TW202208377A - 製備烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯之方法 - Google Patents

製備烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯之方法 Download PDF

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喬根 都伯勒
麥可 潘格勒
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Abstract

本發明係關於製造烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯之新穎方法。

Description

製備烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯之方法
本發明係關於製造烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4 之新穎工業規模方法。烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4 係用於製造WO 2018/024653、WO 2019/149657、WO 2019/149658及WO 2019/149659中所述化合物之關鍵中間體。
4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈3 經由中間體6 及7 之合成係由T. Ichikawa等人(J. Heterocycl. Chem. 1965, 253)闡述。
方案 1
Figure 02_image003
在2017年，P.F. Pagoria等人公佈具有經改良產率及純度之Ichikawa途徑之修改(Chem. Heterocycl. Compounds 2017, 53, 760)。
文獻合成4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈3 之主要缺點在於中間體化合物6 及7 (以及化合物3) 係高能量物質。D.S. Bohle等人闡述化合物6 「在DSC試驗期間在約130℃爆炸，震碎樣品杯」(J. Org. Chem 2000, 65, 1139)。此外，為引起化合物6 至噁二唑7 之環化，水性反應混合物必須在回流下加熱。此可造成安全性問題，尤其在此轉變之放大化中。
文獻合成之另一重要缺點係使用鉛化合物用於噁二唑7 至噁二唑3 之去肟基。無論如何，在醫藥製造期間使用有毒鉛均係有問題的。然而，在大多數文獻描述中，鉛甚至以化學計量量或更高使用。因此，鉛化合物相對於基材之重量負荷較高。因此，生成大量有毒鉛廢料。
作為含鉛試劑之替代物，WO 2018/44663闡述使用氧化錳(IV)作為溫和氧化劑。然而，由於形成大量作為副產物之醯胺，粗產物係藉由管柱層析純化。此係用於工業規模之嚴重缺點，此乃因在大規模中，管柱層析極為耗時且昂貴。此外，此方法未能克服高能量中間體之風險。
A.B. Sheremetev及V.A. Dorokhov等人顯示，乙醯乙酸乙酯在二氯甲烷中在催化量之乙醯丙酮鎳(II)之存在下與4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈3 之腈基團加成。藉由添加乙酸並加熱，經由分子內環化獲得乙基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4a (Mendeleev Communication 1994, 4, 57；Russian Chemical Bulletin, Int.編輯，2001, 50, 1280)。
本發明提供製備烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4 之方法
Figure 02_image005
4 ， 其中R係C1-3 -烷基， 其包含 (a)    在適宜酸之存在下、較佳在氫溴酸之存在下在輕微超壓力下使丙二腈與亞硝酸鈉反應； (b)    使藉由步驟(a)獲得之反應混合物與適宜甲苯磺酸衍生物、較佳對甲苯磺醯氯反應，以獲得化合物1 ；
Figure 02_image007
1 (c)    視情況分離化合物1 ； (d)    使化合物1 與羥基胺反應，以獲得化合物2 ；
Figure 02_image009
2 (e)    視情況分離化合物2 ； (f)    在鹼之存在下在加熱至約70℃下使化合物2 環化，以獲得噁二唑3 ；
Figure 02_image011
3 (g)    在減壓下藉由蒸發自反應混合物去除水； (h)    藉由過濾去除對甲苯磺酸鹽； (i)    在路易斯酸(Lewis acid)(例如二氯化鋅)之存在下使步驟(h)後所獲得反應混合物中之化合物3 與下式之適當β-酮基酯原位縮合
Figure 02_image013
， 其中R係C1-3 -烷基； 及 (j)    分離化合物4 。
在以上方法中，β-酮基酯係C1-3 -烷基β-酮基酯。較佳地，使用乙基β-酮基酯。相應地，在以下方案2中，R係C1-3 -烷基。較佳地，R係乙基。
本發明方法可用於工業規模。
方案2 (n.i. = 未分離)
Figure 02_image015
本發明方法藉由具有以下特性克服現有技術方法之缺點 1) 避免高能量中間體6 及7 ， 2) 利用廉價且易於獲得之起始材料及試劑， 3) 僅需要分離2種中間體及最終產物，所有該等均可在/以工業規模容易地實施， 4) 以高純度以及高總體產率獲得烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4 。
本發明方法之額外優點係如下： i) 中間體2 至噁二唑3 之環化可在溫和反應條件(70℃達數小時)下實施，而不需要氧化試劑。此減少與高能量化合物3 相關之風險。 ii)     由於使用甲苯磺酸酯基團作為良好脫離基以促進中間體2 至噁二唑3 之分子內環化而使得溫和環化條件成為可能。 iii)    中間體1 及2 係高度結晶化合物，此簡化分離及純化。 iv)    高能量噁二唑化合物3 在原位形成後不需要分離。部分去除水及去除對甲苯磺酸鹽後，反應溶液可在環縮合中利用適宜β-酮基酯進一步處理，以良好總體產率及純度獲得二環噁二唑化合物4 。
用於步驟(a)之適宜酸包括氫鹵酸(例如鹽酸及氫溴酸)或有機酸(例如乙酸)。較佳地，使用氫溴酸。
用於步驟(a)之適宜溶劑係水。步驟(a)較佳係在最高0.3巴(bar)之輕微超壓力下在0至25℃之溫度、較佳2至20℃之溫度實施。超壓力係由反應自身由於氮氧化物之形成而引起，且應維持某一程度，以獲得良好產率。
可作為用於步驟(b)之試劑之適宜甲苯磺酸衍生物包括對甲苯磺酸酐及對甲苯磺醯氯。較佳地，使用對甲苯磺醯氯。
用於步驟(b)之適宜溶劑包括親脂性溶劑(例如甲苯)以及水及其混合物。
步驟(b)較佳在10至30℃之溫度、更佳約20℃之溫度下實施。
在步驟(c)中，化合物1 較佳經由添加反溶劑(例如醇，例如2-丙醇)沈澱，並經由過濾分離。
用於步驟(d)之適宜溶劑包括醚(例如四氫呋喃)及醇(例如2-丙醇)以及水及其混合物。
步驟(d)較佳在10至30℃之溫度、更佳20至25℃之溫度下實施。
在步驟(e)中，化合物2 較佳經由添加反溶劑(例如水)沈澱並經由過濾分離。
用於步驟(f)之適宜鹼包括有機鹼(例如三乙胺)或無機鹼，例如鹼金屬碳酸鹽及鹼金屬碳酸氫鹽。適宜碳酸鹽之實例係碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀。適宜碳酸氫鹽之實例係碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。較佳地，使用碳酸氫鉀，此乃因所得對甲苯磺酸鉀鹽在所用溶劑中具有低溶解度且因此可經由過濾容易地去除。
用於步驟(f)之適宜溶劑包括醚(例如1,4-二噁烷)以及水及其混合物。
步驟(f)較佳在20至100℃之溫度、更佳60至80℃之溫度下實施。
用於步驟(i)之適當β-酮基酯選自由C1-3 -烷基β-酮基酯組成之群。較佳地，使用乙基β-酮基酯。
用於步驟(i)之適宜路易斯酸包括鋅鹽，例如二乙酸鋅或二氯化鋅。較佳地，使用二氯化鋅作為路易斯酸。
用於步驟(i)之適宜溶劑包括醚(例如1,4-二噁烷)(若反應步驟(i)係原位實施，則係較佳的)或醇(例如乙醇)(若實施化合物3之添加分離步驟，則係較佳的)或其混合物。
步驟(i)較佳在20至100℃之溫度、更佳60至80℃之溫度下實施。
在步驟(j)中，化合物4 較佳經由添加反溶劑(例如水)沈澱並經由過濾分離。
一般定義 應給予本文中未明確定義之術語以熟習此項技術者根據揭示內容及上下文將給予之含義。
若本發明化合物係以化學名稱形式或作為化學式來描述，如有歧義，則以化學式為準。
除非明確指示，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱將涵蓋互變異構物、旋轉異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物，包括E/Z異構物等)及其外消旋物以及不同比例之單獨鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物或在該等異構物及鏡像異構物存在之情形中上述形式中任一者之混合物以及其溶劑合物(例如水合物)。
實驗部分 注意：所有中間體均係高能量化合物。必須特別注意安全措施。
實例 1 ( 甲苯磺醯基氧基 ) 碳亞胺基二氰化物 1 之合成 (總體合成之步驟1)
Figure 02_image017
將38.3 kg (227.1 mol)氫溴酸(48%)及隨後7.5 L純化水(用於沖洗)添加於7.5 kg (113.5 mol)丙二腈於38 L純化水中之混合物。在7℃之溫度下，在2小時期間添加15.7 kg (227.1 mol)亞硝酸鈉於26.5 L純化水中之溶液。將進料槽用3.8 L純化水沖洗並將反應混合物在7℃攪拌30分鐘(形成亞硝氣以及輕微超壓力)。在1小時期間，使溫度升高至20℃並將反應混合物在20℃下攪拌，直至中間體之反應完成(經由TLC控制；反應在約30分鐘至1小時內完成)。將反應混合物添加至22.7 kg (119.2 mol)對甲苯磺醯氯及0.63 kg (2.25 mol)四正丁基-氯化銨於30 L甲苯中之混合物。進料槽用7.5 L純化水沖洗。在20℃之溫度下，在45分鐘期間添加9.55 kg (119.2 mol)氫氧化鈉(50%於水中)於25 L純化水中之溶液。進料槽用3.5 L純化水沖洗(pH值不應超過4)。將反應混合物在20℃下攪拌18小時。反應完成後(經由TLC控制)，視情況添加4 g1 之種晶(自小規模試驗獲得)及隨後30 L 2-丙醇。將混合物攪拌1小時。將懸浮液離心且濾餅用15 L純化水洗滌，且隨後將其用15 L 2-丙醇洗滌兩次。將產物在真空乾燥箱中在惰性條件下在30℃乾燥。
產量：呈固體之23.1 kg (理論之82 %)1 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) = 7.91 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.51 (s, 3H)
實例 2 2- 胺基 -2-( 羥基亞胺基 )-N-( 甲苯磺醯基氧基 ) 乙醯亞胺基氰化物 2 之合成 (總體合成之步驟2)
Figure 02_image019
將23.49 kg (94.24 mol)1 溶於17 L四氫呋喃(經穩定)及47 L 2-丙醇中。向此溶液中以使得溫度不超過25℃之方式添加11.21 kg (127.28 mol)羥基胺(37.6 w %於水中)於24 L 2-丙醇中。進料槽用17 L 2-丙醇沖洗。將懸浮液在20℃攪拌2小時。反應完成後(經由HPLC控制)，在30分鐘期間在20℃添加106 L純化水。將懸浮液在20℃攪拌1小時。將懸浮液離心並將濾餅用35 L 2-丙醇洗滌兩次。將產物在真空乾燥箱中在低於30℃之溫度乾燥。
產量：呈固體之20.36 kg (理論之76.5%)2 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.7 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 6.13 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H)
實例 3 乙基 7- 胺基 -5- 甲基 -[1,2,5]- 噁二唑并 [3,4-b] 吡啶羧酸酯 4 之合成 (總體合成之步驟3 + 4)
Figure 02_image021
將15.25 kg (54.02 mol)2 及8.11 kg (81.0 mol)碳酸氫鉀於152 L 1,4-二噁烷及4.6 L純化水中之混合物在70℃攪拌。反應完成後(經由HPLC控制；約8小時)，在減壓下蒸發掉45.8 L溶劑。添加31 L 1,4-二噁烷並在減壓下蒸發掉61 L溶劑(去除水)。將懸浮液冷卻至20℃並藉助壓力過濾器過濾至第二反應容器中，該第二反應容器含有7.37 kg (54.07 mol)二氯化鋅於15 L 1,4-二噁烷中之混合物。將第一反應容器用23 L 1,4-二噁烷沖洗且溶劑藉助壓力過濾器過濾至第二反應容器中。添加7.03 kg (54.02 mol)乙醯乙酸乙酯且進料槽用8 L 1,4-二噁烷沖洗。將反應混合物在70℃攪拌。反應完成後(經由HPLC控制；反應在約20小時內完成)，將反應混合物冷卻至50℃並添加122 L純化水。將混合物在50℃攪拌30分鐘。將懸浮液冷卻至20℃並攪拌30分鐘。將懸浮液離心且濾餅用15 L純化水洗滌兩次。將產物在真空乾燥箱中在惰性條件下在40℃乾燥。
產量：呈固體之7.71 kg (理論之64.3 %)4 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.60 (bs, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
實例 4 4- 胺基 -1,2,5- 噁二唑 -3- 甲腈 3 ( 及作為計劃外副產物之 5- 胺基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 甲腈 5) 之合成 (總體合成之步驟3)
Figure 02_image023
將262 mg (3.54 mmol)碳酸鋰添加至1.0 g (3.54 mmol)2 於10 mL 1,4-二噁烷及2 mL純化水之混合物。將反應混合物在60℃攪拌5小時。反應完成後(經由HPLC控制)，將反應混合物冷卻至20℃並添加10 mL純化水。水相用甲苯萃取3次。有機相用硫酸鎂乾燥。過濾後，在減壓下去除溶劑。獲得呈固體之260 mg粗產物。
粗產物經由層析在矽膠上使用石油醚/乙酸乙酯(3:1)作為溶析液純化： 產量：呈固體之200 mg (理論之51 %)3 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 7.09 (bs, 2H)13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 156.9, 126.0, 108.215 N NMR (40 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = -11.9, -334.4
產量：呈固體之22 mg (理論之6 %)5 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.67 (bs, 2H)13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 172.9, 147.3, 109.915 N NMR (40 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = -191.6, -311.6
實例 5 乙基 7- 胺基 -5- 甲基 -[1,2,5]- 噁二唑并 [3,4-b] 吡啶羧酸酯 4 之合成 (總體合成之步驟4)
Figure 02_image025
將248 g (1.82 mol)二氯化鋅及隨後230 mL (1.82 mol)乙醯乙酸乙酯添加至200 g (1.82 mol)3 於1.6 L乙醇中之懸浮液。將反應混合物在回流下加熱15小時。反應完成後(經由HPLC控制)，將反應混合物冷卻至70℃。添加1.6 L純化水。將懸浮液冷卻至20℃並攪拌4小時。將懸浮液抽氣過濾且濾餅用500 mL乙醇/純化水(1:1)洗滌。將產物在真空乾燥箱中在40℃乾燥。
產量：呈固體之334 g (理論之83 %)4 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.60 (bs, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
Figure 110118393-A0101-11-0001-1

Claims (22)

  1. 一種製備烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4 之方法，
    Figure 03_image001
    4 ， 其中R係C1-3 -烷基， 其包含 (a)    在適宜酸之存在下在輕微超壓力下使丙二腈與亞硝酸鈉反應； (b)    使藉由步驟(a)獲得之反應混合物與適宜甲苯磺酸衍生物反應，以獲得化合物1 ；
    Figure 03_image028
    1 (c)    視情況分離化合物1 ； (d)    使化合物1 與羥基胺反應，以獲得化合物2 ；
    Figure 03_image030
    2 (e)    視情況分離化合物2 ； (f)    在鹼之存在下在加熱至約70℃下使化合物2 環化，以獲得噁二唑3 ；
    Figure 03_image032
    3 (g)    在減壓下藉由蒸發自該反應混合物去除水； (h)    藉由過濾去除對甲苯磺酸鹽； (i)    在路易斯酸(Lewis acid)之存在下使步驟(h)後所獲得之該反應混合物中之化合物3 與下式之適當β-酮基酯原位縮合
    Figure 03_image034
    ， 其中R係C1-3 -烷基；及 (j)    分離化合物4 。
  2. 如請求項1之方法，其中分離步驟(c)係在步驟(d)中化合物1 之反應之前實施。
  3. 如請求項1或2之方法，其中步驟(e)係在步驟(f)中化合物2 之該環化之前實施。
  4. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(a)中，使用鹽酸、氫溴酸或乙酸作為該適宜酸，且使用水作為溶劑。
  5. 如請求項1或2之方法，其中步驟(a)係在最高0.3巴(bar)之超壓力下在0至25℃之溫度下實施。
  6. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(a)中，使用氫溴酸作為該適宜酸，且在0-20℃之溫度下使用水作為溶劑。
  7. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(b)中，該甲苯磺酸衍生物係甲苯磺酸酐或甲苯磺醯氯，且該反應係在10至30℃之溫度下實施。
  8. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(b)中，該甲苯磺酸衍生物係甲苯磺醯氯，且該反應係在約20℃之溫度下實施。
  9. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(c)中，化合物1 經由添加反溶劑沈澱且然後經由過濾分離。
  10. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(c)中，化合物1 經由添加醇沈澱且然後經由過濾分離。
  11. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(c)中，化合物1 經由添加2-丙醇沈澱且然後經由過濾分離。
  12. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(d)中，該反應係在10至30℃之溫度下使用醚、醇、水或其混合物作為溶劑實施。
  13. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(d)中，該反應係在20至25℃之溫度下使用四氫呋喃、2-丙醇、水、或其混合物作為溶劑實施。
  14. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(e)中，化合物2 經由添加反溶劑沈澱且然後經由過濾分離。
  15. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(e)中，化合物2 經由添加水沈澱且然後經由過濾分離。
  16. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(f)中，該環化係在三乙胺、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸氫鹽之存在下使用醚、水或其混合物作為溶劑在20至100℃之溫度下實施。
  17. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(f)中，鹼金屬碳酸鹽係選自由以下組成之群：碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀；且鹼金屬碳酸氫鹽係選自由以下組成之群：碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；醚係1,4-二噁烷；且溫度係60至80℃。
  18. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(i)中，該原位縮合係在鋅鹽作為路易斯酸存在下在20至100℃之溫度下在選自醚、醇、水或其混合物之溶劑中實施。
  19. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(i)中，該原位縮合係在二氯化鋅作為路易斯酸存在下在60至80℃之溫度下在作為溶劑之1,4-二噁烷中實施。
  20. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(j)中，化合物4 經由添加反溶劑沈澱且然後經由過濾分離。
  21. 如請求項1或2之方法，其中在步驟(j)中，化合物4 經由添加水沈澱且然後經由過濾分離。
  22. 如請求項1或2之方法，其中R係乙基。
TW110118393A 2020-05-22 2021-05-21 製備烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯之方法 TW202208377A (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082383A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Basf Aktiengesellschaft Use of triazolopyrimidines for combating nematode diseases of plants
WO2005019190A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (4 -amino -1,2, 5-oxadiazol-4-yl) -hetξroaromatic compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2657660A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
KR20150116465A (ko) 2007-02-15 2015-10-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질
EP3567035B1 (en) 2007-04-11 2022-06-01 CanBas Co., Ltd. N-substituted 2,5-dioxo-azoline compounds for use in the treatment of cancer
EP2152672A1 (en) 2007-05-24 2010-02-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinazoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
DK2158214T3 (da) 2007-06-15 2011-12-05 Zealand Pharma As Glukagonanaloger
FR2934058B1 (fr) 2008-07-15 2010-09-24 Centre Nat Rech Scient Dispositif de projection interferometrique a trois ouvertures pour produire une tache constituee de structures fines
FR2933989B1 (fr) 2008-07-16 2013-03-08 Commissariat Energie Atomique Procede de purification de microorganismes presents dans des echantillons liquides
FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
CN102292347A (zh) 2008-12-15 2011-12-21 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
US8389509B2 (en) * 2009-01-23 2013-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazole compounds
ME02220B (me) 2009-07-13 2016-02-20 Zealand Pharma As Analozi acilovanog glukagona
US20110078154A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Accenture Global Services Gmbh Recruitment screening tool
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
BR112012033225A2 (pt) 2010-06-24 2017-06-20 Zealand Pharma As análogos do glucagon
BR112014015681A2 (pt) 2011-12-23 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int análogos de glucagon
JP6106179B2 (ja) 2012-02-24 2017-03-29 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2863910B1 (en) 2012-06-20 2020-03-11 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA118034C2 (uk) 2013-11-14 2018-11-12 Елі Ліллі Енд Компані Заміщений піперидилетилпіримідин як інгібітор грелін-o-ацилтрансферази
US20170275249A1 (en) 2014-09-17 2017-09-28 The Regents Of The University Of California Small lipopeptidomimetic inhibitors of ghrelin o-acyl transferase
JP6615896B2 (ja) 2015-01-30 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルドステロン合成酵素阻害剤
AR104673A1 (es) 2015-04-15 2017-08-09 Lilly Co Eli Inhibidores de grelina o-aciltransferasa
AR104672A1 (es) 2015-04-15 2017-08-09 Lilly Co Eli Inhibidores de grelina o-aciltransferasa
ES2936400T3 (es) 2015-10-22 2023-03-16 Cavion Inc Métodos para tratar el síndrome Angelman
LT3494120T (lt) 2016-08-05 2021-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oksadiazolopiridino dariniai, skirti naudoti kaip grelino o-aciltransferazės (goat) inhibitoriai
US10988487B2 (en) 2016-08-29 2021-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted n′-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
JP7083397B2 (ja) 2018-02-02 2022-06-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのトリアゾロピリミジン誘導体
SG11202006300XA (en) 2018-02-02 2020-07-29 Boehringer Ingelheim Int Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
KR20200116978A (ko) 2018-02-02 2020-10-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체
EP3746449B1 (en) 2018-02-02 2022-03-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors

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