウム等の
還元剤で還元する。

ヨードラクトン化の反応温度は、０〜５０°Ｃの範囲が
挙げられ、好ましくはＯから３０℃の範囲が挙げられる
。

式（ＩＶ）で表される化合物は、酸を加えてフリー化し
、式（ＶＩ）で表される化合物を、結晶として一旦単離
することもできる。フリー化する酸としては、無機酸お
よび有機酸が挙げられる。無機酸としては例えば塩酸、
硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸としては例えば
酢酸などが挙げられる。好ましくは有機酸が挙げられ、
フリー化の反応温度としては０〜５０℃の範囲が挙げら
れ、好ましくは、０℃から室温の範囲が挙げられる。

なお、式（ＶＩ）で表される化合物を、結晶として一旦
単離した場合は、式（ＶＩ）で表される化合物に対して
、１〜２倍モルの１０〜３０重量％のアンモニア水を加
えることで、式（ＩＶ）で表される化合物の水溶液を調
製することができる。

式（ＩＶ）で表される化合物から、式（■）で表される
イミド体を製造する方法は、以下の２つの方法がある。

■　式（ＩＶ）で表される化合物を、イミド化した後、
水素添加する方法。

■　式（ＩＶ）で表される化合物を、水素添加した後、
イミド化する方法。

まず、■の方法とは、式（ＩＶ）で表される化合物の水
溶液から水、アンモニアを留去し、無溶媒で、加熱する
ことでイミド化し、つづいて有機溶媒に溶かし、接触還
元触媒存在下、水素添加し、触媒を濾別し、有機溶媒を
留去し、結晶化溶媒を加えて、結晶化する方法である。

イミド化の反応温度としては、１００〜１８０°Ｃの範
囲が挙げられ、好ましくは、　１２０〜１５０℃の範囲
が挙げられる。

有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素類、あるいはそれらの混合
溶媒が挙げられる。

接触還元触媒としては、通常、水素添加反応に使用され
る触媒を意味し、たとえばパラジウムカーボン、酸化白
金、白金炭素等が挙げられる。

水素添加の反応温度としては、０〜４０℃の範囲が挙げ
られる。

結晶化溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水
素類、あるいはそれらの混合溶媒、あるいは水が挙げら
れ、好ましくは水が挙げられる。

■の方法とは、式（ＩＶ）で表される化合物の水溶液に
接触還元触媒を加え、水素添加し触媒を濾別し、水、ア
ンモニアを留去し無溶媒で加熱することでイミド化し、
結晶化溶媒を加えて結晶化する方法である。

ここでいう接触還元触媒および結晶化溶媒とは前記と同
し意味を表す。

水素添加の反応温度としては０〜６０°Ｃの範囲が挙げ
られ、好ましくは０〜４０°Ｃの範囲が挙けられる。

イミド化の反応温度としては、１００〜１８０°Ｃの範
囲が挙げられ、好ましくは、１２０〜１５０°Ｃの範囲
が挙げられる。

〔本発明の効果〕

本発明方法を実施することによって、エンド−シス−５
−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無水物のエキソ
体とエンド体の混合物から不要なエンド体を分離する際
エキソ体をほとんどロスしないがため収率が格段に上昇
し、エキソ−シス−２，３−ノルボルナンジカルボン酸
イミドを、工業的に、大量に製造することが可能となっ
た。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが
、本発明はもとよりこれらに隈定されるものではない。

実施例１エキソ−シス−２，３−ノルボルナンジカルボン酸イミ
ド ■　エンド−シス−５−ノルボルネン−２，３−ジカル
ボン酸無水物５０ｇ（０，３０５モル）を窒素雰囲気下
１９０°Ｃで５時間、保温撹拌した。１２０°Ｃまで冷
却後、トルエンｌｏｏｍｌを加え、撹拌しなからさらに
室温まで冷却した。

１２％アンモニア水２５０ｍ１　（０，８６モル）を加
え、６０°Ｃで３０分間撹拌し、分液し、水層に３０°
Ｃでヨウ素３８．６ｇを加え、２時間撹拌した。

チオ硫酸ナトリウムｌ　ｇ（０，００６モル）を加え、
室温で１時間撹拌後、ヨードラクトン体の結晶を濾別し
、濾液に０°Ｃで濃硫酸２１ｍ１を加え、１時間半撹拌
した。

結晶を濾取し、冷水２０ｍ１で２回洗浄し、乾燥するこ
とで、エキソ−シス−５−ノルボルネン−２−カルボン
酸アミド−３−カルボン酸（式（ＶＩ）の化合物）　２
６．７ｇ（収率４８％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δＰＰＭ１、２２（
ＩＨ，ｄ、　８［（ｚ）、　２．２０（１Ｂ、　ｄ、　
８１（ｚ　）、　２．２５（ＩＦＩ、　ｄ。

１０Ｈｚ）、　２．４４（ＩＨ，ｄ、　１０ｆｌｚ）、
　２．７５（ＩＨ，ｓ）、　２．９０（ｌ）ｌ、　ｓ）
、　６．１９（２Ｈ，ｓ）、　６．７１（ＩＨ，ｓ）、
　７．３５（ＬＨ，ｓ）元素分析　分析値　Ｃ５９，３
０％、Ｈ５゜９９％。

Ｎ　　　７．７６％計算値　Ｃ５９，６６％、８６．１２％。

Ｎ　　　７．７３％ＦＤ−ＭＳ；１８２．　１３７（ヨードラクトン体（式（■）の化合物）のデータ）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、’）　　δＰＰＭ１、８０
（ＬＨ，ｄ、　１１Ｈｚ）、　２．１８（ＩＨ，ｄ、　
１１Ｈｚ）、　２．６７（ＬＨ，ｄｄ、１１ａｎｄ６Ｈ
ｚ）、２．７４（ＩＨ，ｂｒｓ　）、２．９７（ＩＨ，
ｄｄ、　１１ａｎｄ３Ｈｚ）、　３．４３（ＩＨ，ｄ、
　５）１ｚ）、　４．８１（ＬＨ，ｂｒｓ）。

５、１３（ＬＨ，ｄ、　５Ｈｚ）、　７．１２（ＩＩ（
、ｂｒ）、　７．５７（ＩＨ，ｂｒ）ＦＤ−ＭＳ　　３
０８．３０７，１８０■　得られたエキソ−シス−５−
ノルボルネン−２−カルボン酸アミド−３−カルボン酸
のうち９゜１７ｇ　　（０，０５モル）を２９％アンモ
ニア水１１．１ｍ１（０，０９モル）と水７５ｍ１の混
合液に溶かし、１０％パラジウムカーボン（５０％含本
品）１．５ｇを加え、水素雰囲気上室温で撹拌した。セ
ライトを用い、パラジウムカーホンを濾別し、２９％の
アンモニア水１１．１ｍｌを加え、浴温１３０°Ｃで水
を留去したのち、同温度で２時間加熱した。

水８３ｍ１を加え還流し不溶物を除き、０°Ｃまでゆっ
くり冷やし結晶を濾取することで、エキソ−シス−２，
３−ノルボルナンジカルボン酸イミド６．７６ｇ（収率
８１％：エンド−シスー５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸無水物より通算収率３９％）を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ　）・δ　ＰＰＭｌ、　２
〜１．４（４Ｈ，ｍ）、　１．６７（２Ｈ，ｍ）、　２
．６６（２Ｈ，ｓ）、　２．７１（２ＦＩ、　ｓ）、　
８．７８（ＩＨ，ｂｒｓ）実施例　２エキソ−シス−２，３−ノルボルナンジカルボン酸イミ
ド実施例１の■で得たエキソ−シス−５−ノルボルネン−
２−カルボン酸アミド−３−カルボン酸のうち３．０６
ｇ　（０，０１７モル）を２９％アンモニア水４゜５１
ｍ１（０，０３７モル）と水１０ｍ１の混合液に溶かし
、浴温１４０°Ｃで水を留去したのち、同温度で２時間
加熱した。

冷却したのち、イソプロピルアルコール３０ｍ１を加え
、１０％パラジウムカーボン（５０％含水晶）０゜５０
ｇを加え、水素雰囲気下、室温で撹拌した。セライトを
用いパラジウムカーボンを濾別し、溶媒を留去し、水１
０ｍ１を加え還流し、室温までゆっくり冷やし結晶を濾
取することで、エキソ−シス２．３−ノルボルナンジカ
ルボン酸イミド２、ｌ１ｇ（収率７６％；エンド−シス
−５−ノルボルネン２．３−ジカルボン酸無水物より通
算収率３６％）を得た。得られた化合物は、’　Ｈ−Ｎ
ＭＲ，ＨＰＬＣにて標品と一致した。

実施例　３エンド−シス−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン
酸無水物２０　ｇ　（０，１２２モル）を窒素雰囲気下
１９０°Ｃで３時間保温攪拌した。１２０°Ｃまて冷却
後トルエン４０ｍ１を加え攪拌しなからさらに室温まで
冷却した。１２％アンモニア水１００ｍ１（０，３４モ
ル）を加え６０°Ｃで３０分攪拌し、分液し、水層に室
温でヨウ素１５．　４　ｇ（０，０６１モル）を加え２
時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム０４ｇ（０゜００２
モル）を加え室温で１時間攪拌後、ヨドラクトン体の結
晶を濾別し、濾液に０°Ｃで水２０ｍ１と酢酸８ｍｌの
混合液を３０分間で滴下し２時間攪拌した。析出した結
晶を濾取し水１０ｍ１で２回洗浄し乾燥することにより
エキソ−シス−５−ノルボルネン−２−カルボン酸アミ
ド−３−カルボン酸９−１１ｇ（収率　４１％）を得た
。

■　得られたエキソ−シス−５−ノルボルネン−２−カ
ルボン酸アミド−３−カルボン酸のうち４、５６ｇ’（
０，０２５モル）を２９％アンモニア水４．４５ｍ　ｌ
　（０，０３７モル）と水３０ｍ１の混合液に溶かし、
１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）０．６０ｇ
を加え、水素雰囲気下、４０°Ｃで撹拌した。メタノー
ル１５ｍ１を加えセライトを用い、パラジウムカーボン
を濾別し、２９％アンモニア水４．４５ｍ１（０゜０３
７モル）を加え浴温１３０°Ｃで水、メタノールを留去
後、同温度で２時間加熱した。

水３０ｍ１を加え還流後、０°Ｃまでゆっくり冷やし結
晶を濾取することで、エキソ−シス−２，３−ノルボル
ナンジカルボン酸イミド２．９９ｇ（収率７２％；エン
ド−シス−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無
水物より通算収率３６％）を得た。

得られた化合物は、’　Ｈ−ＮＭＲ，ＨＰＬＣにて標品
と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）シス−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸
無水物のエキソ体とエンド体の混合物にアンモニアを反
応させてアミドカルボン酸とし、つづいてヨウ素を反応
させてエンド体のみを選択的にヨードラクトン化し、ヨ
ードラクトン化したエンド体を取り除き、未反応のエキ
ソ体のアミドカルボン酸を加熱してイミド化したのち水
素添加反応を行うか、あるいは水素添加反応を行ったの
ち加熱してイミド化することを特徴とするエキソ−シス
−２，３−ノルボルナンジカルボン酸イミドの製造法。