ES2877622T3 - Edaravona y borneol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica - Google Patents
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Abstract
Composición para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, en la que la composición contiene 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y borneol.
Description
DESCRIPCIÓN
Edaravona y borneol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente china n.° 201510314584.4, presentada en la Oficina de Patentes de China el 10 de junio de 2015, titulada “USE OF COMPOSITION FOR PREPARING A MEDICAMENT FOR TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS".
Campo
La presente invención se refiere al campo de los productos farmacéuticos, en particular se refiere al uso de la composición de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y borneol en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.
Antecedentes
La enfermedad de las motoneuronas es una enfermedad neurodegenerativa de etiología desconocida, que afecta principalmente a la corteza cerebral, el tronco encefálico y la motoneurona espinal, que incluye la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la atrofia muscular progresiva, la parálisis bulbar progresiva y la esclerosis lateral primaria. De ellas, la ELA es el tipo más común de enfermedades de las motoneuronas. La edad de aparición de la ELA es entre los 50 y los 60 años de edad y la morbilidad es de 2/100000, que se caracteriza por la muerte selectiva de las motoneuronas superiores e inferiores, dando como resultado atrofia muscular progresiva, inercia y rigidez. La mediana del tiempo de supervivencia desde la aparición de ELA hasta la muerte es de 39 meses, falleciendo la mayoría de los pacientes generalmente por insuficiencia respiratoria en 3-5 años. Aproximadamente el 5%-10% de las ELA familiares suelen ser autosómicas dominantes; el 90%-95% de los casos de ELA son ELA esporádica (Nat Rev Neurosci 2001; 2: 806-819; Annu Rev Neurosci 2004; 27: 723-749).
Aproximadamente el 20% de las ELA familiares se producen por la mutación genética de la Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD1). Debido a las similitudes en las manifestaciones clínicas de las ELA esporádica y familiar, se establece que el mecanismo potencial de la ELA familiar es útil para estudiar las dos formas de ELA. Por tanto, los ratones transgénicos portadores de la SOD1 mutante humana abren el campo de estudio sobre la patología de la ELA familiar (Neuron 2006; 52:39-59). En investigaciones recientes se indica que existen proteínas SOD1 anómalas en los tejidos de médula espinal de pacientes con ELA esporádica y con ELA familiar, lo que implica que la SOD1 puede desempeñar un papel en ambas formas de enfermedades de ELA (Annu Rev Neurosci 2004; 27:723-749). Además, se ha encontrado más tarde que hay mutaciones genéticas de la proteína TDP-43 del metabolismo del ARN en el autosoma de la ELA familiar, mientras que también hay cambios patológicos de las proteínas TDP-43 en la mayoría de los pacientes con ELA esporádica, lo que implica que TDP-43 puede ser de gran importancia en comprender las ELA esporádica y familiar (Proc Natl Acad Sci USA 2007;104: 12524-12529). La patogenia de la ELA es compleja, y la hipótesis biológica actual incluye daño oxidativo, acumulación de agregados en las células, disfunción mitocondrial, deficiencia del transporte axonal, falta de factor de crecimiento, patología de células coloides y excitotoxicidad del glutamato (Ann Neurol. Enero de 2009; 65 Supl. 1:S3-9).
La 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona (edaravona), como un nuevo y potente eliminador de radicales libres, puede eliminar el radical hidroxilo (OH), el radical óxido nítrico (NO), el ion peroxinitrito (ONOO-) (Chem Pharm Bull 2004, 52(2):186-91; Redox Rep. 2002, 7(4): 219-22; J Pharmacol Exp Ther. 2007, 322 (1): 274-81), inhibir el daño peroxidativo celular; como agente protector de neuronas eficaz (eliminador de radicales libres), puede tener ventajas de amplia distribución, corta semivida, seguridad y baja toxicidad y es un fármaco terapéutico de primera línea eficaz en el accidente cerebrovascular isquémico clínico (Guidelines for the diagnosis and treatment of acute ischemic stroke in China, 2010). La edaravona tiene efectos neuroprotectores favorables en modelos animales con enfermedades neurodegenerativas, tales como los modelos animales con proteínas p amiloides (Ap) inyectadas en el ventrículo lateral y con estreptozotocina (STZ) inyectada en el ventrículo lateral (Biomed Res Int. 2014; 2014:370368; Neurotoxicology. 2013, 38:136-45,). Además, la edaravona puede ralentizar la progresión de los síntomas en ELA de ratones SOD1 G93A mutantes y la degeneración neuronal (Exp Neurol. 2008, 213(2):448-55). La patente WO2005/075434 da a conocer el uso de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Sin embargo, en un estudio clínico de fase III se sugiere que la puntuación de la escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica revisada (ALSFRS-R) en el grupo de edaravona disminuyó menos que en el grupo de placebo, no hubo diferencia significativa; los resultados del estudio de los ensayos clínicos no han alcanzado el criterio de valoración principal (NCT00330681; Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. Diciembre de 2014; 15(7-8):610-7). Otro experimento clínico de fase III (NCT01492686) está en curso, pero no se ha incorporado.
El borneol se divide en borneol sintético y borneol natural. El borneol sintético contiene isoborneol, mientras que el borneol natural no contiene isoborneol. El borneol natural también se conoce como 2-canfol. Se sugiere en un estudio que el borneol puede mejorar la absorción intestinal (AAPS Pharm Sci Tech. Diciembre de 2011;12(4):1044-9), la barrera hematoencefálica (J Asian Nat Prod Res. 2014, 16(6):648-57; J Ethnopharmacol. 2014, 16(6): 648-57; J Ethnopharmacol. 2015, 162: 270-7) y la permeabilidad corneal (Pharmazie. 2006, 61(9):783-8.), el efecto
neuroprotector (Neuroscience. 2011, 176:408-19; Eur J Pharmacol. 2014, 740:522-31), el antiinflamatorio (Inflammation. 2014, 37(4):1148-57), la antioxidación y la protección de las lesiones del ADN (J Agric Food Chem.
2014, 62(28):6632-9), mejorando las funciones del receptor GABA (Biochem Pharmacol. 2005, 69(7):1101-11), y también mejorando las funciones de coagulación de la rata, las actividades antitrombóticas (Am J Chin Med. 2008; 36(4):719-27).
En China se ha desarrollado el estudio clínico III experimental sobre la composición de la 3-metil-1 -fenil-2-pirazolin-5-ona y el borneol natural siendo útil una razón en masa de 4:1 para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. En los experimentos preclínicos con animales se sugirió que la composición con una razón en masa de 4:1 ~1:1 puede reducir sinérgicamente el área de infarto cerebral (patente CN 101848711 B), la composición con una razón en masa de 4:1 ~2:1 puede reducir sinérgicamente la mortalidad de los animales con septicemia (patente 201310474253.8).
Basándose en la técnica anterior, no se prevé si la composición de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona y borneol puede usarse en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, y no puede determinarse si la composición de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona y borneol con la razón en masa actual de 4:1 tiene efectos sinérgicos.
Sumario
Un objeto de la invención es proporcionar una composición para tratar la esclerosis lateral amiotrófica, conteniendo la composición 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y borneol.
Aún otro objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica, la composición usada para tratar la esclerosis lateral amiotrófica; en la que la composición comprende 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y borneol.
Todavía otro objeto de la presente divulgación es proporcionar el uso de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en la preparación de los medicamentos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica conjuntamente con borneol natural.
Además, el uso conjunto de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y borneol en la composición farmacéutica puede potenciar sinérgicamente la eficacia para tratar la esclerosis lateral amiotrófica.
En una realización de la invención, la composición farmacéutica puede mejorar el tiempo de aparición y el tiempo de supervivencia de la ELA.
En otra realización de la invención, la composición farmacéutica puede mejorar la función motora de la ELA.
Aún en otra realización de la invención, la composición farmacéutica puede mejorar el deterioro de memoria de la ELA.
En la composición descrita en la invención, la razón en peso de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma con respecto a borneol es de 10:1-1:10, preferiblemente es de 4:1 ~1:1, de manera adicionalmente preferible es de 4:1-2:1, más preferiblemente es de 4:1.
En la composición descrita en la invención, la razón molar de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma con respecto a borneol es de 9:1 -1:9, preferiblemente es de 4:1 -1:1, de manera adicionalmente preferible es de 3,5:1 -2:1, más preferiblemente es de 3,5:1.
El borneol descrito en la invención preferiblemente es borneol natural, el borneol natural también se conoce como 2-canfol.
La composición farmacéutica descrita en la invención puede incluir además excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes habitualmente son sustancias farmacológicamente no activas formuladas junto con el principio farmacéutico activo (“API”) utilizado para el tratamiento farmacológico. Cuando se producen las formas de dosificación, los excipientes a menudo se usan para aumentar la cantidad de la preparación que contiene los principios activos eficaces (por lo que a menudo se conocen como “extensores”, “cargas” o “diluyentes”), para permitir la distribución de los fármacos en bruto de manera conveniente y precisa. También pueden servir para diferentes fines de potenciación del tratamiento, tal como promover la absorción o disolución del fármaco, o considerar otras farmacodinamias.
Más específicamente, la composición de la invención puede formularse sola o en combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables para dar la composición farmacéutica, y puede formularse en preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, disoluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Por tanto, la
administración de los compuestos puede lograrse por diversas vías, incluyendo las vías oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratraqueal, intraarticular, etc. Los agentes activos pueden ser sistemáticos después de la administración, o pueden localizarse mediante el uso de administración regional, administración dentro de pared o mediante el uso de los implantes que pueden mantener la dosificación activa en los sitios de implantación. En realizaciones específicas, las preparaciones son preparaciones orales.
Las terapias de combinación usadas en la invención pueden permitir la dosificación de cada monoterapia por debajo de la que se usa actualmente en el funcionamiento convencional, logrando entretanto efectos significativos, incluyendo los efectos más allá de los logrados mediante la administración convencional de cualquiera de las monoterapias. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que el nivel de dosificación puede cambiar dependiendo del compuesto específico, de la gravedad de los síntomas y de la sensibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos compuestos específicos son más eficaces que otros. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente la dosificación preferida del compuesto designado de muchas formas. El medio preferido es medir el efecto fisiológico del compuesto designado. El uso de terapias combinadas puede permitir la dosificación de cada monoterapia por debajo de la que se usa actualmente en el funcionamiento convencional, logrando entretanto efectos significativos, incluyendo efectos mayores que los logrados mediante la administración convencional de cualquiera de las monoterapias.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Efectos de cada grupo en la realización 1 sobre la función motora de ratones SOD 1-G93A;
Figura 2: Efectos de cada grupo en la realización 2 sobre el periodo de latencia de ratones SOD 1-G93A después de entrar en la sala a oscuras;
Figura 3: Efectos de cada grupo en la realización 2 sobre el número de errores al pasar al otro lado de ratones SOD1-G93A;
Figura 4: Efectos de cada par de grupos en la realización 3 sobre los pesos de ratones SOD1-G93A;
Figura 5: Efectos de cada par de grupos en la realización 3 sobre las puntuaciones de función motora de ratones SOD 1-G93A;
Figura 6: Efectos de cada grupo en la realización 3 sobre el tiempo de caída en la prueba en varilla rotatoria de ratones SOD 1-G93A.
Descripción detallada
Las siguientes realizaciones sólo ilustraron la presente invención a modo de ejemplos. La edaravona mencionada en las realizaciones es 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona, el borneol es borneol natural, es decir 2-canfol, y la composición es la composición de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona y borneol natural.
Ejemplo 1: Estudio sobre los efectos terapéuticos de la composición de edaravona y borneol sobre los ratones transgénicos con esclerosis lateral amiotrófica
1 Materiales y métodos
1.1 Animales de prueba
Los ratones transgénicos (B6SJL-TgN[SOD1-G93A] 1Gur) portadores de cobre/zinc-superóxido dismutasa humanizada (SOD1) (mutantes de G93A) y ratones B6SJL F1 silvestres se adquieren de la Universidad de Nanjing. Los métodos de propagación y conversación de razas de los ratones: se permite que se apareen entre sí un ratón hembra silvestre y un ratón macho transgénico, identificándose su progenie a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con ADN extraído de la cola de ratones jóvenes.
1.2 Fármacos y reactivos
La composición de edaravona y borneol, con una razón en masa de 4:1 (dicho borneol es 2-canfol); edaravona (nombre químico: 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona);
borneol (nombre químico: 2-canfol)
1.3 Métodos de prueba
1.3.1 Reproducción y selección de ratones B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1Gur:
Se permitió que se apareasen 5 ratones macho B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1Gur con ratones sanos hembra B6SJLF1 en una razón de 1 macho por cada 3 hembras comenzando a la edad de 60d. Se extrajo ADN del corte en las colas de los ratones de la progenie (según se requiera en los kits), más los cebadores de SOD1
5'-CAT CAGCCCTAATCCATCTGA-3 'y 5 '-CGCGACTAAC AATCAAA GTGA-3rse amplificaron a través de 30 ciclos de 30 PCR, confirmando las tiras de genes SOD1 entre 200-300 pb. Se eliminaron los ratones sin gen mutante de SOD1.
1.3.2 Examen conductual:
Según los métodos notificados en la bibliografía, se pusieron los ratones en la varilla rotatoria (60 Hz/min, O 90 mm), y se registró el tiempo desde que se pusieron en la varilla rotatoria hasta la caída. Se determinó cada ratón 3 veces en cada punto de tiempo, reflejando el tiempo más largo que se mantiene el ratón sobre la varilla en rotación la función motora del ratón, se detuvo la determinación si el tiempo era superior a 180 s, calculado como 180 s. Se determinaron las funciones motoras de los ratones con el gen mutante de SOD1 comenzando a la edad de 60d. Después de eso, se observaron y se determinaron cada 10 días, hasta su muerte.
1.3.3 Proceso de tratamiento
1.3.3.1 Agrupaciones y ajustes de dosificación experimentales:
Calculada basándose en las dosis eficaces de edaravona (ratón SOD1-G93A 15 mg/kg, rata SOD1-H46R 3-6 mg/kg) y las de modelos de animales con isquemia cerebral (rata SD 6 mg/kg) según la bibliografía, se estableció la dosificación de edaravona en 12 mg/kg, luego se estableció la dosificación de la composición de edaravona y borneol en 15 mg/kg (se estableció la dosificación de edaravona en 12 mg/kg, de borneol fue de 3 mg/kg), y se estableció el borneol en 3 mg/kg.
Se dividieron ratones mutantes genéticos de SOD1 a la edad de 70d aleatoriamente en 4 grupos según sus funciones motoras. Respectivamente: el grupo de control de mutación genética de SOD1; el grupo de tratamiento de la composición de edaravona y borneol a 15 mg/kg; el grupo de tratamiento de edaravona a 12 mg/kg; el grupo de tratamiento de borneol a 3 mg/kg; se estableció adicionalmente otro grupo de control de ratones sanos B6SJL sin mutación genética de SOD1. Había 14 ratones en cada grupo, la mitad de machos y la mitad de hembras.
1.3.3.2 Dosificación experimental:
Desde el día de la agrupación, se les dosificó a los animales en cada grupo mediante inyección intraperitoneal una vez al día, hasta su muerte. A los animales en el grupo de control sano y el grupo de control de mutación genética de SOD1 se les administró solución salina en volúmenes iguales.
1.3.4 Tiempo de aparición y tiempo de supervivencia:
Se determinó como deterioro de la resistencia muscular cuando disminuyó el tiempo que se mantuvieron los ratones sobre la varilla rotatoria en más del 30% en comparación con el tiempo anterior determinado. Se determinó el tiempo de aparición de los ratones según la variación de esta función motora y la observación de las extremidades anteriores de los ratones con o sin temblor. Cuando los ratones se han tendido sobre sus lomos sobre planos lisos durante 30 s y no pueden producir el reflejo de enderezamiento, o había una infección grave en uno o ambos ojos, entonces pueden considerarse los ratones como muertos y sacrificarse. El tiempo desde el nacimiento hasta la muerte de un ratón fue el tiempo de supervivencia del ratón.
1.4 Tratamiento estadístico: se realizó un análisis de la varianza usando el software estadístico SPSS (comparación de múltiples grupos).
2 Resultados de prueba
2.1 Efectos sobre el tiempo de supervivencia de ratones SOD1-G93A
Los ratones en el grupo de control de SOD1-G93A menstruaron alrededor de la edad de 113d, y el tiempo de supervivencia promedio fue (138,4±4,6)d. Se dosificó al grupo de composición y el grupo de edaravona comenzando en 70d de los ratones, sin influencia sobre el tiempo de aparición de los ratones, pero que puede ampliar el tiempo de supervivencia de los ratones significativamente, y el tiempo de supervivencia promedio del grupo de composición fue de (151,1 ±7,0) d, y el de edaravona fue de (144,6±3,7) d; los efectos del borneol sobre el tiempo de supervivencia no tuvieron una diferencia estadística en comparación con el grupo del modelo, siendo de (141,3±3,6) d. El tiempo de supervivencia de la composición fue notablemente más largo que el de fármaco individual de edaravona y borneol, indicando que la eficacia de la composición fue superior a las de los dos fármacos individuales, véase la tabla 1. No hubo ningún síntoma clínico con ratones sanos B6SJL, siendo el tiempo de supervivencia de más de 1 año.
Se evaluó si había un efecto sinérgico entre edaravona y borneol en la composición según la fórmula de Jong-eun, q= E(a+ b)/(Ea+ Eb - Ea*Eb). En la fórmula, E(a+ b) es la tasa eficaz de los fármacos combinados, Ea, Eb es la tasa eficaz de fármaco A, fármaco B usados solos, respectivamente. Si el valor de q estaba en el intervalo de 0,85-1,15, indicando la suma de los dos fármacos combinados; valor de q > 1,15 indicando potenciación, y valor de q < 0,85 indicando que había un efecto antagonista cuando se usaron juntos los dos fármacos. Calculado basándose en la
fórmula anterior, q=1,37, indicando que había un efecto sinérgico entre los componentes de la composición, siendo los fármacos combinados superiores al fármaco individual.
Tabla 1.Efectos de la composición, edaravona y borneol sobre el tiempo de aparición y el tiempo de supervivencia de ratones SOD 1-G93A
Nota: *, p<0,05, en comparación con el grupo de control de SOD1-G93A; #, p<0,05, en comparación con el grupo de la composición de edaravona y borneol2.2 Efectos sobre la función motora del ratón SOD1-G93A 2.2 Efectos sobre la función motora del ratón SOD1-G93A
Tal como puede observarse a partir de la figura 1, tanto la composición como la edaravona pueden ralentizar significativamente el deterioro de la resistencia muscular del ratón SOD1-G93A, mejoran la función motora del animal, los efectos del tiempo sobre la varilla rotatoria a la edad de 110, 120, 130 d tienen una diferencia estadística en comparación con el grupo de control modelo (p<0,05); el borneol también tenía cierta tendencia a ralentizar el progreso de la enfermedad, pero sólo los efectos sobre el tiempo sobre la varilla rotatoria a la edad 130 d fue diferente significativamente del grupo del modelo (p<0,05). También, los efectos de la composición a la edad de 110, 120, 130 d son notablemente superiores a los de edaravona y borneol (p<0,05).
Ejemplo 2: Efecto de la composición de edaravona y borneol sobre las memorias de aprendizaje de los ratones transgénicos con esclerosis lateral amiotrófica
1 Materiales y métodos
1.1 Animales de prueba
Los ratones transgénicos (B6SJL-TgN[SOD1-G93A] 1Gur) portadores de cobre/zinc-superóxido dismutasa humanizada (SOD1) (mutantes de G93A) y ratones B6SJL F1 silvestres se adquieren de la Universidad de Nanjing. Los métodos de propagación y conversación de razas de los ratones: se permitió que se apareasen entre sí un ratón hembra silvestre y un ratón macho transgénico, identificándose su progenie a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con ADN extraído de la cola de ratones jóvenes.
1.2 Fármacos y reactivos
La composición de edaravona y borneol (dicho borneol es 2-canfol);
edaravona (nombre químico: 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona);
borneol (nombre químico: 2-canfol).
1.3 Métodos de prueba
1.3.1 Reproducción y selección de ratones B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1Gur:
Se permitió que se apareasen 5 ratones macho B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1Gur con ratones sanos hembra B6SJLF1 en una razón de 1 macho por cada 3 hembras comenzando en la edad de 60d. Se extrajo ADN del corte en las colas de los ratones de la progenie (según se requiera en los kits), más los cebadores de SOD1 5'-CATCAGCCCTAATCCATCTGA-3' y 5 '-CGCGACTAACAATCAAA GTGA-3' se amplificaron a través de 30 ciclos de 30 PCR, confirmando las tiras de genes SOD1 entre 200-300 pb. Se eliminaron los ratones sin gen mutante de SOD1.
1.3.2 Proceso experimental
1.3.2.1 Agrupaciones y ajustes de dosificación experimentales:
Calculada basándose en las dosis eficaces de edaravona (ratón SOD1-G93A 15 mg/kg, rata SOD1-H46R 3-6 mg/kg) y las de modelos de animales con isquemia cerebral (rata SD 6 mg/kg) según la bibliografía, se estableció la
dosificación de edaravona en 12 mg/kg, luego se estableció la dosificación de la composición de edaravona y borneol en 15 mg/kg (se estableció la dosificación de edaravona en 12 mg/kg, la de borneol fue de 3 mg/kg), y se estableció el borneol en 3 mg/kg.
Se dividieron ratones mutantes genéticos de SOD1 a la edad de 70d aleatoriamente en 4 grupos según sus funciones motoras. Respectivamente: el grupo de control de mutación genética de SOD1; el grupo de tratamiento de la composición de edaravona y borneol a 15 mg/kg; el grupo de tratamiento de edaravona a 12 mg/kg; el grupo de tratamiento de borneol a 3 mg/kg; se estableció adicionalmente otro grupo de control de ratones sanos B6SJL sin mutación genética de SOD1. Había 14 ratones en cada grupo, la mitad de machos y la mitad de hembras.
1.3.2.2 Dosificación experimental:
Desde el día de la agrupación, se les dosificó a los animales en cada grupo mediante inyección intraperitoneal una vez al día, hasta que se hubo completado la prueba conductual. A los animales en el grupo de control sano y el grupo de control de mutación genética de SOD1 se les administró solución salina en volúmenes iguales.
1.3.2.3 Prueba conductual
Se realizó la prueba de evitación pasiva cuando los animales tenían una edad de aproximadamente 90 d para determinar sus capacidades de aprendizaje y memoria. Se dividió el dispositivo experimental en dos salas, iluminada y a oscuras. Se iluminó la sala iluminada con una bombilla de tipo LED de 5 W, y había una pequeña puerta entre las dos salas. Se realizó el experimento en tres días. Se aclimataron los animales el primer día. Se pusieron los ratones en la sala iluminada con la cara vuelta hacia el orificio, y se permitió que se desplazasen libremente entre la sala iluminada y la sala a oscuras, sin estimulación de corriente en ambas salas para una duración de 5 min. Se llevó a cabo el experimento de aprendizaje al día siguiente. Se pusieron los ratones en la sala iluminada con la cara vuelta hacia el orificio en la prueba, se inició el temporizador al mismo tiempo, y los animales entraron en la sala a oscuras atravesando el orificio, sometiéndose a la descarga eléctrica (0,19 mA), el tiempo registrado fue el periodo de latencia, registrándose mientras tanto el número de errores al pasar al otro lado en 5 min después de que los ratones entraron en la sala a oscuras. Se llevó a cabo el experimento de memoria el tercer día, se registró el tiempo desde que se puso cada ratón en la sala iluminada hasta que entró en la sala a oscuras, si el ratón no entró en la sala a oscuras en 5 min, entonces se registró el periodo de latencia como de 300 s, registrándose mientras tanto el número de errores al pasar al otro lado en 5 min después de que los ratones entraron la sala a oscuras.
1.4 Tratamiento estadístico: Se realizó un análisis de la varianza empleando el software estadístico SPSS (comparación de múltiples grupos).
2 Resultados de prueba
2.1 Efectos sobre el periodo de latencia después de entrar en la sala a oscuras en la prueba de evitación pasiva Pueden observarse los efectos sobre el periodo de latencia después de entrar en la sala a oscuras en la prueba de evitación pasiva en la figura 2 (se expresaron los datos del histograma como la media ± el error estándar. ***P < 0,001, en comparación con el grupo de control fisiológico; #P < 0,05, ##P < 0,01,en comparación con el grupo del modelo). En el experimento de aprendizaje, no hubo significación estadística entre grupos a través del análisis de la varianza de un factor. En el experimento de memoria, el periodo de latencia después de entrar en la sala a oscuras en el grupo del modelo de SOD1-G93A se acortó significativamente en comparación con el del grupo de control fisiológico (p<0,05). El periodo de latencia después de entrar en la sala a oscuras en los grupos de composición y de edaravona se amplió significativamente en comparación con el del grupo del modelo (p<0,05), el efecto del borneol no fue obvio. Se sugirió a partir de los resultados del experimento que las capacidades de aprendizaje y memoria de los animales SOD1-G93A se deterioraron significativamente en el progreso de la enfermedad, la composición de edaravona y borneol y la edaravona pudieron mejorar el deterioro de memoria de manera obvia, y la eficacia de la composición fue mejor que la del fármaco individual.
Se evaluó si había un efecto sinérgico entre edaravona y borneol en la composición según la fórmula de Jong-eun, q= E(a+ b)/ (Ea+ Eb- Ea*Eb). En la fórmula, Ea+ b es la tasa eficaz de los fármacos combinados, Ea, Eb es la tasa eficaz de fármaco A, fármaco B usados solos, respectivamente. Si el valor de q estaba en el intervalo de 0,85-1,15, indicando la suma de los dos fármacos combinados; valor de q > 1,15 indicando potenciación, y valor de q < 0,85 indicando que había un efecto antagonista cuando se usaron juntos los dos fármacos. Calculado basándose en la fórmula anterior, q=1,29, indicando que había un efecto sinérgico entre los componentes de la composición, siendo los fármacos combinados superiores al fármaco individual.
2.2 Efectos sobre el número de errores al pasar al otro lado en la prueba de evitación pasiva
Pueden observarse los efectos sobre el número de errores al pasar al otro lado en la prueba de evitación pasiva en la figura 3 (se expresaron los datos del histograma como la media ± el error estándar. ***P < 0,001, en comparación con el grupo de control fisiológico; #P < 0,05, ##P < 0,01, en comparación con el grupo del modelo). En el experimento de aprendizaje, no hubo significación estadística entre grupos a través del análisis de la varianza de un factor. En el experimento de memoria, el número de errores al pasar al otro lado en el grupo del modelo aumentó
significativamente en comparación con el del grupo de control fisiológico (p<0,05). El número de errores al pasar al otro lado en los grupos de composición y de edaravona disminuyó significativamente en comparación con el del grupo del modelo (p<0,05), el efecto del borneol no fue obvio. Se sugirió a partir de los resultados del experimento que las capacidades de aprendizaje y memoria de los animales SOD1-G93A se deterioraron significativamente en el progreso de la enfermedad, la composición de edaravona y borneol y la edaravona pudieron mejorar el deterioro de memoria de manera obvia, y la eficacia de la composición fue mejor que la del fármaco individual.
Calculado basándose en la fórmula de Jong-eun anterior, q=1,25, indicando que había un efecto sinérgico entre los componentes de la composición, siendo los fármacos combinados superiores al fármaco individual.
Ejemplo 3 Estudio sobre el efecto de tratamiento de la composición de edaravona y borneol sobre los ratones transgénicos con esclerosis lateral amiotrófica
1 Materiales y métodos
1.1 Animales de prueba
Los ratones transgénicos con esclerosis lateral amiotrófica (B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/JNju, denominados a continuación en el presente documento ratones SOD1-G93A) y los ratones de control silvestres se adquirieron del Instituto de Investigación Biomédica Nanjing de la Universidad de Nanjing.
1.2 Fármacos y reactivos
Composición de edaravona y borneol natural (la razón en masa de edaravona con respecto a borneol natural es de 4:1)
Edaravona
Riluzol
1.3 Programa de pruebas
1.3.1 Agrupación experimental
Se dividieron los animales de experimentación en 6 grupos, el grupo de control silvestre (Wt), el grupo del modelo (Tg), el grupo de fármaco positivo riluzol (Tg-riluzol), el grupo de fármaco positivo edaravona 15 mg/kg (Tg-E15), el grupo de composición a 5 mg/kg (grupo Tg-C5, 15 mg/kg (Tg-C15), respectivamente. La razón en masa de edaravona con respecto a borneol natural en el grupo de composición fue de 4:1.
1.3.2 Dosificación experimental
Se inició la dosificación a los animales desde la edad de 10 semanas, manteniéndose en todo el periodo de supervivencia. Cada dosificación de la composición y el grupo de fármaco positivo edaravona se dosificó mediante inyección intraperitoneal una vez al día. Se disolvió el fármaco en el grupo de fármaco positivo riluzol en agua potable, 100 |ig/ml. A los animales en el grupo de control silvestre y el grupo del modelo se les administraron los volúmenes correspondientes de disolventes mediante inyección intraperitoneal.
1.3.3 Proceso experimental
Desde la edad de 10 semanas, se habían monitorizado el peso corporal, la función motora (puntuación de capacidad motora, prueba en varilla rotatoria) de los animales una vez a la semana. Dos caídas de la varilla consecutivas en la prueba en varilla rotatoria del animal se había considerado el signo de la aparición de enfermedades en el animal. Se definió como el final de una enfermedad a sacrificio cuando el animal no pudo enderezarse en 30 segundos después de tenderse sobre un lado.
1.3.4 Índice de detección
El peso corporal, la puntuación de capacidad motora, la variación del periodo de latencia de caída de la varilla con el tiempo en la prueba en varilla rotatoria, el tiempo de aparición y el tiempo de supervivencia se consideraron los índices de observación del progreso de la enfermedad.
1.3.5 Métodos de prueba
1.3.5.1 Puntuaciones de función motora
Extremidad posterior: 3, sin debilidad;2, parálisis de una extremidad (temblor de una extremidad cuando se levanta la cola); 1, paresia de extremidad inferior (debilidad en ambas patas pero puede moverlas);0, paraplejia (no puede mover las patas)
Extremidad anterior: 3, sin debilidad; 2, paresia (pudiendo agarrar la barra de tracción suavemente); 1, parálisis (no
puede agarrar la varilla de tracción, pero puede elevar el tórax para levantarse del suelo);0, no puede elevar el tórax para levantarse del suelo
Tronco: 1, puede girar el tronco cuando se cae de la varilla rotatoria; 0, no puede realizar la acción anterior Actividad de cuerpo entero: 3, puede correr; 2, puede caminar o arrastrarse;1, puede enderezarse; 0, no puede enderezarse en 30 segundos
La suma de las puntuaciones en cada parte fue el total de las puntuaciones de función motora.
1.3.5.2 Prueba en varilla rotatoria
Se realizó un entrenamiento consecutivo durante tres días en la 10a semana. Se inició la detección desde la 11a semana, y la velocidad de rotación de la varilla rotatoria fue de 14 rpm. Se registraron los periodos de latencia de caída de la varilla de los animales, la duración más larga fue de 180 s. Se llevaron a cabo registros tres veces, registrándose la duración más larga.
1 Resultados de prueba
2.1 Efectos sobre el tiempo de supervivencia de ratones SOD1-G93A
Los ratones en el grupo de control de SOD1-G93A menstruaron alrededor de la edad de 110d, y el tiempo de supervivencia promedio fue de (141,4.±11,1) d. Cada grupo de dosificación se dosificó comenzando en 70 d de los ratones, sin influencia sobre el tiempo de aparición de los ratones, pero que puede ampliar el tiempo de supervivencia de los ratones significativamente, véase la tabla 2. El efecto prolongado de la composición sobre el tiempo de supervivencia tuvo una cierta relación dosis-efecto, siendo el efecto de la dosis alta superior a los del fármaco positivo, daravona y riluzol. No hubo ningún síntoma clínico con los ratones de control silvestres.
Tabla 2 Efectos de la composición sobre el tiempo de aparición y el tiempo de supervivencia de ratones SOD1-G93A (media ± error estándar)
Nota: * p<0,05, ** p<0,01, ***p<0,001, en comparación el grupo de control de SOD1-G93A2.2 Efectos sobre el peso de ratones SOD1-G93A
2.2 Efectos sobre el peso de ratones SOD1-G93A
Tal como puede observarse en la figura 4, los pesos de los ratones en el grupo de control de SOD1-G93A se han deteriorado gradualmente desde la 16a semana. En comparación con el grupo del modelo, cada grupo de dosificación puede retardar el progreso del deterioro del peso de ratones SOD1-G93A en diferentes grados, en los que los pesos de animales a la edad de 21 semanas en el grupo de riluzol (Tg-riluzol) y el grupo de composición de dosis alta (Tg-C15) fueron significativamente mayores que en el grupo de control modelo (p<0,05).
2.3 Efectos sobre la función motora de ratones SOD1-G93A
2.3.1 Efectos sobre las puntuaciones de función motora de ratones SOD1-G93A
Tal como puede observarse en la figura 5, las puntuaciones de función motora de los ratones en el grupo de control de SOD1-G93A disminuyeron gradualmente la 16a semana. En comparación con el grupo del modelo, cada grupo de dosificación puede retardar el progreso del deterioro de la función motora de ratones SOD1-G93A en diferentes grados. Las puntuaciones de los ratones a la edad de 16-21 semanas en los grupos de riluzol y de composición de dosis alta fueron significativamente mayores que en el grupo del modelo (p<0,05), las puntuaciones de animales a la edad de 17, 20, 21 semanas en el grupo de daravona fueron significativamente mayores que en el grupo del modelo (p<0,05), las puntuaciones de animales a la edad de 21 semanas en el grupo de composición de dosis baja fueron significativamente mayores que en el grupo del modelo (p<0,05). La eficacia de la composición tiene una cierta relación dosis-efecto, siendo el efecto de la dosis alta superior al de los fármacos positivos, edaravona y riluzol.
2.3.2 Efectos sobre el tiempo de caída en la prueba en varilla rotatoria de ratones SOD1-G93A
Tal como puede observarse en la figura 6, el tiempo de caída en la prueba en varilla rotatoria de los ratones en el grupo de control de SOD1-G93A disminuyó gradualmente desde la 16a semana. En comparación con el grupo del modelo, cada grupo de dosificación puede retardar el tiempo de caída de ratones SOD1-G93A, mejoran la función motora de animales. El tiempo de caída de ratones a la edad de 16-21 semanas en los grupos de riluzol y de composición de alta dosis fue notablemente más largo que en el grupo del modelo (p<0,05), el tiempo de caída de los animales a las edades de 16, 19, 20, 21 semanas en el grupo de edaravona fue notablemente más largo que en el grupo del modelo (p<0,05), el tiempo de caída de los animales a las edades de 19, 20, 21 semanas en el grupo de composición de dosis baja fue notablemente más largo que en el grupo del modelo (p<0,05). La eficacia de la composición tiene cierta relación dosis-efecto, siendo el efecto de la dosis alta superior al de los fármacos positivos, edaravona y riluzol.
Claims (9)
1. Composición para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, en la que la composición contiene 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y borneol.
2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la razón en peso de 3-metil-1 -fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma con respecto a borneol es de 10:1-1:10.
3. Composición para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la razón en peso de 3-metil-1 -fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma con respecto a borneol es de 4:1 -1:1.
4. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la razón en peso de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma con respecto a borneol es de 4:1.
5. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composición es un medicamento para mejorar el tiempo de aparición y el tiempo de supervivencia de la esclerosis lateral amiotrófica.
6. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composición es un medicamento para mejorar el deterioro de memoria de la esclerosis lateral amiotrófica.
7. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la razón molar de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma con respecto a borneol es de 3,5:1 -2:1, preferiblemente es de 3,5:1.
8. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el borneol es borneol natural.
9. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la composición comprende además excipientes farmacéuticamente aceptables.
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