CZ2011117A3 - Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin - Google Patents
Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011117A3 CZ2011117A3 CZ20110117A CZ2011117A CZ2011117A3 CZ 2011117 A3 CZ2011117 A3 CZ 2011117A3 CZ 20110117 A CZ20110117 A CZ 20110117A CZ 2011117 A CZ2011117 A CZ 2011117A CZ 2011117 A3 CZ2011117 A3 CZ 2011117A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- water
- exo
- dicarboxylic acid
- norbomen
- Prior art date
Links
- -1 bicyclic dicarboxylic acid imides Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob cištení imidu kyseliny 5-norbornen-exo-2,3-dikarboxylové vzorce I ze smesi s imidem kyseliny 5-norbornen-endo-2,3-dikarboxylové vzorce II krystalizací z vody jako rozpouštedla prípadne za prítomnosti látek snižujících kyselost reakcního prostredí.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu zvýšení chemické čistoty imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxylové vzorce 1,-
který je důležitým meziproduktem pro syntézu řady důležitých léčiv. Vzhledem ke kvalitativním požadavkům na léčivé látky a obtížnosti odstraňování strukturně podobných nečistot je důležitá jeho vysoká čistota.
Dosavadní stav techniky
Látka vzorce I je známá, ale prací zabývajících se její syntézou není mnoho a většinou jen ve špatně dostupné literatuře. Čištěni není popisováno vůbec. Syntéza látky vzorce I byla popsána čínskými autory (Gongzheng C a kol.: CN 101362751 A), případně syntéza látky je rovněž zmíněna japonskými autory ( Kanamaru, H.; Nishioka, K.; J. Label Compd Radiopharm 1992, 31, 427). Údaje o čištění nejsou uváděny. Komerčních zdrojů této suroviny není mnoho, běžně se obsah nežádoucího isomeru pohybuje kolem 5 %, nejčistší komerčně dodávaná látka vzorce I obsahuje 1,5 % vedlejšího endoisomeru vzorce II.
Odstraňování endoisomeru vzorce II krystalizací z běžných rozpouštědeljako jsou aromáty či alkoholy .neposkytuje rozumné výsledky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob čištění imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3dikarboxylové vzorce I,
(i) který umožňuje jednoduchým způsobem dosáhnout vysoké čistoty, která v optimálním případě přesahuje 99,9%.
Tento postup je založen na překvapivém zjištění, že surovou látku vzorce I lze úspěšně vyčistit, pokud se izoluje z vody. Toho je možné dosáhnout bud’ krystalizací z vodných roztoků^nebo vysrážením z alkalického roztoku.
Na základě pokusů bylo překvapivě zjištěno, že krystalizace z vody oproti jiným rozpouštědlům (alkoholy a jejich směsi s vodou, toluen, směs ethylacetátu s hexanem) selektivně odstraňuje nežádoucí endoisomer vzorce II, při dosažení vysokého výtěžku krystalizace. Přestože krystalizace ze samotné vody umožňuje dosáhnout jinak nedosažitelnou čistotu, v průběhu prací, především při zvětšení objemu bylo zjištěno, že dochází zřejmě k mírné hydrolýze imidické skupiny látky vzorce I a tím k velmi mírnému snížení chemické čistoty. Vznik této minoritní nečistoty, ale nemá podstatný vliv na další syntézu, protože její množství je kolem 0,2% a snadno se odstraňuje v dalších syntetických krocích, využívající látku vzorce I jako výchozí surovinu.
S překvapením bylo ovšem zjištěno, že rozklad je možné omezit, pokud se krystalizace provádí při vhodném pH roztoku. Čištění od nežádoucího endoisomeru vzorce II je možné provádět i mimo optimální pH, vzniká ale menší množství hydrolytických vedlejších produktů. Oproti tomu při optimálním pH, které je možné s výhodou dosáhnout pomocí přídavku soli organické kyseliny, jako je např. kyselina octová, mravenčí, propionová, máselná, benzoová s ionty draselnými, sodnými, lithnými, amonnými, vápenatými či horečnatými dochází zcela k omezení tohoto hydrolytického rozkladu. Zvláště výhodné jsou octany alkalických kovů.
Ve vodném alkalickém roztoku se látka vzorce I a II rozpouští a po okyselení se opět vylučuje, i v tomto případě dochází k přednostnímu vyloučení žádaného isomeru vzorce I.
Podstatou vynálezu je, že se snížení obsahu nežádoucího endoisomeru vzorce II provádí izolací z vodných roztoků. Zvláště výhodná je krystalizace z vody za přítomnosti pufru, kterým jsou alkalické soli organické kyseliny, další výhodnou možností je vysrážení látky vzorce I z alkalického roztoku působením kyseliny.
Výhody způsobu podle vynálezu jsou následující:
• vysoké výtěžky krystalizace a vysoká čistota látek;
• snížení obsahu endoisomeru vzorce II pod 0,1 % ;
• jednoduchá izolace látek :
• použití vody jako levného a ekologicky nezávadného rozpouštědla ,
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
4 ϊ ♦ I *I * · V » fc t ii
T I ’ . 4 t» iil · + > I * «14««4«.
Příklad 1 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu (s obsahem endoisomeru 0,6 %) a 30 ml vody se zahřeje k varu. Po rozpuštění pevné látky se ochladí na 20 až 25 °C a vyloučená krystalická látka se zfíltruje a promyje 10 ml vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,56 g (85 %) sněhově bílých krystalů 5-norbomen-exo-2,3•dikarboximidu vzorce I s obsahem nežádoucího isomeru vzorce II 0,08 % a nové nečistoty 0,2 %.
Příklad 2 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu (s obsahem endoisomeru 0,5 %), 25 ml vody a 5 ml konc. kyseliny chlorovodíkové se zahřeje k varu. Po rozpuštění pevné fáze se reakční směs ochladí na 5 °C a vyloučená krystalická látka se zfíltruje a promyje 10 ml vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,4 g (80 %) 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu vzorce I s obsahem nežádoucího endoisomeru vzorce II 0,1 %.
Příklad 3 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu (s obsahem endoisomeru 0,3 %), 30 ml vody a 10 mg octanu sodného se zahřeje k varu. Poté se ochladí na teplotu 0 až 10 °C, vyloučená krystalická látka se zfíltruje a promyje 10 ml ledové vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,85 g (95 %) 5-norbomen-exo-2,3- dikarboximidu vzorce I s HPLC čistotou 99,95 % a obsahem endoisomeru vzorce II 0,03 %.
Příklad 4 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu (s obsahem endoisomeru 0,5 %), 30 ml vody a 0,5 ml konc. amoniaku se zahřeje k varu. Poté se ochladí na 20 až 25 °C a vyloučená krystalická látka se zfíltruje a promyje 10 ml vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,43 g (81 %) 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu vzorce I s obsahem endoisomeru vzorce II 0,06 %.
Příklad 5 g surového 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu (s obsahem endoisomeru 2,5 %) se rozmíchá v 30 ml vody a pomalu se přidává 10 % NaOH až dojde k rozpuštění pevného <
• í 1 » C l Ί· i / * » í “. J »4« <4 » *1
5‘ « * » í * 4» » * ’ * · * » I « .» * podílu. Roztok se poté přefiltruje a přídavkem kyseliny chlorovodíkové se vysráží látka vzorce I. Pevný podíl se odfiltruje a promyje 10 ml vody. Produkt se vysuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 65 až 70 °C. Získá se 2,25 g (75 %) 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu vzorce I s obsahem endoisomeru vzorce II 0,15 %.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy čistého 5-norbomen-exo-2,3-dikarboximidu vzorce I s obsahem endoisomeru vzorce II nižším než 0,L% podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technickoekonomických podmínkách, při současném dodržení vysoké výtěžnosti a čistoty produktu,a to za mírných reakčních podmínek a spoužitím vody jako ekologicky šetrného rozpouštědla.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob phpravy čistého imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3~dikarboxylové vzorce I (i) krystalizací ze směsi s endoisomerem vzorce II vyznačující se tím, že izolace látky se provádí z roztoků, které obsahují vodu.
- 2. Způsob přípravy čistého imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxylové vzorce I podle nároku 1 f vyznačující se tím, že krystalizace surového produktu se provádí z vody.
- 3. Způsob přípravy čistého imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxylové vzorce I podle nároku 1 ; vyznačující se tím, že se látka vzorce I izoluje z alkalického roztoku okyselením za přítomnosti vody.11 * « 1 t1 ' * 1 * ; Í. « ’ 1 «IX.»
- 4. Způsob přípravy čistého imidu kyseliny 5-norbomen-exo-2,3-dikarboxylové vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí z vody jako rozpouštědla s přídavkem soli organické kyseliny.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako sůl organické kyseliny se použije octan sodný.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110117A CZ2011117A3 (cs) | 2011-03-04 | 2011-03-04 | Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110117A CZ2011117A3 (cs) | 2011-03-04 | 2011-03-04 | Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302818B6 CZ302818B6 (cs) | 2011-11-23 |
| CZ2011117A3 true CZ2011117A3 (cs) | 2011-11-23 |
Family
ID=44990944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110117A CZ2011117A3 (cs) | 2011-03-04 | 2011-03-04 | Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2011117A3 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3850921A (en) * | 1972-09-20 | 1974-11-26 | I Matuo | Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide |
| JPH0413663A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ジカルボン酸イミド誘導体の製造法 |
| RU2028291C1 (ru) * | 1992-06-18 | 1995-02-09 | Центр по разработке эластомеров при Казанском государственном технологическом университете | Способ получения бис-имидов эндо-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты |
-
2011
- 2011-03-04 CZ CZ20110117A patent/CZ2011117A3/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ302818B6 (cs) | 2011-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2437163T3 (es) | Procesos para la preparación de derivados del ácido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico | |
| JPH05247013A (ja) | アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体及びその製造法 | |
| NO145918B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer. | |
| JP2004510817A5 (cs) | ||
| KR20000070275A (ko) | 정제 방법 | |
| JPH07503474A (ja) | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 | |
| JPS6339869A (ja) | アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体及びその製造法 | |
| US7763748B2 (en) | Process for preparation of highly pure isotretinoin | |
| FR2688506A1 (fr) | Procede de preparation de sels de l'acide clavulanique. | |
| JP2004504325A (ja) | 高度に純粋な結晶性（ｒ，ｓ）−セフロキシムアキセチルの製法 | |
| NZ525256A (en) | Method of purifying pravastatin | |
| EP2247572A1 (en) | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate | |
| JP5139993B2 (ja) | イオヘキソールの製造方法 | |
| US20040092734A1 (en) | Cefpodixime proxetil | |
| CZ2011117A3 (cs) | Zpusob cištení imidu bicyklických dikarboxylových kyselin | |
| FR2496660A1 (fr) | Procede de preparation de n-acylcarnosine | |
| SU1039444A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов | |
| EP3260442B1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
| US6313289B1 (en) | Purification process | |
| CN107216353B (zh) | 一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法 | |
| US20100010230A1 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| US2921959A (en) | Process of resolving dl-serine | |
| CN102976980B (zh) | 丙磺舒纯化方法 | |
| US20060009639A1 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| US20060030730A1 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160304 |