JP2004504325A - 高度に純粋な結晶性（ｒ，ｓ）−セフロキシムアキセチルの製法 - Google Patents

Abstract

セフロキシムのアミン塩をエステル化試薬と反応させることによって、セフロキシムから、セフロキシム−１−アセトキシエチルエステル（セフロキシムアキセチル）の高度に純粋な結晶形態を調製する方法。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、単一工程にて、セフロキシムからセフロキシム−１−アセトキシエチルエステル（セフロキシムアキセチル）の高度に純粋な結晶形態を調製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
セフロキシムは、化学的には、（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（フル−２−イル）−２−メトキシ−イミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸であり、式ＩＩ：
【化３】

を有する。
【０００３】
式Ｉ：
【化４】

式Ｉの構造を有するセフロキシムアキセチルはセフロキシムの１−アセトキシルエチルエステルであり、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対して広いスペクトルの活性を持つセファロスポリン抗生物質である。この化合物ならびにセフロキシムの多くの他のエステルは米国特許第４，２６７，３２０号に開示され，特許請求されている。この特許によると、セフロキシムアキセチルの１−アセトキシエチル基のごとき適当なエステル化基の存在は、胃腸管からのセフロキシムの吸収を増強させ、その際、ヒト身体に存在する酵素によってエステル化基は加水分解される。１−アセトキシエチル基の１−位における不斉炭素原子の存在のため、セフロキシムアキセチルはＲおよびＳジアステレオ異性体として、またはＲおよびＳジアステレオ異性体のラセミ混合物として生産することができる。米国特許第４，２６７，３２０号は、結晶形態のＲおよびＳ異性体の混合物を調製するための、ならびに個々のＲおよびＳジアステレオ異性体を分離するための慣用的方法を開示する。
【０００４】
与えられた薬物の異なる多形形態の活性の差は、多形についての研究を企画する多くの研究者の周囲を近年ひきつけてきた。セフロキシムアキセチルは、結晶形態よりも高い生物学的利用性を呈するアモルファス形態の古典的な例である。
【０００５】
米国特許第４，５６２，１８１号ならびに関連する米国特許第４，８２０，８３３号；第４，９９４，５６７号および第５，０１３，８３３号は、実質的に結晶性物質を含まず、残存溶媒は別として、少なくとも９５％の純度を有するアモルファス形態のセフロキシムアキセチルは、やはり適切な化学安定性を有しつつ、結晶形態よりも高い生物学的利用性を有する。これらの特許は、噴霧乾燥、ローラー乾燥または溶媒沈殿によって、高度に純粋なセフロキシムアキセチルを含有する溶液から実質的にアモルファス形態で回収することができることを開示する。各場合、結晶性セフロキシムアキセチルは有機溶媒に溶解させ、セフロキシムアキセチルは、高度に純粋で実質的にアモルファス形態にて溶液から回収される。
【０００６】
もう１つの米国特許第５，０６３，２２４号は、実質的にＳ−異性体を含まない結晶性Ｒ−セフロキシムアキセチルが動物の胃および胃腸管から容易に吸収され、従って、細菌感染の経口療法に理想的に適することを開示する。この特許によると、Ｒ−セフロキシムアキセチルのそのような選択的投与の結果、驚くべきことに、セフロキシムのより大きな生物学的利用性がもたらされ、かくして、腸ルーメンに存在する未吸収セフロキシムの量を劇的に低下させ、それによりセフロキシムのせいにされる有害副作用を減少させる。
【０００７】
英国特許明細書第２，１４５，４０９号は、純粋な結晶性セフロキシムアキセチルを得るためのプロセスを開示し、それは、英国特許明細書第１，５７１，６８３号に対する改良であると言われている。セフロキシムナトリウムは開示された明細書においては出発物質として使用され、これは、今度は、３−ヒドロキシセフロキシムまたはセフロキシムいずれかから調製される。該プロセスはセフロキシムナトリウムを調製するさらなる工程を含み、従って、商業的観点より経済的ではない。
【０００８】
【発明が解決する課題】
本発明の目的は、セフロキシムアキセチルの高度に純粋な結晶形態の調製のための効果的なプロセスを提供することにある。そのような生成物は、活性化合物の高度に純粋な形態である点で有用であるのみならず、経口投与に際して高い生物学的利用性を有するセフロキシムアキセチルの高度に純粋な実質的にアモルファス状の形態の調製の出発物質としてかなり有用である。本発明のプロセスは、商業的なスケールで操作上安全に行うのに便利な条件を用い、純粋な形態の生成物を提供する。
【０００９】
従って、本発明は、式Ｉのセフロキシムアキセチルの高度に純粋な結晶形態の製法であって、
式Ｉ
【化５】

【００１０】
式ＩＩのセフロキシムから：
【化６】

セフロキシムのアミン塩を調製し、引き続いて、それをイン・サイチュにてエステル化試薬と反応させることを特徴とする、単一工程にて、式ＩＩのセフロキシムからセフロキシムアキセチルの高度に純粋な結晶形態の製法を提供する。
【００１１】
【課題を解決する手段】
アミン塩は、約−１５ないし約２５℃の温度にて（好ましい範囲は−１０ないし１０℃であり、最も好ましい範囲は−１０ないし５℃である）、不活性有機溶媒の存在下、セフロキシムを適当なアミンと反応させることによって調製される。セフロキシムアキセチルは、エステル化反応および適当な水性仕上げ処理の後にアミン塩から得られる。仕上げ処理の後、かくして、セフロキシムアキセチルは、単一工程にて、セフロキシムから出発して製造される。
【００１２】
用語「適当なアミン」は第一級、第二級、第三級および環状アミンを含む。アミン塩の調製のための適当なアミンはエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびジデシルアミンから選択される。最も好ましくは、ジシクロヘキシルアミンが用いられる。
【００１３】
有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルまたはその混合液のごとき不活性溶媒から選択される。最も好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが用いられる。
【００１４】
エステル化反応のための好ましい試薬は臭化（Ｒ，Ｓ）１−アセトキシ−エチルであり、これは、文献で知られた方法によって調製される。
【００１５】
エステル化反応は、一般に、もう１つの塩基の存在下で行われる。エステル化工程で必要な塩基はナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩または炭酸水素塩から選択される。最も好ましくは、炭酸カリウムが用いられる。
【００１６】
適当な水性仕上げ処理は、鉱酸でのｐＨの調整および有機溶媒での抽出を含む。酸は塩酸、硫酸およびリン酸を含む。塩酸が好ましい酸である。いずれの有機溶媒も抽出に用いることができ、そのような溶媒は当業者に知られており、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル等のごとき水非混和性および部分的混和性溶媒を含む。
【００１７】
生成物は、セフロキシムアキセチルを含有する有機溶媒の容量を蒸発によって減少させ、混和性極性溶媒を添加し、抗溶媒の添加によるか、または極性溶媒をセフロキシムアキセチルを含有する溶媒系に添加し、次いで、抗溶媒の添加によって沈殿させることによって、所望の生成物を沈殿させることによって得られる。極性溶媒の添加は、最終生成物中の不純物、特に、セフロキシムアキセチルのΔ^２異性体の存在を大いに減少させる。極性溶媒は低級アルカノール、変性スピリット、イソプロパノール、アセトンのごときケトン、酢酸メチルまたは酢酸エチルのごときエステル、およびその混合液よりなる群から選択することができる。沈殿は、セフロキシムアキセチルのための適当な量の抗溶剤の添加によって行うことができる。適当な抗溶剤は、水、アルカン、へキサンのごときアルカンの混合液、シクロヘキサンまたはシクロペンタン、イソプロピルエーテルのごときエーテル、またはベンゼンまたはトルエンのごとき芳香族炭化水素を含む。極性溶媒および抗溶媒は少なくとも部分的に混和性であり、好ましくは、完全に混和性である。
【００１８】
当該分野で知られた方法を本発明の製法で用いて、この製法のいずれの態様も増強することができる。例えば、生成物結晶化の開始に先立ってセフロキシムアキセチルの結晶を溶液に種子結晶として与えることができるか、あるいは濾過に先立ってスラリーを冷却することができる。セフロキシムアキセチルを与える前記したのと同様な沈殿条件を用い、溶媒から再結晶させることによって、得られた生成物をさらに精製することができる。これは、セフロキシムアキセチルを溶媒に溶解させ、それを抗溶媒で沈殿させることを含む。
【００１９】
本発明の製法によって製造されたセフロキシムアキセチルはほぼ１：１のＲ−Ｓ異性体モル比を有し、一般に、残存する溶媒および関連不純物を除き、９６％ｍ／ｍ純度以上である。
【００２０】
【発明の実施の態様】
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために掲げ、本発明を限定する意図ではない例示的具体例の以下の記載で明らかであろう。
【００２１】
（実施例１）
約−１０℃にて，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中のジシクロヘキシルアミン（１７．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍｌ）中のセフロキシム酸（４２．２ｇ）の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の臭化（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル（３３．４ｇ）を前記溶液に添加し、反応混合物を約−３ないし０℃にて約４５分間攪拌した。炭酸カリウム（１．１ｇ）を反応混合物に添加し、それをさらにその温度にて約４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１．０リットル）および希塩酸（３．５％ｗ／ｗ、２００ｍｌ）に注ぐことによって仕上げ処理した。有機層を分離し、水性層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、希炭酸水素ナトリウム溶液（１％）、塩化ナトリウムで洗浄し、真空中で蒸発させて残渣を得た。メタノールを残渣に添加し、粗生成物を水を添加することによって沈殿させた。
【００２２】
得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル、メタノールおよびヘキサンの混合液から再結晶した。沈殿した生成物を濾過し、洗浄し、乾燥して純粋な結晶性セフロキシムアキセチル（４２．５ｇ）を得た。
【００２３】
アッセイ（無水ベースのＨＰＬＣによる）−９８．２％　ｗ／ｗ；ジアステレオ異性体比−０．５３；全関連物質−０．４８％ｗ／ｗ。
【００２４】
（実施例２）
約−１０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中のジシクロヘキシルアミン（１７．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍｌ）中のセフロキシム酸（４２．４ｇ）の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の臭化（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル（３３．４ｇ）を前記溶液に添加し、反応混合物を約−３ないし０℃にて９０分間攪拌した。炭酸カリウム（１．２ｇ）を反応混合物に添加し、それを、さらに、その温度にて約４時間攪拌した。それを酢酸エチル（１．０リットル）、水（１．２リットル）および希塩酸（３．５％ｗ／ｗ，２００ｍｌ）に注ぐことによって、反応混合物で仕上げ処理した。有機層を分離し、水性層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、希炭酸水素ナトリウム溶液（１％）、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空中で蒸発させて残渣を得た。メタノールを残渣に添加し、シクロヘキサンを添加することによって生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過し、洗浄し、乾燥して純粋な結晶性セフロキシムアキセチル（４４．５ｇ）を得た。
【００２５】
アッセイ（無水ベースのＨＰＬＣによる−９９．１％ｗ／ｗ；ジアステレオ異性体比−０．５３；全関連物質−０．６％ｗ／ｗ）。
【００２６】
その特別の具体例により本発明を記載してきたが、ある種の修飾および同等物は当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含めることを意図する。

Claims (30)

1. 式Ｉに示す高度に純粋な結晶性（Ｒ、Ｓ）−セフロキシムアキセチルの製法であって、
   式Ｉ
   

   

   式ＩＩのセフロキシムから：
   式ＩＩ
   

   

   セフロキシムのアミン塩を調製し、続いて、それをエステル化剤と反応させることを特徴とする式Ｉの高度に純粋な結晶性（Ｒ、Ｓ）−セフロキシムアキセチルの製法。
2. アミン塩をイン・サイチュにて反応させる請求項１記載の製法。
3. 約−１５ないし約２５℃の温度にて、不活性有機溶媒の存在下、セフロキシムとアミンとを反応させることによって該アミン塩を調製する請求項１記載の製法。
4. 該アミンが第一級、第二級、第三級もしくは環状アミンを含む請求項３記載の製法。
5. 該アミンがエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびジデシルアミンよりなる群から選択される請求項４記載の製法。
6. 該アミンがジシクロヘキシルアミンである請求項５記載の製法。
7. 該溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルおよびその混合液よりなる群から選択される請求項３記載の製法。
8. 該溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項７記載の製法。
9. 好ましい温度範囲が約−１０ないし約１０℃である請求項３記載の製法。
10. 最も好ましい温度範囲が約−１０ないし５℃である請求項９記載の製法。
11. 該エステル化試薬が臭化（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルである請求項１記載の製法。
12. エステル化反応が塩基の存在を必要とする請求項１記載の製法。
13. 該塩基がナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩および炭酸水素塩よりなる群から選択される請求項１２記載の製法。
14. 該塩基が炭酸カリウムである請求項１３記載の製法。
15. さらに、エステル化反応が完了した後に適当な水性仕上げ処理をすることを含む請求項１記載の製法。
16. 該仕上げ処理が、水および鉱酸の存在下でなされる請求項１５記載の製法。
17. 鉱酸が塩酸、硫酸およびリン酸よりなる群から選択される請求項１６記載の製法。
18. 該仕上げ処理が有機溶媒での抽出を含む請求項１５記載の製法。
19. 有機溶媒が水非混和性であるか、または水と部分的に混和性である請求項１８記載の製法。
20. 有機溶媒がクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、酢酸メチルおよび酢酸エチルよりなる群から選択される請求項１９記載の製法。
21. さらに、セフロキシムアキセチルを含有する該溶媒系に極性溶媒を添加することを含む請求項１５記載の製法。
22. 極性溶媒が低級アルカノール、ケトン、エステルおよびその混合液よりなる群から請求される請求項２１記載の製法。
23. 溶媒がメタノール、エタノール、変性スピリット、イソプロパノール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチルおよびその混合液よりなる群から選択される請求項２２記載の製法。
24. 溶媒の量が減少した後、極性溶媒を該溶媒系に添加する請求項２１記載の製法。
25. 溶媒が真空下での蒸発によって減少される請求項２４記載の製法。
26. さらに、抗溶媒を添加して沈殿を行うことを含む請求項２１記載の製法。
27. 抗溶媒が少なくとも部分的に混和性である請求項２７記載の製法。
28. 抗溶媒が水、アルカン、アルカンの混合液、エーテルまたは芳香族炭化水素よりなる群から選択される請求項２７記載の製法。
29. 溶媒がヘキサン、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロプロピルエーテル、ベンゼンまたはトルエンである請求項２８記載の製法。
30. さらに、溶媒からの再結晶によってセフロキシムアキセチルを精製することを含む請求項１記載の製法。