PL173252B1 - Sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymu - Google Patents
Sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymuInfo
- Publication number
- PL173252B1 PL173252B1 PL93298835A PL29883593A PL173252B1 PL 173252 B1 PL173252 B1 PL 173252B1 PL 93298835 A PL93298835 A PL 93298835A PL 29883593 A PL29883593 A PL 29883593A PL 173252 B1 PL173252 B1 PL 173252B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- ester
- water
- cefuroxime
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- -1 cefuroxime ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims abstract description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims abstract description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 5
- IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl acetate Chemical compound CC(Br)OC(C)=O IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 3
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- 229960000534 cefuroxime sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzym yw ania farm aceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksym u w w yniku reakcji cefuroksym u z brom kiem 1 -acetoksyetylowym w N,N-dimetyloformamidzie lub N ,N-dimetyloacetamidzie, znamien- ny tym, ze m ieszanine poreakcyjna dodaje sie do heterogennej m ieszaniny rozcienczonego roztworu wodorowegla- n u sodowego lub kw asu solnego, octanu etylu oraz m ieszajacego sie calkowicie lub czesciow o z woda alkoholu o w zorze ogólnym R 1OH, gdzie R 1 oznacza m etyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, II rz-butyl lu b tert.-butyl i po rozdzieleniu faz oraz po ponownej ekstrakcji w arstw y wodnej octanem etylu, polaczone fazy organiczne przem ywa sie kilkakrotnie rozcienczonym i roztworami wodoroweglanu sodowego i kw asu solnego oraz stezonym roztworem solanki, po czym uzyskan a po przem yciach warstwe octanowa odbarw ia sie w eglanem aktyw nym i zateza do sucha, otrzym ujac surow a, am orficzna postac estru 1-acetoksyetylowego, która nastepnie zaw iesza sie w m ieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego ja k alkohol o wzorze ogólnym R 1OH, gdzie R 1 okreslono uprzednio keton o wzorze ogólnym R2COR3. gdzie R2 i R3 sa takie sam e lu b rózne i oznaczaja m etyl lub etyl a takze acetonltryl, tetrahydrofuran lub tez dioksan i m iesza, po czym otrzym any osad saczy sie, przem yw a stosow ana do zaw ieszenia estru m ieszanina wody i rozpuszczalników organicznych, a n astepnie osad estru rozpuszcza sie w acetonie, octanie etylu lub w ich m ieszaninie, ewentualnie z dodatkiem wody, odbarwia weglem aktywnym , odparowuje pod próznia do sucha, zas pozostalosc m iesza z woda, po czym am orficzna postac estru 1-acetoksye- tylowego cefuroksym u bedacego m ieszanina izomerów R i S saczy sie i su szy lub tez osad po przem yciu stosow ana do zaw ieszenia estru m ieszanina wody i wym ienionych uprzednio rozpuszczalników organicznych rozpuszcza sie w alkoholu o wzorze ogólnym R4OH, gdzie R4 oznacza n-propyl, izobutyl, II rz. butyl lub tert-butyl. w tem peraturze ponizej tem peratury jego wrzenia, po czym u zyskan a zawiesine znanym sposobem ochladza sie i saczy, a w ydzielony osad izom eru S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksym u, przemywa sie alkoholem o wzorze ogólnym R4OH, gdzie R4 okreslono uprzednio, a nastepnie woda i suszy, natom iast przesacz odbarwia sie weglem aktyw nym i bezpo- srednio lub po zageszczeniu rozciencza sie rozpuszczalnikam i organicznym i tak im i ja k octan m etylu, octan etylu, octan n-propylu, po czym zageszcza sie badz tez w ydzielony osad izom eru R estru cefuroksym u saczy sie, przemywa w ym ieniona m ieszanina rozpuszczalników i su szy sie. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymu to jest estru 1-acctoksyrtylowcgo kwasu (6R, 7R)-3-karbamoilooksymetylo-7-[(Z)-2-(furylo-2)-2-metoksyimmoacetamido]-cefemo-3-karboksylowego-4.
2 £t 1 2 2-fM 1 a 2 TT 2-22Tł«22W ^221 <Ίπΐ<Ί 22 rf 2 j + 2 , ίΛΖ I J 2 a 2 »d 1 u 2 j2.2 + » a »·· 2 jCM UJ u gvuuittvji, z^utijuuje^o. ^viumv Lanu/auVvttmv ve it/^nKiwic zwalczaniu infekcji wywoływanych zarówno przez bakterie Gram - dodatnie jak i Gram ujemne.
Wymieniony antybiotyk należy do grupy odszczepialnych in vivo estrów, które po podaniu doustnym wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a następnie pod wpływem esteraz ulegają szybkiej hydrolizie do odpowiednich wolnych kwasów, dając przy tym zarówno we krwi jak i w narządach wysokie poziomy danych antybiotyków.
Do najbardziej znanych i stosowanych w lecznictwie, bądź znajdujących się w badaniach klinicznych, odszczepialnych in vivo estrów antybiotyków β-laktamowych należą między innymi estry ampicyliny takie jak piwampicylina, bakampicylina, talampicylina, ester mecillinamu o nazwie pivmecillinam, a także estry pivaloilooksymetylowe takich cefalosporyn jak cefetametu i cefteramu, ester 1-[(izopropylooksy)-karbonylooksy]-etylowy cefpodoksymu oraz otrzymywany sposobem według wynalazku esiei l-aceluksyeiyiowy cefuroksymu.
Odszczepialne in vivo estry stosowane są w przypadkach, gdy macierzysty antybiotyk w postaci soli lub wolnego kwasu jest słabo wchłanialny z przewodu pokarmowego. Przykładowo po doustnym podaniu cefuroksymu wchłania się jedynie 1 % zastosowanej dawki, natomiast przy użyciu równoważnej ilości estru cefuroksymu - około 50%.
Omawiana cefalosporyna ze względu na obecność w grupie estrowej asymetrycznego atomu węgla może występować w postaci mieszaniny izomerów R i S, bądź też w postaci poszczególnych izomerów R lub S. Obecnie w lecznictwie stosuje się mieszaninę wymienionych izomerów w stosunku od 0,9 : 1 do 1,1 : 1.
Istotne jest przy tym, że występują duże różnice w biodostępności estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w zależności od postaci tego związku. Według patentu polskiego nr 156 001 postać krystaliczna po podaniu per os wchłania się w niewielkim stopniu nawet po bardzo dokładnym rozdrobnieniu, natomiast wchłanialność postaci amorficznej jest znacznie wyższa.
Z tego powodu korzystne jest stosowanie do otrzymywania form farmaceutycznych bezpostaciowego estru cefuroksymu.
W znanym stanie techniki amorficzny ester, zawierający jednak dużą ilość zanieczyszczeń, można uzyskać według patentu Wielkiej Brytanii nr 1 571 683 w wyniku reakcji cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym wroztwor:^ieN,N-di^^t^^li^^i^i^il^^i^i(^ulubN,N-dirnetyloformamidu i następnie przez dodanie uzyskanego roztworu do heterogennej mieszaniny 2N roztworu kwasu solnego i octanu etylu. Po oddzieleniu warstw fazę wodną odmywa się dodatkowo 2N roztworem kwasu solnego oraz nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i wytrąca eterem dietylowym.
Wydajność procesu wynosi 35,4%.
Dowodem obecności dużej ilości zanieczyszczeń z wytworzonym według patentu brytyjskiego nr 1 571 683, estrze 1-acetoksyetylowym cefuroksymu jest obniżenie temperatury topnienia do 72°C, w stosunku do temperatury topnienia 92 - 94°C estru o czystości 96%.
Postać amorficzną zawierającą pięć lub poniżej pięciu procent zanieczyszczeń można otrzymać zgodnie z polskim opisem patentowym nr 156 001 stosując jako substrat krystaliczny ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o wysokiej czystości, z którego przygotowuje się 1-30% (% molowe) roztwór w rozpuszczalniku organicznym takim jak keton, alkohol, ester, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalniki chlorowane lub roztwór w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody, z którego następnie usuwa się szybko rozpuszczalniki na drodze suszenia rozpyłowego, suszenia na walcach lub suszenia przez wymrożenie.
Wydajność procesów według podanych sposobów wynosi 57-82%, przy czym uzyskuje się taki sam stosunek izomerów R i S jak podano uprzednio.
Tak więc według znanego stanu techniki przy bezpośrednim otrzymywaniu mieszaniny izomerów R i S, amorficznego estru ^la^^itoksydylowgo według patentu Wielkiej Brytanii nr 1 571 683 uzyskuje się produkt o niskiej czystości, natomiast według polskiego opisu
173 252 patentowego nr 156001 uzyskany produkt ma poniżej 5% zanieczyszczeń, konieczne jest jednak zastosowanie wstępnego oczyszczania metodą krystalizacji.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 571 683 wiadomo, że mieszanina izomerów R i S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu może zostać rozdzielona na poszczególne izomery. W wyniku krystalizacji z metanolu w temperaturze około 0°C uzyskuje się izomer S z wydajnością 45-52% i o czystości ~ 90%, natomiast z przesączu w wyniku kolejnych operacji takich jak zagęszczanie, ogrzewanie we wrzącym octanie etylu, ochładzanie, sączenie i zagęszczanie przesączu otrzymuje się izomer R o czystości rzędu 80% i z wydajnością 24%.
Inny sposób rozdziału izomerów R i S omawianego estru znany z opisu patentowego USA nr 5 063 224 polega na ogrzewaniu mieszaniny izomerów w alkoholu metylowym w temperaturze 50-60°C, ochłodzeniu do temperatury 24-30°C i odsączeniu izomeru S. Z przesączu wyodrębnia się izomer R przez bezpośrednie odparowanie przesączu lub też po rozcieńczeniu rozpuszczalnikami organicznymi lub wodą. Izomer S uzyskuje się z wydajnością 86,6 - 118%, która to ostatnia wydajność wskazuje, że produkt w dużej mierze jest zanieczyszczony izomerem R. Wspomniany izomer R otrzymuje się w omawianym patencie z wydajnością około 72% i o czystości 85-93%.
Nieoczekiwanie okazało się, że farmaceutycznie dopuszczalne postaci estru 1-acetoksyetylowego o wysokiej czystości można wytwarzać w sposób odmienny od znanych z wyżej wymienionych opisów patentowych, w tym amorficzną postać mieszaniny izomerów R i S z ominięciem zastosowania formy krystalicznej, a więc procesu krystalizacji i przy izolacji końcowego produktu z wody.
Według wynalazku sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymu w wyniku reakcji cefuroksymu z bromkiem 1 -acetoksyetylowym w N,N-dimetyloformamidzie lub N,N-dimetyloacetamidzie polega na tym, że mieszaninę poreakcyjną, dodaje się do heterogennej mieszaniny rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego, lub kwasu solnego, octanu etylu oraz mieszającego się całkowicie lub częściowo z wodą alkoholu o wzorze ogólnym RiOH, gdzie R1 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, Il-rz. butyl lub tert-butyl i po rozdzieleniu faz oraz po ponownej ekstrakcji warstwy wodnej octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się kilkakrotnie rozcieńczonymi roztworami wodorowęglanu sodowego i kwasu solnego oraz stężonym roztworem solanki, po czym uzyskaną po przemyciach warstwę octanową odbarwia się węglem aktywnym i zatęża do sucha otrzymując surową, amorficzną postać estru 1 -aicetoksy etyl o wego, którą następnie zawiesza się w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol o wzorze ogólnym RiOH, gdzie R1 określano uprzednio, keton o wzorze ogólnym R2COR3, gdzie R2 i R3 są takie same lub różne i metyl lub etyl, a także acetonitryl, tetrahydrofura lub też dioksan i miesza, po czym otrzymany osad sączy się, przemywa stosowaną do zawieszenia estru mieszaniną wody i rozpuszczalników organicznych, a następnie osad estru rozpuszcza się w acetonie, octanie etylu lub w ich mieszaninie, ewentualnie z dodatkiem wody, odbarwia węglem aktywnym, odparowuje pod próżnią do sucha, zaś pozostałość miesza z wodą, po czym amorficzną postać estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu będącego mieszaniną izomerów R i S sączy się i suszy lub też osad po przemyciu stosowaną do ' zawieszenia estru mieszaniną wody i wymienionych uprzednio rozpuszczalników organicznych rozpuszcza się w alkoholu o wzorze ogólnym R1 Oh, gdzie R1 oznacza n-propyl, izobutyl, II rz.-butyl lub tert-butyl, w temperaturze poniżej temperatury jego wrzenia, po czym znanym sposobem uzyskaną zawiesinę ochładza się i sączy, a wydzielony osad izomeru S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, przemywa się alkoholem o wzorze ogólnym RiOH, gdzie R1 określono uprzednio, a następnie wodą i suszy, natomiast przesącz odbarwia się węglem aktywnym i bezpośrednio lub po zagęszczeniu rozcieńcza się rozpuszczalnikami organicznymi takimi jak octan metylu, octan etylu, octan n-propylu, po czym zagęszcza bądź też wydzielony osad izomeru R estru cefuroksymu sączy się, przemywa wymienioną mieszaniną rozpuszczalników i suszy się.
Sposobem według wynalazku uzyskuje się amorficzną postać estru 1-acetoksyetylowego, w którym izomery R i S występują w stosunku 0,5 : 1 do 1,5 : 1 korzystnie od 0,9 : 1 do 1,1 : 1, o zawartości zanieczyszczeń oznacznych metodą HPLC niższej niż 5% i czystości wyizolowanych izomerów w postaci amorficznej lub krystalicznej R i S > 90%.
173 252
Jako alkohole dodawane do heterogennej mieszaniny stosuje się korzystnie alkohol metylowy, etylowy i n-propylowy, przy czym w heterogennej mieszaninie octanu etylu, rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego lub kwasu solnego oraz mieszaniny poreakcyjnej ztiinjiamenof^A 3 n
Zaidjuujν θΐγ· /0 Ouzj. »» jniivujvuv^v uiiYvnviu.
Jako rozcieńczone roztwory wodorowęglanu sodu stosuje się korzystnie roztwory 2-6%. Jako roztwory kwasu solnego stosuje się korzystnie roztwory 0,1 - 2,0 N. Jako stężone roztwory solanki stosuje się korzystnie roztwory 15-25%.
Jako ketony o wzorze ogólnym R2COR3, gdzie R2 i R3 wymieniono uprzednio, stosuje się korzystnie aceton i keton metylowo-etylowy.
Do przemywania osadu surowej postaci amorficznej estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu używa się korzystnie mieszaninę wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol o wzorze ogólnym RiOH, w którym Ri podano uprzednio, keton o wzorze ogólnym R2COR3, w którym R2 i R3 podano uprzednio, acetonitryl, tetrahydrofuran lub dioksan lub też mieszaninę kilku wymienionych rozpuszczalników, przy czym stosuje się korzystnie 2-25% objętościowych rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.
Sposób według wynalazku wytwarzania amorficznej postaci omawianego esiru będącego mieszaniną izomerów R i S, w porównaniu do znanych uprzednio przedstawionych metod, odznacza się szeregiem istotnych zalet polegających na:
- skróceniu czasu całego procesu wytwarzania amorficznej postaci estru cefuroksymu, związanym z pominięciem procesu wytwarzania postaci krystalicznej czyli krystalizacji oraz na wyeliminowaniu rozpuszczalników stosowanych w wymienionym etapie, a tym samym z obniżeniem kosztów metody,
- zastosowaniu znacznie prostszego, mniej czasochłonnego i bardziej ekonomicznego niż proces krystalizacji sposobu oczyszczania surowego estru polegającego pierwotnie na dodaniu do heterogennej mieszaniny zawierającej octan etylu, wodorowęglan sodowy lub kwas solny oraz mieszaninę poreakcyjną dodatkowo alkoholu o wzorze ogólnym RtOH, dzięki któremu już w początkowej fazie zostaje usunięte więcej produktów ubocznych niż w przypadku zastosowania sposobów według opisanego stanu techniki. Dowodem jest wyższa (o około 10°C) temperatura topnienia 81 - 850C surowego estru uzyskanego po wymienionym przemyciu sposobem według wynalazku. Dodatkowy proces oczyszczania zachodzi przez przemywanie otrzymanego surowego estru mieszaniną wody i jednego lub kilku podanych uprzednio rozpuszczalników organicznych przy czym istotnym jest fakt, że oba wymienione etapy oczyszczania eliminują łącznie z surowego estru cefuroksymu szereg zanieczyszczeń w sposób zbliżony do metody krystalizacji. Dzięki zastosowanemu procesowi oczyszczania sposobem według wynalazku ilość produktów ubocznych w końcowym estrze wynosi poniżej 5%.
- znacznie mniejszym zużyciem rozpuszczalników w porównaniu z etapem wytwarzania postaci amorficznej w znanych metodach, np. według polskiego opisu patentowego nr 156 001 zużycie rozpuszczalników przy przejściu od postaci krystalicznej do amorficznej wynosi od 95 do 150 cm5 w przeliczeniu na 1 g końcowego, amorficznego produktu, natomiast sposobem według wynalazku. ilość ta wynosi od 15 do 40 cmi/1 g, (bez uwzględnienia regeneracji rozpuszczalników).
- skróceniem czasu suszenia estru dzięki przemyciu końcowego produktu wodą, z kilkunastu godzin według znanego stanu techniki do 2-6 godz. sposobem według wynalazku, małą zawartością rozpuszczalników w końcowym produkcie < 1,2%.
Dodatkową korzyścią , z zastosowania sposobu według wynalazku jest możliwość regeneracji przez destylację rozpuszczalników z mieszaniny z wodą, stosowaną do przemywania surowej postaci amorficznej. Ponadto istnieje możliwość ponownego użycia acetonu lub octanu etylu otrzymywanego po odparowaniu pod próżnią roztworów omawianego estru. Dzięki temu zmniejsza się ogólnie zużycie rozpuszczalników i tym samym wzrasta opłacalność procesu.
Wszystkie wymienione zalety wskazują, że sposobem według wynalazku można otrzymać amorficzną postać estru 1 -acetoksyetylowego będącego mieszaniną izomerów R i S w czasie znacznie krótszym i w sposób bardziej ekonomiczny niż według znanych metod, uzyskując produkt bezpostaciowy o uprzednio podanym stosunku izomerów oraz czystości i wydajności zbliżonej do przedstawionej w patencie polskim nr 156 001.
173 252
Przy otrzymywaniu poszczególnych izomerów R i S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu sposobem według wynalazku uzyskuje się prostszą, bardziej ekonomiczną i mniej czasochłonną metodę wyższą o 30 - 50% wydajność jak i wyższą >90% czystość końcowych produktów w stosunku do opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 1 571 683.
Zaletą rozdziału izomerów R i S sposobem według wynalazku w stosunku do opisu patentowego US nr 5 063 224 jest uzyskiwanie obu izomerów z wysoką >90% czystością oraz równie wysoką bo 83-87% wydajnością, podczas gdy w wymienionym opisie otrzymuje się wysoką wydajność i czystość tylko jednego izomeru R.
Ponadto sposobem według wynalazku końcowe odmycie osadów izomerów R i S wodą przyczynia się do szybkiego usuwania rozpuszczalników organicznych podczas suszenia.
Podobnie jak przy otrzymywaniu amorficznej mieszaniny izomerów R i S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu odparowane w czasie rozdziału R i S rozpuszczalniki mogą być ponownie użyte do omawianego procesu, co w dużym stopniu zwiększa jego opłacalność.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jednakże jego zakresu.
Przykład I. Amorficzny ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu. 15 g (0,0336 mola) soli sodowej cefuroksymu dodano do 82 cm N,N-uimotyloacei.airtiuu, mieszano, ochłodzono do temperatury 0-5°C i po wkropleniu w tej temperaturze 9,0 g (0,054 mola) bromku 1-acetoksyetylowego, mieszano w podanym zakresie temperatury w ciągu 1,5 godziny. Następnie dodano 0,9 g obojętnego węglanu potasu i mieszano dalsze 1,5 godz. Uzyskaną mieszaninę poreakcyjną następnie dodano do heterogennej mieszaniny 180 cm3 octanu etylu 180 cm3 3% roztworu wodorowęglanu sodowego oraz 40 cm3 alkoholu etylowego i mieszano w ciągu 40 minut utrzymując temperaturę w granicach 14 - 17°C.
Po rozdzieleniu faz warstwę wodną odmyto 40 cm3 octanu etylu i połączone ekstraktyoctanowe przemywano kolejno 2 x 70 cm3 3% roztworu wodorowęglanu sodowego, 2 x 70 cm3 1N roztworu kwasu solnego, 2 x 70 cm3 3%3roztworu wodorowęglanu sodowego, 2 x 70 cm3 0,1 N roztworu kwasu solnego oraz 1 x 70 cm3 20% roztworu solanki.
Warstwę octanową po przemyciach odbarwiano 1,5 g węgla w ciągu 0,5 godz. i zatężano do sucha, otrzymując 14,9 g surowej postaci amorficznej o temperaturze topnienia 81 - 85°C. Uzyskany osad następnie zawieszono w 150 cm' mieszaniny zawierającej alkohol etylowy i wodę, mieszano w ciągu 40 min. przesączono, przemyto 15 cm' podanej powyżej mieszaniny, po czym osad rozpuszczono w 170 cm' acetonu i odbarwiano w ciągu 0,5 godz. 1,2 g węgla aktywnego. Po przesączeniu i przemyciu węgla 10 cm' acetonu roztwór odparowano pod próżnią przy temperaturze łaźni 40-45(,C. Otrzymany osad dodano następnie do 70 cm' wody, mieszano 15 min., przesączono, przemyto 10 cm ' wody i suszono początkowo w temperaturze 40°C, a następnie 50° do zawartości rozpuszczalników organicznych < 1,2% i wody < 1,5%.
Uzyskano 12,5 g amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 73,1% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru oznaczona metodą HPLC - 94,0%
Zawartość acetonu i octanu etylu - 0,8%
Zawartość wody - 0,71%
Zawartość zanieczyszczeń - 4,1 %
Stosunek izomerów - 0,52
Zarówno surowy produkt uzyskany po zagęszczeniu warstwy octanowej po ekstrakcjach jak i końcowy produkt izolowany z wody mają postać amorficzną.
Przykład II. 7 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, będącego mieszaniną izomerów R i S w stosunku 1:1, dodano do 0,5 dm' alkoholu izopropylowego, ogrzano do temperatury 65°C i mieszano w ciągu 45 minut.
Następnie uzyskaną zawiesinę mieszano dalsze 3 godziny ochładzając jednocześnie do temperatury 20°C, przesączono i osad przemywano kolejno 3 x 15 cm' alkoholu izopropylowego oraz 15 cm' wody, po czym suszono pod próżnią w temperaturze 40 - 45°C, do zawartości izopropanolu 1,1%, uzyskując 3,4 g izomeru S, o czystości izomerycznej 94,1%.
Wydajność w przeliczeniu na wyjściową zawartość izomeru S estru 1 -acetoksyetylowego wynosi 87%.
173 252
Ί □
Przesącz po oddzieleniu izomeru S wraz z przemywkami zagęszczono do objętości 350 i dodano 150 cm ‘ octanu etylu, odbarwiano węglem aktywnym i przesącz stopniowo zagęszczano do objetości około 45 cifl. Wydzielony osad no odsączeniu przemywano koleino 2 x 20 cm3 mioeTonirn/ mArwAnnpnl r\ptan oM — o cv ptrtpenbn n^wt/sr/o /siu, n-k 1 · 1 i-» r» o Ia -»-»»» i <-» ΟΖΆ 1 iŁVpivpun^_WL^ vijiu 11 oiunuiims nuj^iujmu wj m ±. i , ηα^^ρπίν WYt olii i suszono pod próżnią w temperaturze 40 - 45°C do łącznej zawartości alkoholu izopropylowego i octanu etylu 1,1%.
Otrzymano 2,9 g izomeru R o czystości izomerycznej 93,8%.
Wydajność w przeliczeniu na wyjściową zawartość izomeru R estru 1-acetoksyetylowego wynosi 83%.
173 252
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymu w wyniku reakcji cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym w N,N-dimetyloformamidzie lub N,N-dimetyloacetamidzie, znamienny tym, że mieszaninę poreakcyjną dodaje się do heterogennej mieszaniny rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego lub kwasu solnego, octanu etylu oraz mieszającego się całkowicie lub częściowo z wodą alkoholu o wzorze ogólnym RlOH, gdzie R1 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, II rz-butyl lub tert.-butyl i po rozdzieleniu faz oraz po ponownej ekstrakcji warstwy wodnej octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się kilkakrotnie rozcieńczonymi roztworami wodorowęglanu sodowego i kwasu solnego oraz stężonym roztworem solanki, po czym uzyskaną po przemyciach warstwę octanową odbarwia się węglanem aktywnym i zatęża do sucha, otrzymując surową, amorficzną postać estru 1-acetoksyetylowego, którą następnie zawiesza się w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol o wzorze ogólnym R1OH, gdzie R1 określono uprzednio, keton o wzorze ogólnym R2COR3, gdzie R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają metyl lub etyl, a także acetonitryl, tetrahydrofuran lub też dioksan i miesza, po czym otrzymany osad sączy się, przemywa stosowaną do zawieszenia estru mieszaniną wody i rozpuszczalników organicznych, a następnie osad estru rozpuszcza się w acetonie, octanie etylu lub w ich mieszaninie, ewentualnie z dodatkiem wody, odbarwia węglem aktywnym, odparowuje pod próżnią do sucha, zaś pozostałość miesza z wodą, po czym amorficzną postać estru 1-a.cetoksy etylowego cefuroksymu będącego mieszaniną izomerów R i S sączy się i suszy lub też osad po przemyciu stosowaną do zawieszenia estru mieszaniną wody i wymienionych uprzednio rozpuszczalników organicznych rozpuszcza się w alkoholu o wzorze ogólnym R4OH, gdzie R4 oznacza n-propyl, izobutyl, TT rz. butyl lub tert-butyl, w temperaturze poniżej temperatury jego wrzenia, po czym uzyskaną zawiesinę znanym sposobem ochładza się i sączy, a wydzielony osad izomeru S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, przemywa się alkoholem o wzorze ogólnym R4OH, gdzie R4 określono uprzednio, a następnie wodą i suszy, natomiast przesącz odbarwia się węglem aktywnym i bezpośrednio lub po zagęszczeniu rozcieńcza się rozpuszczalnikami organicznymi takimi jak octan metylu, octan etylu, octan n-propylu, po czym zagęszcza się bądź też wydzielony osad izomeru R estru cefuroksymu sączy się, przemywa wymienioną mieszaniną rozpuszczalników i suszy się.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę poreakcyjną dodaje się do heterogennej mieszaniny zawierającej dodatkowo
- 3 - 25% objętościowych alkoholu., 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohole dodawane do heterogennej mieszaniny reakcyjnej stosuje się korzystnie alkohol metylowy, etylowy i n-propylowy.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ketony o wzorze ogólnym R2COR3, gdzie R3 przedstawiono powyżej stosuje się korzystnie aceton i keton metylowo-etylowy.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do przemywania osadu surowego amorficznego estru 1 -acetoksyetylowego cefuroksymu stosuje się mieszaninę wody i rozpuszczalnika organicznego takiego jak alkohol o wzorze ogólnym R1OH gdzie R1 podano uprzednio, keton o wzorze ogólnym R2COR3 gdzie R2 i R3 zostało przedstawione powyżej, lub acetonitryl, tetrahydrofuran lub dioksan lub też mieszaninę wymienionych rozpuszczalników, przy czym stosuje się korzystnie 2-25% objętościowych rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uzyskuje się amorficzną postać estru zawierającą mieszaninę izomerów R i S o stosunku od 0,5 :1 do 1,5 : 1, korzystnie od 0,9 : 1 do 1,1 : 1.173 252
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93298835A PL173252B1 (pl) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93298835A PL173252B1 (pl) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL173252B1 true PL173252B1 (pl) | 1998-02-27 |
Family
ID=20060044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93298835A PL173252B1 (pl) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL173252B1 (pl) |
-
1993
- 1993-05-06 PL PL93298835A patent/PL173252B1/pl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0415234B2 (pl) | ||
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| WO2003050124A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| JP2004510817A5 (pl) | ||
| RS49877B (sr) | Diastereoizomer 3-cefem-4-karboksi-1-(izopropoksikarboniloksi) etil-estra i postupak za njegovu proizvodnju | |
| US6833452B2 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)—cefuroxime axetil | |
| EP0968214B1 (en) | Purification process | |
| JPH07503474A (ja) | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 | |
| PL173252B1 (pl) | Sposób otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci estru cefuroksymu | |
| US5182383A (en) | Stable, crystalline form of a cephalosporin intermediate product | |
| CN108033971B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 | |
| EP1049702B1 (en) | Process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester | |
| EP1590353B1 (en) | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| US20040242864A1 (en) | Process for the preparation of crystalline cefuroxime axetil | |
| WO2002016372A1 (en) | New method for preparation of amorphous cefuroxime axetil | |
| JP2007523171A (ja) | リゼルギン酸の製造のための方法 | |
| JPH11515011A (ja) | アモキシリンの結晶塩の製造法 | |
| EP1029864B1 (en) | Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivative | |
| HU203761B (en) | Process for separating antibiotica from mother liquour and for producing new pharmaceutically acceptable salts | |
| KR20000013423A (ko) | 무정형 세푸록심 악세틸의 합성방법 | |
| JPH085898B2 (ja) | セフォラニド誘導体 | |
| JPH09227569A (ja) | ５−（５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−１−イル）ペンタン酸の回収方法 | |
| HK1035193A (en) | Process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester | |
| PL195390B1 (pl) | Otrzymywanie estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100506 |