ES2936400T3 - Métodos para tratar el síndrome Angelman - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar el síndrome de Angelman y/o el síndrome de Prader-Willi, que incluyen la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de los canales de calcio de tipo T a un sujeto que necesita el tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar el síndrome Angelman
CAMPO TÉCNICO
Esta divulgación se refiere al tratamiento de una enfermedad administrando compuestos farmacéuticos. En particular, la divulgación se refiere al tratamiento del síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi mediante la administración de un antagonista de los canales de calcio tipo T.
ANTECEDENTES
El síndrome de Angelman es un trastorno genético provocado por la eliminación o inactivación de genes en el cromosoma 15 heredado de la madre con silenciamiento mediante la impronta de la copia paterna del gen. El síndrome se caracteriza por discapacidad intelectual y del desarrollo, trastornos del sueño, convulsiones, movimientos espasmódicos y una conducta feliz con risas o sonrisas frecuentes. El síndrome de Angelman afecta a hombres y mujeres por igual, con una prevalencia de aproximadamente 1 en 15.000 de la población general.
El síndrome de Angelman está provocado por la pérdida de la contribución materna a una región del cromosoma 15, más comúnmente por deleción aunque disomía uniparental, translocación o mutación de un solo gen en esa región. En la región del cromosoma que se considera crítica para el síndrome de Angelman, la contribución materna y paterna expresa ciertos genes de manera muy diferente debido a la impronta epigenética específica del sexo a través de la metilación del ADN. En un individuo normal, se expresa el alelo materno del gen UBE3A, parte de la vía de la ubiquitina, y se silencia específicamente el alelo paterno en el cerebro en desarrollo. El síndrome de Angelman se produce cuando se pierde o muta la contribución materna. Un síndrome relacionado, el síndrome de Prader-Willi, se produce si se pierde o muta la contribución paterna.
El defecto genético más común que lleva al síndrome de Angelman es la deleción materna de aproximadamente 4 megabases en la región cromosómica 15q 11-13, lo que provoca una ausencia de expresión de UBE3A en las regiones cerebrales con impronta paterna. UBE3A codifica una ubiquitina ligasa E6-AP. Los ratones que no expresan UBE3A materno muestran graves deficiencias en la formación de la memoria del hipocampo, incluyendo un déficit en un paradigma de aprendizaje que implica el condicionamiento del miedo contextual dependiente del hipocampo. También se altera el mantenimiento de la plasticidad sináptica a largo plazo en el área del hipocampo CA1 in vitro.
Los síntomas del síndrome de Angelman incluyen un retraso en el desarrollo funcionalmente grave; deterioro del habla, con uso mínimo o nulo de palabras; trastornos del movimiento y del equilibrio, incluyendo ataxia de la marcha y/o movimiento tembloroso de las extremidades, risa/sonrisa frecuente; comportamiento aparentemente feliz; personalidad fácilmente excitable, a menudo con movimientos de aleteo de manos; comportamiento hipermotor; y poca capacidad de atención. Los síntomas observados con frecuencia (en el 80% o más de los casos) incluyen retraso en el crecimiento desproporcionado del perímetro cefálico, convulsiones y electroencefalograma (EEG) anormal. En el EEG, se observan tres patrones interictales distintos en el síndrome de Angelman, que incluyen un ritmo de 2 a 3 Hz de amplitud muy grande que es más prominente en las derivaciones prefrontales, un ritmo simétrico de alto voltaje de 4 a 6 Hz y una actividad de 3 a 6 Hz puntuada por picos y ondas agudas en derivaciones occipitales, que se asocia con el cierre de los ojos. Además, los síntomas asociados con el síndrome de Angelman, que se producen en aproximadamente del 20 al 80% de los casos, incluyen occipucio plano, surco occipital, lengua protuberante, problemas de alimentación, prognatia, boca ancha, babeo, conductas de morderse la boca, hipopigmentación, reflejos de tendón profundo hiperactivo de las extremidades inferiores, sensibilidad aumentada a la cabeza, patrones de sueño anormales, fascinación por el agua, comportamientos anormales relacionados con los alimentos, obesidad, escoliosis y estreñimiento. La epilepsia se produce típicamente en el 85% de los pacientes con síndrome de Angelman a la edad de tres años, aunque el desarrollo de convulsiones al año de edad se produce en menos del 25% de los pacientes. Los tipos de convulsiones incluyen ausencias atípicas, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones atónicas y convulsiones mioclónicas. Algunos pacientes experimentan múltiples tipos de convulsiones.
Actualmente no hay una cura disponible para el síndrome de Angelman. Como el síndrome de Angelman puede provocar múltiples variedades de convulsiones, puede ser difícil la selección de medicamentos anticonvulsivos apropiados para tratar la epilepsia. El síndrome de Angelman afecta los patrones de sueño, por lo que puede usarse melatonina para promover el sueño. También se usan con frecuencia laxantes suaves para estimular los movimientos intestinales regulares. Más allá de la medicación, se usa fisioterapia para mejorar la movilidad articular y prevenir la rigidez de las articulaciones. Se emplean comúnmente terapia del habla y del lenguaje para abordar los problemas de comunicación.
Los canales de calcio tipo T son canales de calcio activados por bajo voltaje que se abren durante la despolarización de la membrana y median la entrada de calcio en las células después de un potencial de acción o una señal despolarizante. Se sabe que los canales de calcio de tipo T están presentes en el músculo cardíaco y liso, y también están presentes en muchas células neuronales dentro del sistema nervioso central. Los canales de calcio de tipo T (canales de calcio de apertura transitoria) son distintos de los canales de calcio de tipo L (canales de calcio de larga duración) debido a su capacidad para ser activados por potenciales de membrana más negativos, su pequeña conductancia de un solo canal y su falta de respuesta a los fármacos antagonistas de los canales de calcio tradicionales, dirigidos a los canales de calcio de tipo L.
Los canales de calcio tipo T se abren después de pequeñas despolarizaciones de membrana. Los canales de calcio tipo T se han estudiado principalmente en el contexto de la función neuronal y de los cardiomiocitos, y se han implicado en trastornos de hiperexcitabilidad, como la epilepsia y la disfunción cardíaca. Los canales de calcio regulados por voltaje generalmente no se expresan en células no excitables, pero hay evidenciase de que los canales de calcio de tipo T se expresan en células cancerosas de linajes no excitables.
Los canales de calcio tipo T se activan y desactivan mediante pequeñas despolarizaciones de membrana y muestran tasas de desactivación lentas. Por tanto, estos canales pueden transportar corriente despolarizante a potenciales de membrana bajos y mediar en las corrientes de "ventana" celular, que se producen dentro de la superposición de voltaje entre la activación y la inactivación en estado estacionario a potenciales de membrana bajos o en reposo. Los canales de calcio de tipo T pueden mantener la corriente de ventana a potenciales de membrana no estimulados o en reposo, permitiendo de este modo una corriente de calcio de entrada sostenida transportada por una parte de los canales que no están inactivados. La mediación de la corriente de ventana permite que los canales de calcio de tipo T regulen los niveles de calcio intracelular, tanto en células de activación eléctrica como las neuronas, y en tejidos no excitables, en condiciones celulares no estimuladas o en reposo.
Los canales de calcio regulados de voltaje están compuestos por varias subunidades. La subunidad a1 es la subunidad primaria que forma el poro transmembrana del canal. La subunidad a1 también determina el tipo de canal de calcio. Las subunidades p, a25 y y, presentes solo en algunos tipos de canales de calcio, son subunidades auxiliares que desempeñan funciones secundarias en el canal. La subunidad a1 está compuesta por cuatro dominios (I-IV), cada dominio conteniendo 6 segmentos transmembrana (S1-S6), y los bucles hidrófobos entre los segmentos S5 y S6 de cada dominio forman el poro del canal. Los subtipos del canal de calcio tipo T se definen por la subunidad a1 específica, como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. Subti os de canales de calcio ti o T
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La proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina (CaM quinasa II o CaMKII) es una proteína quinasa específica de serina/treonina que está regulada por el complejo Ca2+/calmodulina. CaMKII tiene 28 isoformas y está implicada en muchas cascadas de señalización y puede ser un mediador del aprendizaje y la memoria y puede desempeñar una función en la homeostasis y la recaptación en los cardiomiocitos, el transporte de cloruro en los epitelios, la selección de células T positivas y la activación de las células T CD8. La mala regulación de CaMKII puede estar relacionada con la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Angelman y la arritmia cardíaca. CaMKII también está implicada en la potenciación a largo plazo (LTP), un proceso molecular de fortalecimiento de las sinapsis activas que pueden contribuir a los procesos de la memoria y, por lo tanto, puede ser importante para la formación de la memoria.
La sensibilidad de la enzima CaMKII al calcio y la calmodulina se rige por dominios variables y autoasociativos. Inicialmente, la enzima se activa al unirse al complejo calcio/calmodulina, lo que lleva a la fosforilación del sitio de treonina 286 y la activación del dominio catalítico. Una vez activado, a medida que se acumulan mayores cantidades de calcio y calmodulina, puede producirse la autofosforilación que lleva a la activación persistente de la enzima CaMKII. La autofosforilación se ve potenciada por la estructura de anillos apilados de la holoenzima: la proximidad de estos anillos permite la fosforilación de las enzimas CaMKII colindantes. La desfosforilación del residuo de treonina 286 lleva a la inactivación de CaMKII.
La WO 2009/056934 se refiere a un compuesto de fórmula (I) definido en la misma o un profármaco del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del compuesto o profármaco, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos que se dice que son útiles como antagonistas de los canales de calcio, y a métodos para tratar una enfermedad cardiaca y el dolor.
Gadde Kishore et al: "combination therapy of zonisamide and bupropion for weight reduction in obese women: a preliminary, randomized, open-label study", Journal of Clinical Psychi, Physicians Postgraduate Press, Inc. US, vol. 68, N° 8, 1 de agosto de 2007, páginas 1226-1229 se refiere a un estudio preliminar que compara el efecto sobre el peso corporal de la combinación de ofzonisamida y bupropión frente a monoterapia de zonisamida.
Radin j M et al: "Treatment of obese female and male SHHF/Mcc-facp rats with antihypertensive drugs, nifedipine and enalapril: effects on body weight, fat distribution, insulin, resistance and systolic pressure", OBESITY RESEA, Baton Rouge, LA, US, vol. 1, N° 6, 1 de noviembre de 1993, páginas 433-442 se refiere al estudio de ratas SHHF/Mcc-facp macho obesas tratadas durante tres meses o con nifedipina o con placebo.
Nolt Daniel H et al: "Assessment of anticonvulsant effectiveness and safety in patients with Angelman’s syndrome using an internet questionnaire", American Journal of Health-System Pharm., Amercian Society of Health-Systems Pharmacy, IS, vol. 60, N° 24, 15 de diciembre de 2003, páginas 2583-2587 se refiere al uso de un cuestionario de internet para recopilar datos de cuidadores sobre actividades convulsivas y terapias con fármacos de pacientes con síndrome de Angelman.
La WO 2013/169857 se refiere a métodos para tratar a un paciente que padece de obesidad hipotalámica usando cantidades eficaces de un inhibidor de MetAP-2.
SUMARIO
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. En particular, la presente invención proporciona un antagonista de los canales de calcio de tipo T para su uso en un método para tratar el síndrome de Angelman. El método incluye administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de los canales de calcio tipo T, en donde el antagonista de los canales de calcio tipo T es MK-8998 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cada realización que no entra dentro del alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es un antagonista de los canales de calcio que se dirige selectivamente a los canales de calcio de tipo T.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir o mejorar un síntoma neurológico, que puede ser uno o más de hiperactividad, patrón de sueño anormal, convulsiones y ataxia.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la frecuencia de las convulsiones en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la gravedad de las convulsiones en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la frecuencia de distonía en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la gravedad de la distonía en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la frecuencia de ataxia en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la gravedad de la ataxia en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la frecuencia de los temblores, por ejemplo, el movimiento trémulo de las extremidades, en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la gravedad de los temblores, por ejemplo, el movimiento trémulo de las extremidades, en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la gravedad de la ataxia en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende mejorar la cognición o reducir los déficits cognitivos en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende mejorar la memoria o reducir los déficits de memoria en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende mejorar la atención o reducir los déficits de atención en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la obesidad en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la cantidad o la tasa de aumento de peso en el sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir el peso corporal del sujeto.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir el hambre o aumentar la saciedad en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento incluye administrar al sujeto un agente terapéutico adicional, que puede ser, por ejemplo, un inhibidor de los canales de calcio de tipo T adicional o un agente anticonvulsivo.
En algunas realizaciones, el tratamiento incluye administrar una terapia adicional, que puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en fisioterapia, terapia ocupacional, terapia de comunicación y terapia conductual.
Aunque en la puesta en práctica o ensayo de la presente invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Cuando se da el número de la primera página de una referencia en una cita, debe entenderse que se está haciendo referencia al artículo citado completo. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra los resultados de las pruebas de epilepsia inducida por audiogénicos usando ratones UBE3/129sv tratados con mibefradil (10 mg/kg, 40 mg/kg) o MK-8998 (también conocido como "CX-8998") (10 mg/kg, 30 mg/kg). kg, 60 mg/kg).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente divulgación describe que los canales de calcio de tipo T regulados por voltaje están implicados en el síndrome de Angelman. La presente divulgación describe además que la modulación de dichos canales de calcio de tipo T regulados por voltaje puede ser eficaz para el tratamiento del síndrome de Angelman y afecciones relacionadas, como el síndrome de Prader-Willi.
Aunque no está limitado por ninguna teoría, un antagonista de los canales de calcio de tipo T como se describe en la presente (por ejemplo, mibefradil) puede inhibir la autofosforilación inhibidora de la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina (es decir, CaMKII), que es una proteína quinasa específica de serina-treonina que está regulada por el complejo Ca2+/calmodulina y está implicada en varias cascadas de señalización. La despolarización neuronal aumenta los niveles de autofosforilación de CaMKII y la quelación del calcio extracelular reduce considerablemente la autofosforilación de CaMKII basal y aumenta los niveles de CaMKII total en las fracciones citosólicas. Se ha demostrado que la inhibición de los canales de calcio tipo T con mibefradil (5 gM) o NiCl2 (100 gM) disminuye significativamente la autofosforilación de treonina de CaMKIIa en un 37% o un 35% respectivamente, lo que demuestra que la activación y la autofosforilación de CaMKIIa basal en el cuerpo estriado están respaldadas, por lo menos parcialmente, por la entrada de calcio a través de los inhibidores de los canales de calcio de tipo T. Pasek et al., Mol. Cell. Neurosci., 2015, 68. 234-43.
La desregulación de CaMKII está asociada con trastornos neurológicos que incluyen, pero no se limitan a, el síndrome de Angelman, el síndrome de Prader-Willi, la isquemia cerebral y la enfermedad de Alzheimer, y se ha descubierto que el mantenimiento de los niveles basales de autofosforilación de CaMKII requiere actividad de los canales de calcio de tipo T. Se considera que el bloqueo de los canales de calcio de tipo T puede impedir que el calcio se una a CamKII, reduciendo la autofosforilación inhibidora y, por lo tanto, proporciona una activación aumentada de CamKII y efectos terapéuticos beneficiosos.
Por consiguiente, la presente solicitud proporciona antagonistas de los canales de calcio de tipo T que pueden inhibir la autofosforilación de CaMKII y/o inhibir los canales de calcio de tipo T, que son útiles para el tratamiento de trastornos asociados con la desregulación de CaMKII como el síndrome de Angelman.
I. Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Por los términos "por ejemplo" y "como" y equivalentes gramaticales de los mismos, se entiende que sigue la frase "y sin limitación", a menos que se indique explícitamente lo contrario.
Las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
El término "alrededor de" significa "aproximadamente" (por ejemplo, más o menos aproximadamente el 10% del valor indicado).
El término "molécula pequeña" significa un compuesto orgánico con un peso molecular de aproximadamente 1000 o menos.
El término "sujeto", en referencia al sujeto de tratamiento, significa cualquier animal, incluyendo los mamíferos, por ejemplo, humanos.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico en un tejido, sistema, animal, individuo o humano.
El término "que trata" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) prevenir una enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir una enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (3) mejorar una enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad o reducir o mejorar uno o más síntomas de la enfermedad.
El término "antagonistas de los canales de calcio de tipo T" se refiere a una sustancia que reduce la actividad de los canales de calcio de tipo T, por ejemplo, a través de la unión, inhibición o bloqueo de otro modo de la actividad del canal, o mediante la reducción de la expresión de los canales de calcio de tipo T.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
En la presente divulgación pueden usarse las siguientes abreviaturas y símbolos: CaMKII (proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina); ADN (ácido desoxirribonucleico); ARNdc (ARN de doble cadena); g (gramo); IC50 (mitad de la concentración inhibitoria máxima); kg (kilogramo); mg (miligramo); ARNm (ARN mensajero); ARN (ácido ribonucleico); ARNi (ARN interferente); ARNip (ARN interferente pequeño), p. (peso).
II. Métodos de tratamiento
En la presente se describen métodos para tratar una enfermedad asociada con la desregulación de CaMKII, la desregulación de los canales de calcio de tipo T o una combinación de desregulación de CaMKII y desregulación de los canales de calcio de tipo T, en un sujeto con necesidad de ello. El sujeto puede incluir ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, primates y humanos. En algunas realizaciones, el sujeto es un humano. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir o mejorar un síntoma neurológico asociado con la desregulación de CaMKII. En algunas realizaciones, el síntoma neurológico se selecciona del grupo que consiste en retraso mental, disfunción cognitiva, deterioro de la potenciación a largo plazo (por ejemplo, deterioro asociado con el síndrome de Angelman, el síndrome de Prader-Willi o la enfermedad de Alzheimer) y ataxia. En algunas realizaciones, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de los canales de calcio tipo T como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto con necesidad de lelo para bloquear la autofosforilación inhibidora de CaMKII.
La presente divulgación proporciona además métodos para tratar una enfermedad seleccionada del síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi en un sujeto con necesidad de ello. En algunas realizaciones, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de los canales de calcio de tipo T como se describe en la presente, al sujeto con necesidad de tratamiento. En algunas realizaciones, la enfermedad es el síndrome de Angelman. En algunas realizaciones, la enfermedad es el síndrome de Prader-Willi.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir o mejorar un síntoma neurológico asociado con el síndrome de Angelman o el síndrome de Prader-Willi. Los síntomas neurológicos pueden incluir, pero no se limitan a, uno cualquiera o más de hiperactividad, patrón de sueño anormal, convulsiones y ataxia. En algunas realizaciones, el síntoma neurológico comprende convulsiones. Como se usa en la presente, el término "convulsión" incluye, pero no se limita, y puede ser una o más de convulsiones de ausencia (por ejemplo, ausencias típicas y atípicas), convulsiones atónicas, convulsiones catameniales, convulsiones en racimo, convulsiones episódicas, síndrome de Dravet. (es decir, epilepsia mioclónica grave en la infancia o SMEI), convulsiones focales (es decir, convulsiones parciales), convulsiones focales con generalización secundaria, convulsiones focales con convulsiones clónicas generalizadas secundarias, convulsiones espasmomioclónicas infantiles, convulsiones tónicas y convulsiones clónicas tónicas.
En algunas realizaciones, el sujeto de tratamiento tiene síntomas que incluyen hiperactividad. En algunas realizaciones, el sujeto de tratamiento tiene síntomas que incluyen un patrón de sueño anormal. En algunas realizaciones, el sujeto del tratamiento tiene síntomas que incluyen convulsiones, incluyendo cualquiera o más de los tipos de convulsiones definidos anteriormente. En algunas realizaciones, el sujeto de tratamiento tiene síntomas que no incluyen ataxia. En algunas realizaciones, el sujeto de tratamiento tiene síntomas que no incluyen un patrón de sueño anormal. En algunas realizaciones, el sujeto del tratamiento tiene síntomas que no incluyen convulsiones, o que no incluyen una o más de convulsiones de ausencia atípicas, ausencias típicas, convulsiones atónicas, convulsiones catameniales, convulsiones en racimo, convulsiones episódicas, convulsiones focales por síndrome de Dravet (con o sin generalización secundaria o convulsiones clónicas generalizadas secundarias), espasmos infantiles, convulsiones mioclónicas, convulsiones tónicas o convulsiones clónicas tónicas.
También se proporciona un método para tratar la obesidad en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto un antagonista de los canales de calcio de tipo T. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir el peso corporal del sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la cantidad o la tasa de aumento de peso en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir el peso corporal del sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir el hambre o aumentar la saciedad en el sujeto.
El tratamiento puede administrarse a una dosis eficaz para el compuesto particular. Los ejemplos de dosis adecuadas incluyen, en humanos, dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg. Las dosis pueden ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1500 mg, o de aproximadamente 2000 mg. Las dosis pueden ser de menos de aproximadamente 2000 mg, menos de aproximadamente 1500 mg, menos de aproximadamente 1000 mg, menos de aproximadamente 5000 mg, menos de aproximadamente 400 mg, menos de aproximadamente 250 mg, menos de aproximadamente 200 mg, menos de aproximadamente 150 mg, menos de aproximadamente 100 mg, menos de aproximadamente 50 mg, menos de aproximadamente 20 mg o menos de aproximadamente 10 mg. Cada una de las dosis pueden ser dosis que se administran con una frecuencia de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día, o menos de una vez al día. Cada una de las dosis también puede ser la dosis que se administra a un adulto, administrándose una dosis equivalente (a escala) para pacientes pediátricos.
La dosis puede ser una dosis que proporcione un nivel en plasma (por ejemplo, un estado estacionario o un nivel máximo) de aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 200 ng/ml, 500 ng/ml, aproximadamente 1 pg/ml, aproximadamente 2 pg/ml, aproximadamente 5 pg/ml, aproximadamente 10 pg/ml, aproximadamente 20 pg/ml, aproximadamente 50 pg/ml, aproximadamente 100 pg/ml, aproximadamente 200 pg/ml, aproximadamente 250 pg/ml, o aproximadamente 500 pg/ml, aproximadamente 1000 pg/ml, o en un intervalo entre estos valores, o una concentración que sea menor que estos valores.
En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 1 semana o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 2 semanas o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 3 semanas o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 4 semanas o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 8 semanas o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 12 semanas, o aproximadamente 13 semanas o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 24 semanas o 26 semanas o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 6 meses o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 12 meses o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 18 meses o más. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante un período de aproximadamente 24 meses o más.
III. Antagonistas de los canales de calcio tipo T
El antagonista de los canales de calcio de tipo T usado en cualquiera de los métodos descritos en la presente, o cualquier realización de los mismos, puede ser uno o más de los agonistas de los canales de calcio de tipo T que se describen a continuación. El MK-8998 es el agonista de los canales de calcio tipo T usado de acuerdo con la invención reivindicada.
El antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser un antagonista de los canales de calcio de tipo T humanos cuando el sujeto de tratamiento es un humano.
El antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser una molécula pequeña. Los ejemplos de antagonistas de los canales de calcio de tipo T de molécula pequeña que pueden usarse en los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, mibefradil, diltiazem, nifedipina, nitrendipina, nimodipina, niludipina, niguldipina, nicardipina, nisoldipina, amlodipina, felodipina, isradipina, riosidina, gallopamilo, verapamilo, tiapamilo, pimozida, tioridazina, NNC 55-0396, TTL-1177, anandamida, derivados de benzazepina, derivados de difenilbutilpiperidina (por ejemplo, pimozida, penfluridol, clopimozida y fluspirileno), derivados de butirofenona (por ejemplo, haloperidol, droperidol, benperidol, triperidol, melperona, lenperona, azaperona y domperidona) y derivados de fenilpiperazina (por ejemplo, antrafenina, aripiprazol, ciprofloxacina, dapiprazol, dropropizina, etoperidona, itraconazol, ketoconazol, levodropropizina, mepiprazol, naftopidil, nefazodona, niaprazina, oxipertina, posaconazol, trazodona, urpidil y vesnarinona), derivados de dihidropiridina (por ejemplo, manidipina, nilvadipina, benidipina y efonidipina), flunarizina, anandamida, lomerizina, fenitoína, zonisamida, U-92032, tetralol, derivados de tetralol (por ejemplo, mibefradil), derivados de mibefradil (por ejemplo, NNC 55-0396 diclorhidrato), TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, 4-aminometil-4-fluoropiperidina (TTA-P2), TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395, MK -6526, MK-8998, Z941, Z944, derivados anticonvulsivos de succinimida (por ejemplo, etosuximida, fensuximida y mesuximida, también conocida como metsuximida, N-desmetilmetsuximida, también conocida como (alfa)-metil-(alfa)-fenilsuccinimida), y efonidipina (por ejemplo, (R)-efonidipina), trimetadiona, dimetadiona, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, kurtoxina. Cualquiera de los inhibidores de los canales de calcio de tipo T puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. A continuación se muestran las estructuras de ciertos inhibidores de los canales de calcio de tipo T:
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En algunas realizaciones, los moduladores de molécula pequeña de los canales de calcio de tipo T pueden seleccionarse del grupo que consiste en los descritos en las patentes y solicitudes de patentes publicadas enumeradas en Giordanetto et al, "T-type calcium channels inhibitors: a patent review," Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85-101, incluyendo la WO2004035000, WO9304047, WO2006098969, WO2009009015, WO2007002361, WO2007002884, WO2007120729, WO2009054982, WO2009054983, WO2009054984, US20090270413, WO2008110008, WO2009146539, WO2009146540, US8, 133,998, WO2010083264, WO2006023881, WO2006023883, WO2005007124, WO2005009392, US2005245535, WO2007073497, WO200707852, WO2008033447, WO2008033456, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008050200, WO20081 17148, WO2009056934, EP1568695, WO2008007835, KR754325, US7319098, US20100004286, EP1757590, KR2009044924, US2010094006, WO2009035307, US20090325979, KR75758317, WO2008018655, US20080293786,y US20100056545.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, la molécula pequeña tiene un peso molecular de 1000 o menos, por ejemplo, aproximadamente 900 o menos, aproximadamente 800 o menos, aproximadamente 700 o menos, aproximadamente 600 o menos, aproximadamente 500 o menos, aproximadamente 400 o menos, o en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500, de aproximadamente 200 a aproximadamente 500, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 o de aproximadamente 300 a aproximadamente 500.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es un antagonista de los canales de calcio de tipo T selectivo. "Selectivo" en este contexto significa que el antagonista de los canales de calcio de tipo T es más potente para antagonizar los canales de calcio de los canales de calcio de tipo T en comparación con otros tipos de canales de calcio, por ejemplo, uno cualquiera o más de los canales de calcio tipo L, tipo N, tipo P, tipo Q y/o tipo R, por ejemplo, en comparación con los canales de calcio tipo L. La selectividad puede determinarse, por ejemplo, comparando la IC50 de un compuesto para inhibir los canales de calcio tipo T con su IC50 para inhibir los otros tipos de canales de calcio: si la IC50 para inhibir los canales de tipo T es menor que la IC50 para inhibir los otros tipos de canales de calcio, el compuesto se considera selectivo. Una relación de IC50 de 0,1 (o menor) denota una selectividad de 10 veces (o mayor). Una relación IC50 de 0,01 (o menor) denota una selectividad de 100 veces (o mayor). Una relación de IC50 de 0,001 (o menor) denota una selectividad de 1000 veces (o mayor). En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T tiene una selectividad por el canal de calcio de tipo T que es 10 veces o más, 100 veces o más, o 1000 veces o más en comparación con otros tipos de canales de calcio, por ejemplo, uno cualquiera o más de los canales de calcio de tipo L, tipo N, tipo P, tipo Q y/o tipo R, por ejemplo, en comparación con los canales de calcio de tipo L.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es un inhibidor selectivo de los canales de calcio de tipo T que se selecciona del grupo que consiste en fensuximida, metsuximida, metil-fenilsuccinimida, isómero R de efonidipina, trimetadiona, dimetadiona, mibefradil, TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, TTA-P2, TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395, MK-6526, MK-8998, Z941, Z944, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, N C 55-0396 diclorhidrato, kurtoxina o un derivado de los mismos.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T se selecciona del grupo que consiste en mibefradil, efonidipina, TTL-1177, níquel y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es mibefradil.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es MK-5395.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es MK-6526.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es MK-8998.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es Z944.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser distinto de la etosuximida.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser una molécula que no actúa como bloqueador de poros del canal de calcio de tipo T. El antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser, por ejemplo, un inhibidor alostérico de los canales de calcio de tipo T.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser uno que no afecte sustancialmente a uno o más canales de sodio, como los canales de sodio que tienen subunidades alfa Nav 1.1, Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.5, Nav 1.6, Nav 1.7, Nav 1.8 o Nav 1.9 y/o subunidades Nav p1, Nav p2, Nav p3, Nav p4. El antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser selectivo para los canales de calcio de tipo T en comparación con la inhibición de los canales de sodio, por ejemplo, tiene una selectividad de por lo menos 2 veces, por lo menos 5 veces, por lo menos 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 100 veces, por lo menos 500 veces o por lo menos 1000 veces (expresada, por ejemplo, en términos de Ki). El inhibidor de los canales de calcio de tipo T puede ser uno que no disminuya sustancialmente la corriente de sodio no inactivante en las neuronas talamocorticales, por ejemplo, que disminuya la corriente de sodio inactivante en aproximadamente un 20% o menos, aproximadamente un 10% o menos, aproximadamente un 5% o menos, aproximadamente un 2% o menos, o aproximadamente un 1% o menos.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser uno que no afecte sustancialmente a uno o más canales de potasio como los canales de potasio activados por calcio (canales BK, canales SK, canales IK), canales de potasio de rectificación interna (ROMK, regulados por GPCR, sensibles a ATP), canales de potasio de dominio de poro en tándem (TWIK (TWIK-1, TWIK-2, KCNK7), TREK (TREK-1, TREK-2, TRAAK), TASK (TASK-1, TASK-3, TASK-5), TALK (TASK-2, TALK-1, TALK-2), THIK (THIK-1, THIK-2), TRESK) o canales de potasio regulados por voltaje (hERG, KvLQT). El antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser selectivo para el canal de calcio de tipo T en comparación con la inhibición de los canales de potasio, por ejemplo, tiene por lo menos 2 veces, por lo menos 5 veces, por lo menos 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 100 veces, por lo menos 500 veces o por lo menos 1000 veces de selectividad (expresada, por ejemplo, en términos de Ki).
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser uno que no afecte sustancialmente a uno o más receptores GABA como receptores GABAa, receptores de la subclase GABAa-p (GABAc) o receptores GABAb. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser uno que no afecte sustancialmente a una o más subunidades de los receptores GABAa como subunidades a (GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6), subunidades p (GABRB1, GABRB2, GABRB3), subunidades y (GABRG1, GABRG2, GABRG3), subunidades 5 (GABRD), subunidades £ (GABRE), subunidades n (GABRP), subunidades 0 (GABRQ), particularmente GABARA5, GABRB3 y GABRG5. El antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser selectivo para los canales de calcio de tipo T en comparación con la inhibición de los receptores GABA, por ejemplo, tiene por lo menos 2 veces, por lo menos 5 veces, por lo menos 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 100 veces, por lo menos 500 veces o por lo menos 1000 veces de selectividad (expresada, por ejemplo, en términos de Ki o afinidad de unión).
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser uno que no provoque uno o más de los siguientes efectos secundarios o eventos adversos tras la administración a animales, por ejemplo, humanos: daño hepático, cambios morfológicos en el hígado animal, cambios funcionales en el hígado del animal, daño renal, cambios morfológicos en el riñón del animal, cambios funcionales en el riñón del animal, lupus eritematoso sistémico, pensamientos suicidas, comportamiento suicida, ideación suicida, riesgo aumentado de suicidio, aparición o empeoramiento de depresión, cambios inusuales en el humor o el comportamiento, defectos de nacimiento, reacción alérgica.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser uno que no provoque uno o más de los siguientes efectos secundarios o eventos adversos tras la administración a animales: eventos adversos que implican al sistema gastrointestinal como anorexia, malestar gástrico vago, náuseas y vómitos, calambres, dolor epigástrico y abdominal, pérdida de peso, diarrea, hipertrofia de las encías e hinchazón de la lengua; eventos adversos que implican al sistema hemopoyético como leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia, con o sin supresión de la médula ósea y eosinofilia; eventos adversos que implican al sistema nervioso, incluyendo reacciones neurológicas, reacciones sensoriales o aberraciones psiquiátricas o psicológicas, como somnolencia, dolor de cabeza, mareos, euforia, hipo, irritabilidad, hiperactividad, letargo, fatiga, ataxia, confusión, trastornos del sueño, terrores nocturnos, incapacidad para concentrarse, agresividad, psicosis paranoide, aumento de la libido o aumento del estado de depresión con intenciones suicidas manifiestas; eventos adversos que implican al sistema integumentario incluyendo manifestaciones dermatológicas como urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico, erupciones eritematosas pruriginosas e hirsutismo; eventos adversos que implican a los sentidos especiales como la miopía; y eventos adversos que implican al sistema genitourinario, como sangrado vaginal o hematuria microscópica.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es un anticuerpo. En la técnica se conocen varios métodos para la preparación de anticuerpos. Ver, Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Eds., Harlow y Lane (1988); Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989). Por ejemplo, los anticuerpos pueden prepararse inmunizando a un huésped mamífero adecuado con una muestra de células completas aisladas de un paciente. Los anticuerpos pueden producirse mediante técnicas de cultivo celular, incluyendo la generación de anticuerpos monoclonales como se describe en la presente, o mediante la transfección de genes de anticuerpos en huéspedes de células bacterianas o de mamíferos adecuados, para permitir la producción de anticuerpos recombinantes.
En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. Un "anticuerpo monoclonal" es un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos que componen la población son idénticos excepto por posibles mutaciones de origen natural que están presentes en cantidades menores.
En algunas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en la presente puede producirse mediante medios recombinantes. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo "humanizado" o humano. También pueden producirse anticuerpos "humanizados" o humanos, y se prefieren para su uso en contextos terapéuticos. Los métodos para humanizar anticuerpos murinos y otros anticuerpos no humanos, mediante la sustitución de una o más de las secuencias de anticuerpos no humanos por las correspondientes secuencias de anticuerpos humanos, son bien conocidos. Ver, por ejemplo, Jones et al., Nature, 1986, 321, 522-25; Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323­ 27; Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534-36, Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 89, 4285; y Sims et al., J. Immunol.,1993, 151, 2296. Estos anticuerpos humanizados están diseñados para minimizar la respuesta inmunológica no deseada hacia moléculas de anticuerpos antihumanos de roedores que limitan la duración y eficacia de las aplicaciones terapéuticas de las fracciones en receptores humanos. Por consiguiente, los anticuerpos preferidos usados en los métodos terapéuticos descritos en la presente son aquellos que o son completamente humanos o están humanizados con alta afinidad pero muestran poca o ninguna antigenicidad en el sujeto.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es un inhibidor de oligonucleótidos. Los ejemplos de inhibidores de oligonucleótidos incluyen, pero no se limitan a, oligonucleótidos antisentido, ARNi, ARNdc, ARNip y ribozimas. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es un ARNip. Como se usa en la memoria descriptiva, "oligonucleótido antisentido" se refiere a un tramo de ADN o ARN de cadena sencilla, habitualmente modificado químicamente, cuya secuencia (3'-5') es complementaria a la secuencia sentido de una molécula de ARNm. Las moléculas antisentido inhiben eficazmente la expresión génica formando dúplex de ARN/ADN. Se entiende que el antisentido funciona mediante una variedad de mecanismos, incluyendo el bloqueo físico de la capacidad de los ribosomas para moverse a lo largo del ARN mensajero y acelerando la velocidad a la que se degrada el ARNm dentro del citosol.
Para evitar la digestión por la ADNasa, los oligonucleótidos antisentido pueden modificarse químicamente. Por ejemplo, los oligodesoxinucleótidos de fosforotioato se estabilizan para resistir la digestión por nucleasas sustituyendo uno de los oxígenos de fosforilo del ADN que no forman puentes con una fracción de azufre. También puede lograrse una mayor estabilidad de los oligonucleótidos antisentido usando moléculas con estructuras principales sustituidas con 2-metoxietilo (MOE) como se describe generalmente en la Patente de Estados Unidos N° 6.451.991 y la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0158143-A1. Por tanto, el oligonucleótido antisentido puede modificarse para mejorar la estabilidad in vivo con respecto a un oligonucleótido no modificado de la misma secuencia. La modificación puede ser, por ejemplo, una modificación (2'-O-2-metoxietilo). El oligonucleótido puede tener una estructura principal de fosforotioato en todo él, las fracciones de azúcar de los nucleótidos 1-4 y 18-21 pueden portar modificaciones de 2'-O-metoxietilo y los nucleótidos restantes pueden ser 2'-desoxinucleótidos.
Se entiende en la técnica que un oligonucleótido antisentido no necesita tener una identidad del 100% con el complemento de su secuencia objetivo para ser eficaz. Los oligonucleótidos antisentido, por lo tanto, pueden tener una secuencia que sea por lo menos aproximadamente un 70% idéntica al complemento de la secuencia objetivo. En una realización, los oligonucleótidos antisentido pueden tener una secuencia que es por lo menos aproximadamente un 80% idéntica al complemento de la secuencia objetivo. En otras realizaciones, tienen una secuencia que es por lo menos aproximadamente un 90% idéntica o por lo menos aproximadamente un 95% idéntica al complemento de la secuencia objetivo, permitiendo huecos o malapareamientos de varias bases. La identidad puede determinarse, por ejemplo, usando el programa BLASTN del software del University of Wisconsin Computer Group (GCG).
Los oligonucleótidos antisentido de acuerdo con la presente invención tienen típicamente entre 7 y 100 nucleótidos de longitud. En una realización, los oligonucleótidos antisentido comprenden de aproximadamente 7 a aproximadamente 50 nucleótidos o análogos de nucleótidos. En otra realización, los oligonucleótidos antisentido comprenden de aproximadamente 7 a aproximadamente 35 nucleótidos o análogos de nucleótidos. En otras realizaciones, los oligonucleótidos antisentido comprenden de aproximadamente 12 a aproximadamente 35 nucleótidos o análogos de nucleótidos, y de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 nucleótidos o análogos de nucleótidos.
Los inhibidores de oligonucleótidos de acuerdo con la presente invención pueden ser moléculas de ARNip que están dirigidas a un gen de interés de tal manera que la secuencia del ARNip corresponde a una porción de dicho gen. Las moléculas de ARN usadas en la presente invención generalmente comprenden una porción de ARN y alguna porción adicional, por ejemplo, una porción de desoxirribonucleótido.
La presente divulgación contempla además moduladores de oligonucleótidos de ribozimas que se dirigen específicamente al ARNm que codifica una proteína de interés, como las proteínas que comprenden el canal de calcio de tipo T. Las ribozimas son moléculas de ARN que tienen una actividad enzimática que permite que la ribozima escinda repetidamente otras moléculas de ARN separadas de una manera específica de la secuencia de nucleótidos. Tales moléculas de ARN enzimático pueden dirigirse a prácticamente cualquier transcrito de ARNm y se puede lograr una escisión eficiente in vitro. Kim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 8788; Haseloff et al., Nature, 1988, 334, 585; Cech, JAMA, 1988, 260, 3030; y Jefferies et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 1371.
Típicamente, una ribozima comprende dos porciones que se mantienen muy próximas: una porción de unión al ARNm que tiene una secuencia complementaria a la secuencia del ARNm objetivo y una porción catalítica que actúa para escindir el ARNm objetivo. Una ribozima actúa reconociendo y uniéndose primero a un ARNm objetivo mediante emparejamiento de bases complementarias a través de la porción de unión al ARNm objetivo de la ribozima. Una vez que se ha unido específicamente a su objetivo, la ribozima cataliza la escisión del ARNm objetivo. Tal escisión estratégica destruye la capacidad de un ARNm objetivo de dirigir la síntesis de una proteína codificada. Habiéndose unido y escindido su ARNm objetivo, la ribozima se libera y puede unirse y escindir repetidamente nuevas moléculas de ARNm objetivo.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T selectivo cruza sustancialmente la barrera hematoencefálica.
En algunas realizaciones, el antagonista selectivo de los canales de calcio de tipo T no cruza sustancialmente la barrera hematoencefálica.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es un antagonista de los canales de calcio que se dirige selectivamente a los canales de calcio de tipo T. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es una molécula pequeña como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T se dirige selectivamente a Cav3.1. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T se dirige selectivamente a Cav3.2. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T se dirige selectivamente a Cav3.3. "Selectivo" en este contexto significa que el antagonista de los canales de calcio tipo T es más potente para antagonizar un tipo de canal de calcio tipo T sobre otro tipo de canal de calcio, por ejemplo, más potente para antagonizar Cav3.1 que Cav3.2 o Cav3.3 o ambos; más potente para antagonizar Cav3.2 que Cav3.1 o Cav3.3 o ambos; más potente para antagonizar Cav3.3 que Cav3.1 o Cav3.2 o ambos. La selectividad puede determinarse, por ejemplo, comparando la IC50 de un compuesto al inhibir un tipo de canal de calcio tipo T con su IC50 en la inhibición de los otros tipos de canales de calcio de tipo T: si la IC50 para inhibir un tipo de canales de tipo T es menor que la IC50 para inhibir los otros tipos de canales de calcio de tipo T, el compuesto se considera selectivo. Una relación IC50 de 0,1 (o menor) denota una selectividad de 10 veces (o mayor). Una relación de IC50 de 0,01 (o menor) denota una selectividad de 100 veces (o mayor). Una relación IC50 de 0,001 (o menor) denota una selectividad de 1000 veces (o más). En algunas realizaciones, la selectividad por Cav3.1, Cav3.2 o Cav3.3 es de 10 veces o más, 100 veces o más, o 1000 veces o más.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T se dirige selectivamente a los canales de calcio de tipo T (por ejemplo, Cav3.1, Cav3.2 y/o Cav3.3) sobre los canales de sodio como los canales de sodio que tienen subunidades alfa Nav 1.1, Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.5, Nav 1.6, Nav 1.7, Nav 1.8 o Nav 1.9 y/o subunidades Nav p1, Nav p2, Nav (33, Nav (34. El antagonista de los canales de calcio de tipo T puede ser selectivo para los canales de calcio de tipo T en comparación con la inhibición de los canales de sodio. La selectividad puede determinarse, por ejemplo, comparando la IC50 de un compuesto para inhibir uno o más de los tipos de canales de calcio tipo T con su IC50 para inhibir uno o más tipos de canales de sodio: si la IC50 para inhibir los canales de calcio tipo T es más baja que la IC50 para inhibir el canal de sodio, el compuesto se considera selectivo. Una relación de IC50 de 0,1 (o menor) denota una selectividad de 10 veces (o mayor). Una relación de IC50 de 0,01 (o menor) denota una selectividad de 100 veces (o mayor). Una relación de IC50 de 0,001 (o menor) denota una selectividad de 1000 veces (o mayor). En algunas realizaciones, la selectividad por los canales de calcio de tipo T es 10 veces o más, 100 veces o más, o 1000 veces o más.
La eficacia de un compuesto para inhibir los canales de calcio de tipo T puede variar dependiendo del estado del canal de calcio de tipo T que inhibe el antagonista de los canales de calcio de tipo T. Los canales de calcio tipo T pueden presentarse en diferentes estados dependiendo del potencial de la membrana celular. Los antagonistas de los canales de calcio de tipo T que son eficaces en los métodos descritos en la presente pueden incluir antagonistas de los canales de calcio de tipo T que bloquean los canales de calcio de tipo T cuando el potencial de membrana está en el intervalo de aproximadamente -60 mV a aproximadamente -30 mV, por ejemplo, preferiblemente aproximadamente -40 mV. Un potencial de membrana "en el intervalo de aproximadamente -60 a aproximadamente -30 mV" puede incluir potenciales de membrana dentro de un intervalo de -70 mV a -20 mV, o dentro de un intervalo de -65 mV a -25 mV, y también puede abarcar intervalos de potencial de membrana como de aproximadamente -40 mV a aproximadamente -30 mV, de aproximadamente -50 mV a aproximadamente -30 mV, de aproximadamente -70 mV a aproximadamente -30 mV, de aproximadamente -50 mV a aproximadamente -40 mV, de aproximadamente -60 mV a aproximadamente -40 mV, de aproximadamente -70 mV a aproximadamente -40 mV, de aproximadamente -60 mV a aproximadamente -50 mV, y de aproximadamente -70 a aproximadamente -50 mV, así como aproximadamente -30 mV, aproximadamente -40 mV, aproximadamente -50 mV y aproximadamente -60 mV. En algunas realizaciones, los antagonistas de los canales de calcio de tipo T que son eficaces en los métodos descritos en la presente pueden incluir antagonistas de los canales de calcio de tipo T que bloquean los canales de calcio de tipo T cuando el potencial de membrana está en el intervalo de aproximadamente -100 mV a aproximadamente-80 mV, por ejemplo, preferiblemente aproximadamente -90 mV. Un potencial de membrana "en el intervalo de aproximadamente -100 a aproximadamente -80 mV" puede incluir potenciales de membrana dentro de un intervalo de aproximadamente -110 mV a aproximadamente -70 mV, o dentro de un intervalo de aproximadamente -105 mV a aproximadamente -75 mV, y también puede abarcar intervalos de potencial de membrana como de aproximadamente -100 mV a aproximadamente -80 mV, de aproximadamente -90 mV a aproximadamente -80 mV, y de aproximadamente -100 mV a aproximadamente -90 mV así como de aproximadamente -100 mV, aproximadamente -90 mV, y aproximadamente -80 mV.
Aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría, se cree que los antagonistas de los canales de calcio de tipo T que son eficaces en los métodos descritos en la presente pueden incluir antagonistas de los canales de calcio de tipo T que bloquean los canales de calcio de tipo T cuando el potencial de membrana está en el intervalo de aproximadamente -60 mV a aproximadamente -30 mV, por ejemplo, aproximadamente -40 mV selectivamente en comparación con el bloqueo de los canales de calcio de tipo T cuando el potencial de membrana está en el intervalo de aproximadamente -100 mV a aproximadamente -80 mV, por ejemplo, aproximadamente -90 mV.
Un inhibidor de canales de tipo T que sea eficaz puede inhibir los canales de calcio de tipo T con una IC50 para inhibir los canales de calcio de tipo T cuando el potencial de membrana es de aproximadamente -40 mV que es de aproximadamente 10 pM o menos, por ejemplo, aproximadamente 1 pM o menos, aproximadamente 500 nM o menos, aproximadamente 100 nM o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, o aproximadamente 1 nM o menos. Un antagonista de los canales de calcio de tipo T que sea eficaz puede inhibir selectivamente los canales de calcio de tipo T a un potencial de membrana de aproximadamente -40 mV en comparación con la inhibición de los canales de calcio de tipo T a un potencial de membrana de aproximadamente -90 mV. Por ejemplo, la relación de la IC50 del antagonista de los canales de calcio de tipo T en la inhibición selectiva de los canales de calcio de tipo T a un potencial de membrana de aproximadamente -40 mV en comparación con la inhibición de los canales de calcio de tipo T a un potencial de membrana de aproximadamente -90 mV puede ser de aproximadamente 1:2 o menos, por ejemplo, aproximadamente 1:5 o menos, aproximadamente 1:10 o menos, aproximadamente 1:20 o menos, aproximadamente 1:50 o menos, aproximadamente 1:100 o menos, aproximadamente 1:500 o menos, aproximadamente 1:1000 o menos. En algunas realizaciones, la selectividad para inhibir los canales de calcio de tipo T a aproximadamente -40 mV en comparación con la inhibición de los canales de calcio de tipo T a aproximadamente -90 mV es de 2 veces o más, 5 veces o más, 10 veces o más, 100 veces o más, o 1000 veces o más.
Un inhibidor de los canales de tipo T que sea eficaz puede inhibir los canales de calcio de tipo T con una IC50 para inhibir los canales de calcio de tipo T cuando el potencial de membrana es de aproximadamente -90 mV que es de aproximadamente 10 pM o menos, por ejemplo, aproximadamente 1 pM o menos, aproximadamente 500 nM o menos, aproximadamente 100 nM o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, o aproximadamente 1 nM o menos. Un antagonista de los canales de calcio de tipo T que sea eficaz puede inhibir selectivamente los canales de calcio de tipo T a un potencial de membrana de aproximadamente -90 mV en comparación con la inhibición de los canales de calcio de tipo T a un potencial de membrana de aproximadamente -40 mV. Por ejemplo, la relación de la IC50 del antagonista de los canales de calcio de tipo T en la inhibición selectiva de los canales de calcio de tipo T a un potencial de membrana de aproximadamente -90 mV en comparación con la inhibición de los canales de calcio de tipo T a un potencial de membrana de aproximadamente -40 mV puede ser de aproximadamente 1:2 o menos, por ejemplo, aproximadamente 1:5 o menos, aproximadamente 1:10 o menos, aproximadamente 1:20 o menos, aproximadamente 1:50 o menos, aproximadamente 1:100 o menos, aproximadamente 1:500 o menos, aproximadamente 1:1000 o menos. En algunas realizaciones, la selectividad para inhibir los canales de calcio de tipo T a aproximadamente -90 mV en comparación con la inhibición de los canales de calcio de tipo T a aproximadamente -40 mV es 2 veces o más, 5 veces o más, 10 veces o más. 100 veces o más, o 1000 veces o más.
Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos proporcionados en la presente. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, o por lo menos por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos proporcionados en la presente, o sales de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.
1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Los métodos para preparar formas de sal se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002.
IV. Terapias de combinación
Para el tratamiento del síndrome de Angelman o el síndrome de Prader-Willi pueden usarse uno o más agentes terapéuticos adicionales en combinación con los compuestos proporcionados en la presente. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, antagonistas de los canales de calcio (incluyendo los antagonistas de tipo L y tipo T), agentes anticonvulsivos, agonistas del receptor GABA(A) y moduladores alostéricos positivos o terapia génica o terapia de reactivación génica (Bailus et al., The prospect of molecular therapy for Angelman syndrome and other monogenic neurologic disorders, BMC Neuroscience, 2014, 15, 76).
En algunas realizaciones, el tratamiento con el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede proporcionarse en ausencia de agentes farmacológicos adicionales para tratar el síndrome de Angelman o el síndrome de Prader-Willi. En algunas realizaciones, el tratamiento puede realizarse con un único antagonista de los canales de calcio de tipo T. En algunas realizaciones, el tratamiento con el antagonista de los canales de calcio de tipo T puede proporcionarse en ausencia de un agente anticonvulsivo.
El uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultánea o secuencialmente, usando el mismo programa o un programa de administración diferente, que estará determinado por la combinación particular usada y el criterio del médico que prescribe.
Los ejemplos de antagonistas de los canales de calcio incluyen, pero no se limitan a, los antagonistas de los canales de calcio de tipo T descritos en la presente y los antagonistas de los canales de calcio de tipo L. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio adicional se selecciona de un antagonista de los canales de calcio de tipo T proporcionado en la presente. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio adicional es un antagonista de los canales de calcio de tipo L. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio adicional es un antagonista de los canales de calcio de tipo T. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio adicional es un antagonista de los canales de calcio de tipo T seleccionado del grupo que consiste en mibefradil, MK-5395, MK-6526, MK-8998 y Z944. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio adicional es un antagonista de los canales de calcio de tipo T y un antagonista de los canales de calcio de tipo L. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio adicional es un antagonista de los canales de calcio de tipo T o un antagonista de los canales de calcio de tipo L seleccionado del grupo que consiste en ACT-28077, mibefradil y TTL-1177. En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio adicional es mibefradil.
Los ejemplos de agentes anticonvulsivos incluyen, pero no se limitan a, acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, etosuximida, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, nitrazepam, oxcarbazepina, perampanel, piracetam, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, rufinamida, valproato, por ejemplo, valproato de sodio, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina y zonisamida.
Los ejemplos de agonistas del receptor GABA(A) incluyen gaboxadol, bamaluzol, ácido gammaaminobutírico, gabamida, ácido gamma-amino-beta-hidroxibutírico, gaboxadol, ácido iboténico, isoguvacina, ácido isonipecótico, muscimol, phenibut, picamilon, progabide, quisqualamine, SL 75102 y tiomuscimol.
Los ejemplos de moduladores alostéricos positivos del receptor GABA(A) incluyen avermectinas (por ejemplo, ivermectina), barbitúricos (por ejemplo, fenobarbital), benzodiazepinas (por ejemplo, adinazolam, alprazolam, bentazepam, bretazenil, bromazepam, brotizolam, camazepam, chlordiazepoxide, cinazepam, cinolazepam, clobazam, clonazepam, clonazolam, clorazepate, clotiazepam, cloxazolam, delorazepam, diazepam, diclazepam, estazolam, ethyl carfluzepate, etizolam, ethyl loflazepate, flubromazepam, flubromazolam, flunitrazepam, flurazepam, flutazolam, flutoprazepam, halazepam, ketazolam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, mexazolam, midazolam, nifoxipam, nimetazepam, nitrazepam, nordiazepam, oxazepam, phenazepam, pinazepam, prazepam, premazepam, pirazolam, quazepam, rilmazafona, temazepam, tienalprazolam, tetrazepam y triazolam), bromuros (por ejemplo, bromuro de potasio, carbamatos (por ejemplo, meprobamato, carisoprodol), cloralosa, clormezanona, clometiazol, dihidroergolinas (por ejemplo, ergoloide (dihidroergotoxina)), etazepina, etifoxina, imidazoles (por ejemplo, etomidato), kavalactonas (que se encuentran en kava), loreclezol, esteroides neuroactivos (por ejemplo, alopregnanolona, ganaxolona), no benzodiacepinas (por ejemplo, zaleplon, zolpidem, zopiclona, eszopiclona), petricloral, fenoles (por ejemplo, propofol), piperidindionas (por ejemplo, glutetimida, metiprilona), propanidida, pirazolopiridinas (por ejemplo, etazolato), quinazolinonas (por ejemplo, metacualona), constituyentes de la escutelaria, estiripentol, sulfonilalcanos (por ejemplo, sulfonmetano, tetronal, trial) y constituyentes de valeriana (por ejemplo, ácido valérico, ácido valerénico).
En algunas realizaciones, la terapia puede administrarse como monoterapia. En algunas realizaciones, la terapia puede administrarse en ausencia de una terapia antiepiléptica adicional. La terapia puede administrarse en ausencia de cualquiera de los agentes adicionales descritos en esta sección. Por ejemplo, la terapia puede administrarse en ausencia de anticonvulsivos adicionales como acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, etosuximida, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, nitrazepam, oxcarbazepina, perampanel, piracetam, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, rufinamida, valproato, por ejemplo, valproato de sodio, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina o zonisamida.
Los ejemplos de terapias de reactivación génica incluyen la administración de compuestos que activan la copia paterna (o materna) de UBE3A. Los ejemplos incluyen los inhibidores de la topoisomerasa (incluyendo los inhibidores de la topoisomerasa I y II) como el topotecán, el irinotecán, el etopósido y el dexrazoxano, y otros compuestos identificados por Huang et al., "Topoisomerase inhibitors unsilence the dormant allele of Ube3a in neurons", Nature, 2011,481, 185-89.
En algunas realizaciones, los antagonistas de los canales de calcio de tipo T proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con una o más terapias adicionales que incluyen, pero no se limitan a, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia de comunicación y terapia conductual. En algunas realizaciones, los antagonistas de los canales de calcio de tipo T proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales y una o más terapias adicionales seleccionadas del grupo que consiste en fisioterapia, terapia ocupacional, terapia de comunicación y terapia conductual.
V. Composiciones farmacéuticas
Los inhibidores de los canales de calcio de tipo T usados en los métodos descritos en la presente pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona un inhibidor de los canales de calcio de tipo T y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en los métodos de tratamiento reivindicados, o la fabricación de un medicamento para tratar afecciones como se describe en la presente. Estas composiciones pueden prepararse de una manera conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse por una variedad de vías. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, espráis, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Estas composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un inhibidor de los canales de calcio de tipo T (que puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable), en combinación con uno o más portadores (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo típicamente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contengan, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el inhibidor de los canales de calcio de tipo T puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículados) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente el 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente el 2% de dióxido de silicio peso/peso.
En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos grado alimentario nacional, generalmente por lo menos grado analítico y más típicamente por lo menos grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la U.S. Food and Drug Administration. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en pleno cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de la U.S. Food and Drug Administration.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada la determinará habitualmente un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables como la gravedad de la enfermedad, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro. Las dosis eficaces para un humano pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg o 1000 mg. Las dosis pueden administrarse, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día.
En algunas realizaciones, cuando el antagonista de los canales de calcio de tipo T es mibefradil, y el mibefradil puede administrarse a una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg, 0,3 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg o 30 mg. Las dosis pueden administrarse, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
En algunas realizaciones, cuando el antagonista de los canales de calcio de tipo T es MK-5395, y el MK-5395 puede administrarse a una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg /kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg o 100 mg/kg. Las dosis pueden administrarse, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es MK-6526, y el MK-6526 puede administrarse a una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg o 100 mg/kg. Las dosis pueden administrarse, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es MK-8998, y el MK-8998 puede administrarse a una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/ kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg o 100 mg/kg. Las dosis pueden administrarse, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
En algunas realizaciones, el antagonista de los canales de calcio de tipo T es Z944, y el Z944 puede administrarse a una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg /kg, 30 mg/kg o 100 mg/kg. Las dosis pueden administrarse, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y las composiciones de la presente invención para su administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una máscara facial, máscara de tienda o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina-PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente un 0,1, por lo menos aproximadamente un 0,25, por lo menos aproximadamente un 0,5, por lo menos aproximadamente un 1, por lo menos aproximadamente un 2 o por lo menos aproximadamente un 5% en peso del compuesto de la invención.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para eliminar o por lo menos aliviar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del criterio del médico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada combinándose con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferible de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un antagonista de los canales de calcio de tipo T usado en los métodos descritos en la presente puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los antagonistas de los canales de calcio de tipo T pueden proporcionarse en una solución acuosa de tampón fisiológico que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba de modelos in vitro o in vivo.
EJEMPLOS
La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1. Tratamiento de un paciente con síndrome de Angelman
Un paciente tiene el síndrome de Angelman, que se caracteriza por discapacidad mental y movimientos erráticos frecuentes (por ejemplo, convulsiones, aleteo de manos). Al paciente se le administra, solo o en combinación con otras terapias, una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de los canales de calcio de tipo T proporcionado en la presente (por ejemplo, mibefradil, efonidipina, TTL-1177, níquel y similares). Después de administrar una dosificación suficiente del antagonista de los canales de calcio de tipo T (por ejemplo, después de una dosis o después de una serie de dosis), se monitoriza la actividad cerebral del paciente (por ejemplo, usando un electroencefalograma (EEG)). La actividad cerebral del paciente demuestra una mejora medible en la actividad cerebral característica del síndrome de Angelman en comparación con la actividad cerebral del paciente antes del tratamiento con el antagonista de los canales de calcio de tipo T. El paciente también puede mostrar mejoras en otros síntomas, incluyendo la discapacidad intelectual y del desarrollo, trastornos del sueño, convulsiones y movimientos bruscos.
Ejemplo 2. Estudio in vivo en el modelo murino de Angelman
Se realizaron tres pruebas separadas para determinar los efectos de dos compuestos, mibefradil y MK-8998 sobre los déficits conductuales y fisiológicos y la epilepsia en un modelo de ratón para el síndrome de Angelman. Las pruebas incluyeron: prueba de epilepsia inducida por audiogenia (Prueba 1, T1), una batería de pruebas motrices/conductuales (Prueba 2, T2) y mediciones de potenciación a largo plazo (LTP, Prueba 3, T3). La finalización de cada prueba proporcionó un resultado cuantitativo del efecto de mibefradil o MK-8998 en esta prueba. Para las tres pruebas, se generaron 2 grupos separados de ratones: el grupo 1 para la prueba 1 y el grupo 2 para las pruebas 2 y 3, como se muestra a continuación en la Tabla 2 y cada grupo consistía en 6 subgrupos, a-f.
Para todos los experimentos de comportamiento y electrofisiología se cruzaron ratones Ube3am-/p+KO hembra (es decir, ratones AS) con machos de tipo salvaje, para generar ratones AS heterocigóticos y controles de compañeros de camada en el fondo 12952-C57BL/6 híbrido F1. Para las pruebas de epilepsia, los ratones AS se cruzan con controles en el fondo 12952/SvPasCrl. En total, se requieren 2 grupos de ratones: el grupo 1 para la prueba de epilepsia (Tabla 2, grupo 1 a-f) y el grupo 2 para la batería de pruebas de comportamiento y electrofisiología (Tabla 2, grupo 2a-f). Cada grupo consistía de 6 subgrupos, incluyendo 2 subgrupos de control: ratones de tipo salvaje (a) y mutantes AS (b) con dieta estándar, y 4 subgrupos con dietas suplementadas con fármacos: grupos de mibefradil (c-d) y MK-8998 (e-f) cada uno a dos concentraciones diferentes. El número de ratones usados por prueba/subgrupo se indica en la Tabla 2 y varía de 5 a 7 ratones/subgrupo para electrofisiología, 10 ratones/subgrupo para prueba de epilepsia, y de 12 a 15 ratones/subgrupo para la batería de pruebas de comportamiento. Para todos los experimentos se usaron ratones machos y hembras adultos (edad <8 semanas).
Tabla 2
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El Mibefradil y el MK-8998 se probaron en varias dosis diferentes (por ejemplo, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 60 mg/kg) en base al supuesto de que los ratones comen 5 g de comida/día. Ambos fármacos se administraron en comida a partir del destete de las crías (P21; subgrupos c-f). Los ratones de control (subgrupos a y b) recibieron comida estándar.
Efecto de Mibefradil y MK-8998 sobre la epilepsia en el modelo de ratón con síndrome de Angelman (AS) (Prueba 1)
Se mantuvieron ratones mutantes AS, de tipo salvaje y ratones mutantes AS con comida estándar (grupo Ia e Ib) o con comida suplementada con fármacos (grupo Ic-f) desde el día 21 posnatal (P21) hasta la edad adulta. A la edad de 8 semanas (P56), todos los ratones se sometieron a pruebas para determinar la aparición de convulsiones inducidas por audiogénicos. El resultado de esta prueba proporcionó un número (o %) de ratones/subgrupo que experimentaron epilepsia. Se esperaba que la mayoría (>90%) de los ratones mutantes AS con dieta estándar (grupo Ib) experimentaran epilepsia. Por el contrario, no se esperaba que los ratones de tipo salvaje con una dieta estándar (grupo Ia) mostraran convulsiones (<15%) (ver, por ejemplo, Silva-santos et al., J. Clin. Invest., 2015, 125(5), 2069-2076). A continuación se muestra un breve resumen del protocolo de la Prueba 1:
1. Evaluación de la epilepsia: (12952/SvPasCrl X Ratones AS)
a. 9 ratones/grupo
b. 6 grupos de la siguiente manera:
i. Vehículo: tipo salvaje
ii. Mibefradil (Alimentación forzada oral)
1. 10 mg/kg
2. 40 mg/kg
iii. MK-8998 (Alimentación forzada oral)
1. 10 mg/kg
2. 30 mg/kg
3. 60 mg/kg
c. Programa tratamiento: Prueba de epilepsia inicial ^ Comenzar 7 días de tratamiento, P56 ^ Prueba de epilepsia
d. Resultados: % de ratones que experimentaron epilepsia inducida por audiogénicos
Primero, los ratones se sometieron a la prueba de epilepsia antes del tratamiento con mibefradil o MK-8998. Luego, los ratones se trataron con mibefradil o MK-8998 por alimentación forzada oral durante 7 días y posteriormente se sometieron a la prueba de epilepsia. Los ratones recibieron la siguiente dosis: Grupo 1: mibefradil 10 mg/kg y 40 mg/kg; MK-8998: 10 mg/kg y 30 mg/kg. Grupo 2: mibefradil 10 mg/kg y 40 mg/kg; MK-8998: 30 mg/kg y 60 mg/kg. Los resultados de las pruebas de epilepsia inducida por audiogénico se muestran en la FIG. 1.
Los resultados muestran que, notablemente, MK-8998 eliminó las convulsiones de una manera dependiente de la dosis, eliminando las convulsiones por completo en aproximadamente el 80% de los animales tratados con 60 mg/kg. Es importante indicar, sin embargo, que la ausencia de una respuesta aparente en los datos mostrados en la FIG. 1 no demuestra que el tratamiento haya sido ineficaz ya que la FIGO. 1 solo registra el número de animales libres de convulsiones registrados. Un animal podría tener un número reducido de convulsiones o una gravedad reducida de las convulsiones, y aun así estar registrado como que tiene convulsiones en los datos que se muestran en la FIG. 1.
Se espera que los animales propensos a las convulsiones tratados con mibefradil o MK-8998 u otro inhibidor de los canales de calcio tipo T muestren un número reducido de convulsiones, o una gravedad reducida de las convulsiones, o ambas cosas.
Prueba 2. Efecto del Mibefradil y de MK-8998 sobre déficits de comportamiento en ratones AS
Se llevó a cabo una batería de pruebas conductuales y de coordinación motora bien establecidas en las que los ratones mutantes AS muestran un fenotipo robusto (Silva-santos et al., J. Clin. Invest.,2015, 125(5), 2069­ 2076) y que incluyen barra giratoria, campo abierto, enterramiento de canicas, construcción de nidos y prueba de nadado forzado. Para esta batería de pruebas, se probará un grupo que consiste en 12-15 ratones/subgrupo (6 subgrupos, ver la Tabla 2), lo que da como resultado un grupo de 72-90 ratones. Debido a las limitaciones en la capacidad de reproducción y prueba, este grupo se dividirá en dos lotes que consistirán en 7-8 ratones/subgrupo (42-48 ratones/lote). Los ratones de ambos lotes se someterán a la misma batería de pruebas motoras/conductuales y los resultados de ambos grupos se combinarán para alcanzar la potencia estadística. Después de cada prueba (por ejemplo, barra giratoria) se obtendrá un resultado cuantificable (medida de resultado) para cada subgrupo. A continuación se muestra un breve resumen del protocolo de la Prueba 2:
2. Evaluación del comportamiento: ratones AS heterocigotos (tipo salvaje macho X ratones Ube3am-/p+ KO hembra)
a. 12-15 ratones/grupo
b.6 grupos de la siguiente manera:
i. Vehículo: tipo salvaje
ii. Vehículo: ratón AS heterocigoto
iii. Mibefradil
1. 10 mg/kg
2. 40 mg/kg
iv. MK-8998
1.30 mg/kg
2. 60 mg/kg
c. Programa de tratamiento: Prueba completada en 2 lotes de 6 semanas de prueba
d. Evaluaciones y Resultados:
i. Aceleración de barra giratoria: Latencia (s)
ii. Entierro de canicas: número de canicas sin enterrar
iii. Prueba de campo abierto: longitud de la ruta (m)
iv. Construcción de nidos: material usado (%)
v. Prueba de nadado forzado: tiempo de flotación (%).
Prueba 3. Efecto del Mibefradily del MK-8998 sobre los déficits de plasticidad sinóptica en ratones AS.
Posteriormente, se probará el efecto de mibefradil y MK-8998 sobre el déficit de potenciación a largo plazo (LTP) en ratones mutantes AS. Para estos experimentos, pueden usarse ratones que se sometieron a la Prueba 2. La LTP se medirá en 5-7 ratones/subgrupo. Si se requiere, puede probarse un mayor número de ratones (por ejemplo, del segundo lote de ratones). A continuación se muestra un breve resumen del protocolo de la Prueba 3:
3. Evaluación de potenciación a largo plazo: Ratones AS heterocigóticos (Ratones tipo salvaje macho x Ube3am-/p+KO hembra)
a. 6-7 ratones/grupo
b. 6 grupos de la siguiente manera:
i. Vehículo: tipo salvaje
ii. Vehículo: ratón AS heterocigoto
iii. Mibefradil
1. 10 mg/kg
2. 40 mg/kg
iv. MK-8998
1.30 mg/kg
2. 60 mg/kg
C. Programa de tratamiento: 2 ratones por día. 5 semanas en total
d. Resultados:
i. Inducción y expresión de LTP (% del valor de referencia) en ratones de tipo salvaje
ii. Potencial de un fármaco para rescatar el déficit de LTP en ratones AS (% del valor de referencia) OTRAS REALIZACIONES
Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, se pretende que la descripción anterior ilustre la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se han descrito una serie de realizaciones de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un antagonista de los canales de calcio de tipo T para su uso en un método para tratar el síndrome de Angelman, dicho método comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de los canales de calcio de tipo T; en donde dicho antagonista de los canales de calcio de tipo T es MK-8998:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de la reivindicación 1, en donde el antagonista de los canales de calcio de tipo T es un antagonista de los canales de calcio que se dirige selectivamente a los canales de calcio tipo T.
3. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende reducir o mejorar por lo menos un síntoma neurológico en el sujeto; opcionalmente en donde el síntoma neurológico comprende uno o más de hiperactividad, patrón de sueño anormal y convulsiones.
4. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende reducir la frecuencia de las convulsiones en el sujeto.
5. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende reducir la gravedad de las convulsiones en el sujeto.
6. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende mejorar la cognición o reducir los déficits cognitivos en el sujeto.
7. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende mejorar la memoria o reducir los déficits de memoria en el sujeto.
8. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende mejorar la atención o reducir los déficits de atención en el sujeto.
9. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende reducir la obesidad en el sujeto.
10. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende reducir la cantidad o la tasa de aumento de peso en el sujeto.
11. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende reducir el peso corporal del sujeto.
12. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tratamiento comprende reducir el hambre o aumentar la saciedad en el sujeto.
13. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además administrar al sujeto un agente terapéutico adicional, opcionalmente en donde:
a) el agente terapéutico adicional es un inhibidor de los canales de calcio de tipo T adicional; o:
b) el agente terapéutico adicional es un agente anticonvulsivo.
14. El antagonista de los canales de calcio de tipo T para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además una terapia adicional seleccionada del grupo que consiste en fisioterapia, terapia ocupacional, terapia de comunicación y terapia conductual.
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