ES2952610T3 - Métodos para tratar o aliviar trastornos mentales y síntomas asociados - Google Patents

Métodos para tratar o aliviar trastornos mentales y síntomas asociados Download PDF

Info

Publication number
ES2952610T3
ES2952610T3 ES16870056T ES16870056T ES2952610T3 ES 2952610 T3 ES2952610 T3 ES 2952610T3 ES 16870056 T ES16870056 T ES 16870056T ES 16870056 T ES16870056 T ES 16870056T ES 2952610 T3 ES2952610 T3 ES 2952610T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disorder
pharmaceutically acceptable
hydroxy
decenoic acid
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16870056T
Other languages
English (en)
Inventor
Wah Chin Boon
Steve Cheung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2015905047A external-priority patent/AU2015905047A0/en
Application filed by Individual filed Critical Individual
Application granted granted Critical
Publication of ES2952610T3 publication Critical patent/ES2952610T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

La presente invención se refiere en general a métodos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mentales que implican la administración de 10-HDA. Más particularmente, en el presente documento se enseñan métodos para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de ansiedad o una afección caracterizada por uno o más síntomas de un trastorno obsesivo compulsivo o un trastorno de ansiedad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar o aliviar trastornos mentales y síntomas asociados
Campo técnico
La presente invención se refiere en general a métodos para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos mentales y síntomas asociados. En particular, los métodos de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos obsesivo compulsivos y afecciones caracterizadas por uno o más síntomas de trastornos obsesivo compulsivos.
Antecedentes
Los trastornos mentales son una amplia clase de afecciones potencialmente debilitantes que pueden afectar a personas de todas las edades. Los trastornos obsesivo compulsivos y los síntomas asociados a los trastornos obsesivo compulsivos representan un subconjunto de trastornos mentales caracterizados por obsesiones y/o compulsiones, que provocan angustia y ansiedad. Los trastornos de ansiedad y los síntomas relacionados con la ansiedad representan un subconjunto de trastornos mentales caracterizados por miedo y ansiedad excesivos. Tanto los trastornos obsesivo compulsivos como los trastornos de ansiedad pueden tener importantes consecuencias mentales, emocionales, físicas y económicas para los individuos.
Los trastornos obsesivo compulsivos (TOC) son un grupo complejo de trastornos mentales muy variables; que no se distinguen por un único síntoma, sino por una multitud de síntomas característicos. Los síntomas aparecen normalmente antes de los treinta y cinco años; y lo que es más frecuente, los síntomas aparecen antes de los veinte años y continúan durante la edad adulta. Se estima que los trastornos obsesivo compulsivos y afines afectan a aproximadamente el 2,3 % de las personas en algún momento de su vida. Aunque el TOC y los trastornos afines afectan por igual a hombres y mujeres, los pacientes varones suelen desarrollar TOC a una edad más temprana y, en general, presentan síntomas más graves. Por otra parte, se ha observado que las pacientes con TOC presentan síntomas más graves durante la menstruación, la posmenopausia y/o durante el mes siguiente al parto, lo que sugiere cierto grado de influencia hormonal.
Los tratamientos actuales para los trastornos obsesivo compulsivos tienen como objetivo aumentar la calidad de vida y la independencia funcional, así como reducir los déficits asociados y la angustia familiar. El tratamiento típico implica el uso de terapias educativas o conductuales. Al margen de las terapias conductuales, se han utilizado varios medicamentos diferentes, con diversos grados de éxito. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés), pueden utilizarse junto con la terapia conductual para aliviar los síntomas. Sin embargo, el 40-60 % de los pacientes con TOC no responden a la monoterapia con ISRS. Por otra parte, los antipsicóticos atípicos y los antagonistas dopaminérgicos también han demostrado ser útiles, cuando se utilizan junto con un ISRS, en los casos resistentes al tratamiento. Sin embargo, los pacientes con TOC suelen responder de forma atípica a los medicamentos o los medicamentos prescritos pueden tener otros efectos secundarios adversos. En ausencia de tratamiento, el curso de un trastorno obsesivo compulsivo suele ser crónico, sin embargo, la naturaleza y gravedad de los síntomas pueden variar con el tiempo y/o en respuesta a desencadenantes y estímulos ambientales.
Los trastornos de ansiedad y los síntomas relacionados con la ansiedad de acuerdo con la presente divulgación pueden incluir, por ejemplo, trastornos que comparten características de miedo y ansiedad excesivos y alteraciones conductuales relacionadas. Las emociones presentes en los trastornos de ansiedad van desde el simple nerviosismo hasta los episodios de terror. La mayoría de los trastornos de ansiedad son más frecuentes en las mujeres que en los hombres (en una relación aproximada de 2:1). Los síntomas pueden aparecer en cualquier momento, aunque para muchos pacientes, los síntomas suelen aparecer en la infancia. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas. Sin embargo, el tratamiento de los trastornos de ansiedad implica normalmente el uso de terapia educativa o conductual, junto con diversos medicamentos diferentes, como antidepresivos y antipsicóticos, incluyendo los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La medicación suele ir asociada a efectos secundarios adversos. En ausencia de tratamiento, muchos trastornos de ansiedad persisten como afecciones crónicas.
En consecuencia, existe una necesidad permanente de desarrollar nuevos agentes terapéuticos o métodos para tratar y/o prevenir los trastornos mentales y los síntomas asociados, como el TOC y los trastornos de ansiedad.
Sumario
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Los solicitantes de la presente solicitud han descubierto sorprendentemente que 10-HDA, composiciones que contienen ácido 10-hidroxi-2-decenoico (10-HDA), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ofrecen una terapia eficaz para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos mentales, en particular, trastornos obsesivo compulsivos.
El 10-HDA, también denominado ácido de la abeja reina, es un ácido graso y un componente fundamental de la jalea real; una secreción de la abeja melífera utilizada en la nutrición de larvas y reinas adultas. En vista del grupo funcional alqueno, se reconoce que el 10-HDA puede existir como los isómeros geométricos trans o cis. Estos isómeros también pueden denominarse como isómeros (E) o (Z), respectivamente.
El 10-HDA trans o (E) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
El 10-HDA cis o (Z) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0002
A lo largo de esta memoria descriptiva, la referencia al 10-HDA pretende significar la referencia a cada uno del isómero (E) e isómero (Z), así como a las mezclas de los dos isómeros (es decir, racemato), a menos que se especifique otra cosa.
En un aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno mental, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno mental es un trastorno obsesivo compulsivo.
En un aspecto de la divulgación que no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno mental, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno mental se selecciona de un trastorno de ansiedad o una afección caracterizada por uno o más síntomas de trastorno obsesivo compulsivo o un trastorno de ansiedad.
En una o más realizaciones, el método de la presente invención comprende administrar una cantidad eficaz de ácido trans-10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones más, el método de la presente invención comprende administrar una cantidad eficaz de ácido cis-10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones adicionales, el método de la presente invención comprende administrar una cantidad eficaz de una mezcla de ácido trans- y cis-10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones adicionales, que no forman parte de la invención reivindicada, el método de la presente invención comprende administrar una cantidad eficaz de una mezcla racémica de ácido trans- y cis-10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con la presente invención, el trastorno mental es un trastorno obsesivo compulsivo, en particular un trastorno obsesivo compulsivo seleccionado del grupo que consiste en trastorno dismórfico corporal, trastorno de acaparamiento, tricotilomanía (trastorno de la caída del cabello), trastorno de excoriación (raspado), trastorno obsesivo compulsivo inducido por una sustancia/medicación y afín, trastorno obsesivo compulsivo y afín debido a otra afección médica, y otro trastorno obsesivo compulsivo y trastorno afín especificados y trastorno obsesivo compulsivo y trastorno afín no especificados (por ejemplo, trastorno por conductas repetitivas centradas en el cuerpo, celos obsesivos).
En otras realizaciones, que no forman parte de la invención reivindicada, el trastorno mental puede ser un trastorno de ansiedad, en particular, un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo que consiste en trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobias, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de pánico, especificador de ataque de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por una sustancia/medicación, trastorno de ansiedad debido a otra afección médica, otro trastorno de ansiedad especificado, trastorno de ansiedad no especificado.
En otros aspectos, el ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede administrarse como una composición. Por ejemplo, la composición puede comprender jalea real, un extracto de jalea real, o una composición derivada de jalea real.
En otros aspectos más, la presente invención proporciona el uso de ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos mentales, en donde el trastorno mental se selecciona de un trastorno obsesivo compulsivo o una afección caracterizada por uno o más síntomas de trastorno obsesivo compulsivo.
En otros aspectos más, que no forman parte de la invención reivindicada, la presente invención proporciona el uso de ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos mentales, en donde el trastorno mental se selecciona de un trastorno de ansiedad o una afección caracterizada por uno o más síntomas de trastorno de ansiedad.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos y las expresiones científicas y técnicas usadas en el presente documento tienen los mismos significados que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención.
La referencia a cualquier técnica anterior en esta memoria descriptiva no es y no debería tomarse como, reconocimiento o cualquier forma de sugerencia de que esta técnica anterior forma parte del conocimiento general común.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1: Comportamiento tipo obsesivo compulsivo de ratones con genes inactivados de aromatasa (ArKO) y de tipo silvestre (TS); A. Estudio de interacción social; B. Vocalización ultrasónica; ratones tipo silvestre (TS); ArKO (KO). Fig. 2: Comportamiento tipo obsesivo compulsivo de ratones con genes inactivados de aromatasa (ArKO). A. Actividad en rueda de ejercicios durante dos noches consecutivas en machos de 6 meses de edad. B. Actividad ambulatoria de machos de 6 meses de edad durante cuatro días y cuatro noches. C. Actividad en rueda de ejercicios de hembras de 6 meses de edad. D. Actividad ambulatoria de hembras de 6 meses de edad; ratones tipo salvaje (TS), ArKO (KO), ratones ArKO tratados con estradiol (KO+E2), ratones ArKO tratados con placebo (KO+p).
Fig. 3: Comportamiento tipo obsesivo compulsivo de ratones con genes inactivados de aromatasa (ArKO); C. Frecuencia de inicio del acicalamiento de los animales macho durante un periodo de 20 minutos tras la pulverización de agua nebulizada. D. Duración del acicalamiento de los animales macho durante un periodo de 20 minutos tras la pulverización de agua nebulizada. E. Frecuencia de inicio del acicalamiento de los animales hembra de 6 meses de edad durante un periodo de 20 minutos tras la pulverización de agua nebulizada. F. Duración del acicalamiento de los animales hembra de 6 meses de edad durante un periodo de 20 minutos tras la pulverización de agua nebulizada; ratones tipo salvaje (TS), ArKO (KO), ratones ArKO tratados con estradiol (KO+E2), ratones ArKO tratados con placebo (KO+p).
Fig. 4: Tratamiento de ratones con genes inactivados de aromatasa (ArKO) con 10-HDA; duración del acicalamiento de los animales macho durante un periodo de 10 minutos tras la pulverización de agua nebulizada; antes del tratamiento con 10-HDA y después del tratamiento con 10-HDA.
Fig. 5: Diagramas de cajas de los niveles de expresión de (a) dinamina 3 y (b) transcritos del receptor 2C de 5-hidroxitriptamina (serotonina) en cultivos corticales primarios con tratamientos con vehículo o 10-HDA determinados por secuenciación de próxima generación.
Descripción detallada
La presente divulgación se refiere a métodos de tratamiento y/o profilaxis de un trastorno mental, que comprenden administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de ácido 10-hidroxi-2-decenoico (10-HDA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Sin embargo, estos métodos de tratamiento y/o profilaxis no forman parte de la invención reivindicada.
Como se ha destacado anteriormente, en vista del grupo funcional alqueno, se reconoce que el 10-HDA puede existir como los isómeros trans o cis, o como sus mezclas (racemato). En consecuencia, en algunas realizaciones, los métodos de la presente invención comprenden administrar una cantidad eficaz de ácido trans-10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones más, los métodos de la presente invención comprenden administrar una cantidad eficaz de ácido cis-10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones adicionales, los métodos de la presente invención comprenden administrar una cantidad eficaz de una mezcla de ácido 10-hidroxi-2-decenoico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En realizaciones adicionales, que no forman parte de la invención reivindicada, los métodos de la presente invención comprenden administrar una cantidad eficaz de una mezcla racémica de ácido 10-hidroxi-2-decenoico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los métodos de la presente invención proporcionan ventajosamente una reducción de los síntomas fundamentales de los trastornos mentales, en particular los síntomas asociados con un trastorno mental que es un trastorno obsesivo compulsivo. Algunos métodos de la presente invención, que no forman parte de la invención reivindicada, proporcionan ventajosamente una reducción de los síntomas fundamentales de los trastornos mentales, en particular los síntomas asociados con un trastorno mental, tal como un trastorno de ansiedad. En algunos aspectos, los métodos de la presente invención proporcionan ventajosamente una reducción de la gravedad de los síntomas del TOC, por ejemplo, conductas repetitivas.
Preferentemente, la persona que necesita dicho tratamiento, aunque el compuesto puede administrarse en un sentido profiláctico.
Las referencias a un "trastorno mental" o a una "enfermedad mental", se utilizan indistintamente, y deben entenderse como una referencia a una afección caracterizada por un patrones o alteraciones conductuales, cognitivos y/o emocionales que influyen o reducen la capacidad de un individuo para desenvolverse en la vida cotidiana.
En una realización, dicho trastorno mental es una afección que se caracteriza por uno o más síntomas de un trastorno obsesivo compulsivo, incluido el trastorno obsesivo compulsivo. En otra realización, dicho trastorno mental es una afección que se caracteriza por uno o más síntomas de un trastorno de ansiedad, incluido el trastorno de ansiedad generalizada
La expresión trastornos obsesivo compulsivos (TOC), tal como se usa en el presente documento, sería evidente para los expertos en la materia e incluye trastorno dismórfico corporal, trastorno de acaparamiento, tricotilomanía (trastorno de la caída del cabello), trastorno de excoriación (raspado), trastorno obsesivo compulsivo inducido por una sustancia/medicación y afín, trastorno obsesivo compulsivo y afín debido a otra afección médica, y otro trastorno obsesivo compulsivo y trastorno afín especificados y trastorno obsesivo compulsivo y trastorno afín no especificados (por ejemplo, trastorno por conductas repetitivas centradas en el cuerpo, celos obsesivos), según se define en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales 5 (DSM-5) publicado en mayo de 2013. El Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales 5 establece el diagnóstico del TOC por la presencia de obsesiones, compulsiones, o ambas. Por otra parte, las obsesiones o compulsiones consumen mucho tiempo (por ejemplo, más de 1 hora al día) o causan angustia clínicamente significativa o deterioro en el funcionamiento social, laboral u otras áreas importantes del funcionamiento.
El Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales 5 señala que las obsesiones se definen por:
1. Pensamientos, impulsos o imágenes recurrentes y persistentes, que se experimentan, en algún momento durante la perturbación, como intrusivos y no deseados, y que en la mayoría de los individuos causan una marcada ansiedad o angustia.
2. El individuo intenta ignorar o suprimir dichos pensamientos, impulsos o imágenes o neutralizarlos con algún otro pensamiento o acción (por ejemplo, realizando una compulsión).
Por otra parte, el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales 5 señala que las compulsiones se definen por:
1. Conductas repetitivas (por ejemplo, lavado de manos, ordenación, comprobación) o actos mentales (por ejemplo, rezo, recuento, repetición de palabras en silencio) que el individuo se siente impulsado a realizar en respuesta a una obsesión o según reglas que deben aplicarse rígidamente.
2. Las conductas o actos mentales tienen como objetivo evitar o reducir la ansiedad o la angustia, o prevenir algún acontecimiento o situación temidos; sin embargo, estas conductas o actos mentales no están relacionados de forma realista con aquello que pretenden neutralizar o prevenir, o son claramente excesivos.
La referencia a "síntomas característicos del TOC" debe entenderse como una referencia a uno cualquiera o más de los síntomas que pueden aparecer en un individuo que padece TOC. Estos síntomas pueden ser evidentes durante todo el curso del trastorno o pueden ser evidentes sólo de forma transitoria o periódica. Por ejemplo, un individuo puede presentar conductas repetitivas graves (por ejemplo, lavado, comprobación) en respuesta a estímulos o factores de estrés ambientales específicos. También debe entenderse que los síntomas del sujeto pueden no ser presentados necesariamente por todos los individuos que padecen TOC. Por ejemplo, algunos individuos pueden padecer sólo obsesiones, como pensamientos o impulsos persistentes en ausencia de compulsiones, como conductas repetitivas. Sin embargo, para los fines de la presente invención, cualquiera de estos síntomas, independientemente de cuántos o cuán pocos pacientes con TOC presenten realmente el síntoma en cuestión, están abarcados por esta definición.
Las obsesiones son normalmente pensamientos, imágenes o impulsos repetitivos y persistentes. Las compulsiones o rituales son conductas o actos mentales repetitivos que el individuo se siente impulsado a realizar en respuesta a una obsesión o según reglas que deben aplicarse rígidamente. Cuando las compulsiones implican movimientos o conductas repetitivos, pueden incluir acciones que pueden repetirse una y otra vez. Por ejemplo, un paciente con TOC con pensamientos repetitivos y persistentes de contaminación (es decir, una obsesión), puede pasar mucho tiempo limpiando (es decir, una compulsión).
Las obsesiones no son placenteras ni voluntarias, pero causan una marcada angustia o ansiedad en la mayoría de los individuos. De forma similar, las compulsiones no se realizan por placer, aunque algunos individuos experimentan alivio de la ansiedad o la angustia.
Las obsesiones y compulsiones asociadas al TOC suelen requerir mucho tiempo o causar angustia o deterioro clínicamente significativo. Se apreciará que la naturaleza, frecuencia y gravedad de las obsesiones y compulsiones varía entre individuos (por ejemplo, algunos tienen síntomas de leves a moderados, es decir, de 1-3 horas al día; otros tienen pensamientos intrusivos o compulsiones casi constantes). Los ejemplos típicos de obsesiones y compulsiones comunes al TOC incluyen, aunque sin limitación:
• limpieza (obsesiones de contaminación y compulsiones de limpieza);
• simetría (obsesiones de simetría y compulsiones de repetición, ordenación y recuento);
• pensamientos prohibidos o tabú (por ejemplo, obsesiones agresivas, sexuales o religiosas y compulsiones relacionadas); y
• daño (por ejemplo, miedo a hacerse daño a uno mismo o a los demás y compulsiones de comprobación);
• creencias disfuncionales (por ejemplo, sentido exagerado de la responsabilidad, tendencia a sobrestimar una amenaza; perfeccionismo e intolerancia a la incertidumbre; y/o sobreimportancia de los pensamientos).
Las personas con TOC se sienten a menudo más a gusto cuando siguen una rutina. Un cambio en el patrón normal del día puede causar ansiedad y/o angustia graves a una persona que padece TOC. Pueden "perder el control" y tener una "crisis" o una rabieta, especialmente en respuesta a desencadenantes del entorno o cuando se interrumpe la ejecución de una compulsión en particular. Por otra parte, un individuo que padece TOC puede desarrollar rutinas que podrían percibirse como inusuales o innecesarias. Por ejemplo, un individuo que padece TOC puede estar convencido de que la casa se quemará si no se comprueba la estufa 30 veces. La desviación de este tipo de rutinas puede provocar ansiedad y angustia graves.
La expresión "trastornos de ansiedad", tal como se usa en el presente documento, es percibida claramente por los expertos en la materia e incluye trastornos que comparten características de miedo y ansiedad excesivos y alteraciones conductuales relacionadas. Por ejemplo, los trastornos de ansiedad pueden incluir trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobias específicas, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de pánico, especificador de ataque de pánico, trastorno de ansiedad generalizada con agorafobia, trastorno de ansiedad inducido por una sustancia/medicación, trastorno de ansiedad debido a otra afección médica, otro trastorno de ansiedad especificado, y/o trastorno de ansiedad no especificado según se define en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales 5 (DSM-5) publicado en mayo de 2013.
Los trastornos de ansiedad se caracterizan por compartir síntomas similares, pero difieren entre sí en los tipos de objetos o situaciones que inducen miedo, ansiedad o conductas de evitación, y la ideación cognitiva asociada. El miedo se reconoce como la respuesta emocional a una amenaza inminente real o percibida. La ansiedad es reconocida como la anticipación de una amenaza futura. En los individuos que padecen trastornos de ansiedad puede producirse un solapamiento entre los dos estados. En general, se reconoce que los trastornos de ansiedad difieren del miedo o la ansiedad normativos en cuanto al desarrollo en que son excesivos o persisten más allá de los periodos apropiados en cuanto al desarrollo. Se diferencian del miedo o la ansiedad transitorios, a menudo inducidos por el estrés, por ser persistentes.
Los ejemplos de trastornos de ansiedad incluyen el trastorno de ansiedad generalizada. El Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales 5 señala que el trastorno de ansiedad generalizada se define por:
• ansiedad y preocupación excesivas (expectativa aprensiva), que ocurren más días de lo habitual durante al menos 6 meses, sobre una serie de acontecimientos o actividades (como el trabajo o el rendimiento escolar);
• al individuo le resulta difícil controlar la preocupación;
• la ansiedad y la preocupación pueden estar asociadas con uno o más de:
a. Inquietud o sensación de excitación o nerviosismo,
b. Fatigarse con facilidad,
c. Dificultad para concentrarse o mente en blanco,
d. Irritabilidad,
e. Tensión muscular, y
f. Alteraciones del sueño (dificultad para conciliar o mantener el sueño, o sueño inquieto, sueño insatisfactorio o insomnio).
• angustia clínicamente significativa o deterioro del funcionamiento social, laboral u otras áreas importantes del funcionamiento.
La referencia a "síntomas característicos de los trastornos de ansiedad" debe entenderse como una referencia a uno cualquiera o más de los síntomas que pueden aparecer en un individuo que padece un trastorno de ansiedad. Estos síntomas pueden ser evidentes durante todo el curso del trastorno o pueden ser evidentes sólo de forma transitoria o periódica. Por ejemplo, un individuo puede presentar alteraciones graves del sueño (por ejemplo, insomnio) en respuesta a estimulaciones o factores de estrés ambientales específicos. También debe entenderse que los síntomas del sujeto pueden no ser presentados necesariamente por todos los individuos que padecen un trastorno de ansiedad. Por ejemplo, algunos individuos pueden recurrir a conductas de evitación que pueden ocultar síntomas subyacentes de ansiedad y miedo. Sin embargo, para los fines de la presente invención, cualquiera de estos síntomas, independientemente de cuántos o cuán pocos pacientes con trastorno de ansiedad presenten realmente el síntoma en cuestión, están abarcados por esta definición.
Además del hecho de que puede haber variaciones significativas entre los pacientes que padecen trastornos mentales, como los trastornos de ansiedad o los trastornos de ansiedad, en cuanto a los síntomas que presentan, también debe entenderse que existen otros trastornos mentales que también se caracterizan por uno o más de estos síntomas. Las obsesiones y compulsiones que presentan los pacientes con TOC, por ejemplo, también pueden observarse habitualmente en pacientes con trastornos de ansiedad; trastornos de depresión mayor; otros trastornos obsesivo compulsivos y relacionados, tales como trastorno dismórfico corporal, trastorno de acaparamiento, tricotilomanía (trastorno de la caída del cabello); trastornos alimentarios; tics; trastornos psicóticos, tales como trastorno delirante; conductas tipo compulsivas; y/o trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad. El miedo y la ansiedad que presentan los pacientes con trastornos de ansiedad pueden observarse en pacientes con trastornos obsesivo compulsivos, trastorno de estrés postraumático y trastornos de adaptación, trastornos de depresión mayor, trastorno bipolar, otros trastornos psicóticos, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad inducido por una sustancia o medicación. En consecuencia, la referencia a una afección caracterizada por uno o más síntomas característicos del TOC y/o de los trastornos de ansiedad debe entenderse como una referencia a cualquier trastorno mental que se caracterice por la presencia de uno o más de estos síntomas.
Sin desear quedar ligado a teoría alguna, la presente invención se basa en parte en la observación de los inventores de que un modelo de ratón con genes inactivados de aromatasa (ArKO) puede mostrar fenotipos conductuales que reflejan algunos de las conductas y síntomas diagnósticos esenciales del trastorno TOC. En particular, los inventores han demostrado que la falta de una aromatasa de funcionamiento normal precipitará alteraciones conductuales repetitivas similares al TOC en un ratón macho con genes inactivados de aromatasa (ArKO) (Hill et al. (2007) Biol. Psychiatry; vol. 61 págs. 359-366).
Otros fenotipos conductuales más que presenta el ratón macho ArKO pueden reflejar algunas de las conductas y síntomas diagnósticos esenciales de los trastornos de ansiedad.
Por ejemplo, algunas alteraciones conductuales esenciales observadas en ratones macho con genes inactivados de aromatasa (ArKO) que reflejan uno o más síntomas de TOC y trastornos de ansiedad incluyen, pero no se limitan a, correr compulsivamente sobre una rueda, acicalamiento compulsivo, déficit de vocalización y/o déficit de interacción social. Estas y otras alteraciones conductuales se consideran sustancialmente similares a las obsesiones y compulsiones mostradas por pacientes humanos que padecen TOC, y por otra parte, pueden ser indicativos de la ansiedad y/o el miedo que presentan los pacientes humanos que padecen trastornos de ansiedad.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que la administración de 10-HDA a ratones machos ArKO aliviaba una o varias de las alteraciones conductuales, incluyendo una reducción de la actividad que consiste en correr en una rueda y/o del acicalamiento compulsivo.
En consecuencia, en un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o aliviar un trastorno mental.
En particular, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar o aliviar un trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de ansiedad o una afección caracterizada por uno o más síntomas de trastorno obsesivo compulsivo o un trastorno de ansiedad.
El término "mamífero" tal y como se usa en el presente documento incluye seres humanos, primates, animales de granja (por ejemplo, caballos, ganado bovino, ovejas, cerdos, burros), animales de ensayos de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, cobayas), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos) y animales salvajes cautivos (por ejemplo, canguros, ciervos, zorros). Preferentemente, el mamífero es un ser humano.
Para algunas de las afecciones mencionadas anteriormente, queda claro que los métodos de la invención pueden utilizarse profilácticamente, así como para aliviar los síntomas agudos. En consecuencia, las referencias en el presente documento a "tratamiento" o similares deben entenderse en el sentido de que incluyen dicho tratamiento profiláctico, así como el tratamiento de las afecciones agudas.
El término "indicativo", tal como se usa en el presente documento, denota una asociación o afiliación de un sujeto cercano a un grupo o población de sujetos que presentan, o es probable que presenten, las mismas manifestaciones clínicas o similares o respuesta al tratamiento. Por ejemplo, las manifestaciones clínicas del TOC se engloban en los síntomas del TOC. Por otra parte, las manifestaciones clínicas del trastorno de ansiedad se engloban en los síntomas de los trastornos de ansiedad.
Un experto en la materia estará familiarizado con las dificultades que plantea la administración de medicamentos antipsicóticos y antidepresivos tradicionales, incluyendo fases demoradas y ansiedad intensificada en las etapas iniciales del tratamiento antes de que se observen los efectos antidepresivos. Por tanto, en ciertas realizaciones, se contempla que el 10-HDA, las sales farmacéuticamente aceptables o las composiciones que comprenden 10-HDA descritos en el presente documento puedan administrarse a una persona que lo necesite como sustituto o reemplazo de la medicación tradicional. En otras realizaciones, se contempla que el 10-HDA, las sales farmacéuticamente aceptables o las composiciones que comprenden 10-HDA puedan administrarse a un sujeto que lo necesite como suplemento o complemento de la medicación tradicional. En otras realizaciones más, se contempla que el 10-HDA o las composiciones que comprenden 10-HDA, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puedan administrarse a una persona que lo necesite en ausencia de terapia complementaria. En otras realizaciones más, se contempla que el 10-HDA, las composiciones que comprenden 10-HDA, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden administrarse a una persona que lo necesite junto con, o como complemento de, terapias conductuales o cognitivas.
La sustitución de la medicación tradicional por 10-HDA, composiciones que comprenden 10-HDA, o sales farmacéuticamente aceptables, puede ser ventajoso, especialmente cuando la medicación tradicional se asocia a uno o más efectos adversos (por ejemplo, somnolencia, temblores, ansiedad, ideación suicida, etc.). Los expertos en la materia conocerán ejemplos de medicamentos e incluyen, pero no se limitan a, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antipsicóticos, antidepresivos, litio y otros estabilizadores del estado de ánimo.
En otras realizaciones, el 10-HDA, las composiciones que comprenden 10-HDA, o las sales farmacéuticamente aceptables se administran a un sujeto que lo necesita, junto con medicación tradicional durante un periodo de tiempo discreto, para tratar síntomas como conductas repetitivas y/o ansiedad, con la opción de interrumpir el tratamiento con 10-HDA y a la vez seguir con la terapia tradicional. En otras realizaciones más, la persona que lo necesite puede ser tratada con 10-HDA, composiciones que comprenden 10-HDA, o sales farmacéuticamente aceptables y uno o más medicamentos tradicionales (administrados secuencialmente o en combinación) mientras dure el tratamiento. Dicha terapia de combinación puede ser particularmente útil, por ejemplo, cuando se desea un efecto terapéutico aditivo o sinérgico.
"Tratar", "tratando" o "tratamiento" con respecto a un trastorno o enfermedad se refiere a aliviar o anular la causa y/o los efectos del trastorno o enfermedad. Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de la afección, o la mejora de uno o más síntomas (por ejemplo, uno o más síntomas discernibles) de dicha afección (es decir, "gestionar" sin "curar" la afección), como resultado de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos como un compuesto o composición de la invención). En realizaciones específicas, los términos "tratar"; "tratamiento" y "tratando" se refieren a la mejora de al menos un parámetro físico medible de una afección descrita en el presente documento. En otras realizaciones, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la inhibición de la progresión de una afección descrita en el presente documento, ya sea físicamente mediante, p. ej., estabilización de un síntoma discernible o fisiológicamente mediante, p. ej., estabilización de un parámetro físico o ambos.
La actividad o efecto terapéutico deseado, dependerá normalmente de la afección que se trate. Por ejemplo, cuando el sujeto recibe tratamiento para el trastorno obsesivo compulsivo, el efecto terapéutico puede ser una reducción de al menos un síntoma clínico del trastorno obsesivo compulsivo, incluyendo, pero sin limitarse a las alteraciones conductuales repetitivas. En el caso de que el sujeto esté siendo tratado por un trastorno de ansiedad, el efecto terapéutico puede ser una reducción de al menos un síntoma clínico del trastorno de ansiedad, incluyendo, pero sin limitación, reducción de la ansiedad o una reducción de las alteraciones del sueño (es decir, mejora de los patrones de sueño).
Los términos "prevención" y "profilaxis" como se usan en el presente documento se refieren a la administración anticipada de un medicamento para evitar o impedir la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno. El experto en la materia de la técnica médica reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende en el sentido de referirse a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afección, o síntoma de la afección, y este es el sentido que se pretende en la presente divulgación. Como se utiliza en un texto estándar en el campo, the Physician's Desk Reference, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" con respecto a un trastorno o enfermedad, se refieren a evitar la causa, los efectos, síntomas o progresión de una enfermedad o trastorno antes de que la enfermedad o trastorno se manifieste plenamente.
Los compuestos de la presente invención se administran a la persona que lo necesita en una cantidad eficaz para el tratamiento. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz para el tratamiento es una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, significa la cantidad de un compuesto activo que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que se va administrar estará gobernada por tales consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para mejorar, curar o tratar la enfermedad o trastorno o uno o más de sus síntomas. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en la prevención o disminución sustancialmente de las posibilidades de adquirir una enfermedad o trastorno o para reducir la gravedad de la enfermedad o trastorno antes de que se adquiera o de reducir la gravedad de uno o más de sus síntomas antes de que los síntomas se desarrollen. Más o menos, las medidas profilácticas se dividen entre profilaxis primaria (para prevenir el desarrollo de una enfermedad o síntoma) y profilaxis secundaria (por lo que la enfermedad o síntoma ya se ha desarrollado y el paciente se protege contra el empeoramiento de este proceso).
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que, cuando se administra en conformidad con una pauta posológica deseada, proporciona la actividad terapéutica deseada. La dosificación puede proporcionarse en intervalos de minutos, horas, días, semanas, meses o años o de manera continua a lo largo de uno cualquiera de estos periodos. Las dosis adecuadas se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 ng por kg de peso corporal a 100 g por kg de peso corporal por dosis. La dosis puede encontrarse en el intervalo de 1 |jg a 10 g por kg de peso corporal por dosis, tal como en el intervalo de 1 mg a 1000 mg por kg de peso corporal por dosis. En una realización, la dosis puede encontrarse en el intervalo de 1 mg a 500 mg por kg de peso corporal por dosis. En otra realización, la dosis puede encontrarse en el intervalo de 1 mg a 250 mg por kg de peso corporal por dosis. En otra realización más, la dosis puede encontrarse en el intervalo de 1 mg a 200 mg por kg de peso corporal por dosis, tal como hasta 50 mg de peso corporal por dosis.
Los términos "administrar", "que administra" o "administración" en referencia a un compuesto, composición o formulación de la invención significa introducir el compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención junto con uno o más principios activos, "administración" y sus variantes se entienden cada una que incluyen la introducción concurrente y/o secuencial del compuesto y los otros principios activos.
En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto para su administración una o más veces al día a un ser humano adulto de 70 kg puede comprender de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 4000 mg, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de compuesto por forma de dosificación unitaria.
En ciertas realizaciones, los extractos y/o compuestos de la invención pueden estar a niveles de dosificación suficientes para administrar de aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las cantidades de dosis y las pautas posológicas adecuadas pueden determinarse por el médico adjunto y pueden depender de la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección, así como la edad general, la salud y el peso del sujeto. Se apreciará que los intervalos de dosis como se describe en el presente documento proporcionan una guía para la administración de composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad a administrar a, por ejemplo, un niño o un adolescente la puede determinar un médico o una persona experta en la técnica y puede ser menor o la misma que se administra a un adulto.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis única o en una serie de dosis. Aunque es posible que el compuesto se administre solo, en algunas realizaciones puede ser preferible presentarlo como una composición, preferentemente como una composición farmacéutica. La formulación de tales composiciones es bien conocida por los expertos en la materia. Dicha composición puede contener cualquier vehículo, diluyente o excipiente adecuado. Estos incluyen todos los disolventes, medios de dispersión, cargas, transportadores sólidos, revestimientos, agentes antifúngicos y antibacterianos, agentes de penetración dérmica, tensioactivos, agentes isotónicos y agentes de la absorción convencionales, y similares. Se entenderá que las composiciones de la invención también pueden incluir otros principios fisiológicamente activos suplementarios.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas asociadas de la presente invención pueden utilizarse en terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Para el tratamiento de combinación con más de un principio activo, donde los principios activos están en formulaciones de dosificación separadas, los principios activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Asimismo, la administración de un elemento puede ser anterior, de manera concurrente o posterior a la administración del otro agente.
Cuando se coadministra con otros agentes, p. ej., cuando se coadministra con medicamento antipsicótico, anticonvulsivo o antidepresivo, una "cantidad eficaz" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco usado. Las dosificaciones adecuadas son conocidas para los agentes aprobados y pueden ajustarse por un experto en la materia de acuerdo con el estado del sujeto, el tipo de afección o afecciones a tratar y la cantidad de un compuesto, extracto o composición que se esté utilizando. En los casos en que no se señale expresamente la cantidad, debe suponerse una cantidad eficaz. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a un sujeto en un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10.000 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5000 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
La expresión "terapia de combinación", tal como se usa en el presente documento, se entiende en el sentido de referirse a la administración de una cantidad eficaz, utilizando una primera cantidad de 10-HDA, una composición que comprende 10-HDA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional adecuado.
En ciertas realizaciones, el 10-HDA, o una composición que comprende 10-HDA como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional, se administran cada uno en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que sería terapéuticamente eficaz si se administrara solo). En otras realizaciones, el 10-HDA, o una composición que comprende 10-HDA como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad que por sí sola no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica). Aún en otras realizaciones, el 10-HDA, o una composición que comprende 10-HDA como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en una cantidad eficaz, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En otras realizaciones más, el 10-HDA, o una composición que comprende 10-HDA como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en una dosis subterapéutica, mientras el agente terapéutico adicional se administra en una cantidad eficaz.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "en combinación" o "coadministración" pueden usarse indistintamente para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso de los términos no restringe el orden en el cual se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) a una persona que lo necesita.
La coadministración abarca la administración de las cantidades de compuestos terapéuticos primera y segunda de manera esencialmente simultánea, tal como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, cápsula o comprimido con una relación fija de primera y segunda cantidades, o en múltiples cápsulas o comprimidos separados para cada una. Asimismo, dicha coadministración también abarca el uso de cada compuesto de forma secuencial en cualquier orden. Cuando la coadministración implica la administración por separado de la primera cantidad de 10-HDA, o de una composición que comprende 10-HDA, como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, se administran suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el periodo de tiempo entre cada administración que puede dar lugar al efecto terapéutico deseado, puede variar de minutos a horas y puede determinarse teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida plasmática y perfil cinético. Por ejemplo, el 10-HDA, o una composición que comprenda 10-HDA como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico pueden administrarse en cualquier orden con un intervalo de aproximadamente 24 horas entre sí, dentro de aproximadamente 16 horas entre sí, dentro de aproximadamente 8 horas entre sí, dentro de aproximadamente 4 horas entre sí, dentro de aproximadamente 1 hora entre sí o dentro de aproximadamente 30 minutos entre sí.
El 10-HDA o una composición que comprende 10-HDA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la invención puede administrarse por cualquier vía, incluyendo enteral (por ejemplo, oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas, cremas y/o gotas), mucosa, nasal, bucal, sublingual; mediante instilación intratraqueal, instilación bronquial y/o inhalación; y/o como una pulverización oral, pulverización nasal y/o un aerosol. Específicamente, las vías contempladas son la administración oral, la administración intravenosa (por ejemplo, inyección intravenosa sistémica), la administración local mediante suministro de sangre y/o linfa, y/o la administración directa a un sitio afectado. En general, la vía de administración más adecuada dependerá de diversos factores, entre los que se incluyen la naturaleza del agente (por ejemplo, su estabilidad en el entorno del tracto gastrointestinal), y/o el estado del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar la administración oral). En realizaciones particulares, el 10-HDA, o una composición que comprende 10-HDA de la presente invención se administran por vía oral.
La cantidad exacta de un compuesto requerido para lograr una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o el trastorno, la identidad del compuesto o compuestos concretos, el modo de administración, y similares. La dosificación deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la dosificación deseada se puede administrar usando administraciones múltiples (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, o más administraciones).
En caso de usar un vehículo, el vehículo debe ser farmacéuticamente "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para el sujeto. Las composiciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las composiciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las composiciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si fuera necesario, moldeando el producto.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, dispersiones, auxiliares de la suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma farmacéutica particular deseada. Consideraciones generales sobre la formulación y/o fabricación de agentes de composiciones farmacéuticas se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacología. En general, dichos métodos de preparación incluyen las etapas de asociar el compuesto de la presente invención (el "principio activo") con un vehículo y/o uno o más ingredientes auxiliares adicionales, y a continuación, si es necesario y/o deseable, conformar y/o envasar el producto en una unidad de dosis individual o múltiple.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, envasarse y/o comercializarse a granel, como dosis unitaria individual, y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Tal como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria" es una cantidad aislada de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo es generalmente igual a la dosificación del principio activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosificación tal como, por ejemplo, una mitad o un tercio de una dosificación de este tipo.
Las cantidades relativas del principio activo, el excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualesquiera ingredientes adicionales en una composición farmacéutica de la invención variarán, dependiendo de la identidad, el tamaño y/o el estado del sujeto tratado y, adicionalmente, dependiendo de la vía por la que ha de administrarse la composición. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre el 0,1 % y el 100 % (p/p) de principio activo.
En algunas realizaciones, donde el 10-HDA de la presente invención es para administración oral, puede prepararse como unidades discretas tales como cápsulas, bolsitas o comprimidos cada una conteniendo una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El 10-HDA también se puede presentar en forma de un bolo, electuario o pasta.
En algunas realizaciones, donde el 10-HDA se formula como un comprimido, se puede fabricar un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en forma fluida, tal como polvo o granulados, mezclados de forma opcional con un aglutinante (por ejemplo, diluyente inerte, conservante disgregante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo de los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino distintas del estómago.
En algunas realizaciones, el 10-HDA, o las composiciones que comprenden 10-HDA, de la presente invención pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el principio activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, p. ej., lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas pueden comprender agentes tamponantes. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición de manera que libere el principio o principios activos únicamente, o, preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
En algunas realizaciones, donde el 10-HDA de la presente invención se va a administrar como una forma farmacéutica líquida para administración oral y parenteral, dicha forma farmacéutica puede incluir emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los principios activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden comprender diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes. En determinadas realizaciones para la administración parenteral, el 10-HDA de la invención se mezcla con agentes solubilizantes, tales como Cremophor™, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, cuando el 10-HDA, o una composición que comprende 10-HDA, de la presente invención vaya a administrarse por vía tópica en la boca, formas farmacéuticas adecuadas pueden incluir pastillas masticables que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
En algunas realizaciones, cuando el 10-HDA, o la composición que comprende 10-HDA, de la presente invención se vaya a administrar por vía tópica a la piel, las formas farmacéuticas adecuadas pueden incluir la disolución o suspensión del extracto o compuesto componente en cualquier vehículo o base adecuado y pueden encontrarse en forma de lociones, gel, cremas, pastas, pomadas y similares. Los vehículos adecuados incluyen aceite mineral, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. También pueden utilizarse parches transdérmicos para administrar el extracto o el compuesto componente de la invención.
En algunas realizaciones, el 10-HDA, o la composición que comprende 10-HDA, de la presente invención es para administración rectal, las formas farmacéuticas adecuadas pueden incluir un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicol.
En algunas realizaciones, cuando el 10-HDA, o la composición que comprende 10-HDA, de la presente invención es para administración vaginal, las formas farmacéuticas adecuadas pueden incluir pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen, además del principio activo, los vehículos que en la técnica se sabe que son apropiados.
En algunas realizaciones, cuando el 10-HDA, o la composición que comprende 10-HDA, de la presente invención es para administración parenteral, las formas farmacéuticas adecuadas pueden incluir soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bactericidas y solutos que hagan que la composición sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. El compuesto puede presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado criodesecado (liofilizado), que precisa solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Una preparación inyectable puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico por vía parenteral aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Asimismo, se emplean aceites no volátiles estériles convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Asimismo, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas unitarias son las que contienen una dosis o unidad diaria, subdosis diaria, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, o una fracción adecuada de la misma, del principio activo.
Debe entenderse que además del agente activo 10-HDA, las composiciones que comprenden 10-HDA de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir otros agentes como aglutinantes, edulcorantes, espesantes, agentes aromatizantes, agentes desintegrantes, agentes de recubrimiento, conservantes, lubricantes y/o agentes retardadores. Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartamo o sacarina. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma xantana, bentonita, ácido algínico o agar. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen aceite de menta, aceite de gaulteria, aroma de cereza, naranja o frambuesa. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus ésteres, ceras, alcoholes grasos, zeína, goma laca o gluten. Los conservantes adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metilparabeno, propilparabeno o bisulfito sódico. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro de sodio o talco. Los agentes retardadores adecuados incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto proporcionado. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos proporcionados serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos proporcionados o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describe en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19). Una sal farmacéuticamente aceptable implica la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto precursor. Por otra parte, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Cuando múltiples átomos cargados están presentes en el fármaco precursor, sus sales farmacéuticamente aceptables tendrán múltiples contraiones y estos pueden ser varios ejemplos del mismo contraión o diferentes contraiones. Por consiguiente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados en el compuesto precursor y/o uno o más contraiones.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. En algunas realizaciones, las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. En otras realizaciones las sales pueden prepararse a partir de la forma libre del compuesto en una etapa sintética separada.
Cuando un compuesto proporcionado es ácido o contiene un bioisóstero suficientemente ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refiere a sales preparadas en forma de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Las realizaciones particulares incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales procedentes de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. También se incluyen sales de amonio cuaternario como N+(alquilo C-m )4.
La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe de manera más completa en Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
Las formulaciones de 10-HDA, o composiciones que comprenden 10-HDA, descritas en el presente documento pueden estar contenidas en un kit. El kit puede incluir dosis únicas o múltiples de dos uno o más agentes, cada uno envasado o formulado individualmente, o dosis únicas o múltiples de dos o más agentes envasados o formulados en combinación. Por tanto, uno o más agentes pueden estar presentes en el primer recipiente y el kit puede incluir opcionalmente uno o más agentes en un segundo recipiente. El recipiente o recipientes se colocan dentro de un envase y el envase puede incluir opcionalmente instrucciones de administración o dosificación. Un kit puede incluir componentes adicionales tales como jeringuillas u otros medios para administrar los agentes así como diluyentes u otros medios para la formulación. Por tanto, los kits pueden comprender: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) un recipiente o envase. Los kits pueden comprender opcionalmente instrucciones que describen un método de uso de las composiciones farmacéuticas en uno o más de los métodos descritos en este documento (por ejemplo, prevención o tratamiento de una o más de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento). El kit puede comprender opcionalmente una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes adicionales descritos en este documento para uso coterapéutico, un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica que comprende 10-HDA y la segunda composición farmacéutica contenida en el kit pueden combinarse opcionalmente en la misma composición farmacéutica.
Un kit incluye un recipiente o envase para contener las composiciones farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos tales como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. El recipiente puede ser, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para sostener una "recarga" de comprimidos para colocarla en un recipiente diferente) o un envase de tipo blíster con dosis individuales para extraer del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. Es factible que pueda usarse más de un recipiente en un solo paquete para comercializar una sola forma de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en una botella que a su vez está contenida dentro de una caja.
Un ejemplo de un kit es el denominado envase de tipo blíster. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se están usando extensamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de tipo blíster consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman rebajes en la hoja de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas individuales a envasar o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas a envasar. Seguidamente, los comprimidos o cápsulas se colocan en los rebajes en consecuencia y la lámina de material relativamente rígido se precinta contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan individual o colectivamente, según se desee, en los rebajes entre la hoja de plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas puedan extraerse del envase de tipo blíster aplicando manualmente presión sobre los rebajes, mediante la cual se forma una abertura en la lámina en el lugar de los rebajes. El comprimido o la cápsula puede extraerse después a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda de memoria escrita que contenga información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o sujeto con respecto a cuándo se debe tomar el medicamento. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas para tomar en un día determinado. Cuando el kit contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del kit puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria de otra o más composiciones del kit puede consistir en varios comprimidos o cápsulas. Un kit puede adoptar la forma de un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una en una en el orden de su uso previsto. El dispensador puede equiparse con una ayuda de memoria, para facilitar aún más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de una ayuda de memoria tal es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un recordatorio de microchips alimentada por batería junto con una lectura de cristal líquido o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lea la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o le recuerda a uno cuándo se debe tomar la siguiente dosis.
Se apreciará que cualquier compuesto que sea un profármaco de 10-HDA, también esté dentro del alcance y el espíritu de la invención. El término "profármaco" se utiliza en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados se les ocurrirían fácilmente a los expertos en la materia.
Por otra parte, se reconoce que el 10-HDA puede estar en forma cristalina como compuesto libre o como solvato (por ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica.
Se reconoce además que, a tenor de su estructura, el 10-HDA de acuerdo con la presente invención puede ser capaz de experimentar tautomerismo. En consecuencia, todos los tautómeros posibles del 10-HDA de la presente invención caen dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "derivado de" se tomará para indicar que un número entero o grupo de números enteros particular se ha originado a partir de la especie especificada, pero no necesariamente se ha obtenido directamente de la fuente especificada. Por ejemplo, se entiende que el 10-HDA puede haberse originado a partir de la jalea real, pero no necesariamente se ha obtenido directamente de la fuente especificada. Además, tal como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "y" y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Los expertos en la materia serán conscientes de que la invención descrita en el presente documento está sujeta a variaciones y modificaciones distintas de las descritas específicamente. Se ha de entender que la invención descrita en el presente documento incluye la totalidad de dichas variaciones y modificaciones. La invención también incluye la totalidad de dichas etapas, características, métodos, composiciones y compuestos mencionados o indicados en la presente memoria descriptiva, individual o colectivamente y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de dichas etapas o características.
A lo largo de la presente memoria descriptiva y de las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto requiera otra cosa, el término "comprenden" y sus variantes tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas, pero no la exclusión de ningún otro elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas.
Ciertas realizaciones de la invención se describirán ahora con referencia a los siguientes ejemplos, que están destinados a fines ilustrativos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Modelos de ratón in vivo
La aromatasa se expresa en altos niveles en la amígdala medial del ratón y la misma región se activa por interacción con un ratón extraño. En los seres humanos, la aromatasa también se expresa en niveles elevados en la amígdala y los estudios de fMRI sugieren que la amígdala está menos activada en las personas con TOC que en los controles. Se postuló que un modelo de ratón con genes inactivados de aromatasa (ArKO) podría mostrar fenotipos conductuales que reflejaran algunas de las conductas y síntomas diagnósticos esenciales del TOC y del trastorno de ansiedad, incluyendo, por ejemplo, alteraciones conductuales similares al TOC, como conductas repetitivas.
En consecuencia, se desarrolló un modelo de ratón con deficiencia de aromatasa (ArKO) que presenta las características fundamentales del TOC y del trastorno de ansiedad, incluyendo déficit de interacción social (Fig. 1; A y B), correr compulsivamente sobre una rueda (Fig. 2 A a D) y acicalamiento compulsivo (Fig. 3 C a F).
Específicamente, los inventores han descubierto que la falta de una aromatasa de funcionamiento normal precipitará las siguientes alteraciones conductuales similares al TOC en el ratón macho ArKO (con genes inactivados de aromatasa), pero no en el ratón hembra ArKO:
i) Interacción social anormal (Fig. 1A): Se observó que los ratones ArKO macho juveniles (de 4 semanas de edad) pasaban significativamente menos tiempo investigando al ratón extraño que los ratones ArKO macho de tipo silvestre (TS). En cambio, se observó que los ratones hembra ArKO y TS pasaban cantidades similares de tiempo con el ratón extraño.
ii) Déficit de vocalización ultrasónica (Fig. 1B): Se observó que las crías ArKO macho de 9 días vocalizaban significativamente menos que los compañeros de camada macho TS cuando eran separados de sus camadas iii) Correr compulsivamente sobre una rueda: También se observó que los ratones ArKO macho pasaban mucho más tiempo en la rueda en comparación con los ratones TS y ArKO hembra (Fig. 2).
iv) Acicalamiento compulsivo: Se observó que los ratones ArKO macho se acicalaban con más frecuencia (Fig. 3C) y durante más tiempo (Fig. 3D), en comparación con los ratones ArKO y TS y hembra. Específicamente, se analizó la actividad de acicalamiento de cada animal durante 20 minutos tras la administración de pulverización de agua nebulizada (un desencadenante del acicalamiento). Los ratones ArKO macho mostraron una actividad de acicalamiento significativamente mayor (p < 0,05) en términos de frecuencia de inicio y duración del acicalamiento. El acicalamiento compulsivo observado en ArKO representa una alteración de la conducta repetitiva similar al TOC en pacientes con TOC.
Ejemplo 2: Modelo de ratón in vivo tratado con 10-HDA
A ratones ArKO que muestran fenotipos conductuales que reflejan algunos de los comportamientos y síntomas diagnósticos esenciales del TOC y el trastorno de ansiedad, incluyendo conductas repetitivas como el acicalamiento compulsivo, se les administró 10-HDA (Fig. 4). Específicamente, a los ratones ArKO macho de 3 meses (n = 5) se les inyectó diariamente 10-HDA (500 μg/kg) durante 1 semana. De forma similar al Ejemplo 1 (iv), se evaluó el acicalamiento provocado por la pulverización de agua nebulizada antes y después de la administración del tratamiento con 10-HDA. Durante la evaluación del acicalamiento, cada ratón fue sometido a dos chorros de pulverización de agua nebulizada estéril y se registró su actividad de acicalamiento durante 10 minutos inmediatamente después de la nebulización. La duración del acicalamiento se analizó estadísticamente mediante la prueba de la t pareada. Se observó una reducción significativa de la duración del acicalamiento tras la administración de 10-HDA a los ratones ArKO (p = 0,0363).
Se realizó una nueva evaluación del acicalamiento 5 días después de la última administración de 10-FEDA. Tras el periodo de espera, se observó que la duración del acicalamiento volvía a los niveles previos al tratamiento (Fig. 4).
Ejemplo 3: Secuenciación de próxima generación de neuronas corticales primarias recogidas de ratones
Las cortezas fetales de ratones C57Black 6 (días gestacionales 15) se microdiseccionaron y se sometieron a digestión con tripsina, trituración mecánica y centrifugación. Las células granuladas se resuspendieron en medio Neurobasal™ (NBM) que contenía un 2,5 % de complemento de B-27, penicilina al 1 %, estreptomicina al 1 %, 0,25 % de complemento GlutaMAX-1 y 10 % de suero fetal de ternera dializado. Las células se sembraron en placas de 12 pocillos recubiertas con poli-d-lisina (100 μg/ml) a una densidad de 400 x 105 células/cm2. Los cultivos se mantuvieron a 37 °C en una incubadora humidificada con un 5 % de CO2 y un 95 % de aire, y posteriormente se cultivaron después del día 1 en medio libre de suero. Después de 24 horas, las neuronas corticales primarias se trataron con DMSo o 10-FEDA 1 mM, y se recogieron para la preparación de ARN total el día 7 para la posterior secuenciación de próxima generación (RNAseq). Hubo 4 repeticiones biológicas, es decir, 4 hembras individuales; 4 repeticiones técnicas por repetición biológica, es decir, 4 placas por ratón individual y 3 pocillos por tratamiento.
Las muestras se mantuvieron frías durante la recogida de las neuronas corticales para la preparación del ARN. Se eliminó el medio de cultivo por aspiración y se añadieron 100 j l de tampón de ruptura celular helado (Paris Kit, Ambion® ) añadidos por pocillo, es decir, 300 j l para >106 células. Las células se lisaron inmediatamente después de la exposición al tampón de ruptura celular; los pocillos se rasparon con el extremo ancho de una punta de pipeta sin ARN de 200 j l y los lisados se transfirieron a un tubo Eppendorf de 1,7 ml. Para lisar completamente las células, el lisado se pipeteó enérgicamente hasta obtener un lisado homogéneo. Todos los lisados se almacenaron a -80 °C.
Se extrajo el ARN total de cada muestra utilizando el kit PARIS (Ambion). La calidad del ARN se evaluó mediante LabChip® (Perkin Elmer). Se generaron bibliotecas a partir del ARN total utilizando preparación de biblioteca de ARN específica de cadena SureSelect para secuenciación multiplexada de Illumina
(Agilent Technologies). Las bibliotecas se secuenciaron con lecturas de un solo extremo de 50 pb utilizando Illumina Hiseq y se sometieron a análisis bioinformáticos. Los datos de secuenciación se evaluaron (FastQC) y se alinearon con el genoma del ratón utilizando el alineador Subjunc dentro del paquete Subread. Los datos de secuenciación se resumieron en lecturas por transcrito utilizando recuentos de características y los modelos de genes Gencode para la construcción del genoma del ratón. La normalización y el análisis estadístico de los datos de recuento se realizaron con EdgeR y se multiplicaron utilizando la media ajustada de los valores M (TMM).
Los datos de secuenciación de próxima generación mostraron que el 10-HDA reguló al alza significativamente los niveles de expresión de transcrito de la dinamina 3 y del receptor 2C de 5-hidroxitriptamina (serotonina) (Fig. 5). Ambos genes están implicados en los trastornos obsesivo compulsivos (Transl. Psychiatry. marzo de 2016 29;6:e768, Eur. Neuropsychopharmacol. mayo de 2000 10(3): 205-8, Expert Opin Investig Drugs. oct de 1998;7(10): 1587-99, Physiol. Behav. abril de 2003;78(4-5):641-9).

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno mental, en donde el trastorno mental es un trastorno obsesivo compulsivo.
2. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido 10-hidroxi-2-decenoico es ácido trans-10-hidroxi-2-decenoico.
3. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido 10-hidroxi-2-decenoico es ácido cis-10-hidroxi-2-decenoico.
4. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido 10-hidroxi-2-decenoico es una mezcla de ácido trans- y cis-10-hidroxi-2-decenoico.
5. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el trastorno obsesivo compulsivo se selecciona del grupo que consiste en trastorno dismórfico corporal, trastorno de acaparamiento, tricotilomanía, trastorno de excoriación, trastorno obsesivo compulsivo inducido por una sustancia/medicación, y trastorno obsesivo compulsivo no especificado.
6. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento alivia una o más alteraciones conductuales seleccionadas de obsesiones, compulsiones y patrones de conducta repetitivos.
7. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una composición.
8. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la composición comprende jalea real, un extracto de jalea real, o una composición derivada de jalea real.
9. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis por kg de peso corporal del sujeto en el intervalo de 0,1 ng a 100 g, de 1 |jg a 10 g, de 1 mg a 1000 mg, de 1 mg a 500 mg, de 1 mg a 25o mg, de 1 mg a 200 mg, o hasta 50 mg.
10. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis por kg de peso corporal del sujeto seleccionada de 0,1 ng, 1 jg , 1 mg, 50 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 10 g y 100 g.
11. Ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el mamífero es un ser humano.
12. Una composición que comprende ácido 10-hidroxi-2-decenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno mental, en donde el trastorno mental es un trastorno obsesivo compulsivo.
ES16870056T 2015-12-04 2016-12-02 Métodos para tratar o aliviar trastornos mentales y síntomas asociados Active ES2952610T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015905047A AU2015905047A0 (en) 2015-12-04 Methods of treating or alleviating mental disorders and associated symptoms
PCT/IB2016/001853 WO2017093807A1 (en) 2015-12-04 2016-12-02 Methods of treating or alleviating mental disorders and associated symptoms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2952610T3 true ES2952610T3 (es) 2023-11-02

Family

ID=58796433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16870056T Active ES2952610T3 (es) 2015-12-04 2016-12-02 Métodos para tratar o aliviar trastornos mentales y síntomas asociados

Country Status (5)

Country Link
US (2) US11197840B2 (es)
EP (1) EP3423049B1 (es)
AU (1) AU2016364670B2 (es)
ES (1) ES2952610T3 (es)
WO (1) WO2017093807A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106659704B (zh) 2014-06-06 2020-03-10 迪肯大学 治疗孤独症谱系障碍的药物和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016026143A2 (pt) * 2014-05-08 2018-08-07 Dsm Ip Assets Bv os métodos e composições compreendendo ácido 10-hidroxi-2-decenóico.
WO2015172843A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Biontech Diagnostics Gmbh Methods and kits for the diagnosis of cancer
CN106659704B (zh) * 2014-06-06 2020-03-10 迪肯大学 治疗孤独症谱系障碍的药物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016364670A1 (en) 2018-07-19
WO2017093807A1 (en) 2017-06-08
EP3423049A1 (en) 2019-01-09
US11197840B2 (en) 2021-12-14
EP3423049A4 (en) 2019-12-18
AU2016364670B2 (en) 2022-08-04
WO2017093807A8 (en) 2017-09-21
EP3423049B1 (en) 2023-07-26
US20180353452A1 (en) 2018-12-13
US20220117925A1 (en) 2022-04-21
EP3423049C0 (en) 2023-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2936400T3 (es) Métodos para tratar el síndrome Angelman
ES2760251T3 (es) Método para el tratamiento de trastorno de estrés postraumático
ES2372421T3 (es) Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos del deseo sexual premenopáusicos.
ES2750728T3 (es) Uso de cannabinoides en combinación con Aripriprazol
ES2599227T3 (es) Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
ES2705244T3 (es) Levocetirizina y montelukast para el tratamiento de la gripe y del resfriado común
CN107951869A (zh) 含有大麻二酚的药物制剂及其应用
ES2877622T3 (es) Edaravona y borneol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica
ES2853974T3 (es) Uso de una composición que contiene benzoato en trastornos del ciclo de la urea y trastornos neurodegenerativos
ES2797688T3 (es) Arginina silicato inositol para mejorar la función cognitiva
JP2010538066A5 (es)
ES2952610T3 (es) Métodos para tratar o aliviar trastornos mentales y síntomas asociados
AU2021221914A1 (en) Methods of treating neurodevelopmental diseases and disorders
ES2396468T3 (es) Composiciones para uso en el tratamiento del síndrome mielodisplástico
JP2014528458A (ja) 鼻炎の治療
Garrido-Suárez et al. Report of cases in patients with acute herpetic neuralgia using a Mangifera indica extract
ES2452351T3 (es) Uso de fosfatidilcolina para el tratamiento de colitis ulcerosa dependiente de esteroides y refractaria a esteroides
Kokare et al. A REVIEW ON THERAPEUTIC USES OF VANGA BHASMA
JP2012006877A (ja) 認知症治療薬
Michel et al. 778 EVALUATION OF FESOTERODINE EFFICACY OVER 24 HOURS FOLLOWING ONCE-DAILY DOSING IN SUBJECTS WITH OVERACTIVE BLADDER
UA24843U (en) Method for dental caries prevention in children
BRPI1103978A2 (pt) composiÇÕes e mÉtodos para tratar sÍndorme mielodisplÁsica