IT202100023651A1 - Niaprazina per uso veterinario nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale - Google Patents

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Description

DESCRIZIONE
Campo di applicazione
La presente invenzione si riferisce al settore dell?industria farmaceutica. In particolare, l?invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico della niaprazina in ambito veterinario per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale (SNC).
Arte nota
? noto che la relazione tra uomo ed animale negli ultimi 30 anni ha subito una notevole modificazione, tanto che gli animali domestici sono ormai considerati quasi componenti della famiglia. Molto spesso, per?, l'uomo non conosce i reali bisogni etologici dell'animale con cui vive, le fasi del suo sviluppo evolutivo, il suo comportamento sociale e la sua comunicazione. Questo ha comportato l?imposizione di uno stile di vita agli animali domestici da parte dell'uomo che si allontana dai loro reali bisogni, comportando errori gestionali e interpretazioni sbagliate dei loro comportamenti.
Spesso l'animale domestico manifesta disturbi comportamentali che non vengono compresi dai proprietari, i quali interpretano determinati comportamenti come provocazioni e tali comportamenti vengono presi in considerazione solamente quando la situazione diventa insopportabile e ingestibile.
? noto che nei cani tra le principali cause di disturbi comportamentali si possono riscontrare aggressivit? rivolta verso le persone o verso i propri simili o anche ansia da separazione che si manifesta quando il cane si ritrova in solitudine, spesso con
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comportamenti distruttivi, come eliminazioni inappropriate, abbai o latrati continui, con conseguente disturbo della quiete pubblica.
Un altro esempio di disturbo comportamentale, meno evidente, ? attribuito ai comportamenti compulsivi, quali rincorrersi la coda, lambirsi costantemente le zampe, rincorrere ombre o riflessi luminosi.
? altres? noto che anche le fobie, ossia paure sovradimensionate verso diversi fenomeni ambientali visivi, acustici, sociali, possono essere considerate parte dei disturbi comportamentali. Tale problematica ? sempre pi? frequente ed ? causata spesso dagli allevamenti dei cuccioli di animale domestico in ambienti poco consoni, oppure ? causata da cambiamenti repentini dello stile di vita dell?animale domestico, il quale si deve adattare a condizioni nuove, con conseguenti attacchi di panico, che richiedono interventi riabilitativi mirati, con prognosi non sempre favorevoli.
Altri disturbi comportamentali sono quelli che possono interessare gli animali domestici anziani; in questo caso si hanno manifestazioni paragonabili a quelle delle persone malate di Alzheimer, ossia disorientamento, alterazione del ciclo sonno veglia, eliminazioni inappropriate ed anche fenomeni di aggressivit? improvvisa.
Nel gatto possiamo trovare, oltre ai disturbi comportamentali sopra elencati per il cane, seppur con manifestazioni specie specifiche diverse, anche disturbi comportamentali legati all'attivit? notturna tipica dei gatti, che comportano richieste di attenzione verso i proprietari o corse esagitate per l?ambiente casalingo. Tali comportamenti minano la relazione tra l?animale domestico e il proprietario.
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Un altro disturbo comportamentale frequente nei gatti ? costituito dalle graffiature, dalle eliminazioni inappropriate, dai problemi di convivenza con altri gatti, ad esempio all?arrivo di un nuovo gatto nell?abitazione.
Attualmente non sono disponibili mezzi terapeutici di provata efficacia per il trattamento e/o la prevenzione di questi disturbi comportamentali. Spesso viene suggerito l?utilizzo di feromoni sintetici diffusi nell?ambiente domestico mediante diffusori o spray ma l?efficacia ? controversa e comunque limitata.
Tra i disturbi del sistema nervoso centrale degli animali domestici, sono da menzionare anche le crisi convulsive, considerate un?emergenza molto comune in medicina veterinaria. A livello dei neuroni della corteccia cerebrale e di altre aree sottostanti si possono sviluppare attivit? parossistiche (manifestazione pi? o meno violenta), eccessive, disordinate, afinalistiche, spesso autolimitanti, a cui sono associate un?enorme variet? di manifestazioni cliniche dipendenti dalla estensione e dalla localizzazione dell?area cerebrale coinvolta.
Ad oggi, il trattamento farmacologico tradizionale dei disturbi comportamentali comporta l?utilizzo di barbiturici e benzodiazepine (come leviteracetam, diazepam e fenobarbitale), bromuro di potassio ed imepitoina, farmaci che presentano effetti terapeutici talvolta non cos? evidenti e noti effetti collaterali, come dipendenza e epatotossicit?. Inoltre, nei casi pi? gravi di epilessia, il trattamento farmacologico dell?animale domestico deve essere somministrato in pronto soccorso, con un accesso ad ogni crisi.
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Il problema tecnico alla base della presente invenzione ? stato quello di mettere a disposizione una nuova modalit? di trattamento dei disturbi del SNC degli animali domestici, in particolare per ridurre e controllare i suddetti disturbi comportamentali e per ridurre e controllare i disturbi convulsivi, riducendo la somministrazione dei farmaci tradizionali, come barbiturici e benzodiazepine.
Nell?ambito della sua attivit? di ricerca, il titolare della presente domanda ha esplorato la possibilit? di utilizzare nel trattamento dei suddetti disturbi un composto antagonista dei recettori H1 dell?istamina, ovvero la niaprazina, attualmente utilizzato in ambito pediatrico in forma di preparazione galenica di sciroppo, per migliorare il sonno di soggetti in et? pediatrica.
Sommario dell'invenzione
Il suddetto problema tecnico ? stato risolto, secondo l?invenzione, mediante l?utilizzo di niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale di animali domestici.
In particolare la niaprazina o il suo sale farmaceuticamente accettabile pu? essere utilizzata/o per il controllo e la riduzione dei disturbi comportamentali o per il controllo e la riduzione di disturbi convulsivi, in quest?ultimo caso eventualmente in associazione con agenti antiepilettici. Preferibilmente, quando si devono trattare disturbi comportamentali e gli animali domestici da trattare sono cani o gatti, la niaprazina o il suo sale farmaceuticamente ? somministrata/o a una dose di 1-10 mg/kg, preferibilmente di 2-5 mg/kg. Tale dose viene
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generalmente somministrata da 1 a 3 volte al giorno.
Quando si devono trattare disturbi convulsivi e gli animali domestici da trattare sono cani o gatti, la niaprazina o il suo sale farmaceuticamente accettabile ? preferibilmente somministrata/o a una dose di 10-30 mg/kg, preferibilmente di 10-20 mg/kg.
Tale dose viene somministrata generalmente ogni 6-12 ore, preferibilmente ogni 8 o 12 ore.
Per il trattamento di disturbi convulsivi in cani e gatti la niaprazina o il suo sale farmaceuticamente accettabile pu? essere somministrata/o come unico principio attivo o in combinazione con un agente antiepilettico scelto dal gruppo comprendente barbiturici, benzodiazepine, idantoine, levetiracetam, diazepam e bromuro di potassio. In particolare, ? preferito l?utilizzo in combinazione con un agente antiepilettico scelto tra fenobarbitale, diazepam, midazolam, levetiracetam, imepitoina e bromuro di potassio.
Quando la niaprazina viene somministrata in combinazione con il suddetto agente antiepilettico, il dosaggio di quest?ultimo pu? essere ridotto del 10-25%, tipicamente del 20%. La riduzione ? da intendersi riferita al dosaggio di agente antiepilettico generalmente prescritto per il trattamento dello specifico animale in regime di monoterapia.
La niaprazina o il suo sale farmaceuticamente accettabile pu? essere somministrata per via enterale (orale, sublinguale, rettale, vaginale, oculare, auricolare, nasale), parenterale (intramuscolare, intravascolare, sottocutanea, intradermica), inalatoria, transcutanea (transdermica, intratecale). La forma di somministrazione preferita ? per
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via orale.
Preferibilmente, le forme farmaceutiche con cui pu? avvenire la somministrazione possono comprendere: solide, liquide, semisolide, tra cui polveri, granulati, sciroppi, capsule, capsule molli contenenti oleoliti e compresse, soluzioni acquose e non acquose, sospensioni, gel, unguenti, creme o gel transdermici, soluzioni iniettabili, suppositori, clismi, microclismi, colliri, creme oftalmiche, cerotti transdermici. Le forme farmaceutiche possono essere a rilascio convenzionale, protratto, ritardato, pulsatile.
Particolarmente interessante ? risultata l?applicazione nella porzione interna del padiglione auricolare degli animali e in particolare dei gatti.
Come risulter? evidente dai risultati sperimentali presentati di seguito, ? stata dimostrata l?efficacia della niaprazina nell?agire contro i disturbi comportamentali degli animali domestici ed ? stata altres? dimostrata l?efficacia della niaprazina nel trattamento dei disturbi convulsivi negli animali domestici, eventualmente in combinazione con agenti anticonvulsivanti convenzionali, combinazione che ha evidenziato una sinergia d?azione.
In particolare, nell?uso continuativo, si ? osservato che somministrando la niaprazina in combinazione con agenti antiepilettici tradizionali come fenobarbitale, levetiracetam, imepitoina, diazepam o bromuro di potassio, ? possibile ridurre la frequenza delle crisi convulsive e che tale riduzione si mantiene anche quando si riduce significativamente il dosaggio di tali agenti antiepilettici.
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Un ulteriore vantaggio ? rappresentato dalla semplicit? di somministrazione della niaprazina, che consente un?ottima compliance del trattamento, che a sua volta si traduce in un migliorato controllo della patologia e in una riduzione degli accessi al pronto soccorso a seguito di crisi convulsive.
Vantaggiosamente, sono stati osservati trascurabili o assenti effetti collaterali, riscontrati anche in pazienti geriatrici e con comorbilit? accertata rispetto alla malattia epilettica per cui viene impiegata con una conseguente e importante riduzione degli accessi in pronto soccorso per la gestione delle crisi.
Descrizione dettagliata
Con le espressioni ?disturbi comportamentali? o ?problemi comportamentali? si definiscono tutti i disturbi che comprendono disturbi disadattivi, maladattivi, comportamenti aggressivi, fobie generalizzate, sindrome da deprivazione ed eliminazioni inappropriate.
Con il termine ?epilessia? si definisce una malattia del cervello caratterizzata da una duratura predisposizione a generare convulsioni epilettiche. Questa definizione ? di solito praticamente applicata quando si verificano almeno due convulsioni epilettiche durante un periodo minimo di 24 ore.
Con le espressioni ?crisi epilettica? o ?crisi convulsiva? si intendono manifestazioni di eccessiva attivit? epilettica sincrona, di solito autolimitante, dei neuroni nell?encefalo (porzione anteriore dell?encefalo o prosencefalo). L?attivit? si traduce in un verificarsi di segni transitori che possono essere caratterizzati da brevi episodi a carattere convulsivo o con
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caratteristiche motorie, autonomiche o comportamentali e a causa di anomalie eccessive e/o sincrone attivit? del cervello.
Con l?espressione ?crisi reattiva? si intende una crisi epilettica che si verifica come risposta naturale di un encefalo normale a un disturbo transitorio (di natura metabolica o tossica), che ? reversibile quando la causa o il disturbo viene rettificato. Una crisi provocata o indotta pu? essere considerato sinonimo di crisi epilettica reattiva.
Con le espressioni ?cluster epilettico?, ?crisi a grappolo? o ?stato epilettico? si definisce l?incidenza dell'ammasso di convulsioni epilettiche all'interno un determinato periodo (di solito uno o pochi giorni) che supera la media di incidenza su un periodo pi? lungo per il paziente. Convulsioni a grappolo possono essere definite clinicamente come due o pi? convulsioni entro un periodo di 24 ore.
Con l?espressione ?periodo interictale? si definisce il lasso di tempo che intercorre generalmente tra la crisi epilettica (o cluster) ed il precedente episodio convulsivo.
La presente invenzione sar? ulteriormente descritta facendo riferimento ad alcuni esempi, forniti a titolo illustrativo e non limitativo.
L?efficacia della niaprazina nel prevenire e/o trattare i disturbi convulsivi ? stata testata in diversi studi condotti su animali domestici come cani e gatti con et?, peso, taglia, razza, e sesso differenti e sono stati confrontati i disturbi convulsivi prima del trattamento con niaprazina e dopo il trattamento con niaprazina.
ESEMPIO 1
Nel presente studio la niaprazina ? stata somministrata ad
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animali domestici che presentavano epilessia.
Esempio 1A
Complessivamente, un gruppo di 13 cani sono stati trattati con niaprazina per via orale al dosaggio di 10mg/kg, somministrando una dose ogni 12 ore in associazione con un agente anticonvulsivante tradizionale, in particolare fenobarbitale al dosaggio di 3mg/kg, somministrato per via orale ogni 12 ore.
Prima dell?inizio del trattamento combinato con niaprazina e fenobarbitale, tutti i cani seguivano gi? da almeno tre mesi una terapia con solo fenobarbitale al dosaggio di 3 mg/kg, somministrato per via orale ogni 12 ore.
I cani sono stati osservati per un periodo minimo di 48 ore per esaminare gli effetti a breve termine del trattamento combinato con niaprazina e fenobarbitale e sono stati poi monitorati per un periodo di 6 mesi per ottimizzare il dosaggio e verificare gli effetti a lungo termine.
In tabella 1, sono riportati i risultati per ogni animale domestico, in particolare viene presentato il confronto tra prima del trattamento combinato con niaprazina e fenobarbitale e durante tale trattamento combinato.
Dopo un trattamento di 2 settimane ? stato osservato un miglioramento dello stato patologico. Successivamente, dopo un trattamento di 6 settimane, ? stata osservata una riduzione della frequenza e dell?intensit? di comparsa delle crisi epilettiche (aumento del periodo interictale). A quel punto il dosaggio del fenobarbitale ? stato ridotto del 20% (2,5 mg/kg anzich? 3 mg/kg) e si ? osservato fino alla fine
?
del sesto mese il sostanziale mantenimento della riduzione della frequenza delle crisi epilettiche
TABELLA 1: Epilessia nel cane e trattamento con niaprazina in associazione con gli antiepilettici
M= maschio; Mc= maschio castrato; Mi= maschio integro; F=femmina; Fs= Femmina sterilizzata
?
*Periodo di osservazione minima 6 mesi ;Esempio 1B ;Complessivamente, un gruppo di 6 gatti sono stati trattati con niaprazina per via orale al dosaggio di 10mg/kg, somministrando una dose ogni 12 ore in associazione con un agente anticonvulsivante tradizionale, in particolare fenobarbitale al dosaggio di 3mg/kg, somministrato per via orale ogni 12 ore. ;Prima dell?inizio del trattamento combinato con niaprazina e fenobarbitale, tutti i gatti seguivano gi? da almeno tre mesi una terapia con solo fenobarbitale al dosaggio di 3 mg/kg, somministrato per via orale ogni 12 ore. ;I gatti sono stati osservati per un periodo minimo di 48 ore per esaminare gli effetti a breve termine del trattamento combinato con niaprazina e fenobarbitale e sono stati poi monitorati per un periodo di 6 mesi per ottimizzare il dosaggio e verificare gli effetti a lungo termine. ;In tabella 2 sono riportati i risultati per ogni animale domestico, in particolare viene presentato il confronto tra prima del trattamento combinato con niaprazina e fenobarbitale e durante tale trattamento combinato. ;Come riportato in tabella 2, dopo un trattamento di almeno 2 settimane ? stata osservato un aumento del periodo interictale ed effetti transitori di sedazione molto ridotti. Successivamente, dopo un trattamento di 6 settimane, ? stata osservata una riduzione della frequenza e dell?intensit? di comparsa delle crisi epilettiche (aumento del periodo interictale). A quel punto il dosaggio del fenobarbitale ? stato ;;? ;ridotto del 20% (2,5 mg/kg anzich? 3 mg/kg) e si ? osservato fino alla fine del sesto mese il sostanziale mantenimento della riduzione della frequenza delle crisi epilettiche. ;TABELLA 2: Epilessia nel gatto e trattamento con niaprazina in associazione con gli antiepilettici ;; ;; M= maschio; Mc= maschio castrato; Mi= maschio integro; F=femmina; Fs= Femmina sterilizzata ;*Periodo di osservazione minima 6 mesi
Inoltre, da alcuni studi clinici in corso sono gi? emerse evidenze preliminari dell?efficacia della niaprazina nel trattamento di animali domestici, segnatamente cani e gatti, che presentano cluster epilettico, quando somministrata ogni 8 ore al dosaggio di 20 mg/kg in associazione con un agente anticonvulsivante tradizionale, in particolare levetiracetam, midazolam o diazepam. In questo caso, con il trattamento combinato con niaprazina e agente antiepilettico si ? notata una
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diminuzione del numero di eventi epilettici in 24 ore si ? potuto ridurre del 20% il dosaggio dell?agente antiepilettico mantenendo l?efficacia nel ridurre il numero di eventi epilettici in 24 ore.
L?efficacia della niaprazina nel prevenire e/o trattare i disturbi comportamentali ? stata testata in diversi studi condotti su animali domestici come cani e gatti con et?, peso, razza, e sesso differenti, come risulta dal seguente esempio
ESEMPIO 2
Qui di seguito vengono riportate due tabelle in cui sono stati presi in considerazione le varie tipologie di disturbi comportamentali del cane (tabella 3) e del gatto (tabella 4), ai quali ? stata somministrata la niaprazina (il dosaggio per ogni animale domestico viene indicato in tabella).
In tabella 3 e 4, vengono descritti i vari disturbi comportamentali e il dosaggio della niaprazina somministrata a ciascun animale domestico. ? possibile notare che per ogni animale domestico considerato vi ? una riduzione della manifestazione del disturbo comportamentale.
TABELLA 3: Disturbi comportamentali del cane e trattamento con niaprazina
?
M= maschio; Mc= maschio castrato; Mi= maschio integro; F=femmina; Fs= Femmina sterilizzata
Le osservazioni sono state registrate dopo un trattamento di almeno 60 giorni.
TABELLA 4: Disturbi comportamentali del gatto e trattamento con niaprazina
?
M= maschio; Mc= maschio castrato; Mi= maschio integro; F=femmina; Fs= Femmina sterilizzata
Le osservazioni sono state registrate dopo un trattamento di almeno 60 giorni.
Come si nota dagli esempi sopra riportati, la niaprazina si ? dimostrata efficace nel trattare i disturbi del sistema nervoso centrale di animali domestici, come epilessia, disturbi convulsivi e disturbi comportamentali.
In particolare, come si evince dall?esempio 1, ? stata dimostrata l?efficacia della niaprazina nel trattamento dei disturbi convulsivi in cani
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e gatti, quando somministrata in associazione con gli agenti anticonvulsivanti, dimostrando una sinergia d?azione e permettendo la riduzione del dosaggio degli anticonvulsivanti tradizionali e, quindi, degli effetti collaterali ad essi associati. Inoltre, come ? evidente dall?esempio 2, ? stata dimostrata l?efficacia della niaprazina, somministrata come unico principio attivo, nell?agire contro i disturbi comportamentali degli animali domestici, riducendone le manifestazioni.
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Claims (10)

RIVENDICAZIONI
1. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per uso nella prevenzione e/o nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) di animali domestici.
2. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui detti disturbi del SNC sono disturbi comportamentali.
3. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui detti disturbi del SNC sono disturbi convulsivi.
4. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo la rivendicazione 2, in cui detti animali domestici sono cani o gatti e la niaprazina o detto suo sale farmaceuticamente accettabile ? somministrata/o a una dose di 1-10 mg/kg, preferibilmente 2-5 mg/kg.
5. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo la rivendicazione 4, in cui detta dose viene somministrata da 1 a 3 volte al giorno.
6. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo la rivendicazione 3, in cui detti animali domestici sono cani o gatti e la niaprazina o detto suo sale farmaceuticamente accettabile ? somministrata/o a una dose di 10-30 mg/kg, preferibilmente di 10-20 mg/kg.
7. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo la rivendicazione 6, in cui detta dose viene somministrata ogni 6-12 ore, preferibilmente ogni 8 o 12 ore.
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8. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 3, 6 e 7, in cui la niaprazina o detto suo sale farmaceuticamente accettabile ? somministrata/o in combinazione con un agente antiepilettico scelto dal gruppo comprendente barbiturici, benzodiazepine, idantoine, levetiracetam e bromuro di potassio.
9. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo la rivendicazione 8, in cui detto agente antiepilettico ? scelto dal gruppo costituito da fenobarbitale, diazepam, midazolam, levetiracetam, imepitoina e bromuro di potassio.
10. Niaprazina o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l?uso secondo la rivendicazione 8 o 9, in cui il dosaggio di detto agente antiepilettico ? ridotto del 10-25%.
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