NO331775B1 - Modifisert Pictet-Spengler-reaksjon og produkt fremstilt ved denne - Google Patents
Modifisert Pictet-Spengler-reaksjon og produkt fremstilt ved denne Download PDFInfo
- Publication number
- NO331775B1 NO331775B1 NO20051022A NO20051022A NO331775B1 NO 331775 B1 NO331775 B1 NO 331775B1 NO 20051022 A NO20051022 A NO 20051022A NO 20051022 A NO20051022 A NO 20051022A NO 331775 B1 NO331775 B1 NO 331775B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- diastereomer
- pictet
- spengler
- Prior art date
Links
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(CC([NH3+])C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 claims description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 2
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 polycyclic compound Chemical class 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000009233 Morning Sickness Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034850 Vomiting in pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PHLJRXUBLWEPCM-UHFFFAOYSA-N hydron;2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole;chloride Chemical class Cl.N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 PHLJRXUBLWEPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000462 teratogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003439 teratogenic agent Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Abstract
En fremgangsmåte for å introdusere et andre stereogent senter i et tetrahydro-p-karbolin som har to stereogene sentre ved å benytte en modifisert Pictet-Spengler reaksjon er beskrevet. Fremgangsmåten tilveiebringer en ønsket cis- eller trans-isomer i høyt utbytte og med høy renhet, og med korte driftstider.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en modifisert Pictet-Spengler reaksjon for å introdusere et andre stereogent senter i en forbindelse. Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en modifisert Pictet-Spengler reaksjon som tilveiebringer en ønsket cis- eller/rorø-diastereomer av en polycyklisk forbindelse med to stereogene sentre, i et høyt utbytte og med høy renhet.
Forbindelsene som fremviser biologisk aktivitet inneholder typisk minst et asymmetrisk karbon, dvs minst et chiralt senter. En særskilt stereosiomer av en slik forbindelse fremviser vanligvis fortreffelig biologisk aktivitet, mens andre stereoisomerer ikke fremviser noen eller liten biologisk aktivitet. Følgelig gjør forskere seg anstrengelser for å syntetisere den biologisk aktive stereoisomeren, mens syntesen av den inaktive eller mindre aktive stereoisomeren minimaliseres eller elimineres.
Stereokjemisk renhet er viktig innenfor det farmasøytiske området, der mange av de hyppigste foreskrevne legemidler har chiralitet. For eksempel er L-enantiomeren av det (3-adrenergiske blokkeringsmidlet, propranolol, kjent for å være 100 ganger kraftigere enn dets D-enantiomer. I tillegg er optisk renhet viktig innenfor det farmasøytiske feltet fordi visse stereoisomerer gir en skadelig effekt, istedenfor en fordelaktig eller inert effekt. Det antas f.eks at D-enantiomeren av talidomid er et sikkert og effektivt beroligende middel når det foreskrives for å kontrollere morgenkvalme under graviditet, mens dets tilsvarende L-enantiomer antas å være et kraftig teratogen (stoff som frem-kaller fosterskade).
En stereoselektiv syntese tillater derfor fremstilling av et mer nyttig legemiddelprodukt. Den administrerte dosen av et legemiddel kan f.eks reduseres fordi kun den aktive stereoisomeren administreres til et individ, i motsetning til en blanding som inneholder en stor mengde av inaktiv stereoisomer. Denne reduserte dosen av aktiv stereoisomer reduserer også ugunstige bivirkninger sammenlignet med en dose som inneholder en blanding av stereoisomerer. I tillegg er en stereoselektiv syntese mer økonomisk fordi et trinn for å separere den ønskede stereoisomeren fra den uønskede stereoisomeren forenkles eller elimineres, og råmaterialtap og kostnader reduseres fordi reaktanter ikke forbrukes ved syntesen av uønskede stereoisomerer.
Mange biologisk aktive forbindelser inneholder to asymmetriske karbonatomer, dvs to stereogene sentere, hvori hvert assymetrisk karbonatom er et medlem av et ringsystem og hver av disse er bundet til et hydrogenatom og til en substituent som er forskjellig fra et hydrogenatom. Dcke-hydrogensubstituentene av de asymmetriske karbonatomene kan derfor være på en cis- eller en /røws-konifgurasjon. Et særdeles vanskelig problem som støtes på ved syntesen av slike biologisk aktive forbindelser er fremstillingen av en særskilt stereoisomer i høyt utbytte og med høy renhet, dvs den ønskede diastereomeren, hvori ikke-hydrogensubstituentene av de asymmetriske karbonatomene er på cw-konfigurasjon, eller/raws-konfigurasjon, avhengig av hvilken diastereomer som er mest biologisk aktiv.
For slike forbindelser er det nødvendig å tilveiebringe en syntetisk reaksjonsvei som frembringer hvert stereogene senter med korrekt stereokjemi, og som derved frembringer den ønskede diastereomeren. Den syntetiske reaksjonsveien bør også tilveiebringe et høyt utbytte av den ønskede diastereomeren ved så fa trinn som mulig, med et minimum av separering og rensing av diastereomerer.
US patent nr 5.859.006 som her er innarbeidet ved referanser, beskriver f.eks syntesen av (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-pyrazino-[2',r:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dionmed struktur (I):
Forbindelse (I) har to asymmetriske karbonatomer, hver er angitt med en stjerne, hvori ikke-hydrogensubstituentene av de asymmetriske karbonatomene er på cis-konfigurasjon. Forbindelse (I) kan fremstilles ved to syntetiske reaksjonsveier som er beskrevet i US patent nr 5.859.006. Forbindelse (I) er en kraftig og selektiv inhibitor av fosfodiesteraseenzymet PDE5, og har forskjellige terapeutiske anvendelser, f.eks behandling av mannlig erektil dysfunksjon.
Den første syntetiske reaksjonsveien (A), fra D-tryptofan, har få trinn, men utbyttet av den ønskede diastereomeren (dvs forbindelse II) er dårlig og krever et separeringstrinn fra /rø/w-stereoisomeren (forbindelse Ila). Reaksjonsvei (A) utnytter også den svært korrosive trifluroeddiksyren (dvs TFA eller CF3CH2H). Nøkkeltrinnet ved reaksjonsvei A er en klassisk Pictet-Spengler reaksjon ved å benytte D-tryptofanmetylester og piperonal til å gi substituerte tetrahydro-p-karbolinforbindelser (II) og (Ila). Den andre reaksjonsveien (B) tilveiebringer et bedre utbytte av den ønskede forbindelsen (I), men krever tallrike syntesetrinn. Ved hver syntetiske reaksjonsvei er nøkkelmellomproduktet i syntesen av forbindelse (I) forbindelse (II). Forbindelse (I) syntetiseres så fra forbindelse (II) ved to vanlige syntesetrinn.
Reaksjonsvei fra forbindelse (II) til forbindelse (I)
Det samlede utbytte av forbindelse (I) ved å benytte reaksjonvei (A) eller (B) er omtrent 25 % til omtrent 30 %.
Reaksjonsvei (B) krever flere syntesetrinn, og ble derfor ansett som ikke å være formålstjenelig. Et nøkkeltrinn ved syntesen av forbindelse (I) er fremstillingen av forbindelse (II) ved den kortere syntetiske reaksjonsveien (A). Fremstillingen av forbindelse (II) ved reaksjonsvei (A) utnytter en Pictet-Spengler syklisering/irngslutning mellom D-tryptofanmetylester og piperonal i diklormetan (CH2CI2) med to ekvivalenter av trifluoreddiksyre ved 4°C som frembringer, etter fem dager, en blanding av to dia-stereoisomerer, dvs den ønskede cw-isomer tetrahydro-P-karbonlinforbindelse (II)
((1R,3R)) og den uønskede trans- isomer tetrahydro-p-karbolinforbindelse (Ila)
((1 S,3R)) i et forhold på omtrent 60/40. Fra denne blandingen kan den rene cis-isomeren (dvs forbindelse (II)) oppnås ved fraksjonell krystallisasjon i et 42 % utbytte (ee > 99 % (chiral HPLC)).
Pictet-Spengler reaksjonen er en direkte fremgangsmåte for å tilveiebringe tetrahydro-(3-karbolinringsystemet som er tilstede i forbindelse (I). Pictet-Spengler reaksjonen utnytter generelt sett en tryptofanester og et aldehyd for å gi en blanding av c/j-1,3- og /ra»j-l,3-tetrahydro-P-karboliner som er illustrert nedenfor. R<2>er typisk CMalkyl og R<1>kan være alifatisk eller aromatisk, f.eks se US patent nr 5.859.006 og 5.981.527, hver av disse er innarbeidet heri ved referanse.
Det ville være et viktig fremskritt innenfor fagområdet å frembringe en modifisert Pictet-Spengler ringslutningsreaksjon som i det alt vesentlige forbedrer diastereo-selektiviteten ved reaksjon. I særdeleshet ville det være et fremskritt innenfor fagområdet å forbedre reaksjonsvei A, som utnytte Pictet-Spengler reaksjonen mellom kommersielt tilgjengelig D-tryptofanmetylester og piperonal, eller annet alifatisk eller aromatisk aldehyd, ved en vanlig fremgangsmåte for å fremstille enantiomerisk ren forbindelse (II), eller lignende tetrahydro-p-karbolin, og som overvinner ulempene ved den klassiske Pictet-Spengler reaksjonen, slik som bruk av TF A, lange reaksjonstider og vanskelige produktseparasjoner.
Den foreliggende oppfinnelsen er rettet på en fremgangsmåte for å fremstille en ønsket diastereomer, dvs c/'j eller trans, av en polycyklisk forbindelse med to asymmetriske ringkarbonatomer. Mer spesielt er den foreliggende oppfinnelsen rettet på en fremgangsmåte for å fremstille en ønsket diastereomer av en tetrahydro-P-karbolinforbindelse med to asymmetriske karbonatomer som utnytter en modifisert Pictet-Spengler reaksjon.
Tidligere forsøkte forskere å fremstille en ønsket diastereomer av et polycyklisk ringsystem som inneholder to asymmetriske ringkarbonatomer ved å utføre en Pictet-Spengler ringslutningsreaksjon. Disse forsøkene var generelt begrenset når det gjelder vellykkethet fordi reaksjonen ble utført i et korrosivt medium, som førte til blandingen av diastereomerer som påvirket reaksjonsutbyttet ugunstig, og som krevde flere dager for å utføres. Den foreliggende fremgangsmåten tilveiebringer den ønskede diastereomeren ved et godt utbytte og med korte reaksjonstider, og unngår bruk av TFA.
Mer spesielt er den foreliggende oppfinnelsen rettet på en fremgangsmåte for å fremstille en ønsket diastereomer av en tetrahydro-p-karbolinforbindelse med to asymmetriske karboner som utnytter en modifisert Pictet-Spengler ringslutningsreaksjon hvori reaksjonen utføres ved å benytte et løsningsmiddel der kun en av diastereomerene er løselige. Ved foretrukne utførelsesformer er den ønskede diastereomeren uløselig i løsningsmidlet, og den uønskede diastereomeren er løselig.
Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er å øke utbyttet av den ønskede diastereomeren ved å tillate at den uønskede diastereomeren kommer i likevekt i løsningen for å frembringe ytterligere av ønsket diastereomer som utfeller fra løsningen, og derved øke utbyttet av den ønskede diastereomeren på bekostning av den uønskede diastereomeren. Disse og andre aspekter og nye trekk ved den foreliggende oppfinnelsen vil bli klare ved den følgende detaljerte beskrivelsen av de foretrukne utførelsesformene.
I følge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformel:
som omfatter trinnene:
(a) å forestre D-tryptofan i metanol og tionylklorid for å frembringe D-tryptofanmetylesterhydroklorid; (b) å reagere D-tryptofanrnetylesterhydrokloridet med piperonal i isopropylalkohol med tilbakeløp for å frembringe cw-l-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-3-karboksylsyremetyl ester; (c) å reagere produktet fra trinn (b) med kloracetylklorid og trietylamin for å
frembringe
(d) å reagere produktet fra trinn (c) med metylamin for å frembringe forbindelsen.
Den foreliggende oppfinnelsen er rettet på en fremgangsmåte for fremstilling av en ønsket diastereomer av en polycyklisk forbindelse med to asymmetriske karbonatomer som er medlemmer i et ringsystem. Fremgangsmåten utnytter en forbedret Pictet-Spengler reaksjon som tilveiebringer en ønsket tetrahydro-P-karbolin diastereomer i et høyt utbytte, ved høy renhet, og ved en kort driftstid. Den forbedrede Pictet-Spengler reaksjonen unngår også bruk av TFA i reaksjonen.
Selv om syntesen av forbindelsene (I) og (II) er diskutert her i særdeleshet, er den foreliggende fremgangsmåten ikke begrenset til disse forbindelsene. Den foreliggende fremgangsmåten kan også anvendes for å syntetisere den ønskede diastereomeren av andre tetrahydro-P-karboliner ved en skjønsom utvelgelse av utgangstryptofanester, f.eks D-eller L-formen, utgangsaldehydet, og reaksjonsløsningsmidlene som benyttes ved den foreliggende modifiserte Pictet-Spengler ringslutningsreaksjon.
Pictet-Spengler reaksjonen foregår under dannelse av et imin ved nøytrale betingelser, som deretter bevirker ringslutning ved å anvende trifluoreddiksyre (TFA) i diklormetan (CH2CI2) ved en lav temperatur (4°C). I tillegg til å starte med et imin, benyttes N-substitusjon av tryptofanamino (-NH2) gruppen ofte for å frembringe en cis-diastereomer. Pictet-Spengler reaksjonen som er beskrevet i US patent nr 5.859.006 anvender slike betingelser. Slik det er diskutert over har standard Pictet-Spengler reaksjonen ulempene med en lang syklustid, et lavt utbytte av den ønskede cis-diastereomeren, og bruk av korrosivt TFA.
Den foreliggende oppfinnelsen overvinner problemene forbundet med den klassiske Pictet-Spengler reaksjonen, f.eks forbedrer den utbyttet og renheten av den ønskede diastereomeren, og gjør bruk av en lettere synteserute. I særdeleshet er den foreliggende oppfinnelsen rettet på en forenklet Pictet-Spengler reaksjon for å generere et andre ring-stereogent senter, hvori den ønskede cis- eller/rø/w-diastereomeren kan fremstilles i høyt utbytte og med høy renhet ved å utføre reaksjonen i et løsningsmiddel der den ønskede diastereomeren er uløselig og den uønskede diastereomeren er løselig. Den modifiserte Pictet-Spengler reaksjonen ifølge den foreliggende oppfinnelsen gjør også bruk av et N-usubstituert utgangsmateriale, f.eks tryptofan, som hydrokloridsaltet, og eliminerer bruken av TFA. Elimineringen av TFA fra reaksjonen har vesentlige for-deler, inkludert forbedret isolering/identifisering av tryptofanmetylhydrokloridet og overvinnelse av de korrosive egenskapene ved TFA.
Utvelgelsen av et egnet løsningsmiddel for anvendelse ved den foreliggende modifiserte Pictet-Spengler reaksjonen er godt innenfor kunnskapen til en fagmann på området. Ved fremstillingen av forbindelse (II) ved Pictet-Spengler ringslutningsreaksjonen ble f.eks isopropylalkohol funnet å oppløse den uønskedefrøjw-diastereomeren, mens den ønskede cw-diastereomeren presipiterte fra reaksjonsblandingen. I tillegg er den opp-løste/rans-diastereomeren i dynamisk likevekt med den ønskede cw-diastereomeren. Følgelig; ettersom cw-diastereomerforbindelsen (II) dannes i løsning og umiddelbart utfelles, senkes dens konsentrasjon relativt til den gjenværende/raAw-diastereomerforbindelsen (Ila), for derved å frembringe en konsentrasjonsgradient som tvinger likevekten til å frembringe ytterligere cw-diastereomer. Denne kontinuerlige kjøringen av reaksjonen øker både utbyttet og renheten av den ønskede cw-diastereomeren.
I særdeleshet gjør den foreliggende oppfinnelsen bruk av en modifisert Pictet-Spengler ringslutningsreaksjon for å danne et tetrahydro-P-karbolin ringsystem med to stereogene sentere. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel der den ønskede diastereomeren er løselig ved tilbakeløpstemperatur eller lavere, og den uønskede diastereomeren er uløselig ved tilbakeløpstemperatur eller lavere. Denne løselighetsforskjellen muliggjør en hurtig og enkel separasjon av den ønskede diastereomeren fra den uønskede diastereomeren. Videre muliggjør den dynamiske cw-£ra/w-likevekten i løsningen en mer fullstendig omdannelse av utgangsmaterialene til den ønskede diastereomeren, og en mer fullstendig separasjon av den ønskede diastereomeren fra den uønskede diastereo meren. En annen fordel ifølge den foreliggende oppfinnelsen er følgelig en reduksjon i kostnader som tilskrives en mer effektiv bruk av reagenser.
Som tidligere anført er utvelgelsen av et reaksjonsløsningsmiddel med de påkrevede løselighetsegenskapene innenfor evnene til en fagmann på området. Utvelgelsen krever kun bestemmelse av løseligheten av hver diastereomer i et bestemt løsningsmiddel, og en løsningsmiddelutvelgelse som imøtekommer de ovenfor beskrevne løselighet-/ uløselighetsparametrene for de to diastereomerene.
Det påfølgende er et ikke-begrensende eksempel av den foreliggende oppfinnelsen som illustrerer syntesen av forbindelse (II) ved den modifiserte Pictet-Spengler reaksjonen (trinn 2), og den påfølgende syntesen av forbindelse (I) fra forbindelse (II) (trinn 3 og 4). Syntesen av forbindelse (I) ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter generelt en firetrinns syntesereaksjonsvei. Det første trinnet er en forestring i metanol (MeOH) ved å benytte tionylklorid (SOCI2) under tilbakeløp. Produktet krystalliseres og isoleres ved filtrering. Det andre trinnet omfatter den foreliggende nye og forenklede variasjonen av Pictet-Spengler reaksjonen, hvori D-tryptofanmetylesterhydroklorid blandes med piperonal i isopropylalkohol (i-PrOH) og varmes under tilbakeløp for å danne en blanding av diastereomere addukter. På grunn av at den ønskede cw-diastereomeren (forbindelse II)) i det alt vesentlige er uløselig i iso-propanolalkohol ved tilbakeløpstemperatur og lavere, krystalliserer cw-diastereomeren fra løsningen hvilket etterlater en dynamisk cis- trans likevekt i løsningen. Ettersom cis-diastereomeren utfelles fra isopropylalkoholen, drives likevekten mot cw-diastereomeren inntil konsentrasjonen av cw-diastereomeren er tilstrekkelig lav til å forbli i løsningen. Den ønskede diastereomeren isoleres i mer enn 90 % utbytte ved krystallisasjon og filtrering.
Det tredje trinnet omfatter en vandig tetrahydrofuran (THF) acylering av amino (NH2) enheten av forbindelse (II), etterfulgt av krystallisasjon og filtrering. Ringslutningen med metylamin (MeNH2) fullfører ringdannelsessekvensen. Etter løsningsmiddelbytte krystalliseres produktet fra vandig isopropylalkohol eller et annet egnet løsningsmiddel, og filtrering frembringer forbindelse (I) i et samlet utbytte på omtrent 77 %.
Den foreliggende modifiserte Pictet-Spengler reaksjonen kan generelt anvendes for å fremstille den ønskede diasteromeren av tetrahydro-P-karbolinbaserte forbindelser uten begrensning. For eksempel kan den foreliggende modifiserte Pictet-Spengler reaksjonen anvendes for å syntetisere den ønskede diastereomeren fra klasser av forbindelser som er beskrevet i US patent nr 5.859.006, 5.981.527, 6.001.847, WO 02/28859, WO 02/28865, WO 02/10166, WO 02/36593, WO 01/94345, WO 02/00658, WO 02/00657, WO 02/38563, WO 01/94347, WO 02/94345, WO 02/00656, PCT/US01/49393, PCT/US02/13719, PCT/US02/00017, PCT/US02/10367, PCT/US02/13703, PCT/US02/11791 og PCT/US02/13897, der hver av disse her er innarbeidet ved referanse, og andre substituerte tetrahydro-p-karboliner.
I tillegg til fremstillingen av tetrahydro-P-karbolin diketopiperaziner, slik som forbindelse (I) kan den foreliggende fremgangsmåten benyttes til å fremstille tetrahydro-p-karbolin hydantoiner (III) med ønsket stereokjemi ved å reagere en forbindelse slik som forbindelse (II) med et isocyanat med en formel R<*>NCO, der R<4>er alifatisk eller aromatisk. Se US patent nr 6.001.847, som er innarbeidet ved referanse. ;
Det etterfølgende gir en detaljert eksemplifiserende fremstilling av forbindelse (I) som gjør bruk av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. ; D-tryptofan (50,0 kg, 245 mol) ble suspendert i MeOH (2701), deretter tilsatt til en fremstilt løsning av SOCI2(67,0 kg, 563 mol) i MeOH (2501) ved omgivelsestemperatur under en nitrogen (N2) atomsfære. Den oppnådde løsningen ble rørt ved tilbakeløp i 1 til 2 timer, deretter ble MeOH destillert fra reaksjonsblandingen til omtrent 50 % av det opprinnelige volumet. Metyl t-butyleter (MTBE) (3501) ble tilsatt, og løsningen ble avkjølt til 0°C til 5°C, med kontinuerlig røring i 1 time. Produktet ble filtrert, vasket med kald MTBE (1501) og tørket under vakuum ved 60°C til å gi 57,6 kg (92,4 %) D-tryptofanmetylesterhydroklorid *H NMR (400 MHz DMSO) 8:11,15 (1H, s), 8,70 (2H, exch), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,24 (1H, s), 7,08 - 7,05 (1H, m), 7,00 - 6,97 (1H, m), 4,18 - 4,16 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,36 - 3,25 (2H, m). HPLC detaljer: kolonne: SB-fenyl 4,6 x 250 mm; eluent: isokratisk 80 % (H20 + 0,1 % TFA)/ 20 % ACN (acetonitril); temperatur: 40°C; strømningshastighet = 1 ml/min; UV deteksjon = 285 nm; injeksjons volum = 20 ul; fortynningsmiddel = 1:1 AC/H2O; og oppholdstid = 10,0 min.
D-tryptofanmetylesterhydroklorid (50,0 kg, 196 mol) ble suspendert i isopropylalkohol
(5001) og behandlet med piperonal (32,4 kg, 216 mol) ved omgivelsestemperatur under enN2atmosfære. Blandingen ble rørt mellom 70°C og tilbakeløp (82°C) i 16 til 18 timer. Ved dette tidspunktet innholdt reaksjonsblandingen mindre enn 3 % forbindelse Ila. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, filtrert, og vasket med kald isopropylalkohol (1501). Produktet ble tørket under vakuum ved mindre enn 60°C for å gi 69,8 kg (92 %) cw-l-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-3-karboksylsyremetylester (forbindelse II)). 'H NMR (400 MHz DMSO) 8:10,81 (1H, s), 10,67 (1H, exch), 10,21 (1H, exch), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, m), 7,05 - 6,95 (4H, m), 6,08 (2H, s), 5,85 (1H, m), 4,71 (1H, m), 3,82 (3H, s); 3,39 - 3,23 (2H, m). HPLC detaljer: kolonne: SB-fenyl 4,6 x 250 mm; ACN/
(H2O + 0,1 % TFA) gradient; temperatur: 40°C; strømningshastighet = 1 ml/min; UV deteksjon = 285 nm; injeksjonsvolum = 20 ul; fortynningsmiddel =1:1 ACN/H2O; prøvekonsentrasjon: omtrent 0,1 mg/ml; og oppholdstid = 6,0 min.
Ved en foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (II) ved den foreliggende fremgangsmåten tilsettes en liten frømengde av forbindelse (II), dvs omtrent 0,05 % til omtrent 1 %, og fortrinnsvis omtrent 0,05 % til omtrent 0,25 %, basert på vekten av D-tryptofanmetylesterhydroklorid, til reaksjonsblandingen før oppvarming. Denne frømengden induserer krystallisasjon av cw-karbolinforbindelsen (II) i reaksjonsblandingen.
Når isopropylalkohol anvendes som løsningsmiddel, er det foretrukket at alkoholen er vannfri, f.eks 0,1 % vann eller mindre, basert på vekt, fordi vesentlige mengder av vann kan påvirke reaksjonshastigheten ugunstig. Det er spesielt foretrukket at isopropylalkoholen i det alt vesentlige er fri for aceton, dvs inneholder 0,3 % aceton eller mindre, basert på vekten, for å unngå dannelse av et uønsket biprodukt.
Anvendelse av et høyere kokende løsningsmiddel (f.eks n-propanol, toluen, dimetyl-formamid, acetonitril eller eddiksyre) fører til hurtigere reaksjonstider med sammen-lignbart produktutbytte og renhet.
Andre løsningsmidler som er nyttige ved fremstillingen av forbindelse (II) ved å benytte en Pictet-Spengler reaksjon (trinn 2) ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, aromatiske løsningsmidler (f.eks toluen, benzen eller xylen), et nitril (f.eks acetonitril eller propionitril), en ester (f.eks etylacetat), en alkohol (f.eks en propanol eller butanol), en eter (f.eks THF, MTBE eller dioksan), et alifatisk hydro-karbon (f.eks heksan, heptan), en organisk syre (f.eks eddiksyre), blandinger derav, og vandige løsninger derav.
Det substituerte tetrahydro-P-karbolinhydrokloridet (II) (83,7 kg, 216 mol) ble suspendert i THF (335 1) og deionisert vann (841) og behandlet med trietylamin (Et3N)
(57,0 kg, 560 mol) ved 0°C til 20°C under en N2atmosfære. Kloracetylklorid (C1CH2C(0)C1) (34,2 kg, 300 mol) i tørr THF (0,6 volumer) ble deretter tilsatt ved en hastighet for å opprettholde temperaturen ved 0°C til 10°C, etterfulgt av røring av reaksjonsblandingen i 2 timer. Reaksjonen ble kontrollert ved HPLC med hensyn på et forbindelse (II) innhold på 4 % basert på vekt eller mindre. Etter acyleringsreaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen underkastet destillasjon under vakuum ved 30°C til 50°C, for å redusere volumet med omtrent 30 %. Deretter ble vann (841) og isopropylalkohol (335 1) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble destillert en andre gang under redusert trykk ved 30°C til 50°C for å fjerne omtrent 20 % av volumet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20°C til 25°C og rørt i 2 timer. Reaksjonsproduktet krystalliserte ut, og ble filtrert og vasket med isopropylalkohol. Reaksjonsproduktet ble tørket under vakuum ved 80°C til å gi 86,7 kg (95 %) kloracetylkarbolin cw-l-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboksylsyremetyl-ester. 'H NMR (400 MHz DMSO) 8: 10,86 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 7,4), 7,27 (1H, d, J = 8,0), 7,11 - 6,99 (2H, m), 6,81 - 6,75 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8,2), 5,97 (2H, d, J = 5,8), 5,19 (1H, d, J = 6,6), 4,83 (1H, d, J = 14), 4,43 (1H, d, J = 14), 3,45 (1H, d, J = 16), 3,10 - 3,03 (4H, m).
Alternative løsningsmidler for trinn 3 omfatter lavmolekylvektsalkoholer, slik som isopropylalkohol eller n-propylalkohol; aceton; og metylenklorid.
Kloracetylkarbolin (86,0 kg, 201 mol) ble tilsatt til THF (4301), og den oppnådde blandingen ble varmet til 30°C til 55°C under en N2atomsfære og rørt. Den oppnådde løsningen ble deretter filtrert ved en temperatur på 45°C til 50°C for å fjerne uoppløste partikler. Metylamin (78,2 kg, 1000 mol) ble deretter tilsatt til løsningen ved en temperatur på 5°C til 25°C. Den oppnådde blandingen ble rørt ved en temperatur på 30°C til 55°C i omtrent 1 time, eller inntil HPLC analyse indikerte en fullstendig reaksjon, dvs mindre enn 1 % av kloracetylkarbolin var igjen. Blandingen ble avkjølt til 0°C til 30°C, isopropylalkohol (3441) og vann (175 1) ble deretter tilsatt, etterfulgt av 12 M saltsyre (671) for å nøytralisere overskuddet av metylamin, dvs til pH 2 til 9,4. Ved stort sett fullstendig fjerning av THF ved destillasjon, ble løsningen behandlet med isopropylalkohol (2601) og vann (75 1) og avkjølt til -5°C til 30°C, etterfulgt av røring i 2 timer for å krystallisere produktet. Produktet ble filtrert og vasket med kald (0°C til 5°C) 50 % vandig isopropylalkohol. Vaskeløsningsmidlet ble filtrert ved -5°C til 30°C, og produktet ble tørket under vakuum ved 80°C eller lavere (f.eks 70°C til 80°C) til å gi 75 kg (94,6 %) av forbindelse (I). For å oppnå økt renhet kan forbindelse (I) eventuelt omkrystalliseres fra eddiksyre.
En referansestandard ble fremstilt på samme måte, med ytterligere rensing ved dobbel omkrystallisasjon fra iseddiksyre (HOAc). Forbindelse (I) ble oppløst i 13 volumer av HOAc ved 80°C, og løsningen ble konsentrert til en tredjedel av det opprinnelige volum og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Produktet ble filtrert, vasket med MTBE, og tørket under vakuum ved 80°C. 'H NMR (400 MHz, DMSO) 8: 11,0 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,28 (1H, d, 7,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06 - 6,98 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,76 (2H, s), 6,11 (1H, s), 5,91 (2H, s), 4,40 - 4,35 (1H, dd, J = 4,27,11,6 Hz), 4,17 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,93 (1H, d; J = 17,1), 3,54 - 3,47 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,93 (1H, d; J = 17,1), 3,54 - 3,47 (1H, dd, J = 4,6,11,3 Hz), 3,32 (1H, s), 3,00 - 2,91 (4H, m). HPLC detaljer: kolonne: Zorbax SB-fenyl 4,6 mm i.d. x 25 mm; 2,5 um partikler; mobil fase: acetonitril, 0,1 % TFA i vann; strømningshastighet =1,0 ml/min; detektorbølgelengde = 285 nm; injeksjonsvolum = 20 ul; kolonnetemperatur = omgivelse; og oppholdstid = 9,0 min.
Mange modifikasjoner og variasjoner av oppfinnelsen som er angitt over kan åpenbart foretas uten å fjerne seg fra tanken og omfanget derav, og derfor bør kun slike begrensninger som er angitt i de vedlagte kravene pålegges.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformel:
som omfatter trinnene: (a) å forestre D-tryptofan i metanol og tionylklorid for å frembringe D-tryptofanmetylesterhydroklorid; (b) å reagere D-tryptofanmetylesterhydrokloridet med piperonal i isopropylalkohol med tilbakeløp for å frembringe cw-l-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido[3,4-b]indol-3 -karboksylsyremetyl ester; (c) å reagere produktet fra trinn (b) med kloracetylklorid og trietylamin for å
frembringe (d) å reagere produktet fra trinn (c) med metylamin for å frembringe forbindelsen.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40038602P | 2002-07-31 | 2002-07-31 | |
| US46016103P | 2003-04-03 | 2003-04-03 | |
| PCT/US2003/022039 WO2004011463A1 (en) | 2002-07-31 | 2003-07-14 | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20051022L NO20051022L (no) | 2005-04-22 |
| NO331775B1 true NO331775B1 (no) | 2012-03-26 |
Family
ID=31191375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20051022A NO331775B1 (no) | 2002-07-31 | 2005-02-25 | Modifisert Pictet-Spengler-reaksjon og produkt fremstilt ved denne |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7550479B2 (no) |
| EP (1) | EP1546149B1 (no) |
| JP (2) | JP2005536567A (no) |
| KR (1) | KR100937915B1 (no) |
| CN (1) | CN100430395C (no) |
| AT (1) | ATE415402T1 (no) |
| AU (1) | AU2003256539B2 (no) |
| BR (1) | BR0313070B1 (no) |
| CA (1) | CA2492540C (no) |
| DE (1) | DE60324949D1 (no) |
| EA (1) | EA008666B1 (no) |
| EG (1) | EG23843A (no) |
| ES (1) | ES2318175T3 (no) |
| IL (2) | IL166255A (no) |
| MX (1) | MXPA05001139A (no) |
| NO (1) | NO331775B1 (no) |
| NZ (1) | NZ537784A (no) |
| PL (1) | PL216529B1 (no) |
| WO (1) | WO2004011463A1 (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005116030A1 (en) * | 2004-05-31 | 2005-12-08 | Matrix Laboratories Ltd | A process for the preparation of tadalafil |
| EP1804582A4 (en) * | 2004-10-28 | 2009-12-09 | Reddys Lab Ltd Dr | POLYMORPH SHAPES OF TADALAFIL |
| EP1799216A2 (en) * | 2004-11-02 | 2007-06-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Tadalafil crystal forms and processes for preparing them |
| CA2599378A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Tadalafil having a large particle size and a process for preparation thereof |
| US20070004737A1 (en) * | 2005-02-25 | 2007-01-04 | Inbal Ornan | Process of purifying tadalafil |
| WO2006091975A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process of synthesizing tadalafil |
| CN101155809A (zh) * | 2005-04-12 | 2008-04-02 | 特瓦制药工业有限公司 | 他达那非中间体的制备 |
| WO2007052283A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Alembic Limited | An improved process for preparing tadalafil and its intermediate |
| WO2007110734A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of tadalafil |
| KR101035742B1 (ko) * | 2006-09-28 | 2011-05-20 | 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 | 신규 광산 발생제 및 이것을 이용한 레지스트 재료 및 패턴형성 방법 |
| US20080194529A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | HIGHLY SELECTIVE and LONG-ACTING PDE5 MODULATORS |
| US8445698B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-05-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of tadalafil |
| ITMI20080285A1 (it) | 2008-02-22 | 2009-08-23 | Endura Spa | Procedimento per la preparazione di esteri di acidi tetraidro-1h-betacarbolin-3-carbossilici |
| EP2107059A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-07 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Conversion of tryptophan into ß-carboline derivatives |
| PL385356A1 (pl) | 2008-06-03 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania tadalafilu |
| CN101906103A (zh) * | 2010-08-08 | 2010-12-08 | 浙江华海药业股份有限公司 | 四氢-β-咔啉化合物合成方法的改进 |
| US8829023B2 (en) | 2011-02-10 | 2014-09-09 | Interquim, S.A. | Process for obtaining compounds derived from tetrahydro-β-carboline |
| CN102367253B (zh) * | 2011-09-20 | 2016-04-06 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备他达拉非晶型a的方法 |
| AR099416A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-07-20 | Lilly Co Eli | Terapia combinada para la hipertensión resistente |
| CN103980275B (zh) * | 2014-05-14 | 2016-09-28 | 湖北省医药工业研究院有限公司 | 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法 |
| CN104151313B (zh) * | 2014-07-13 | 2019-04-09 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种纯化他达拉非中间体的方法 |
| WO2016012539A1 (en) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Krka, D.D., Novo Mesto | A process for the preparation of cgmp-phosphodiesterase inhibitor and oral pharmaceutical formulation comprising tadalafil co-precipitates |
| CN105842350B (zh) * | 2015-05-14 | 2018-11-13 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 利用高效液相色谱分析他达拉非合成中间体的方法 |
| CN105061428B (zh) * | 2015-08-26 | 2019-12-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种精制他达拉非的方法 |
| CN106674223A (zh) * | 2016-06-29 | 2017-05-17 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种精制他达拉非的方法 |
| CN107663210A (zh) * | 2016-07-28 | 2018-02-06 | 常州爱诺新睿医药技术有限公司 | 一种新的制备无水他达拉非晶型i的方法 |
| CN106279155B (zh) * | 2016-08-02 | 2019-03-19 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 他达拉非的杂质对照品及其制备方法 |
| CN109053724A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-12-21 | 上海青平药业有限公司 | 一种制备他达拉非过程中的杂质及该杂质的制备方法和他达拉非的纯化方法以及用途 |
| CN110437228B (zh) * | 2019-07-22 | 2022-06-14 | 山东省药学科学院 | 一种他达拉非及其中间体的制备方法 |
| US10947253B2 (en) | 2019-08-05 | 2021-03-16 | Ankh Life Sciences Limited | Fused polycyclic dimers |
| CN110790764B (zh) * | 2019-11-27 | 2021-04-06 | 四川省通园制药集团有限公司 | 一种一锅法制备他达拉非的方法 |
| CN114057738A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-02-18 | 京博农化科技有限公司 | 一种氯吲哚酰肼的合成方法 |
| CN114805345B (zh) * | 2022-04-27 | 2023-11-10 | 山东省药学科学院 | 一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| AU2002211493A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Lilly Icos Llc | Indole derivatives as pde5-inhibitors |
| EP1392688B1 (en) * | 2001-06-05 | 2008-06-04 | Lilly Icos LLC | Pyrazino[1',2':1,6]-pyrido[3,4-b] indole-1,4-dione derivatives |
-
2003
- 2003-07-14 EP EP03771620A patent/EP1546149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-14 DE DE60324949T patent/DE60324949D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-14 BR BRPI0313070-3A patent/BR0313070B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-14 NZ NZ537784A patent/NZ537784A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-14 AU AU2003256539A patent/AU2003256539B2/en not_active Expired
- 2003-07-14 ES ES03771620T patent/ES2318175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-14 AT AT03771620T patent/ATE415402T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-14 WO PCT/US2003/022039 patent/WO2004011463A1/en active Application Filing
- 2003-07-14 US US10/521,393 patent/US7550479B2/en active Active
- 2003-07-14 KR KR1020057001520A patent/KR100937915B1/ko active IP Right Grant
- 2003-07-14 CN CNB038182386A patent/CN100430395C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-14 EA EA200500264A patent/EA008666B1/ru unknown
- 2003-07-14 CA CA2492540A patent/CA2492540C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-14 MX MXPA05001139A patent/MXPA05001139A/es active IP Right Grant
- 2003-07-14 PL PL375092A patent/PL216529B1/pl unknown
- 2003-07-14 JP JP2005505597A patent/JP2005536567A/ja active Pending
-
2005
- 2005-01-12 IL IL166255A patent/IL166255A/en active IP Right Grant
- 2005-01-29 EG EGNA2005000016 patent/EG23843A/xx active
- 2005-02-25 NO NO20051022A patent/NO331775B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-18 US US12/486,817 patent/US20090312548A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-15 JP JP2009166570A patent/JP4994427B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-09-02 IL IL200692A patent/IL200692A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331775B1 (no) | Modifisert Pictet-Spengler-reaksjon og produkt fremstilt ved denne | |
| US5663343A (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds | |
| TWI491607B (zh) | ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法 | |
| JP2011516449A (ja) | トリプトファンのβ−カルボリン誘導体への変換 | |
| NO320332B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene | |
| CN105541835B (zh) | 顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 | |
| EP2098524A1 (en) | Process for preparing enantiomerically pure indolopyrinidines | |
| CN104151313B (zh) | 一种纯化他达拉非中间体的方法 | |
| EP3181549A1 (en) | Process for the preparation of apremilast | |
| CN112384493B (zh) | 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体 | |
| NO324508B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av alkoksyfuranonaminderivater, forbindelser frembrakt ved fremgangsmaten og anvendelse av disse forbindelser | |
| WO2010049500A2 (en) | A process for the preparation of tadalafil. | |
| WO2006053440A1 (en) | New processes for the preparation of optically pure indoline-2-carboxylic acid and n-acetyl-indoline-2-carboxylic acid | |
| TW202208377A (zh) | 製備烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯之方法 | |
| CA2409614C (en) | Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer | |
| CN115611901A (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| Moravčíková et al. | Synthesis of Conformationally Restricted Proline Chimeras | |
| AU2005327440A1 (en) | Improved process for preparation of highly pure trandolapril | |
| NO330342B1 (no) | Ny fremgangsmate for fremstilling av imidazolylforbindelser | |
| JPH07247275A (ja) | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 | |
| UA78839C2 (en) | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ICOS CORP, UG |
|
| MK1K | Patent expired |