JP7386992B2 - 新規な化合物の筋萎縮性側索硬化症の予防、改善または治療用途 - Google Patents
新規な化合物の筋萎縮性側索硬化症の予防、改善または治療用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7386992B2 JP7386992B2 JP2022525112A JP2022525112A JP7386992B2 JP 7386992 B2 JP7386992 B2 JP 7386992B2 JP 2022525112 A JP2022525112 A JP 2022525112A JP 2022525112 A JP2022525112 A JP 2022525112A JP 7386992 B2 JP7386992 B2 JP 7386992B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrano
- dihydro
- dimethyl
- chromen
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 69
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 title claims description 44
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 claims description 90
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 claims description 90
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 42
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 41
- -1 (S)-8,8-dimethyl-2-oxo-7,8-dihydro-2H,6H-pyrano[3,2-g]chromen-7-yl 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propane Chemical compound 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- RNKGTYFVDXLLMO-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrano[3,2-g]chromen-2-one Chemical compound C1C=COC2=C1C=C1C=CC(=O)OC1=C2 RNKGTYFVDXLLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- HWVHIMZZKJOLFL-JUGMSXHOSA-N N1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O[C@H]1CC=2C=C3C=CC(OC3=CC=2OC1(C)C)=O Chemical compound N1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O[C@H]1CC=2C=C3C=CC(OC3=CC=2OC1(C)C)=O HWVHIMZZKJOLFL-JUGMSXHOSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 6
- YWSAKMLMMCXXHI-FERLCFGISA-N [(3S)-2,2-dimethyl-8-oxo-3,4-dihydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl] (E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(=O)O[C@H]2CC3=CC4=C(OC(=O)C=C4)C=C3OC2(C)C)=CC=C1O YWSAKMLMMCXXHI-FERLCFGISA-N 0.000 claims description 4
- IDPRTSJFLKUICA-GLJAUCNMSA-N [(3s)-2,2-dimethyl-8-oxo-3,4-dihydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl] (e)-3-(3-acetyloxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C(OC3=CC=4OC(=O)C=CC=4C=C3C2)(C)C)=C1 IDPRTSJFLKUICA-GLJAUCNMSA-N 0.000 claims description 4
- VMJFLUHOBNMASH-IEJURRBGSA-N [(3s)-2,2-dimethyl-8-oxo-3,4-dihydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl] (e)-3-(3-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound O([C@H]1CC2=CC=3C=CC(=O)OC=3C=C2OC1(C)C)C(=O)\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 VMJFLUHOBNMASH-IEJURRBGSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 4
- FQDWEDDTQCLWSG-CJHOVAGGSA-N C(C)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)/C=C/C(=O)O[C@H]1CC=2C=C3C=CC(OC3=CC=2OC1(C)C)=O)OC Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)/C=C/C(=O)O[C@H]1CC=2C=C3C=CC(OC3=CC=2OC1(C)C)=O)OC FQDWEDDTQCLWSG-CJHOVAGGSA-N 0.000 claims description 3
- OXQZEBILYVQDQZ-MRSBXDGLSA-N FC1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O[C@H]1CC=2C=C3C=CC(OC3=CC=2OC1(C)C)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)O[C@H]1CC=2C=C3C=CC(OC3=CC=2OC1(C)C)=O OXQZEBILYVQDQZ-MRSBXDGLSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 102220020162 rs397508045 Human genes 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102200078754 rs863223435 Human genes 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 102200076255 rs199474711 Human genes 0.000 description 4
- 102200028488 rs782308462 Human genes 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150014554 TARDBP gene Proteins 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000001426 native polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUOYTFVLNZIELF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-indole-4,6-dicarboximidamide Chemical compound N1C2=CC(C(=N)N)=CC(C(N)=N)=C2C=C1C1=CC=CC=C1 BUOYTFVLNZIELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- XFEAKVHGTQVPBS-PDGUBNMISA-N FC=1C=C(C=CC=1F)/C=C/C(=O)O[C@H]1CC=2C=C3C=CC(OC3=CC=2OC1(C)C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)/C=C/C(=O)O[C@H]1CC=2C=C3C=CC(OC3=CC=2OC1(C)C)=O XFEAKVHGTQVPBS-PDGUBNMISA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011831 SOD1-G93A transgenic mouse Methods 0.000 description 2
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQHRSQDMLKCGPQ-OUZREKFBSA-N [(3s)-2,2-dimethyl-8-oxo-3,4-dihydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl] (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H]1C(C)(C)OC2=CC(OC(=O)C=C3)=C3C=C2C1 JQHRSQDMLKCGPQ-OUZREKFBSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- OHVLVQZSSLHFMS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3,4-dihydropyrano[3,2-g]chromen-8-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1CCC(C)(C)OC1=C2 OHVLVQZSSLHFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108700030955 C9orf72 Proteins 0.000 description 1
- 101150014718 C9orf72 gene Proteins 0.000 description 1
- XPEYABRRATWHAR-XSORJCKLSA-N CC(C)([C@@H](C1)/C(\C(O)=O)=C\C(C=C2)=CC(OC)=C2OC(C)=O)OC2=C1C=C(C=CC(O1)=O)C1=C2 Chemical compound CC(C)([C@@H](C1)/C(\C(O)=O)=C\C(C=C2)=CC(OC)=C2OC(C)=O)OC2=C1C=C(C=CC(O1)=O)C1=C2 XPEYABRRATWHAR-XSORJCKLSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202807 Glycyrrhiza Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100029301 Guanine nucleotide exchange factor C9orf72 Human genes 0.000 description 1
- 101000664887 Homo sapiens Superoxide dismutase [Cu-Zn] Proteins 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- CVRXLMUYFMERMJ-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN(CC=1N=CC=CC=1)CCN(CC=1N=CC=CC=1)CC1=CC=CC=N1 CVRXLMUYFMERMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049680 Quadriparesis Diseases 0.000 description 1
- 206010037714 Quadriplegia Diseases 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108700013394 SOD1 G93A Proteins 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 101150063416 add gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- FSWNJZRQQVVVJT-UHFFFAOYSA-L bis(sulfanylidene)molybdenum;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfanide Chemical compound [SH-].[SH-].S=[Mo]=S.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO FSWNJZRQQVVVJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000010675 chips/crisps Nutrition 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013332 fish product Nutrition 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 102000056070 human SOD1 Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020748 rosemary extract Nutrition 0.000 description 1
- 229940092258 rosemary extract Drugs 0.000 description 1
- 239000001233 rosmarinus officinalis l. extract Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M scopolamine butylbromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- KKSDGJDHHZEWEP-SNAWJCMRSA-N trans-3-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 KKSDGJDHHZEWEP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
が単一結合である時、Xは、CHであり、R1及びR2は、それぞれ異なり、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択され、
が単一結合である時、Xは、CHであり、R1及びR2は、それぞれ異なり、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択され、
が単一結合である時、Xは、CHであり、R1及びR2は、それぞれ異なり、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択され、
が二重結合である時、Xは、Nであり、R1及びR2は、それぞれ水素であるが、これらに限定されるものではない。
が、単一結合または二重結合であり、
nは、0~1の整数、
Xは、CHまたはNであり、
R1及びR2は、それぞれ同一または異なり、水素、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択される。
が単一結合である時、nは、1であり、Xは、CHであり、R1及びR2は、それぞれ同一または異なり、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択されうるが、これらに限定されるものではない。
が二重結合である時、nは、0~1の整数、Xは、CHまたはNであり、R1及びR2は、それぞれ同一または異なり、水素、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択されうるが、これらに限定されるものではない。
が、単一結合または二重結合であり、
nは、0~1の整数、
Xは、CHまたはNであり、
R1及びR2は、それぞれ同一または異なり、水素、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択される。
が単一結合である時、nは、1であり、Xは、CHであり、R1及びR2は、それぞれ同一または異なり、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択されうるが、これらに限定されるものではない。
が二重結合である時、nは、0~1の整数、Xは、CHまたはNであり、R1及びR2は、それぞれ同一または異なり、水素、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択されうるが、これらに限定されるものではない。
実験は、大韓民国の釜山大学校で承認した動物政策によって実験室動物管理評価及び認証協会承認施設で行った。B6SJL-Tg(SOD1G93A)マウスは、Jackson Laboratory(Stock No:002726)から購入した。あらゆるマウスは、温度及び光調節条件下で保持させ(20~23℃、明暗周期12hr-12hr)、滅菌された食べ物及び水を提供した。
SOD1G93Aマウスは、12週齢または14週齢のマウスにビヒクル(DMSO)、SLC-B036(10mg/kg、20mg/kg)を6週間毎週2回腹腔注射を通じて投与した。対照群マウスは、同じ条件で処理した。組織学的分析のために、マウスは、18週に犠牲させた。マウス切開後、基本的な組織加工手続きによって4%パラホルムアルデヒドを使用して脊髄を48時間固定させ、パラフィンブロックに包埋させた。Leica microtomeで包埋された組織(脊髄の頚椎部位)を5μmに切断し、接着コーティングスライド(Marienfeld laboratory glassware、Germany)に移した。脱パラフィン化及び再水和後に、脊髄神経の数を確認するために、スライドをヘマトキシリン及びエオシンで染色させた。
行動実験のために、握力測定器(grip strength meter)を用いて2週ごとに握力を確認した。マウスは、前足でテンションバー(tension bar)を握らせた後、バーを放すまでしっぽを徐々に引っ張った。マウスの運動性、呼吸及び四肢麻痺を確認するために、投与終了時点に映像分析を行った(18~20週)。
HEK293細胞は、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA、USA)から購入し、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンが含まれたDMEM液体培地で37℃、5% CO2で保持させた。SK-N-SH細胞は、Korean Cell Line Bank(KCLB、Seoul、South Korea)から購入し、10%ウシ胎児血清、1%抗生剤、25mM HEPES、300mg/L L-Gluが含まれたMEM培地で保持させた。ヒト線維芽細胞(9歳女性)は、Coriell Cell Repositories(New Jersey、USA)から購入し、15% FBS、2mM Glutamine、抗生剤が除外された26mM HEPESが含まれたEMEMで保持させた。タプシガルギン(Thapsigargin)(ER calcium scavenger:CAS 67526-95-8)は、Calbiochem(Darmstadt、Germany)から購入した。CoCl2(hypoxia-inducer:C8661)は、Sigma Aldrich(St、Louis、Mo、USA)から購入した。
化合物スクリーニングのために、本発明者らは、ELISA分析システムを適用した。WT-SOD1と突然変異SOD1との結合抑制剤を選別するために、本発明者らは、0.5%パラホルムアルデヒド(paraformaldehyde;PFA)を使用して、WT-SOD1組換えタンパク質を96ウェルプレート上に固定させた。プレートを乾燥させ、リン酸緩衝食塩水(phosphate-buffered saline;PBS)で洗浄した後、最終濃度50μmの化合物を反応させた後、突然変異SOD1-GST(A4V、G37R、G85R、G93A)タンパク質を添加した。2時間反応後、96ウェルプレートをPBSで洗浄し、非特異的反応(non specific reaction)の防止のために、3%スキムミルクで遮断させた。プレートは、anti-GST antibody(1:10,000で希釈)で1時間反応させた後、anti-mouse IgG-HRP(1:50,000で希釈)で1時間反応させた。2回洗浄した後、プレートは、3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(tetramethylbenzidine;TMB)溶液(Calbiochem)で30分間、停止液(1N H2SO4)で30分間反応させた。最終的に、本発明者らは、ELISA reader(450nmの吸光度)を使用して数値を分析した。陰性対照群(-;赤色線)は、突然変異SOD1なしに反応させ、陽性対照群(+;青色線)は、化合物なしに突然変異SOD1で反応させた。
組換えタンパク質を製造するために、pGEX-4T1(Invitrogen)にTEVプロテアーゼ切断サイトを追加して作った改良ベクターである、pGEX-TEV vectorのEcoRI及びHindIIIサイトにヒトSOD1(WT、A4V、G37R、G85R、G93A)を結合させた。組換えタンパク質は、大腸菌(Escherichia coli;E.coli)strain BL21(DE3)でGST-融合タンパク質で発現させた。前記タンパク質は、グルタチオン-親和クロマトグラフィーで精製した。
SDS-PAGEのために、RIPA buffer(50mM Tris-Cl、pH7.5、150mM NaCl、1% NP-40、0.1% SDS及び10% sodium deoxycholate)と、Native-PAGEのために、lysis buffer(50mM Tris-Cl、pH7.5、150mM NaCl、0.3% NP-40)を使用して細胞からタンパク質を抽出した。SDS-PAGEまたはNative-PAGEによってサンプルを分離し、PVDFメンブレンに移した。ブロットされたメンブレンは、3%スキムミルクが含まれたTBST bufferで1時間遮断させ、特定抗体と反応させた。反応した抗体は、ECL及びX-rayフィルム露出によって検出した。本発明に使われた抗体は、次の通りである:pan-SOD1(GTX100554)は、Genetex(California、USA)から購入した。ミスフォールディングされたSOD1特異抗体(B8H10)は、MediMabs(Montreal、Canada)から購入した。Actin(sc-1616)、GST(sc-138)、GFP(Green fluorescent protein;sc-8036)は、Santa Cruz biotechnology(Santa Cruz、CA、USA)から購入した。TDP-43 antibody(10782-2-AP)は、Proteintech(Rosemont、IL、USA)から購入した。Anti-FLAG(Sigma;F3165)は、Sigma Aldrich(St、Louis、Mo、USA)から購入し、HRP-conjugated goat anti-mouse、goat anti-rabbit及びmouse anti-goat antibodies(Pierce、Thermo Fisher Scientific,Inc.,Rockford,IL,USA)は、2次抗体として使われた。
ミスフォールディングされたSOD1発現を検出するために、SOD1ベクターで形質注入された細胞を化合物で24時間処理した。反応後、細胞を界面活性剤無溶解緩衝液で溶解させた後、Bio-Dot SF Microfiltration apparatus(Bio-Rad Laboratories、Hercules、CA)を用いて細胞融解物をニトロセルロースメンブレン上に固定させた。ペプチド反応の場合、SOD1組換えタンパク質を化合物で1時間反応させた後、サンプルをメンブレン上にローディングした。各メンブレンは、TBSで洗浄し、非特異的反応の防止のために、3%スキムミルクで遮断させた。遮断後、メンブレンは、ミスフォールディングされたSOD1またはActin antibody(1%スキムミルクを含むTBST内1:8,000)で30分間反応させ、以後、2次抗体(goat anti-mouse IgG-horseradish peroxidase、1%スキムミルク遮断緩衝液内1:50,000)で30分間反応させた。タンパク質に反応した抗体は、ECL及びX-rayフィルム露出によって検出した。Actinは、ローディング対照群として使われた。
カバースリップ状細胞は、PBSで洗浄し、4% PFAで30分間常温で固定させた後、0.1% Triton X-100/PBSで10分間浸透させた。細胞を遮断溶液(PBS内anti-Human Antibody 1:500希釈)で1時間処理した後、細胞をanti-pan SOD1(1:400希釈)、ミスフォールディングされたSOD1(B8H10;遮断溶液内1:200希釈)で一晩中4℃で反応させた。最終的に、細胞をFITC及びローダミン結合2次抗体で4℃で6時間反応させた。核は、4,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(4,6-diamidino-2-phenylindole;DAPI)で染色し、小胞体(endoplasmic reticulum;ER)は、ER-Tracker Red dyeを使用して10分間染色した。細胞は、PBSで3回洗浄し、以後、カバースリップをマウンティング溶液[H-5501;Vector Laboratories(Burlingame、CA、USA)]でマウンティングし、蛍光顕微鏡(Zeiss)で分析した。
GFP-SOD1(WT、G85R、G93A)、non-tagged SOD1(WT、A4V、G37R、G85R、G93A)、tdTomato-TDP43発現ベクターは、Addgene(Cambridge、MA、USA)から購入した。形質注入は、Jet-PEI reagent(JetPEI;Polyplus transfection、New York、NY、USA)を使用して製造者のプロトコルによって行った。簡単に説明すれば、ベクターは、150mM NaCl緩衝液内JetPEI reagentで混合した後、混合物を15分間反応させた。混合物を無血清培地内細胞に添加して4時間反応させた。反応後、細胞を10% FBSが添加された培養培地に取り替えた。
細胞生存率を確認するために、細胞を0.5mg/mlのMTT solution(475989;Merck、Darmstadt、Germany)溶液で37℃で4時間反応させた。残余溶液を除去し、PBSで洗浄した後、沈殿物を200μl DMSOに溶かし、540nmで吸光度を測定して定量化した。
本発明者らは、GFP-WT-SOD1が発現された細胞内に突然変異SOD1を形質注入(transfection)させた。細胞質内WT-SOD1は、突然変異タイプに関係なく突然変異SOD1によって凝集された(図1のA及び図2)。また、WT-SOD1タンパク質と突然変異組換えSOD1タンパク質との相互作用をNative-PAGEを通じて確認した結果、突然変異SOD1の処理によってWT-SOD1が凝集されると表われた(図1のB;G93A-反応は、過度に大きな凝集によってゲル内に移動していない)。次いで、本発明者らは、細胞ストレスによるWT-SOD1の凝集を確認した。ALSは、運動ニューロンに特異的な疾患であり、Ca2+は、ニューロン機能だけではなく、筋肉収縮においても重要なので、本発明者らは、SOD1凝集に対するThapsigargin(ERカルシウム除去剤)の効果を試験した。Thapsigariginの処理は、確実に突然変異SOD1sだけではなく、WT-SOD1の凝集も促進させた(図1のC)。また、本発明者らは、CoCl2(低酸素-誘導剤)によるSOD1の凝集及びミスフォールディングされたSOD1の増加を確認した(図1のD;CoCl2-処理細胞では、赤色信号が増加した)。一方、SOD1は、酵素活性のために、Cu/Znイオンを使用することでも知られている。これにより、本発明者らは、SOD1凝集においてCu/Znイオンが欠乏した条件がSOD1凝集に及ぼす効果を確認した。図2で示すように、TPEN(Zn2+chelator)及びATN-224(Cu2+chelator)は、WT-SOD1の凝集を誘導した。前記結果は、SOD1が遺伝的突然変異なしに細胞ストレス条件によって凝集されるか、ミスフォールディングされた形態に転換され、また、SOD1のミスフォールディングが孤発性ALSの原因になりうるということを裏付ける。
δ7.58(d、J=12Hz、1H)、7.16(s、1H)、6.90-6.86(m、3H)、6.78(s、1H)、6.51(d、J=16Hz、1H)、6.22(d、J=8.0Hz、1H)、6.14-6.10(m、1H)、5.65(s、1H)、4.32-4.30(m、1H)、4.22-4.20(m、1H)、3.91(s、3H)、3.61-3.58(m、1H)、3.11-3.05(m、1H)、3.89-3.87(m、1H)、1.43(s、3H)、1.36(s、3H)。
HRMS:Calcd for C24H25O7+[M+H]+425.1595、found 286.1652。
Claims (6)
- 下記化学式1で表される化合物、その水化物またはその塩:
が単一結合である時、Xは、
が二重結合である時、Xは、
- 前記化合物は、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(ピリジン-4-イル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)プロパン酸からなる群から選択されたことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その水化物またはその塩。 - 下記化学式2:
前記化学式2において、
が、単一結合または二重結合であり、
nは、0~1の整数、
Xは、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ同一または異なり、水素、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択され、
スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1)の凝集及びミスフォールディングを抑制することを特徴とする、筋萎縮性側索硬化症の予防または治療用薬学組成物。 - 前記化合物は、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アクリレート、
(S,E)-7-((3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アリル)オキシ)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン酸、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(ピリジン-4-イル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリレート、
(S,E)-7-((3-(4-フルオロフェニル)アリル)オキシ)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(3-アセトキシフェニル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)アクリレート、及び(S,E)-7-((3-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)アリル)オキシ)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オンからなる群から選択されたことを特徴とする、請求項3に記載の筋萎縮性側索硬化症の予防または治療用薬学組成物。 - 下記化学式2:
前記化学式2において、
が、単一結合または二重結合であり、
nは、0~1の整数、
Xは、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ同一または異なり、水素、(C1~C4)アルキル、(C1~C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたは(C1~C4)アルキルカルボキシから選択され、
スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1)の凝集及びミスフォールディングを抑制することを特徴とする、筋萎縮性側索硬化症の予防または改善用健康機能食品組成物。 - 前記化合物は、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アクリレート、
(S,E)-7-((3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アリル)オキシ)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン酸、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(ピリジン-4-イル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリレート、
(S,E)-7-((3-(4-フルオロフェニル)アリル)オキシ)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(3-アセトキシフェニル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)アクリレート、
(S)-8,8-ジメチル-2-オキソ-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-7-イル(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)アクリレート、及び(S,E)-7-((3-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)アリル)オキシ)-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H,6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オンからなる群から選択されたことを特徴とする、請求項5に記載の筋萎縮性側索硬化症の予防または改善用健康機能食品組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2019-0136458 | 2019-10-30 | ||
KR20190136458 | 2019-10-30 | ||
KR20190154520 | 2019-11-27 | ||
KR10-2019-0154520 | 2019-11-27 | ||
KR10-2020-0142053 | 2020-10-29 | ||
KR1020200142053A KR102374601B1 (ko) | 2019-10-30 | 2020-10-29 | 신규 화합물의 근위축성측색경화증 예방, 개선 또는 치료 용도 |
PCT/KR2020/015014 WO2021086101A1 (ko) | 2019-10-30 | 2020-10-30 | 신규 화합물의 근위축성측색경화증 예방, 개선 또는 치료 용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023500245A JP2023500245A (ja) | 2023-01-05 |
JP7386992B2 true JP7386992B2 (ja) | 2023-11-27 |
Family
ID=75716127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022525112A Active JP7386992B2 (ja) | 2019-10-30 | 2020-10-30 | 新規な化合物の筋萎縮性側索硬化症の予防、改善または治療用途 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220402930A1 (ja) |
EP (1) | EP4056573A4 (ja) |
JP (1) | JP7386992B2 (ja) |
CN (1) | CN114929711B (ja) |
AU (2) | AU2020375506B2 (ja) |
BR (1) | BR112022008073A2 (ja) |
WO (1) | WO2021086101A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012167086A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of diagnosing and treating amyotrophic lateral sclerosis |
US20140039010A1 (en) | 2011-03-18 | 2014-02-06 | Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for treating aging-associated diseases, containing progerin expression inhibitor as active ingredient, and screening method of said progerin expression inhibitor |
US20170129904A1 (en) | 2014-06-30 | 2017-05-11 | Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation | New compound for inhibiting binding between dx2 protein and p14/arf protein, and pharmaceutical composition for treating or preventing cancer disease containing same as effective ingredient |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003087082A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-23 | Elcom Biotechnology, Co., Ltd. | Pyranocoumarin derivatives |
KR101340940B1 (ko) * | 2010-10-12 | 2013-12-13 | 인제대학교 산학협력단 | 데커시놀 또는 데커시놀 엔젤레이트를 함유하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
AU2011343161B2 (en) * | 2010-12-17 | 2017-02-02 | Neurimmune Holding Ag | Human anti-SOD1 antibodies |
EP3308783B1 (en) * | 2015-06-10 | 2021-03-03 | Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd | Edaravone and borneol for treating amyotrophic lateral sclerosis |
-
2020
- 2020-10-30 WO PCT/KR2020/015014 patent/WO2021086101A1/ko unknown
- 2020-10-30 AU AU2020375506A patent/AU2020375506B2/en active Active
- 2020-10-30 US US17/772,136 patent/US20220402930A1/en active Pending
- 2020-10-30 CN CN202080074944.7A patent/CN114929711B/zh active Active
- 2020-10-30 EP EP20881417.8A patent/EP4056573A4/en active Pending
- 2020-10-30 JP JP2022525112A patent/JP7386992B2/ja active Active
- 2020-10-30 BR BR112022008073A patent/BR112022008073A2/pt unknown
-
2024
- 2024-04-10 AU AU2024202310A patent/AU2024202310A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140039010A1 (en) | 2011-03-18 | 2014-02-06 | Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for treating aging-associated diseases, containing progerin expression inhibitor as active ingredient, and screening method of said progerin expression inhibitor |
WO2012167086A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of diagnosing and treating amyotrophic lateral sclerosis |
US20170129904A1 (en) | 2014-06-30 | 2017-05-11 | Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation | New compound for inhibiting binding between dx2 protein and p14/arf protein, and pharmaceutical composition for treating or preventing cancer disease containing same as effective ingredient |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Jee-Hyun LEE et al.,Synthesis and evaluation of (+)-decursin derivatives as inhibitors of the Wnt/β-catenin pathway,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2016年08月,Vol. 26, No. 15,pp.3529-3532,DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.06.029 |
Kyeong LEE et al.,Synthesis of (S)-(+)-decursin and its analogues as potent inhibitors of melanin formation in B16 murine melanoma cells,European Journal of Medicinal Chemistry,2010年12月,Vol. 45, No. 12,pp.5567-5575,DOI:10.1016/j.ejmech.2010.09.006 |
Li LI et al.,Protective Effects of Decursin and Decursinol Angelate against Amyloid β-Protein-Induced Oxidative Stress in the PC12 Cell Line: The Role of Nrf2 and Antioxidant Enzymes,Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry,2011年03月23日,Vol. 75, No. 3,pp. 434-442,DOI:10.1271/bbb.100606 |
Li YU et al.,Wnt Signaling is Altered by Spinal Cord Neuronal Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis Transgenic Mice,Neurochemical Research,2013年06月20日,Vol. 38, No. 9,pp.1904-1913,DOI: 10.1007/s11064-013-1096-y |
Linda K. MCLOON et al.,Wnt and Extraocular Muscle Sparing in Amyotrophic Lateral Sclerosis,Investigative Opthalmology & Visual Science,2014年09月02日,Vol. 55, No. 9,pp. 5482-5496,DOI: 10.1167/iovs.14-14886 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220402930A1 (en) | 2022-12-22 |
WO2021086101A1 (ko) | 2021-05-06 |
AU2020375506B2 (en) | 2024-02-08 |
JP2023500245A (ja) | 2023-01-05 |
AU2020375506A1 (en) | 2022-06-02 |
BR112022008073A2 (pt) | 2022-07-12 |
EP4056573A4 (en) | 2023-10-25 |
EP4056573A1 (en) | 2022-09-14 |
AU2024202310A1 (en) | 2024-05-02 |
CN114929711A (zh) | 2022-08-19 |
CN114929711B (zh) | 2024-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20170021525A (ko) | p62 ZZ 도메인에 결합하는 리간드 또는 아르기닌화된 BiP에 의해 매개되는 오토파지 활성을 통한 신경변성 질환 예방 및 치료 | |
Kim et al. | Lycopene induces apoptosis by inhibiting nuclear translocation of β-catenin in gastric cancer cells | |
KR102374601B1 (ko) | 신규 화합물의 근위축성측색경화증 예방, 개선 또는 치료 용도 | |
KR20150025435A (ko) | Dpp-4 억제제를 포함하는 혈관 또는 심장판막 석회화의 예방 또는 치료용 조성물 | |
US20210403432A1 (en) | Compositions and methods for suppressing and/or treating metabolic diseases and/or a clinical condition thereof | |
JP7386992B2 (ja) | 新規な化合物の筋萎縮性側索硬化症の予防、改善または治療用途 | |
KR20220002151A (ko) | 티로신을 유효성분으로 함유하는 단백질 내 티로신의 니트로화에 의한 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
JP6000206B2 (ja) | 抗アレルギー用経口組成物 | |
KR20200023235A (ko) | 강글리오사이드를 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용, 또는 근 기능 개선용 조성물 | |
Zhang et al. | Hyperglycemia Does Not Affect Iron Mediated Toxicity of Cultured Endothelial and Renal Tubular Epithelial Cells: Influence of L‐Carnosine | |
KR101540319B1 (ko) | cyb5R3 유전자 또는 단백질을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
KR101971800B1 (ko) | 우슬 추출물 및 왕불류행 추출물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20210125259A (ko) | 후코스테롤을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP6113325B2 (ja) | 抗アレルギー用経口組成物 | |
KR20240006143A (ko) | 신규화합물을 함유하는 파킨슨 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20240006144A (ko) | 신규화합물을 함유하는 알츠하이머 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR102070305B1 (ko) | 아출 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물 | |
Zhao et al. | The regulation of MFG‐E8 on the mitophagy in diabetic sarcopenia via the HSPA1L‐Parkin pathway and the effect of D‐pinitol | |
KR102499338B1 (ko) | 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
KR102152977B1 (ko) | 암 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
US20230241088A1 (en) | Composition for preventing or treating lung cancer comprising ortho-topolin riboside as active ingredient | |
KR20170106627A (ko) | 프로토파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물 | |
KR102370176B1 (ko) | HopQ를 포함하는 암전이 억제용 조성물 | |
KR102197296B1 (ko) | 세모고랭이의 추출물을 포함하는 폐암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
KR101937435B1 (ko) | 글리시리직애씨드 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220518 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230516 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230518 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230712 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231025 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7386992 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |