ES2970059T3 - Método de tratamiento del síndrome de Prader-Willi - Google Patents
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Abstract
Esta divulgación se refiere a un método para tratar el síndrome de Prader-Willi. El método incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de una composición que contiene un agonista selectivo del receptor de oxitocina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método de tratamiento del síndrome de Prader-Willi
CAMPO TÉCNICO
Esta divulgación se refiere a métodos de tratamiento del síndrome de Prader-Willi, así como a composiciones relacionadas.
ANTECEDENTES
El síndrome de Prader-Willi (PWS) es un trastorno genético que se produce en aproximadamente uno de cada 16000 nacimientos. Esta trastornos genético infrecuente, complejo y multisistémico está provocado por la ausencia de expresión de genes sellados heredados por vía paterna en el cromosoma 15q11-q13 que puede producirse mediante uno de tres mecanismo principales: microeliminación paterna, disomía uniparental materna y defecto de sellado.
El desarrollo y evolución natural de PWS se ha descrito clásicamente por consistir en dos fases clínicas distintas, aunque el conocimiento actual indica que estas están más matizadas que originalmente razonadas. La primera fase se produce durante el periodo neonatal e infantil inicial, y se caracteriza por grados variables de hipotonía, llanto débil, poco reflejo de succión, dificultades en alimentarse (desnutrición), retardo en e desarrollo, inestabilidad de la temperatura y órganos sexuales sin desarrollar (hipogonadismo). Los retardos en el desarrollo motor y del lenguaje también son notables durante esta primera fase. Los síntomas neonatales típicamente mejoran a los 9-25 meses de edad, junto con un tono muscular mejorado, el niño está más activo y con apetito más apropiado.
La segunda fase de PWS (que empieza a ~2-4 años de edad) se caracteriza por un aumento de peso más rápido, inicio y aumento gradual de hiperfagia, y retardos continuados en el crecimiento y el desarrollo. Además, según surge la hiperfagia, se observa una multitud separada y distintivamente negativa de conductas inadaptadas o problemáticas. Estas conductas inadaptadas (problemáticas) incluyen rabietas, irritabilidad, obstinación, conductas repetitivas y compulsivas, y agresión. Se necesitan límites externos a los alimentos y supervisión. De lo contrario, los individuos con PWS afrontan el riesgo de obesidad potencialmente mortal. Una vez surge la conducta de búsqueda de alimentos, los progenitores en general implementarán seguridad en los alimentos, ingesta calórica reducida y supervisión constante en las comidas y en torno al acceso a alimentos. Incluso con supervisión, muchas personas con PWS son bastante expertos y astutos a la hora de obtener alimentos. La obesidad es una afección potencialmente mortal y las dificultades de conductas inadaptadas simultáneas, y a menudo graves, son las cuestiones problemáticas centrales para individuos con el síndrome y sus familias.
SUMARIO
Esta divulgación se basa en el descubrimiento inesperado de que agonistas selectivos del receptor de oxitocina pueden ser eficaces en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi.
En un aspecto, esta divulgación presenta un método de tratamiento del síndrome de Prader-Willi, que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de una composición que comprende un agonista selectivo del receptor de oxitocina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros rasgos característicos, objetos y ventajas serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Esta divulgación se refiere en general a métodos de tratamiento del síndrome de Prader-Willi, que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de una composición que contiene un agonista selectivo del receptor de oxitocina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión "agonista selectivo del receptor de oxitocina" se refiere a un compuesto que tiene una actividad agonista en un receptor de oxitocina humano (hOT) mayor que en un receptor de vasopresina humano (por ejemplo, un receptor V2 humano (hV2)) y tiene una mayor selectividad en comparación con oxitocina. Como se menciona en este documento, la actividad agonista se expresa como CE<50>, y la selectividad se expresa como la relación de valores de CE<50>(es decir, CE<50>de hV2/CE<50>de hOT). La oxitocina tiene una relación de selectividad de hV2/hOT de 3 y la carbetocina tiene una relación de selectividad de hV2/hOT de 244. Véase la tabla 2 en el documento WO2009/122285. En algunas realizaciones, el agonista selectivo del receptor de oxitocina tiene una relación de selectividad de hV2/hOT de al menos 50 (por ejemplo, al menos 100, al menos 200, al menos 244, al menos 300, al menos 500, al menos 1000, al menos 2000, al menos 3000, al menos 5000, al menos 10 000, al menos 20000 o al menos 30000). La expresión "una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de la composición que se requiere para conferir un efecto terapéutico al sujeto tratado.
En algunas realizaciones, el agonista selectivo del receptor de oxitocina puede ser un compuesto de fórmula (I):
en que cada uno de W y X, independientemente, es CH<2>y S, con la condición de que W y X no sean ambos CH<2>; A es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina sustituida en la cadena lateral con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros; tirosina; y fenilalanina sustituida en el anillo fenilo con halógeno, alcoxi C<1-4>, alquilhidroxi C<1-4>, alquilo C<1-4>o amino; B es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en isoleucina; y glicina sustituida en el átomo a con cicloalquilo C<4-6>; C es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en prolina, opcionalmente sustituida en la cadena lateral (por ejemplo, en la posición 4) con hidroxilo, alcoxi C<1-4>, halógeno o azida, y prolina que tiene su cadena lateral opcionalmente interrumpida por un heteroátomo y cuya cadena lateral opcionalmente interrumpida está opcionalmente sustituida con alquilo C<1-4>(por ejemplo, en la posición 4); D es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en leucina; homoleucina; isoleucina; y glicina sustituida en el carbono a con cicloalquilo C<4-6>; y E es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina y azaglicina.
El término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, tal como -CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. El término "cicloalquilo" se refiere a un resto hidrocarbonado saturado, cíclico, tal como ciclohexilo. Un sistema de anillo heteroaromático de cinco miembros se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, en donde 1,2, 3 o 4 átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Dichos sistemas de anillo pueden ser, por ejemplo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo. Un sistema de anillo heteroaromático de seis miembros se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, en donde 1, 2, 3 o 4 átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Dichos sistemas de anillo pueden ser, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo.
Los restos sustituyentes pueden ser, por ejemplo, átomos de halógeno (flúor, cloro o bromo), alquilo, cicloalquilo, hidroxi (OH), alcoxi (O-alquilo), alquiltio (-S-alquilo), alquilhidroxi (-alquil-OH), azida (-N<3>), amino (-NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>), o sistemas de anillo heteroaromáticos de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, que se refieren a la fórmula (I), cuando C es 4-hidroxiprolina, A puede ser fenilalanina sustituida en el anillo fenilo con halógeno o alquilhidroxi C<1-4>. En algunas realizaciones, cuando C es 4-hidroxiprolina y A es fenilalanina sustituida en el anillo fenilo con halógeno, B o D puede ser glicina sustituida en el carbono a con cicloalquilo C<4-6>, o D puede ser isoleucina.
En algunas realizaciones, que se refieren a la fórmula (I), cuando A es fenilalanina sustituida en el anillo fenilo con alquilo C<1-4>o halógeno, C puede ser prolina o prolina sustituida en la cadena lateral con halógeno.
En algunas realizaciones, que se refieren a la fórmula (I), cuando A es fenilalanina sustituida en el anillo fenilo con halógeno, B o D puede ser glicina sustituida en el carbono a con cicloalquilo C<4-6>, o D puede ser isoleucina.
En algunas realizaciones, A en la fórmula (I) puede ser 4-halofenilalanina, por ejemplo, Cpa (4-clorofenilalanina); 4-bromofenilalanina. En algunas realizaciones, A puede ser alanina sustituida en la cadena lateral con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, por ejemplo, Ala(2-Fur) (2-furilalanina); Ala(3-Fur) (3-furilalanina); 2-Thi (2-tienilalanina); 3-Thi (3-tienilalanina); 2- o 3-pirrolilalanina; 2-, 3- o 4-piridilalanina; 2-, 4- o 5-imidazolilalanina; 2-, 4- o 5-tiazolilalanina; y 2- o 5-tiadiazolilo; o 5-tetrazolilo. En algunas realizaciones, A puede ser tirosina o A puede ser fenilalanina sustituida en la posición 4 del anillo fenilo con grupos alcoxi C<1-4>o con un grupo amino, por ejemplo, Tyr(Me) (4-metoxifenilalanina); 4-etoxifenilalanina; Aph (4-aminofenilalanina); o 4-N,N-dimetilaminofenilalanina. En algunas realizaciones, A puede ser fenilalanina sustituida en la posición 4 en el anillo fenilo con alquilhidroxilo C<1-4>, alquilo C<1-4>o halo, por ejemplo, Phe(4-Et) (4-etilfenilalanina); 4-metilfenilalanina; Phe(4-CH<2>OH) (4-hidroximetilfenilalanina); 4-hidroxietilfenilalanina; Phe(Br) (4-bromofenilalanina); 4-clorofenilalanina; o 4-fluorofenilalanina.
En algunas realizaciones, B en la fórmula (I) puede ser isoleucina, o es glicina sustituida con cicloalquilo C<4-6>, tal como Gly(cPe) (ciclopentilglicina), Gly(cBu) (ciclobutilglicina) o ciclohexilglicina.
En algunas realizaciones, C en la fórmula (I) puede ser prolina, opcionalmente sustituida en la posición 4 del anillo de prolina con grupos hidroxi, alcoxi C<1-4>, halo o azido, por ejemplo, Hyp (4-hidroxiprolina); Hyp(Me) (4-metoxiprolina); Pro(F) (4-fluoroprolina); o Pro(N3) (4-azidoprolina). En algunas realizaciones, C puede ser prolina interrumpida en el anillo de prolina con un heteroátomo, y opcionalmente sustituida en el anillo de prolina con alquilo C<1-4>, por ejemplo, Thz (4-tiaprolina) o Dmt (5,5-dimetiltiaprolina).
En algunas realizaciones, D en la fórmula (1) puede ser leucina, Hol (homoleucina), isoleucina y glicina sustituida con cicloalquilo C<4-6>, tal como Gly(cPe) (ciclopentilglicina), Gly(cBu) (ciclobutilglicina) o ciclohexilglicina.
En algunas realizaciones, E en la fórmula (I) puede ser glicina o AzGly (azaglicina).
Un subconjunto de compuestos de fórmula (II) es aquellos en que W es CH<2>y X es S. En dichas realizaciones, A puede ser fenilalanina sustituida en el anillo fenilo con alcoxi C<1-4>(por ejemplo, fenilalanina sustituida en la posición 4 en el anillo fenilo con OCH<3>). Un ejemplo de dicho compuesto de fórmula (I) es carbetocina, en que W es CH<2>, X es S, A es fenilalanina sustituida en la posición 4 en el anillo fenilo con OCH<3>, B es isoleucina, C es prolina, D es leucina y E es glicina.
Determinados compuestos ejemplares de fórmula (I) incluyen:
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En algunas realizaciones, el agonista selectivo del receptor de oxitocina es un compuesto de fórmula (II):
en que n es 0, 1 o 2; p es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; R<1>es arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente OH, F, Cl, Br, alquilo u O-alquilo; R<2>es R<4>, H, alquilo, cicloalquilo, arilo, un sistema de anillo aromático de 5 miembros o un sistema de anillo heteroaromático de 6 miembros; R<3>es H o un enlace covalente a R<2>, cuando R<2>es R<4>, para formar una estructura de anillo; R<4>es un resto alquileno C<1-6>sustituido con al menos un sustituyente O-alquilo, S-alquilo u OH; cada uno de W y X, independientemente, es CH<2>y S, con la condición de que W y X no sean ambos CH<2>; alquilo es alquilo de cadena lineal C<1-6>o ramificada C<4-8>y opcionalmente tiene al menos un sustituyente hidroxilo; arilo es fenilo sin sustituir o sustituido; y cicloalquilo es cicloalquilo C<3-6>y opcionalmente tiene al menos un sustituyente hidroxilo. Los restos sustituyentes para los grupos en la fórmula (II) pueden seleccionarse de átomos de flúor (F), cloro (Cl) y bromo (Br) y alquilo, hidroxi (OH), alcoxi (O-alquilo) y alquiltio (S-alquilo).
En algunas realizaciones, cuando R<2>en la fórmula (II) es H, p es 1, R<3>es H, n es 1 y W y X son ambos S, R<1>no es 4-hidroxifenilo. En algunas realizaciones, cuando R<2>es H, p es 0, R<3>es H, n es 1 y W y X son ambos S, R<1>no es 4-hidroxifenilo. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (II) no es [1-p-Mpa,7-Sar]OT o desamino[7-glicina]oxitocina.
Determinados compuestos ejemplares de fórmula (II) incluyen:
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Se han descrito otros compuestos ejemplares de fórmulas (I) y (II), por ejemplo, en los documentos WO 2011/035330 y WO 2009/122285.
Esta divulgación también presenta composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno (por ejemplo, dos o más) de los agonistas selectivos del receptor de oxitocina descritos anteriormente (por ejemplo, compuestos de fórmulas (I) y (II)) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como ingrediente activo, así como al menos un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido, por ejemplo, una sal formada por reacción con ácidos halogenhídricos (tales como ácido clorhídrico), ácidos minerales (tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico), y ácidos sulfónicos o carboxílicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos (tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido phidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halobencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico).
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, tales como los descritos en los documentos WO 2011 /035330 y WO 2009/122285.
La composición farmacéutica descrita en este documento opcionalmente puede incluir al menos un aditivo adicional seleccionado de un agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente aromatizante, conservante, colorante y cualquier mezcla de los mismos. Ejemplos de dichos aditivos y otros pueden encontrarse en "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Kibbe, 3.s Ed., American Pharmaceutical Association, EE. UU. y Pharmaceutical Press Reino Unido, 2000.
La composición farmacéutica descrita en este documento puede adaptarse para administración oral, intravenosa, intramuscular, tópica, intraperitoneal, nasal, bucal, intraocular, intraauricular, sublingual o subcutánea o para administración mediante las vías respiratorias, por ejemplo, en forma de un aerosol o un polvo fino suspendido en aire. En algunas realizaciones, la composición puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, micropartículas, gránulos, jarabes, suspensiones, soluciones, parches transdérmicas o supositorios.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en este documento puede contener un agonista selectivo del receptor de oxitocina disuelto en una solución acuosa. Por ejemplo, la composición puede incluir una solución acuosa de cloruro de sodio (por ejemplo, que contiene un 0,9 % en peso de cloruro de sodio) para que sirva como diluyente.
Además, esta divulgación se refiere al uso de un agonista selectivo del receptor de oxitocina como se resume anteriormente para, o para la preparación de un medicamento para, el tratamiento del síndrome de Prader-Willi. Además, esta divulgación se refiere al uso de un agonista selectivo del receptor de oxitocina como se resume anteriormente en, o en la preparación de, un medicamento para el tratamiento del síndrome de Prader-Willi.
La presente divulgación proporciona además una composición que comprende un agonista selectivo del receptor de oxitocina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para (o para su uso en) el tratamiento del síndrome de Prader-Willi. El tratamiento del síndrome de Prader-Willi puede ser tratamiento para reducir la hiperfagia y/o tratamientos para reducir el comportamiento obsesivo compulsivo.
La agonista selectivo del receptor de oxitocina es un compuesto que tiene una actividad agonista en un receptor de oxitocina humano (hOT) mayor que en un receptor de vasopresina humano (por ejemplo, un receptor V2 humano (hV2)) y tiene una mayor selectividad en comparación con oxitocina. La actividad agonista y selectividad pueden medirse por el método expuesto en el documento WO2009/122285 (PCT/IB2009/005351). En este método, la actividad agonista de compuestos sobre el receptor hOT se determina en un ensayo transcripcional de gen indicador al transfectar de forma transitoria un ADN de expresión del receptor hOT en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) en concierto con un ADN indicador que contiene elementos promotores sensibles a calcio intracelular que regula la expresión de luciferasa de luciérnaga. Véase Boss, V., Talpade, D.J., Murphy, T.J. J. Biol. Chem. 1996, 3 de mayo; 271(18), 10429-10432 para directrices adicionales sobre este ensayo. Las células se exponen a diluciones seriadas de compuestos diluidos 10 veces por dosis durante 5 horas, seguido de lisis de las células, determinación de la actividad luciferasa, y determinación de las eficacias de los compuestos y los valores de CE<50>a través de regresión no lineal. Se oxitocina (OT) como control interno en cada experimento, y los compuestos se ensayan en al menos tres experimentos independientes. Para determinar la selectividad, los compuestos se ensayan además en ensayos transcripcionales de gen indicador basados en luciferasa que expresan el receptor de vasopresina humano (hV<2>). Con fines comparativos adicionales, también se usa carbetocina como compuesto de referencia. El valor de CE<50>dado es la media geométrica expresada en nanomol/l (nM). Los valores de selectividad se dan como relaciones de CE<50>. Por tanto, la actividad agonista se expresa como CE<50>, y la selectividad puede expresarse como la relación de valores de CE<50>(es decir, CE<50>de hV2/CE<50>de hOT). La oxitocina tiene una relación de selectividad de hV2/hOT de 3 y la carbetocina tiene una relación de selectividad de hV2/hOT de 244 (véase la tabla 2 en el documento WO2009/122285). En algunos ejemplos, el agonista selectivo del receptor de oxitocina tiene una relación de selectividad de hV2/hOT de al menos 50 (por ejemplo, al menos 100, al menos 200, al menos 244, al menos 300, al menos 500, al menos 1000, al menos 2000, al menos 3000, al menos 5000, al menos 10000, al menos 20000 o al menos 30000).
El agonista selectivo del receptor de oxitocina puede ser un compuesto de fórmula (I):
cada uno de W y X, independientemente, es CH<2>y S, con la condición de que W y X no sean ambos CH<2>; A es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina sustituida en la cadena lateral con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros; tirosina; y fenilalanina sustituida en el anillo fenilo con halógeno, alcoxi C<1-4>, alquilhidroxi C<1-4>, alquilo C<1-4>o amino;
B es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en isoleucina; y glicina sustituida en el carbono a con cicloalquilo C<4-6>;
C es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en prolina, opcionalmente sustituida en la cadena lateral con hidroxilo, alcoxi C<1-4>, halógeno o azida, y prolina que tiene su cadena lateral opcionalmente interrumpida por un heteroátomo y cuya cadena lateral opcionalmente interrumpida está opcionalmente sustituida con alquilo C<1-4>;
D es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en leucina; homoleucina; isoleucina; y glicina sustituida en el átomo a con cicloalquilo C<4-6>; y
E es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina y azaglicina. En algunos ejemplos, W es CH<2>y X es S. En algunos ejemplos, A es fenilalanina sustituida en el anillo fenilo con alcoxi C<1-4>. En algunos ejemplos, A es fenilalanina sustituida en la posición 4 en el anillo fenilo con OCH<3>. El compuesto de fórmula (I) puede ser carbetocina.
El agonista selectivo del receptor de oxitocina puede ser un compuesto de fórmula (II):
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
R<i>es arilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente OH, F, Cl, Br, alquilo u O-alquilo;
R<2>es R<4>, H, alquilo, cicloalquilo, arilo, un sistema de anillo heteroaromático de 5 miembros o un sistema de anillo heteroaromático de 6 miembros;
R<3>es H o un enlace covalente a R<2>, cuando R<2>es R<4>, para formar una estructura de anillo;
R<4>es un resto alquileno C<1-6>sustituido con al menos un sustituyente O-alquilo, S-alquilo u OH;
cada uno de W y X, independientemente, es CH<2>y S, con la condición de que W y X no sean ambos CH<2>; alquilo es alquilo de cadena lineal C<1-6>o cadena ramificada C<4-8>y opcionalmente tiene al menos un sustituyente hidroxilo;
arilo es fenilo sin sustituir o sustituido; y
cicloalquilo es cicloalquilo C<3-6>y opcionalmente tiene al menos un sustituyente hidroxilo.
La composición puede ser para su uso (en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi) por administración intranasal. La composición puede ser para administración tres veces al día, por ejemplo, en donde cada administración administra de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg del agonista selectivo del receptor de oxitocina, y/o en donde cada administración se realiza antes de una comida.
La composición puede ser para su uso (en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi), en donde el tratamiento comprende administrar una dosis diaria de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg del agonista selectivo del receptor de oxitocina.
La composición puede ser para su uso (en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi), en donde el tratamiento comprende administrar una dosis diaria de aproximadamente 5,76 mg a aproximadamente 28,8 mg del agonista selectivo del receptor de oxitocina.
La composición puede ser para su uso (en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi), en donde el tratamiento comprende administrar una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 28,8 mg del agonista selectivo del receptor de oxitocina.
La composición puede ser para su uso (en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi), en donde el tratamiento comprende administrar una dosis diaria de aproximadamente 28,8 mg de carbetocina.
La composición puede ser para su uso (en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi), en donde la composición comprende una solución acuosa y el agonista selectivo del receptor de oxitocina se disuelve en la solución acuosa. La composición puede ser para su uso (en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi), en donde la composición comprende una solución acuosa de cloruro de sodio.
La composición puede ser para su uso (en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi) en donde la solución acuosa comprende aproximadamente un 0,9 % en peso de cloruro de sodio.
La dosificación típica de los agonistas selectivos del receptor de oxitocina descritos en este documento puede variar dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como las necesidades individuales de cada paciente y la vía de administración. Dosificaciones diarias ejemplares pueden ser al menos aproximadamente 0,5 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 1 mg, al menos aproximadamente 5 mg, al menos aproximadamente 5,76 mg, al menos aproximadamente 10 mg o al menos aproximadamente 15 mg) y/o como mucho aproximadamente 30 mg (por ejemplo, como mucho aproximadamente 28,8 mg, como mucho aproximadamente 25 mg, como mucho aproximadamente 20 mg o como mucho aproximadamente 15 mg) de un agonista selectivo del receptor de oxitocina (por ejemplo, carbetocina). El experto o el médico puede considerar variaciones relevantes a este intervalo de dosificación e implementaciones prácticas para adaptarse a la situación en cuestión.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en este documento puede administrarse como una forma farmacéutica intranasal (por ejemplo, una pulverización nasal). En dichas realizaciones, la composición puede administrarse en una sola dosis o dosificaciones divididas, por ejemplo, en 1,2 o 3 subdosis (por ejemplo, descargas) administradas en una o ambas fosas nasales. Por ejemplo, la composición puede administrarse suministrando tres descargas de una pulverización nasal en ambas fosas nasales, de modo que cada fosa nasal reciba una dosis que contiene 1,6 mg de un agonista selectivo del receptor de oxitocina (por ejemplo, carbetocina) en cada descarga. En dicho ejemplo, cada administración administra un total de 9,6 mg del agonista selectivo del receptor de oxitocina a un paciente. En algunas realizaciones, cada administración de la composición puede administrar al menos aproximadamente 1 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 2 mg, al menos aproximadamente 3 mg, al menos aproximadamente 4 mg o al menos aproximadamente 5 mg) y/o como mucho aproximadamente 10 mg (por ejemplo, como mucho aproximadamente 9 mg, como mucho aproximadamente 8 mg, como mucho aproximadamente 7 mg o como mucho aproximadamente 6 mg) del agonista selectivo del receptor de oxitocina a un paciente.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en este documento puede administrarse una vez al día. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse más de una vez al día (por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en este documento puede administrarse antes de una comida. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en este documento puede administrar con o sin alimento.
Ejemplo: Ensayo clínico de uso de carbetocina para tratar a pacientes diagnosticados con PWS
Metodología
Se realizó un ensayo prospectivo paralelo, con doble enmascaramiento, controlado con placebo en sujetos con PWS entre 10 y 18 años de edad con diagnóstico confirmado genéticamente de PWS y una fase 3 nutricional documentada en función de los criterios descritos en Milleret al.,2011 (Am J Med Genet A, 155A(5):1040-1049). El ensayo incluyó un periodo de selección, un periodo de tratamiento de 14 días y un periodo de seguimiento. Se requirió que los sujetos, junto con su progenitor/cuidador, visitara el centro de investigación 4 veces durante el transcurso del ensayo y participara en 2 evaluaciones por llamada telefónica. La programación del ensayo se enumera a continuación.
• Visita 1: Periodo de selección (día -7 a día 0)
• Visita 2: Dosificación en el centro de 1a dosis inicial (día 1)
• Visita 3: Dosificación en el centro del 2.° día (día 2)
• Evaluación por llamada telefónica (día 8 ± 1)
• Visita 4: Visita de final del tratamiento (día 15)
• Llamada telefónica de seguimiento (día 19 ± 3)
Después de los procedimientos apropiados de consentimiento informado, los sujetos se sometieron a evaluaciones de selección para determinar la elegibilidad antes de la asignación aleatoria. Después de la asignación aleatoria, se realizaron medidas de eficacia y otras evaluaciones, incluyendo exploración física, constantes vitales y recogida de muestras de sangre para análisis clínico y evaluación farmacocinética, en las visitas seleccionadas. Los sujetos se supervisaron de cerca en cuanto a acontecimientos adversos durante todo el ensayo.
Antes de la primera dosificación en el centro de investigación, se formó a los progenitores/cuidadores sobre el uso apropiado del dispositivo de pulverización nasal y los procedimientos para administración domiciliaria del medicamento en investigación (IMP). Se enseñó a los progenitores/cuidadores a administrar 3 descargas del pulverizador nasal del IMP con enmascaramiento por fosa nasal 3 veces al día antes de las comidas dentro de los siguiente intervalos:
La dosificación de IMP inicial en la visita 2 (día 1) y la visita 3 (día 2) tuvo lugar bajo observación del personal del centro en el centro de investigación para garantizar la técnica de administración apropiada.
Número de sujetos
38 sujetos, de 10-18 años de edad, con diagnóstico confirmado genéticamente de PWS y fase 3 nutricional documentada de los criterios de PWS (basado en Milleret al.,2011), se asignaron aleatoriamente. 36 sujetos completaron el estudio.
Criterios seleccionados usados para inclusión/exclusión
Criterios de inclusión:
1. Chicos o chicas de 10-18 años de edad (ambos incluidos).
2. Diagnóstico confirmado genéticamente de PWS.
3. Fase 3 nutricional de los criterios de PWS basado en Milleret al.,2011 (Am J Med Genet A, 155A(5):1040-1049).
4. Puntuación de sensibilidad-cuestionario de hiperfagia en síndrome de Prader-Willi (HPWSQ-R) mayor de 13 en la selección (visita 1).
Criterios de exclusión:
1. Causa genética, hormonal o cromosómica conocida de deterioro cognitivo distinta de PWS.
2. Presencia de síntomas psicóticos actualmente activos.
3. Presencia de cualquier trastorno cardiovascular, epilepsia, migrañas frecuentes o asma grave.
4. Diagnóstico previo de trastorno del espectro autista mediante un profesional sanitario capacitado.
5. Cirugía nasal o de los senos paranasales en 1 año antes de la selección (visita 1).
6. Sinusitis crónica, más de 3 episodios al año.
7. Otras enfermedades nasales que puedan afectar al depósito de medicamentos intranasales.
8. Sodio en suero <135 mmol/l en la selección (visita 1).
Medicamentos
Los IMP usados en este ensayo fueron carbetocina en pulverización intranasal y placebo en pulverización intranasal. La carbetocina en pulverización intranasal se preparó disolviendo 160 mg de carbetocina en una solución estéril de 5 ml de cloruro de sodio al 0,9 %. Específicamente, el polvo de carbetocina pesado previamente se reconstituyó con la solución de cloruro de sodio y posteriormente se transfirió a un dispositivo de pulverización nasal. Cada accionamiento de la bomba de pulverización administró un volumen de 50 pl de solución que contenía 1,6 mg de carbetocina. Cada dosis consistía en 3 accionamientos de la bomba de pulverización en cada fosa nasal para administrar un total de 9,6 mg carbetocina. La dosis diaria de carbetocina fue 28,8 mg.
El placebo en pulverización intranasal se preparó transfiriendo una solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % a un dispositivo de pulverización nasal. Cada accionamiento de la bomba de pulverización administró 50 pl de volumen de la solución. Cada dosis consistía en 3 accionamientos de la bomba de pulverización en cada fosa nasal.
Criterios de valoración
Criterio de valoración principal
El criterio de valoración principal medido en este ensayo fue cambio en la puntuación total desde la visita 2 hasta la visita 4 en la sensibilidad-cuestionario de hiperfagia en síndrome de Prader-Willi (HPWSQ-R), que se completó por el progenitor/cuidador.
Criterios de valoración secundarios
Los criterios de valoración secundarios de este ensayo fueron:
1. Mejora en la impresión global clínica (CGI-I) después de tratamiento en la visita 4.
2. Cambio desde la visita 2 hasta la visita 4 para las siguientes mediciones:
o Puntuaciones de los dominios de conducta, impulso e intensidad de hiperfagia según HPWSQ-R. o Puntuación total de sensibilidad-cuestionario de hiperfagia en síndrome de Prader-Willi completado por el médico (HPWSQ-R-C).
o Puntuaciones de los dominios de conducta, impulso e intensidad de hiperfagia según HPWSQ-R-C.
3. Cambio desde la visita 1 hasta la visita 4 para las siguientes mediciones:
o Puntuación en la escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown para niños (CY-BOCS). o Dominio de alimentos del perfil de Reiss.
4. Relaciones de PK/PD de la población para carbetocina.
Criterios de valoración de seguridad:
Los criterios de valoración de seguridad de este ensayo fueron:
• Frecuencia, intensidad y gravedad de acontecimientos adversos.
• Cambios clínicamente significativos en las constantes vitales.
• Hallazgos clínicamente significativos durante evaluaciones físicas y de laboratorio (por ejemplo, exploraciones físicas, incluyendo exploraciones nasales dirigidas e irritación nasal).
Métodos estadísticos
El criterio de valoración principal se analizó usando un modelo de análisis de la covarianza con el tratamiento y el centro como efectos fijos y la puntuación total de HPWSQ-R en la visita 2 (inicial) como covariable. Se usó el método de llevar adelante la última observación para llevar adelante valores disponibles de puntuación total de HPWSQ-R durante la evaluación por llamada telefónica (día 8 ± 1) para atribuir valores ausentes de puntuación total de HPWSQ-R en la visita 4. La diferencia del grupo de tratamiento en la puntuación total entre el placebo y la carbetocina se calculó restando el cambio medio de la medida inicial en el placebo de la del grupo de carbetocina. Una diferencia límite estadísticamente significativa al nivel de significación del 10 % se conseguía si el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 90 % para la diferencia de tratamiento era menor de cero. Los criterios de valoración secundarios se analizaron usando un modelo similar al del criterio de valoración principal.
Mediciones usadas en el ensayo
Sensibilidad-cuestionario de hiperfagia en síndrome de Prader-Willi (HPWSQ-R)
El HPWSQ-R usado en este ensayo se adaptó del cuestionario de hiperfagia en síndrome de Prader-Willi (HPWSQ), una medida basada en informador desarrollada originalmente por Elisabeth Dykens (Vanderbilt) como una herramienta detallada para examinar los correlatos psicológicos, del desarrollo y neurobiológicos de hiperfagia en PWS (Dykenset al.,Obesity. 2007;15:1816-26). El HPWSQ-R representaba los 11 puntos del HPWSQ original y se estructuraba para incluir un periodo de recordatorio de 1 semana. El HPWSQ-R se diseñó para usarse para medidas repetidas para evaluar el cambio en la intensidad de la hiperfagia después de intervención. El HPWSQ-R se completó durante las visitas 1, 2 y 4 y en el día 8 del ensayo tanto por el progenitor/cuidador (HPWSQ-R) como por el médico (HPWSQ-R-C).
Impresión global clínica (CGI)
Las escalas de clasificación de CGI son medidas usadas normalmente de intensidad del síntoma, respuesta al tratamiento y la eficacia de los tratamientos en estudios de tratamiento de sujetos con trastornos psiquiátricos, neurológicos o conductuales. La CGI es una medida resumida global determinada por el médico que tiene en cuenta toda la información disponible, incluyendo el conocimiento de los antecedentes del sujeto, las circunstancias psicosociales, los síntomas, la conducta y el impacto de los síntomas sobre la capacidad funcional del sujeto. La CGI mide 3 componentes: 1) intensidad de la enfermedad, 2) mejora global y 3) índice de eficacia (comparación del estado inicial del sujeto con una relación del beneficio terapéutico actual a la intensidad de los efectos secundarios).
La escala de CGI es una clasificación clínica de 7 puntos de la intensidad de la enfermedad (CGI-S; 1 = normal, no del todo enfermo, 7 = entre los pacientes más extremadamente enfermos), al inicio del ensayo y una clasificación clínica de 7 puntos de mejora del estado del paciente, durante y al final del ensayo (CGI-I; 1 = muy mejorado desde el inicio, 7 = mucho peor desde el inicio). (Busner y Targum, Psychiatry (Edgmont) 4:28-37. 2007). La escala de CGI-S se completó durante la visita 1, y la escala de CGI-I se completó durante la visita 4 y en el día 8 del ensayo.
Escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown para niños (CY-BOCS)
La CY-BOCS es un repertorio semiestructurado, clasificado por el médico de síntomas específicos e intensidad de los síntomas en trastorno obsesivo-compulsivo pediátrico (OCD). Incluye 2 componentes principales: la lista de comprobación de síntomas y la escala de intensidad. Los 10 puntos de intensidad se suman para producir una puntuación de intensidad de obsesiones (5 puntos), una puntuación de intensidad de compulsiones (5 puntos), y una puntuación total (suma de los 10 puntos de intensidad). La CY-BOCS está muy investigada en estudios psicométricos con sensibilidad informada al tratamiento. La CY-BOCS se describe en más detalle, por ejemplo, en Scahill,et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 36:844-52, 1997.
La CY-BOCS se completó en las visitas 1 y 4 y en el día 8 del ensayo.
Dominio de alimentos del perfil de Reiss
El de alimentos del perfil de Reiss consiste en 7 preguntas que pertenecen a la conducta de búsqueda de alimentos y se describe, por ejemplo, en Dykenset al.,Am. J. Mental Retardation, 1999, 104(2):158-169. El de alimentos del perfil de Reiss se completó en las visitas 1 y 4 y en el día 8 del ensayo.
Resultados
Los resultados de los ensayos clínicos anteriores se resumen en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1 Resumen de eficacia
Como se muestra en la tabla 1, los pacientes tratados con carbetocina presentaron mejora estadísticamente significativa (p <0,05) sobre los pacientes tratados con placebo como se demuestra en los resultados del día 15 para HPWSQ-R, HPWSQ-R-C, CGI, CY-BOCS y la puntuación del dominio de alimentos del perfil de Reiss.
Otras realizaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (13)
1. Una composición que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento para tratar el síndrome de Prader-Willi, comprendiendo el tratamiento administrar por vía intranasal una dosis diaria de 5,76 mg a 28,8 mg de la carbetocina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición se administra tres veces al día.
3. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada administración administra 10 mg de la carbetocina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde cada administración se realiza antes de una comida.
5. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento comprende administrar una dosis diaria de la carbetocina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de 10 mg a 28,8 mg.
6. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento comprende administrar una dosis diaria de 10 mg de carbetocina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o administrar una dosis diaria de 28,8 mg de carbetocina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el tratamiento comprende administrar una dosis diaria de 28,8 mg de carbetocina y en donde la composición se administra como una pulverización intranasal.
8. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el tratamiento comprende administrar una dosis diaria de 10 mg de carbetocina o sal farmacéuticamente activa de la misma, y en donde la composición se administra como una pulverización intranasal.
9. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la composición se administra como una pulverización intranasal.
10. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la composición comprende la carbetocina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma disuelta en una solución acuosa.
11. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la composición comprende una solución acuosa de cloruro de sodio.
12. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la solución acuosa comprende un 0,9 % en peso de cloruro de sodio.
13. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de un polvo.
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