CZ302818B6 - Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin - Google Patents
Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302818B6 CZ302818B6 CZ20110117A CZ2011117A CZ302818B6 CZ 302818 B6 CZ302818 B6 CZ 302818B6 CZ 20110117 A CZ20110117 A CZ 20110117A CZ 2011117 A CZ2011117 A CZ 2011117A CZ 302818 B6 CZ302818 B6 CZ 302818B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- water
- dicarboxylic acid
- exo
- norbomen
- Prior art date
Links
- -1 bicyclic dicarboxylic acid imides Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C(C(=O)O)=C(C(O)=O)C1C=C2 NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob cištení imidu kyseliny 5-norbornen-exo-2,3-dikarboxylové vzorce I ze smesi s imidem kyseliny 5-norbornen-endo-2,3-dikarboxylové vzorce II krystalizací z vody jako rozpouštedla, prípadne za prítomnosti látek snižujících kyselost reakcního prostredí.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu zvýšení chemické čistoty imidu kyseliny 5-norbomen-exo2,3-dikarboxylové vzorce I
H
NH
H (I) který je důležitým meziproduktem pro syntézu řady důležitých léčiv. Vzhledem ke kvalitativním požadavkům na léčivé látky a obtížnosti odstraňování strukturně podobných nečistot je důležitá jeho vysoká čistota.
Dosavadní stav techniky
Látka vzorce I je známá, ale prací zabývajících se její syntézou není mnoho a většinou jen ve špatně dostupné literatuře. Čištění není popisováno vůbec. Syntéza látky vzorce I byla popsána čínskými autory (Gongzheng C a kol.: CN 101362751 A), případně syntéza látky je rovněž zmíněna japonskými autory (Kanamaru, H.; Nishioka, K.; J. Label Compd Radiopharm 1992, 31, 427). Údaje o čištění nejsou uváděny. Komerčních zdrojů této suroviny není mnoho, běžně se obsah nežádoucího izomeru pohybuje kolem 5 %, nej čistší komerčně dodávaná látka vzorce I obsahuje 1,5 % vedlejšího endoizomeru vzorce II
NH (II)
Odstraňování endoizomeru vzorce II krystalizací zběžných rozpouštědel, jako jsou aromáty či alkoholy, neposkytuje rozumné výsledky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob čištění imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxylové vzorce í
(I), který umožňuje jednoduchým způsobem dosáhnout vysoké čistoty, která v optimálním případě přesahuje 99,9 %.
Tento postup je založen na překvapivém zjištění, že surovou látku vzorce Ϊ lze úspěšně vyčistit, pokud se izoluje z vody. Toho je možné dosáhnout buď krystalizací z vodných roztoků, nebo vysrážentm z alkalického roztoku.
Na základě pokusů bylo překvapivě zjištěno, že krystalizace z vody oproti jiným rozpouštědlům (alkoholy a jejich směsi s vodou, toluen, směs ethylacetátu s hexanem) selektivně odstraňuje nežádoucí endoizomer vzorce II, pří dosažení vysokého výtěžku kry stal izace. Přestože kry sta I izace ze samotné vody umožňuje dosáhnout jinak nedosažitelnou čistotu, v průběhu prací, především při zvětšení objemu bylo zjištěno, že dochází zřejmě k mírné hydrolýze imidické skupiny látky vzorce I a tím k velmi mírnému snížení chemické čistoty. Vznik této minoritní nečistoty ale nemá podstatný vliv na další syntézu, protože její množství je kolem 0,2 % a snadno se odstraňuje v dalších syntetických krocích, využívající látku vzorce I jako výchozí surovinu.
S překvapením bylo ovšem zjištěno, že rozklad je možné omezit, pokud se krystalizace provádí při vhodném pH roztoku. Čištění od nežádoucího endoizomeru vzorce II je možné provádět i mimo optimální pH, vzniká ale menší množství hydrolytických vedlejších produktů. Oproti tomu pří optimálním pH, které je možné s výhodou dosáhnout pomocí přídavku soli organické kyseliny, jako je např. kyselina octová, mravenčí, propionová, máselná, benzoová, s ionty draselnými, sodnými, lithnými, amonnými, vápenatými či hořečnatým i dochází zcela k omezení tohoto hydrolytického rozkladu. Zvláště výhodné jsou octany alkalických kovů.
Ve vodném alkalickém roztoku se látka vzorce I a II rozpouští a po okyselení se opět vylučuje, i v tomto případě dochází k přednostnímu vyloučení žádaného izomeru vzorce I.
Podstatou vynálezu je, že se snížení obsahu nežádoucího endoizomeru vzorce II provádí izolací z vodných roztoků. Zvláště výhodná je krystalizace z vody za přítomnosti pufru, kterým jsou alkalické soli organické kyseliny, další výhodnou možností je vysrážení látky vzorce I z alkalického roztoku působením kyseliny.
Výhody způsobu podle vynálezu jsou následující:
• vysoké výtěžky krystalizace a vysoká čistota látek;
• snížení obsahu endoizomeru vzorce II pod 0,1 %;
- 2 CZ 302818 B6 • jednoduchá izolace látek;
• použití vody jako levného a ekologicky nezávadného rozpouštědla.
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxímidu (s obsahem endoizomeru 0,6 %) a 30 ml vody se zahřeje kvaru. Po rozpuštění pevné látky se ochladí na 20 až 25 °C a vyloučená krystalická látka se zfíltruje a promyje 10 ml vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,56 g (85 %) sněhově bílých krystalů 5-norbornen-exo-2,3dikarboximidu vzorce I s obsahem nežádoucího izomeru vzorce II 0,08 % a nové nečistoty 0,2 %.
Příklad 2 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu (s obsahem endoizomeru 0,5 %), 25 ml vody a 5 ml konc. kyseliny chlorovodíkové se zahřeje k varu. Po rozpuštění pevné fáze se reakční směs ochladí na 5 °C a vyloučená krystalická látka se zfíltruje a promyje 10 ml vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,4 g (80 %) 5-norbomen-exo2,3-dikarboximidu vzorce 1 s obsahem nežádoucího endoizomeru vzorce II 0,1 %.
Příklad 3 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu (s obsahem endoizomeru 0,3 %), 30 ml vody a 10 mg octanu sodného se zahřeje k varu. Poté se ochladí na teplotu 0 až 10 °C, vyloučená krystalická látka se zfíltruje a promyje 10 ml ledové vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,85 g (95 %) 5-norbornen-exo-2,3-dikarboximidu vzorce I s HPLC čistotou 99,95 % a obsahem endoizomeru vzorce II 0,03 %.
Příklad 4
3 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxímidu (s obsahem endoizomeru 0,5 %), 30 ml vody a 0,5 ml konc. amoniaku se zahřeje k varu. Poté se ochladí na 20 až 25 °C a vyloučená krystalická látka se zfíltruje a promyje 10 ml vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,43 g (81 %) 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu vzorce I s obsahem endoizomeru vzorce II 0,06 %.
Příklad 5 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu (s obsahem endoizomeru 2,5 %) se rozmíchá v 30 ml vody a pomalu se přidává 10 % NaOH, až dojde k rozpuštění pevného podílu. Roztok se poté přefiltruje a přídavkem kyseliny chlorovodíkové se vysráží látka vzorce I. Pevný podíl se odfiltruje a promyje 10 ml vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,25 g (75 %) 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu vzorce I s obsahem endoizomeru vzorce II 0,15 %.
-3CZ 302818 B6
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy čistého 5-norbomen-exo~2,3-dikarboximidu vzorce 1 s obsahem endoizomeru 5 vzorce II nižším než OJ % podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technickoekonomických podmínkách, při současném dodržení vysoké výtěžnosti a čistoty produktu, a to za mírných reakčních podmínek a s použitím vody jako ekologicky šetrného rozpouštědla.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY15 1. Způsob přípravy čistého imidu kyseliny 5-norbomen—exo-
- 2,3-d i karboxylové vzorce I (i), krystal i žací ze směsí s endoizomerem vzorce II (»), vyznačující se tím, že izolace látky se provádí z roztoků, které obsahují vodu.25 2. Způsob přípravy čistého imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3-d i karboxylové vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizace surového produktu se provádí z vody.
- 3, Způsob přípravy čistého imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxyIové vzorce I podle nároku I, vyznačující se tím, že se látka vzorce I izoluje z alkalického roztoku30 okyselením za přítomnosti vody.
- 4. Způsob přípravy čistého imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxylové vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí z vody jako rozpouštědla s přídavkem soli organické kyseliny.-4CZ 302818 B6
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako sůl organické kyseliny se použije octan sodný.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110117A CZ2011117A3 (cs) | 2011-03-04 | 2011-03-04 | Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110117A CZ2011117A3 (cs) | 2011-03-04 | 2011-03-04 | Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302818B6 true CZ302818B6 (cs) | 2011-11-23 |
| CZ2011117A3 CZ2011117A3 (cs) | 2011-11-23 |
Family
ID=44990944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110117A CZ2011117A3 (cs) | 2011-03-04 | 2011-03-04 | Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2011117A3 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3850922A (en) * | 1972-09-20 | 1974-11-26 | S Ohki | 5-endo-benzoyloxy-n-(amino(lower)alkyl)bicyclo(2.2.1)heptane-2,3-diendo-carboxylic acid imides |
| JPH0413663A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ジカルボン酸イミド誘導体の製造法 |
| RU2028291C1 (ru) * | 1992-06-18 | 1995-02-09 | Центр по разработке эластомеров при Казанском государственном технологическом университете | Способ получения бис-имидов эндо-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты |
-
2011
- 2011-03-04 CZ CZ20110117A patent/CZ2011117A3/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3850922A (en) * | 1972-09-20 | 1974-11-26 | S Ohki | 5-endo-benzoyloxy-n-(amino(lower)alkyl)bicyclo(2.2.1)heptane-2,3-diendo-carboxylic acid imides |
| JPH0413663A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ジカルボン酸イミド誘導体の製造法 |
| RU2028291C1 (ru) * | 1992-06-18 | 1995-02-09 | Центр по разработке эластомеров при Казанском государственном технологическом университете | Способ получения бис-имидов эндо-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011117A3 (cs) | 2011-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106866553A (zh) | 一种法匹拉韦的合成方法 | |
| AU2014206958B2 (en) | Method for preparing a pyripyropene compound | |
| JP2015500325A5 (cs) | ||
| ES2979241T3 (es) | Procedimiento para la separación de ácidos dibásicos y aminoácidos de cadena larga | |
| EP3042904A1 (en) | Method for preparing improved intermediate for producing high-purity pemetrexed and method for producing high-purity pemetrexed using intermediate | |
| AU2012324824A1 (en) | Processes for the preparation of 6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide and of its precursors | |
| JP2004155793A (ja) | 精製方法 | |
| EP2247572A1 (en) | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate | |
| JP5139993B2 (ja) | イオヘキソールの製造方法 | |
| KR101098116B1 (ko) | 레바미피드의 개선된 제조 방법 | |
| CZ302818B6 (cs) | Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin | |
| EP3533790A2 (en) | An improved process for preparation of chlorpromazine or its pharmaceutically acceptable salts | |
| EP3122708B1 (en) | An improved process for the preparation of exametazime | |
| EP3260442B1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
| AT404727B (de) | Kristallines salz von cefixim und verfahren zu dessen herstellung | |
| CN109970620B (zh) | 一种制备沙格列汀中间体的方法 | |
| AU2017343384B2 (en) | Method for isolation and purification of naltrexone | |
| CN112645889A (zh) | 一种法匹拉韦的精制方法 | |
| CN107216353B (zh) | 一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法 | |
| JP2017510593A (ja) | レボチロキシンおよびレボチロキシンの塩の調製方法 | |
| US20060030730A1 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| RU2662923C2 (ru) | Способ получения калия оротата | |
| WO2009147528A1 (en) | Improved process for preparing pregabalin | |
| CA1135271A (en) | Process for the production of 3-thienylmalonic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160304 |