KR101679262B1 - 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 - Google Patents

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이지은
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Abstract

본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대한 길항작용 및/또는 사이토크롬 P450 이소자임의 활성이 저하되어 독성을 유발하는 약물과 병용 투여시에 약물의 독성을 감소시키는 효능을 보이는 신규의 4-이소프로필크로만-3-올 화합물, 상기한 신규 화합물이 유효성분으로 함유된 약학적 조성물, 그리고 상기한 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

4-이소프로필크로만-3-올 화합물 {4-Isopropylchroman-3-ol derivatives}
본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대한 길항작용 및/또는 사이토크롬 P450 이소자임의 활성이 저하되어 독성을 유발하는 약물과 병용 투여시에 약물의 독성을 감소시키는 효능을 보이는 신규의 4-이소프로필크로만-3-올 화합물, 상기한 신규 화합물이 유효성분으로 함유된 약학적 조성물, 그리고 상기한 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
칼슘채널은 신경세포의 자극에 의해 칼슘의 농도를 높여줌으로써 세포내 다양한 신호전달에 중요한 역할을 하게 된다. 이러한 칼슘채널은 고전압 활성화 칼슘채널 (high-voltage activated calcium channel)과 저전압 활성화 칼슘채널 (low-voltage activated calcium channel)로 나뉘게 되는데, 대표적인 저전압 활성화 칼슘채널이 T-형 칼슘채널이다.
T-형 칼슘채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T-형 칼슘채널의 길항제는 간질, 고혈압, 협심증 등의 뇌질환과 심장질환 치료에 효과가 있다고 이미 잘 알려져 있다. (비특허문헌 1 내지 5 참조)
또한, 최근에는 T-형 칼슘채널의 길항제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표되었다. (비특허문헌 6 참조) α1G 넉아웃(knock-out) 마우스에 척수신경결찰 (spinal nerve ligation)을 일으켜 신경성 통증을 유발한 결과, T-형 칼슘채널의 길항제가 신경성 통증을 경감하는 효과가 있다고 발표된 바도 있다. (비특허문헌 7 참조) 그리고, T-형 칼슘채널의 길항제로서 미베프라딜 (Mibefradil)과 에소숙시마이드 (Ethosuximide)가 척수신경결찰 (spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른다고 보고됨으로써 T-형 칼슘채널의 길항제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다. (비특허문헌 8 참조)
또한, 칼슘은 세포내 신호전달물질로서 중요한 역할을 하고 다양한 세포작용을 조절하는데, 세포작용 중에서 칼슘은 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T-형 칼슘채널의 길항제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다. (비특허문헌 9 참조)
T-형 칼슘채널 길항제로 시판되었던 미베프라딜 (Mibefradil)의 경우, 사이토크롬 (cytochrome) P-450 3A4와 2D6에 의해 다른 약물들과 대사되어 약물 동력학적 결합을 함으로써 여러 부작용을 일으켜 약물로 사용이 부적합한 것으로 밝혀짐에 따라 판매가 금지되었다. 이로써 T-형 칼슘채널의 길항제의 시급한 개발이 요구되어지고 있다.
현재까지 T-형 칼슘채널의 길항제를 개발하려는 많은 노력은 있었으나, 선택적인 T-형 칼슘채널의 길항제는 극히 드물다. T-형 칼슘채널에 작용하는 물질로서 퀴나졸린을 기본 골격구조로 갖는 화합물 (특허문헌 1 내지 3 참조), 아이속사졸을 기본 골격구조로 갖는 화합물 (특허문헌 4 참조), 1,3-다이옥소아이소인돌을 기본 골격구조로 갖는 화합물 (특허문헌 4 참조)이 각각 개발되어 있다.
그러나 여전히 T-형 칼슘채널에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME(흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서도 간질 (epilepsy); 암; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 치료에 유효한 T-형 칼슘채널의 길항제가 요구되고 있다.
대한민국특허등록 제784,195호, 대한민국특허등록 제754,325호 대한민국특허등록 제749,743호 대한민국특허등록 제616,099호 대한민국특허등록 제743,255호
Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology, 2005, 57(5), 745-749 Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience, 2005, 25(19), 4844-4855 Clozel, Cardiovas Drugs Ther., 1990, 4, 731-736 Hefti, Arzneimittelforschung, 1990, 40, 417-421 Moosmang, Sven et al., "Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2", Circulation Research, 2006, 98(1), 105-110 Flatters, Sarah J. L., "T-type calcium channels: A potential target for the treatment of chronic pain", Drugs of the Future, 2005, 40, 573-580 Molecules & Cells, 2008, 25, 242-246 Dogrul, Ahmet et al., "Reversal of experimental neuropathic pain by T-type calcium channel blockers", Pain, 2003, 105, 159-168 Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 517-529
본 발명은 T-형 칼슘채널 길항활성이 우수하면서도 미베프라딜 (Mibefradil)에서 제기된 CYP 이소자임에 대한 독성 문제까지도 해결할 수 있는 새로운 약물을 개발하는 것을 주요 목적으로 한다.
즉, 본 발명은 신규 구조의 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 T-형 칼슘채널 길항작용을 갖는 약학적 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 간질 (epilepsy); 암; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 사이토크롬 P450의 활성저하로 독성을 유발하는 약물의 독성감소용 약학적 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 4-이소프로필크로만-3-올 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 4-이소프로필크로만-3-올 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물의 제조방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 신규 화합물, 상기 신규 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그리고 상기 신규 화합물의 합성에 사용되는 유용한 중간체 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112015055016344-pat00001
상기 화학식 1에서,
Y는
Figure 112015055016344-pat00002
,
Figure 112015055016344-pat00003
,
Figure 112015055016344-pat00004
, 또는
Figure 112015055016344-pat00005
로부터 선택되고;
R1은 할로젠원자, 니트로기, C1∼C6알킬기, 또는 C1∼C6할로알킬기를 나타내고;
R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내고;
R3은 수소원자, C1∼C6알킬기, C3∼C8사이클로알킬기, 또는 C1∼C6할로알킬기를 나타내고;
ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0 내지 3의 정수를 나타내고;
m 및 n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 신규 화합물로서, T-형 칼슘이온 채널 조절제로 유효한 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물은 T-형 칼슘이온 길항활성에 의한 뇌질환, 심장질환, 암 또는 통증질환의 치료 및 예방에 유효한 약효를 나타낸다. 구체적으로 본 발명의 신규 화합물은 간질 (epilepsy), 우울증 (depression), 치매 (dementia), 수면장애 (sleep disorder), 당뇨병 (diabetes), 비만 (obesity) 등과 같은 뇌질환; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장질환; 간암, 폐암, 대장암, 전립선암, 유방암, 자궁암, 식도암, 뇌암 등과 같은 암질환; 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain), 신경성 통증 (neuropathic pain)과 같은 통증질환의 치료제 또는 예방제로 유용하다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 사이토크롬 P450 이소자임에 대한 안정성이 우수하므로, 사이토크롬 P450 이소자임의 활성저하로 인한 독성을 유발하는 약물과의 병용이 가능하다.
도 1은 본 발명에 포함되는 화합물 3의 4-이소프로필크로만-3-올 화합물과 가바펜틴 (gabapentin)에 대하여 기계적인 이질통 (mechanical allodynia) 및 냉각 이질통 (cold allodynia)의 치료효과를 비교한 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112015055016344-pat00006
상기 화학식 1에서,
Y는
Figure 112015055016344-pat00007
,
Figure 112015055016344-pat00008
,
Figure 112015055016344-pat00009
, 또는
Figure 112015055016344-pat00010
로부터 선택되고;
R1은 할로젠원자, 니트로기, C1∼C6알킬기, 또는 C1∼C6할로알킬기를 나타내고;
R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내고;
R3은 수소원자, C1∼C6알킬기, C3∼C8사이클로알킬기, 또는 C1∼C6할로알킬기를 나타내고;
ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0 내지 3의 정수를 나타내고;
m 및 n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 라세믹(racemic) 화합물 또는 이들의 모든 가능한 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세믹체, 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하면 다음과 같다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 포함된 반응 혼합물로부터 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 염화수소의 용액을 약 1 ∼ 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 고체 형태로 생성된다. 상기 염화수소의 용액을 제조하는데 사용할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매이며, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 ∼ 3회에 걸쳐 1 ∼ 2 mL의 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 염산염이 얻어지게 된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
"할로젠" 또는 "할로"는 서로 교환 가능하게 사용되는 용어로서, 원소인 염소, 불소, 요오드 및 브롬으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. "알킬기"는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상 및 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 노말헥실기 등이 있다. "사이클로알킬기"는 3 내지 8개의 탄소원자를 가진 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등이 있다. "할로알킬기"는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 Y는 -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-N(이소프로필)-CH2-, -CH2-N(시클로프로필)-CH2-, 또는 -CH2-N(CH2CF3)-CH2-를 나타내고; 상기 R1은 할로젠원자, 니트로기, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고; 상기 ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 Y는
Figure 112015055016344-pat00011
(이때, m은 1 또는 2의 정수)를 나타내고; 상기 R1은 할로젠원자, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고; 상기 ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 Y는
Figure 112015055016344-pat00012
(이때, n은 1, 2, 또는 3의 정수)를 나타내고; 상기 R1은 할로젠원자, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고; 상기 ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 Y는 상기 Y는 -C(O)-N(CH3)-CH2-를 나타내고; 상기 R1은 할로젠원자, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고; 상기 ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물을 구체적으로 예시하면 하기와 같다:
화합물 1 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 2 : (±)-N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)-N-메틸아세트아미드
화합물 3 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 4 : (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올
화합물 5 : (±)-(3S,4S)-7-플루오로-3-(2-((3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 6 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 7 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 8 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 9 : (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올
화합물 10 : (±)-(3S,4S)-3-(2-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 11 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 12 : (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-(이소프로필(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올
화합물 13 : (±)-(3S,4S)-7-플루오로-3-(2-((3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 14 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 15 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 16 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 17 : (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-(이소프로필(3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올
화합물 18 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(사이클로프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 19 : (±)-(3S,4S)-3-(2-(사이클로프로필(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 20 : (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
화합물 21 : (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심
화합물 22 : (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심
화합물 23 : (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심
화합물 24 :(±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1, 2, 3으로 표시할 수 있다.
하기 반응식 1은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서도 Y가
Figure 112015055016344-pat00013
또는
Figure 112015055016344-pat00014
인 화합물의 제조방법이다.
[반응식 1]
Figure 112015055016344-pat00015
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, k는 0 내지 6의 정수를 나타낸다)
상기 반응식 1에서 방법 A에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드와 상기 화학식 6으로 표시되는 아미노알킬벤조이미다졸 화합물을 환원성 아민화 반응하여, 상기 화학식 1a로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에서 방법 B에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드와 상기 화학식 7로 표시되는 아미노알킬벤조이미다졸 화합물을 환원성 아민화 반응하여, 상기 화학식 1b로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에서 방법 C에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드를 환원성 아민화 반응하여, 상기 화학식 5로 표시되는 크로만-3-일아민을 합성하고, 그리고 상기 화학식 5로 표시되는 크로만-3-일아민과 상기 화학식 8로 표시되는 벤조이미다졸-2-일 프로판알을 환원성 아민화 반응 및 디설포닐레이션 반응하여, 상기 화학식 1a로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법으로부터 제조된 상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물에서 R3가 H인 경우, 환원성 아민화 반응을 통하여 다양한 치환기 그룹을 도입할 수 있다.
하기 반응식 2는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서도 Y가
Figure 112015055016344-pat00016
인 화합물의 제조방법이다.
[반응식 2]
Figure 112015055016344-pat00017
(상기 반응식 2에서, R1, R2, ℓ, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 2에서 방법 D에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드와 상기 화학식 9로 표시되는 O-벤조이미다졸알킬 하이드록시아민을 축합 반응하여, 상기 화학식 1c로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물을 제조할 수 있다.
하기 반응식 3은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서도 Y가
Figure 112015055016344-pat00018
인 화합물의 제조방법이다.
[반응식 3]
Figure 112015055016344-pat00019
(상기 반응식 3에서, R1, R2, R3, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, k는 0 내지 6의 정수를 나타낸다)
상기 반응식 3의 방법 E에 의하면, 상기 화학식 10으로 표시되는 크로만-3-일 아세트산과 상기 화학식 11로 표시되는 아미노알킬벤조이미다졸을 아미드 결합 반응하여, 상기 화학식 1d로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1 내지 3에서 수행하게 되는 환원성 아민화 반응, 환원 반응 등은 유기합성 분야에서 통상적으로 이용되는 방법으로, 통상의 기술자라면 공지된 문헌을 근거로 적절히 응용하여 목적하는 화합물을 합성할 수 있다. 예컨대 환원성 아민화 반응은 분자체(molecular sieve, 4 A, beads, 4∼8 mesh)를 사용하였으며, 출발물질의 반응성이 떨어지는 경우에는 반응 중에 첨가제로 빙초산 1 ∼ 3 당량을 첨가할 수도 있다. 또한, 아민과 알데하이드간의 축합 반응에 의해서 생성된 이민을 환원시키기 위하여 환원제를 사용할 수도 있다. 환원제로는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 등을 사용할 수 있으며, 상기 환원제의 사용량은 반응성에 따라 다소 차이가 있는데 대략 2 ∼ 10 당량 정도이며, 바람직하기로는 2 ∼ 3 당량 사용한다. 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 메탄올 등이며, 본 발명의 실시예에서는 메탄올을 주로 사용하였다. 반응온도는 실온 주변의 온도를 유지하더라도 원활하게 진행될 수 있으며, 구체적으로는 10 ∼ 40℃ 온도범위, 바람직하기로는 20 ∼ 30℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 반응 시간은 3 ∼ 24 시간 정도이며, 바람직하게 6 ∼ 12 시간이 적당하다. 반응의 진행정도는 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 추적한다. 반응이 완결된 후, 포화 탄산수소니느륨 (NaHCO3) 수용액을 가하고 적당한 유기용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 메틸렌클로라이드이다.
한편, 상기 반응식 1, 2 및 3에서 원료물질로 사용된 상기 화학식 4 또는 화학식 10으로 표시되는 화합물은 각각 신규 화합물이다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드 화합물과 하기 화학식 10으로 표시되는 크로만-3-일 아세트산 화합물을 각각 권리범위로 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112015055016344-pat00020
(상기 화학식 4에서, R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내고; k는 0 내지 6의 정수를 나타낸다)
[화학식 10]
Figure 112015055016344-pat00021
(상기 화학식 10에서, R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내고; k는 0 내지 6의 정수를 나타낸다)
하기 반응식 4에는 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드의 대표적인 제조방법을 나타내었다.
[반응식 4]
Figure 112015055016344-pat00022
(상기 반응식 4에서, R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 C1∼C6 알킬기를 나타낸다)
상기 반응식 4에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
(4-ⅰ단계) 상기 화학식 12로 표시되는 살리실릭 알데히드 화합물과 브로모에틸실릴 에테르의 알킬화 반응, 비티그(Wittig) 알켄화 반응, 및 실릴기 제거 반응을 통해 상기 화학식 13으로 표시되는 알콜 화합물을 합성하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 브로모에틸 실릴 에테르 (BrCH2CH2OTBS)와 탄산칼륨 (K2CO3)의 존재 하에서 60 ℃ 내지 100 ℃ 온도로 알킬화 반응시키고, 얻어진 화합물을 이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드 (Ph3PCH(CH3)2I)와 비티그(Wittig) 알켄화 반응을 시킨 후, 실릴 보호기를 제거하여 원하는 상기 화학식 13으로 표시되는 알콜 화합물을 얻을 수 있다.
(4-ⅱ단계) 상기 화학식 13으로 표시되는 알콜 화합물을 산화 반응 및 카르보닐-엔 반응을 통해 상기 화학식 14로 표시되는 하이드록시 테트라하이드로벤조파이란을 합성하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물은SO3ㅇPyridine을 사용한 Parikh-Doering 산화 반응을 통하여 알데히드로 전환하고, Me2AlCl 존재 하에서 -50 ℃ 내지 0 ℃ 온도로 카르보닐-엔 반응을 수행하여 원하는 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
(4-ⅲ단계) 상기 화학식 14로 표시되는 화합물의 하이드록시 그룹을 환원반응 및 산화 반응을 통해 상기 화학식 15로 표시되는 크로마논 화합물을 합성하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 수소기체 존재 하에서 환원 반응하고, 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) 산화제를 사용하여 산화 반응하여 하이드록시 그룹이 케톤그룹으로 전환된 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
(4-ⅳ단계) 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 입체선택적 리포마츠키 (Reformatsky) 반응을 통해 상기 화학식 16으로 표시되는 크로만-3-일 카르복실레이트를 합성하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 알킬 아이오도아세테이트 (I-CH2CO2R), 디에틸아연 (Et2Zn) 및 산소를 사용하여 리포마츠키 반응을 수행하여 베타-하이드록시 에스터 그룹이 도입된 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
(4-ⅴ단계) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 가수분해하여 상기 화학식 10으로 표시되는 크로만-3-일 아세트산을 합성하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 16으로 표시되는 카르복실레이트 화합물을 통상의 방법으로 염기 가수분해하여 카르복시산으로 전환시켜, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
(4-ⅵ단계) 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물의 카르복시산 그룹을 알콜로 환원한 후에 다시 산화시켜서 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드를 합성하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 10으로 표시되는 카르복시산 화합물을 LiAlH4에 의한 환원반응에 의하여 알콜로 전환한 후에, 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화 반응을 수행하여, 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 알데히드 화합물을 합성할 수 있다.
하기 반응식 5에는 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드의 또 다른 제조방법을 나타내었다.
[반응식 5]
Figure 112015055016344-pat00023
(상기 반응식 5에서, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, k는 0 내지 6의 정수를 나타낸다)
상기 반응식 5에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
(5-ⅰ단계) 상기 화학식 12로 표시되는 살리실릭 알데히드 화합물과 이소프로필마그네슘브로마이드의 첨가 반응과 알콜 제거반응을 통해 상기 화학식 17로 표시되는 페놀 화합물을 합성하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 이소프로필마그네슘브로마이드 (iPrMgBr)와 반응하여 이차알콜을 만들고, 이 화합물을 170 ℃에서 마이크로웨이브 하에서 15분 동안 반응시켜서 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
(5-ⅱ단계) 상기 화학식 17로 표시되는 페놀 화합물과 상기 화학식 20으로 표시되는 에폭사이드의 고리열림 반응과 산화반응을 통해 상기 화학식 18로 표시되는 케톤 화합물을 합성하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 탄산세슘 (Cs2CO3) 존재 하에서 에폭사이드 화합물과 반응시킨 후에, 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화 반응을 수행하여 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
(5-ⅲ단계) 상기 화학식 18로 표시되는 케톤 화합물을 카르보닐-엔 반응을 통해 상기 화학식 19로 표시되는 하이드록시 테트라하이드로벤조파이란을 합성하는 과정이다. 상기 카르보닐-엔 반응은 SnCl4 촉매 존재 하에서 -90 ℃ 내지 -30 ℃의 저온에서 수행한다.
(5-ⅳ단계) 상기 화학식 19로 표시되는 화합물의 벤즈옥시(OBn) 그룹을 수소기체를 이용하여 환원함과 동시에 벤질 보호기를 제거하여 알콜로 전환한 후에, 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화 반응을 수행하여, 상기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드를 합성하는 과정이다.
또한, 상기 반응식 1, 2 및 3에서 원료물질로 사용된 벤조이미다졸 유도체는 공지 화합물로서, 통상적으로 알려진 유기합성방법을 통해 합성하여 사용할 수 있다. 벤조이미다졸 유도체로서 벤조이미다졸 아민, 알데히드, 하이드록실아민을 합성하는 참고예를 하기 반응식 6에 나타내었다.
하기 반응식 6은, 상기 화학식 6으로 표시되는 아미노알킬벤조이미다졸을 제조하는 방법이다.
[반응식 6]
Figure 112015055016344-pat00024
(상기 반응식 6에서, R1, R3, ℓ, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 6에 의하면, Cbz 보호기를 갖는 아미노알킬카르복시산 하이드로크로라이드 또는 아미노알킬카르복시산 하이드로크로라이드와 아마이드 짝짓기 반응을 수행하여 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 얻고, 딘-스탁 트랩 장치를 사용한 탈수 축합 반응과 Cbz 보호기 제거를 통해 상기 화학식 6으로 표시되는 아미노알킬벤조이미다졸을 합성할 수 있다.
하기 반응식 7은, 상기 화학식 8로 표시되는 벤조이미다졸-2-일 알칸알을 제조하는 방법이다.
[반응식 7]
Figure 112015055016344-pat00025
(상기 반응식 7에서, R1, ℓ, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 7에 의하면, 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응하여 톨루엔설포닐기로 치환된 벤즈이미다졸 중간체로 전환된후 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화 반응을 통하여 상기 화학식 8로 표시되는 벤조이미다졸-2-일 알칸알 화합물을 합성할 수 있다.
하기 반응식 8은, 상기 화학식 8로 표시되는 벤즈이미다졸 히이드록실아민 화합물을 제조하는 방법이다.
[반응식 8]
Figure 112015055016344-pat00026
(상기 반응식 8에서, R1, ℓ, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 8에 의하면, 하이드록시알킬시아나이드를 페닐렌다이아민과 산 조건하에서 반응하여 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 합성한 후에, N-하이드록시프탈이미드와의 미츠노부 반응과 하드라진 분해 반응을 통해 상기 화학식 9로 표시되는 벤즈이미다졸 하이드록실아민 화합물을 합성할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 T-형 칼슘채널 길항제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다. 즉, 본 발명은 T-형 칼슘채널에 대한 활성을 가지므로, 간질 (epilepsy); 암; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물은 CYP450 이소자임에 대한 안정성이 탁월하다. 따라서 상기 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 특정 약물의 독성감소제로서 사용될 수 있다. 이때 사이토크롬 P450 이소자임은 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4 및 CYP2C19로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 1A2 (CYP1A2)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 씨프로프록사신 (ciprofloxacin), 플루오로키놀론 (fluoroquinolones), 플루복사민 (fluvoxamine), 베라파밀 (verapamil), 씨메티딘 (cimetidine), 카페인, 아미오다론 (amiodarone), 미베프라딜 (mibefradil) 등으로 구성된 군으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 2D6 (CYP2D6)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록세틴 (paroxetine), 부프로피온 (bupropion), 퀴니딘 (quinidine), 씨나칼셋 (cinacalcet), 리토나비르 (ritonavir), 세르트라린 (sertraline), 듀록세틴 (duloxetine), 테르비나핀 (terbinafine), 부프레노르핀 (buprenorphine), 아미오다론 (amiodarone), 씨메티딘 (cimetidine) 등으로 구성된 군으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 2C9 (CYP2C9)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 플루코나졸 (fluconazole), 아미오다론 (amiodarone), 페노피프레이트 (fenofibrate), 플루바스타틴 (fluvastatin), 플루복사민 (fluvoxamine), 이소니아지드 (isoniazid), 로바스타틴 (lovastatin), 페닐부타존 (phenylbutazone), 프로페니시드 (probenicid), 세르트라린 (sertraline), 설파메톡사졸 (sulfamethoxazole), 설파페나졸 (sulfaphenazole), 테니포시드 (teniposide), 보리코나졸 (voriconazole), 자피르루카스트 (zafirlukast) 등으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 클라리스로마이신 (clarithromycin), 에리스로마이신 (erythromycin), 퀴니딘 (quinidine), 알프라졸람 (alprazolam), 디아제팜 (diazepam), 미다졸람 (midazolam), 트리아졸람 (triazolam), 사이클로스포린 (cyclosporine), 타크로리무스 (tacrolimus), 인디나비르 (indinavir), 넬피나비르 (nelfinavir), 리토나비르 (ritonavir), 사퀴나비르 (saquinavir), 시사프리드 (cisapride), 아스테미졸 (astemizole), 클로람페니라민 (chlorpheniramine), 테르페니딘 (terfenidine), 암로디핀 (amlodipine), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 니페디핀 (nifedipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 베라파밀 (verapamil), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 에스트라디올 (estradiol), 히드로코르티손 (hydrocortisone), 알펜타닐 (alfentanyl),부스피론 (buspirone), 카페르고트 (cafergot), 카페인 (caffeine), 코카인 (cocaine), 답손 (dapsone), 코데인 (codeine), 덱스트로메소르판 (dextromethorphan), 펜타닐 (fentanyl), 피나스테리드 (finasteride), 그리벡 (gleevec), 할로페리돌 (haloperidol), 이리노테칸 (irinotecan), 리도카인 (lidocaine), 메사돈 (methadone), 나테글리니드 (nateglinide), 온다네스트론 (ondanestron), 프로프라놀롤 (propranolol), 퀴닌 (quinine), 살메테롤 (salmeterol), 실데나필 (sildenafil), 시롤리무스 (sirolimus), 타목시펜 (tamoxifen), 탁솔 (taxol), 테르페나딘 (terfenadine), 트라조돈 (trazodone), 빈크리스틴 (vincristine), 졸피뎀 (zolpidem), 아미트립티린 (amitriptyline), 로시트로마이신 (roxithromycin), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 아미다론 (amiodarone), 디히드로에르고타민 (dihydroergotamine), 에시닐에스트라디올 (esisyl(ethinyl)estradiol), 게스토렌, 미코나졸 (miconazole), 프로게스테론 (progesterone), 라파마이신 (rapamycin), 설파메토사졸 (sulfamethoxazole) 및 테스토스테론 (testosterone)으로 구성된 군으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 2C19 (CYP2C19)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 란소프라졸 (lansoprazole), 오메프라졸 (omeprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 크로라페니콜 (chloramphenicol), 씨메티딘 (cimetidine), 펠바메이트 (felbamate), 플루옥세틴 (fluoxetine), 플루복사민 (fluvoxamine), 인도메타신 (indomethacin), 케토코나졸 (ketoconazole), 모다피닐 (modafinil), 옥스카바제핀 (oxcarbazepine), 프로페니시드 (probenicid), 티클로피딘 (ticlopidine), 토피라메이트 (topiramate) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기에서 열거된 CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 특정 약물과 병용 투여되어서는 약물의 독성을 감소시키는 독성감소제로 유용하다. 특히 T-형 칼슘채널 길항제로 알려진 미베프라딜 (Mibefradil)과 병용 투여할 경우, 미베프라딜의 약물 부작용을 해소시키면서 T-형 칼슘채널 길항제로서 시너지 효과까지도 기대될 수 있다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 4-플루오로-2-하이드록시알데하이드의 합성
Figure 112015055016344-pat00027
무수 CH3CN (50 mL)에 p-포름알데하이드 (4.52 g, 151 mmol), MgCl2 (3.19 g, 33.5 mmol)을 상온에서 넣고, 3-플루오로페놀 (2.0 mL, 22.3 mmol)과 트리에틸아민 (11.7 mL, 83.6 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 19시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 확인하고, 상온으로 식힌 후 반응 혼합물에 3 N HCl를 넣어 pH 2까지 맞췄다. 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고, 소금물로 세척하고, 분리한 유기 층은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: Hex = 1 : 1, Rf = 0.4)로 정제하여 4-플루오로-2-하이드록시알데하이드 (1.97 g, 63%, white solid)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.2, 168.1 (d, 1 J = 256 Hz), 164.2 (d, 3 J = 14 Hz), 136.1 (d, 3 J = 12 Hz), 117.9 (d, 4 J = 2 Hz), 108.3 (d, 2 J = 23 Hz), 104.7 (d, 2 J = 24 Hz); LRMS-EI (m/z): [M-1]+calcd for [C7H5FO2]+, 140.03 ; Found, 139.
실시예 2. 4-플루오로-2-실릴옥시에톡시 벤즈알데히드의 합성
Figure 112015055016344-pat00028
4-플루오로-2-하이드록시알데하이드 (7.74 g, 55.2 mmol)와 K2CO3 (7.63 g, 55.2 mmol)를 무수 DMF (60 mL)에 녹이고 80℃에서 30분간 교반하였다. 동일한 온도에서 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (16.94 g, 70.08 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 3시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 남은 DMF 용매는 에틸아세테이트에 묽힌 뒤 감압하여 최대한 제거하였다. 남은 혼합물은 NH4Cl을 사용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 (3 x 200 mL)와 증류수를 사용하여 추출하였다. 유기층은 소금물로 세척해준 후 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-Hex = 1:20)로 정제하여 표제화합물 (10.00 g, 61%, 2 steps)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 4.14 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 188.2, 167.6 (d, J = 254.4 Hz), 163.2 (d, J = 11.0 Hz), 130.6 (d, J = 11.5 Hz), 121.9, 108.3 (d, J = 22.1 Hz), 100.9 (d, J = 25.5 Hz), 70.5, 61.6, 25.8, 18.29, -5.4; HRMS-CI (m/z): [M+H]+ calcd for C15H24FO3Si 299.1479, found 299.1479.
실시예 3. 2-(5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-에닐)페녹시)에타놀의 합성
Figure 112015055016344-pat00029
이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드 (19.7 g, 45.6 mmol)를 증류된 THF (80 mL)에 녹이고 0℃에서 n-BuLi (31.7 mL, a 1.6 M solution in n-hexane, 50.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 동일한 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 4-플루오로-2-실릴옥시에톡시 벤즈알데히드 (7.56 g, 25.3 mmol)를 증류된 THF (20 mL)에 녹여 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반시키고, NH4Cl (150 mL)로 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물은 에틸아세테이트 (3 x 150 mL)와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하고 원하는 알켄 중간체를 얻었다. 별도의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.15 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.00 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, J = 324.5 Hz), 157.7 (d, J = 127.0 Hz), 135.2, 131.4 (d, J = 127.0 Hz), 123.9 (d, J = 47.0 Hz), 120.3, 106.5 (d, J = 27.4 Hz), 100.0 (d, J = 34.0 Hz), 70.1, 62.2, 26.8, 26.2, 19.7, 18.7, -5.1; HRMS-EI (m/z): [M]+ calcd for C18H29FO2Si 324.1921, found 324.1926.
정제되지 않은 알켄 중간체 (8.22 g, 25.3 mmol)는 증류된 THF (60 mL)에 녹이고 0 ℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF; 30.6 mL, 1.0 M solution in THF, 30.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반한 뒤, NH4Cl (200 mL)로 반응을 종결시켰다. 반응이 완료된 후 남은 THF 용매는 감압 하에서 최대한 제거하였다. 반응 혼합물은 메틸렌클로라이드 (3 x 150 mL)와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-Hex = 1:4)로 정제하여 표제화합물 (4.44 g, 83%, 2 steps)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.13 (m, 1H), 6.58-6.67 (m, 2H), 6.21 (s, 1H) 4.04 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.77 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.1 (d, J = 243.5 Hz), 156.9 (d, J = 9.3 Hz), 135.8, 131.1 (d, J = 9.3 Hz), 123.787, 119.5, 107.0 (d, J = 20.8 Hz), 100.2 (d, J = 25.2 Hz), 70.0, 61.3, 26.5, 19.5; HRMS-EI (m/z): [M]+ calcd for C12H15FO2 210.1056, found 210.1054.
실시예 4. 2-(5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-에닐)페녹시)아세트알데하이드의 합성
Figure 112015055016344-pat00030
2-(5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-에닐)페녹시)에타놀 (628 mg, 2.99 mmol)을 증류된 메틸렌클로라이드 (15 mL)에 녹이고 0℃에서 DMSO (4 mL), 에틸디이소프로필아민 (EDIPA; 8 mL) 그리고 SO3ㅇPyridine (2.38 g, 14.9 mmol)을 차례대로 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, NH4Cl (15 mL)로 반응을 종결시켰다. 상온에서 혼합물이 pH 2가 될 때까지 3 N HCl을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 Et2O (3 x 45 mL)와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 더 이상의 정제 과정없이 표제 화합물을 수득하여 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.66-6.70 (m, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.77 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 199.2, 162.2 (d, J = 326.5 Hz), 156.2, 136.6, 131.8 (d, J = 12.0 Hz), 124.2, 119.5, 108.1 (d, J = 28.0 Hz), 100.5 (d, J = 34.1 Hz), 73.4, 26.8, 19.8; HRMS-EI (m/z): [M]+ calcd for C12H13FO2 208.0899, found 208.0898.
실시예 5. 크로만-3-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00031
2-(5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-에닐)페녹시)아세트알데하이드 (622 mg, 2.99 mmol)을 증류된 메틸렌클로라이드 (15 mL)에 녹인 후 -20℃로 냉각시키고 Me2AlCl (2.99 mL, a 1 M solution of in n-hexane, 2.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 동일한 온도에서 30분간 교반한 뒤, 0℃에서 NaHCO3 (20 mL)를 사용하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액을 모아 메틸렌클로라이드 (3 x 30 mL)와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-Hex = 1:5)로 정제하여 표제화합물 (440 mg, 71%, 2 steps, d.r = 1.5:1)을 얻었다.
Major isomer: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01-7.06 (m, 1H), 6.55-6.63 (m, 2H), 5.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.03-4.28 (m, 3H), 3.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.1 (d, J = 243.0 Hz), 155.3 (d, J = 12.2 Hz), 144.4, 131.6 (d, J = 9.5 Hz), 117.2, 116.5, 108.2 (d, J = 21.4 Hz), 103.6 (d, J = 21.5 Hz), 68.5, 63.7, 47.7, 23.0; HRMS-EI (m/z): [M]+ calcd for C12H13FO2 208.0899, found 208.0898.
Minor isomer: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.98 (m, 1H), 6.54-6.65 (m, 2H), 5.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.79 (d, 0.7 Hz, 1H), 3.90-4.25 (m, 3H), 3.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, J = 243.2 Hz), 155.0 (d, J = 11.8 Hz), 144.5, 131.2 (d, J = 9.6 Hz), 117.6, 116.9, 108.5 (d, J = 21.5 Hz), 103.6 (d, J = 21.9 Hz), 67.7, 64.8, 52.3, 19.3.
실시예 6. 이소프로필크로만-3-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00032
7-플루오로-3,4-디하이드로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2H-크로만-3-올 (730 mg, 3.54 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고, 상온에서 Pd/C (146 mg, 20% (w/w))를 첨가하였다. 반응 혼합물은 수소대기 하에서 3시간 동안 교반한 후에, 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 더 이상의 정제 과정없이 표제 화합물을 수득하여 다음 반응에 사용하였다.
Major isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.16 (m, 1H), 6.56-6.68 (m, 2H), 4.31-4.32 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 4.2, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 1.0, 11.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.0 (d, J = 242.7 Hz), 155.1 (d, J = 11.7 Hz), 130.0 (d, J = 9.5 Hz), 118.3, 108.1 (d, J = 21.2 Hz), 103.8 (d, J = 24.1 Hz), 71.0, 64.8, 44.2, 27.7, 21.0, 19.4; HRMS-EI (m/z): [M]+ calcd for [C12H15FO2]+ 210.1056, found, 210.1055.
Minor isomer: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98-7.03 (m, 1H), 6.53-6.63 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 3H), 3.93-4.02 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.5 (d, J = 242.3 Hz), 154.5 (d, J = 12.0 Hz), 132.9 (d, J = 9.5 Hz), 118.0, 107.9 (d, J = 21.0 Hz), 103.9 (d, J = 24.1 Hz), 67.7, 65.2, 48.6, 33.1, 21.5, 20.3.
실시예 7. 이소프로필크로만-3-온의 합성
Figure 112015055016344-pat00033
이소프로필크로만-3-올 (200 mg, 0.95 mmol)을 증류된 메틸렌클로라이드 (50 mL)에 녹이고, 0℃에서 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC; 615 mg, 2.85 mmol)를 첨가한 후에 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-Hex = 1:10)로 정제하여 표제화합물 (160 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-7.02 (m, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 4.58 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 1.3, 18.1 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 209.4, 162.7 (d, J = 326 Hz), 155.3 (d, J = 15.0 Hz), 131.0 (d, J = 13.0 Hz), 120.6 (d, J = 4.0 Hz), 110.1 (d, J = 29.0 Hz), 105.6 (d, J = 32.0 Hz), 72.72, 58.0, 32.4, 20.5, 20.0; HRMS-EI (m/z): [M]+ calcd for [C12H13FO2]+ 208.0899, found 208.0899.
실시예 8. 에틸 2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세테이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00034
CaCl2 튜브를 부착한 플라스크에서 에틸 아이오도아세테이트 (0.26 mL, 2.16 mmol)를 디에틸에테르 (8 mL)에 녹였다. 상온에서 반응 혼합물에 Et2Zn (4.32 mL of a 1 M solution in n-hexane, 4.32 mmol)을 첨가하고, 즉시 이소프로필크로만-3-온 (225 mg, 1.08 mmol)을 디에틸에테르 (3 mL)에 녹인 용액을 실린지 펌프를 사용하여 50분간 첨가하였다. 반응 혼합물은 추가로 1시간 30분간 교반한 뒤, NH4Cl (20 mL)를 사용하여 반응을 종결시켰다. 혼합물은 디에틸에테르 (3 x 20 mL)와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-Hex = 1:10)로 정제하여 표제화합물 (230 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.96 (m, 1H), 6.51-6.61 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.17 (q, J = 5.9 Hz, 2H) 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 2.1, 11.0 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.2, 162.4 (d, J = 242.3 Hz), 153.3 (d, J = 11.8 Hz), 131.8 (d, J = 9.4 Hz), 118.2, 107.4 (d, J = 21.5 Hz), 103.3 (d, J = 24.3 Hz), 69.0, 68.1, 61.1, 50.8, 41.8, 28.3, 25.0, 21.1, 14.1; HRMS-CI (m/z): [M+H]+ calcd for C16H22FO4 297.1502, found 297.1510.
실시예 9. 2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트산의 합성
Figure 112015055016344-pat00035
에틸 2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세테이트 (230 mg, 0.78 mmol)를 메탄올 (3 mL)과 증류수 (1 mL)에 녹인 후, 상온에서 LiOH ㅇH2O (98 mg)을 첨가하고 동일한 온도에서 15시간동안 교반하였다. 상온에서 혼합물이 pH 2가 될 때까지 3 N HCl을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 별도의 정제 없이 표제화합물 (208 mg, quant.)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.98 (m, 1H), 6.53-6.63 (m, 2H), 4.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.1, 11.1 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.61-2.62 (m, 1H), 2.57 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.1, 162.5 (d, J = 243.0 Hz), 153.2 (d, J = 11.2 Hz), 131.8 (d, J = 9.5 Hz), 118.0, 107.7 (d, J = 21.5 Hz), 103.5 (d, J = 24.2 Hz), 69.1, 67.9, 50.7, 41.7, 28.4, 25.0, 21.1; HRMS-CI (m/z): [M+H]+ calcd for C14H18FO4 269.1189, found 269.1187.
실시예 10. 7-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-4-이소프로필크로만-3-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00036
0 ℃에서 증류한 THF (16.4 mL)에 LiAlH4를 넣어 현탁액을 만들었다. 동일 온도에서 에틸 2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세테이트 (487 mg, 1.64 mmol)를 THF에 녹여서 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후 30% 수산화나트륨를 넣고 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하여 제거한 후, 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1 : 4, Rf = 0.2)로 정제하여 표제화합물 (400 mg, 96%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dd, J = 8.9, 11.1 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 3.4, 11.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.3, 13.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 242 Hz), 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 131.6 (d, 3 J = 10 Hz), 119.0 (d, 4 J = 3 Hz), 107.1 (d, 2 J = 21 Hz), 103.2 (d, 2 J = 24 Hz), 71.2, 68.0, 59.6, 50.8, 38.5, 27.8, 25.4, 21.1; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C14H19FO3]+, 254.13 ; Found, 254.
실시예 11. 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드의 합성
Figure 112015055016344-pat00037
무수 메틸렌클로라이드 (4 mL)에 7-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-4-이소프로필크로만-3-올 (90.3 mg, 355 μmol)를 녹인 후, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane; 226 mg, 533 μmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 티오황산나트륨과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤 격렬하게 교반하였다. 디에틸에테르와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1 : 4, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (72.4 mg, 81%, pale brown oil)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (td, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.6, 10.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 2.0, 11.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.72 (dd, J = 18.7, 39.9 Hz, 2H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.5 162.4 (d, 1 J = 243 Hz), 153.3 (d, 3 J = 12 Hz), 131.8 (d, 3 J = 9 Hz), 118.2 (d, 4 J = 3 Hz), 107.6 (d, 2 J = 21 Hz), 103.4 (d, 2 J = 24 Hz), 70.1, 68.1, 50.8, 28.1, 25.1, 21.1
실시예 12. 5-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페놀의 합성
Figure 112015055016344-pat00038
상온에서 디에틸에테르 (80 mL)에 이소프로필마그네슘 브로마이드 (1 mol solution in THF, 56.1 mmol)를 넣은 후, 4-플루오로-2-하이드록시알데하이드 (1.97 g, 14.0 mmol)를 디에틸에테르 (12 mL)에 녹여서 30분 이상 동안 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 뒤 반응이 종결됨을 TLC로 확인하고 과량의 남아있는 그리냐드 시약 (Grignard reagent)을 메탄올로 제거하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 디에틸에테르와 증류수로 추출하였다. 소금물로 세척하고, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 4, Rf = 0.5)로 정제하여 표제화합물 (2.22 g, 86%, pale brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 6.5, 8.3 Hz, 1H), 6.54 (td, J = 1.8, 5.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.8, 8.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.9 (d, 1 J = 243 Hz), 157.0 (d, 3 J = 12 Hz), 129.1 (d, 3 J = 10 Hz), 122.0 (d, 4 J = 3 Hz), 106.2 (d, 2 J = 21 Hz), 104.4 (d, 2 J = 24 Hz), 81.5, 34.5, 19.1, 18.1; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C10H13FO2]+, 184.09 ; Found, 184.
실시예 13. 5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)페놀의 합성
Figure 112015055016344-pat00039
5-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페놀 (952 mg, 5.17 mmol)을 마이크로웨이브용 밀봉관 (sealed tube)에 넣고 무수 헥산 (2 mL)으로 녹였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 170 ℃, 120 W로 15분 동안 교반하였다. 메틸렌클로라이드와 증류수로 추출한 후 소금물로 세척하고, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 6, Rf = 0.4)로 정제하여 표제화합물 (800 mg, 93%, red brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (dd, J = 7.0, 7.8 Hz, 1H), 6.65-6.57 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 0.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.5 (d, 1 J = 240 Hz), 153.9 (d, 3 J = 12 Hz), 114.4, 130.6 (d, 3 J = 10 Hz), 120.6 (d, 4 J = 3 Hz), 117.8, 107.1 (d, 2 J = 21 Hz), 102.4 (d, 2 J = 25 Hz), 25.7, 19.3 ; LRMS-EI (m/z): [M]+ calcd for [C10H11FO]+, 166.08 ; Found, 166.
실시예 14. ((부트-3-엔-1-일옥시)메틸)벤젠의 합성
Figure 112015055016344-pat00040
농축한 수산화나트륨 수용액에 3-부테놀 (1.80 g, 25.0mmol), 벤질 클로라이드 (BnCl; 15.8 g, 125 mmol), Bu4NHSO4 (424 mg, 1.25 mmol)를 넣고 10 ℃로 냉각시켰다. 상온에서 20시간 격렬하게 교반한 후, TLC로 반응이 종결됨을 확인 (EtOAc : Hex = 1 : 20, Rf = 0.35) 하고 물을 붓고 디에틸에테르로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 감압 증류법을 이용하여 (b.p 53~55 ℃/0.5 mmHg)로 정제하여 표제화합물 (3.02 g, 75 %, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26(m, 5H), 5.91-5.70 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H)
실시예 15. 2-(2-(벤질옥시)에틸)옥시란의 합성
Figure 112015055016344-pat00041
상온에서 무수 클로로포름 (62 mL)에 ((부트-3-엔-1-일옥시)메틸)벤젠 (3.02 g, 18.6 mmol)를 녹이고, 메타-클로로과벤조산 (mCPBA; 3.53 g, 20.5 mmol)을 첨가한 후 상온에서 23시간 교반하였다. TLC로 출발물질이 없어짐을 확인하고, 3 N 수산화나트륨 수용액과 증류수를 사용하여 추출하였다. 물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 20, Rf = 0.2)로 정제하여 표제화합물 (2.54 g, 77%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.53-2.52 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.3, 128.4, 127.6, 73.1, 67.1, 50.1, 47.1, 33.0
실시예 16. 4-(벤질옥시)-1-(5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)페녹시)부탄-2-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00042
상온에서 무수 CH3CN (13 mL)에 5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)페놀 (220 mg, 1.32 mmol)를 녹이고, 2-(2-(벤질옥시)에틸)옥시란 (472 mg, 2.65 mmol)및 Cs2CO3 (647 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 21시간 환류시켰다. 상온으로 식힌 후 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 4, Rf = 0.35)로 정제하여 표제화합물 (0.24 g, 52%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.26 (m, 5H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.2, 10.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.96 (s, 1H) 1.97-1.88 (m, 5H), 1.76 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.1 (d, 1 J = 243 Hz), 156.9 (d, 3 J = 9 Hz), 138.0, 135.6, 131.0 (d, 3 J = 9 Hz), 128.5, 127.8, 127.7, 123.7 (d, 4 J = 4 Hz), 119.5, 106.8 (d, 2 J = 20 Hz), 100.2 (d, 2 J = 26 Hz), 73.3, 72.5, 68.9, 67.8, 33.1, 26.5, 19.5; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C21H25FO3]+, 344.18 ; Found, 344.
실시예 17. 4-(벤질옥시)-1-(5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)페녹시)부탄-2-온의 합성
Figure 112015055016344-pat00043
무수 메틸렌클로라이드 (18 mL)에 4-(벤질옥시)-1-(5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)페녹시)부탄-2-올 (600 mg, 1.74 mmol)을 녹인 후, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane; 1.11 g, 2.62 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 티오황산나트륨과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 격렬하게 교반하였다. 디에틸에테르와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물로 세척하였다. 분리한 유기 층은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 10, Rf = 0.4)로 정제하여 표제화합물 (565 mg, 95%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 6.68 (td, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.4, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.81 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 1.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.2, 162.0 (d, 1 J = 244 Hz), 156.1 (d, 3 J = 9 Hz), 137.9, 135.9, 131.3 (d, 3 J = 9 Hz), 128.5, 127.8, 127.7, 123.8 (d, 4 J = 3 Hz), 119.5, 107.4 (d, 2 J = 21 Hz), 100.4 (d, 2 J = 25 Hz), 73.6, 73.3, 64.9, 39.5, 26.5, 19.5; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C21H23FO3]+, 342.16 ; Found, 342.
실시예 18. 3-(2-(벤질옥시)에틸)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)크로만-3-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00044
무수 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 4-(벤질옥시)-1-(5-플루오로-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)페녹시)부탄-2-온 (32.4 mg, 94.6 μmol)를 녹인 후, SnCl4 (27.1 mg, 104 μmol)를 넣고 -78 ℃에서 2시간 30분 교반하였다. 그 뒤 온도를 점차 올려 -40 ℃에서 3시간 교반하고, TLC로 반응이 종결됨을 확인하였다. NaHCO3로 반응을 종결시킨 뒤 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 4, major Rf = 0.5, minor Rf = 0.35)로 분리하여 표제화합물 (17.1 mg, 53%, d.r = 10:1, colorless oil)을 얻었다.
Major isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.60 (td, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 1.4, 11.0 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.1 (d, 1 J = 243.0 Hz), 154.3 (d, 3 J = 12.0 Hz), 146.4, 137.4, 131.5 (d, 3 J = 10.0 Hz), 128.6, 128.0, 127.9, 119.11 (d, 4 J = 3 Hz), 117.4, 108.3 (d, 2 J = 21.0 Hz), 103.4 (d, 2 J = 25.0 Hz), 73.7, 69.7, 69.0, 66.8, 53.2, 36.3, 23.4; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C21H23FO3]+, 342.16 ; Found, 342.
Minor isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 6.98 (dd, J = 6.8, 8.2 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 5.02 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.03 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.67 (d, J = 0.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.1 (d, 1 J = 243.0 Hz), 154.3 (d, 3 J = 12.0 Hz), 144.5, 137.4, 131.6 (d, 3 J = 10.0 Hz), 128.6, 128.0, 127.9, 118.5 (d, 4 J = 3.0 Hz), 117.2, 108.3 (d, 2 J = 21.0 Hz), 103.4 (d, 2 J = 25.0 Hz), 73.6, 70.3, 69.8, 66.5, 54.6, 33.5, 22.3; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C21H23FO3]+, 342.16 ; Found, 342.
실시예 19. 7-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-4-이소프로필크로만-3-올
Figure 112015055016344-pat00045
3-(2-(벤질옥시)에틸)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)크로만-3-올 (17.1 mg, 50.0 μmol, only major)을 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, Pd/C (5 mg, 10 %(w/w))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 메탄올이 끓을 때까지 감압한 후 수소기체 하에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 잔사를 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 2, Rf = 0.5)로 분리하여 표제화합물 (10.9 mg, 86%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dd, J = 8.9, 11.1 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 3.4, 11.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.3, 13.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 242 Hz), 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 131.6 (d, 3 J = 10 Hz), 119.0 (d, 4 J = 3 Hz), 107.1 (d, 2 J = 21 Hz), 103.2 (d, 2 J = 24 Hz), 71.2, 68.0, 59.6, 50.8, 38.5, 27.8, 25.4, 21.1; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C14H19FO3]+, 254.13 ; Found, 254.
실시예 20. 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산의 합성
Figure 112015055016344-pat00046
4-아미노부티르산 (1.01 g, 9.79 mmol)을 4 N 수산화나트륨 (6 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 벤질 클로로포르메이트 (1.54 mL, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 30분, 상온에서 1시간 30분 교반하였다. 혼합물을 디에틸에테르와 증류수를 사용하여 추출하고 물 층에 HCl을 넣어 pH를 6으로 만들었다. pH를 맞춘 물 층을 다시 디에틸에테르로 추출하고, 소금물을 사용하여 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 별도의 정제 없이 표제화합물 (1.64 g, 71%, white solid)을 얻었다. (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 7.25 (s, 5H), 6.10 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, J = 6.36 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.05 Hz, 2H), 1.76-1.72 (m, J = 6.96 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.3, 156.6, 136.4, 128.5, 128.2, 66.3, 66.8, 40.9, 40.3, 31.2, 25.0, 18.3
실시예 21. 벤질 (4-((2-아미노페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00047
증류된 테트라하이드로퓨란에 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산 (3.16 g, 13.3 mmol)을 녹이고, -15 ℃에서 트리에틸아민 (TEA; 2.79 mL, 20.0 mmol)과 테트라하이드로퓨란에 이소부틸 클로로포르메이트 (1.74 mL, 13.3 mmol)를 녹인 용액을 차례로 천천히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤 1,2-페닐렌 디아민 (1.82 g, 13.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹여서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고 TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 테트라하이드로퓨란을 감압하여 제거하였다. 에틸아세테이트와 증류수로 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 4 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (3.78 g, 91%, brown solid)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.34-7.27 (m, 5H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87 (m, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 173.0, 157.6, 142.0, 137.0, 128.1, 127.6, 127.5, 126.9, 125.9, 123.6, 118.0, 117.0, 66.1, 39.8, 32.9, 25.8; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C18H21N3O3]+, 327.16 ; Found, 327.
실시예 22. 벤질 (3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00048
상온에서 무수 벤젠 (24 mL)에 벤질 (4-((2-아미노페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트 (798 g, 2.44 mmol)를 녹이고 p-톨루엔설폰산 일수화물 (695 mg, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탁 트랩 장치를 이용하여 95 ℃에서 9시간 이상 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (only EtOAc, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (0.32 g, 42%, yellow solid)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 5H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (m, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 157.6, 154.8, 138.1, 136.9, 128.1, 127.6, 127.4, 121.9, 114.0, 66.1, 39.8, 28.1, 25.6
실시예 23. 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민의 합성
Figure 112015055016344-pat00049
벤즈이미다졸 (318 mg, 1.03 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹인 후, Pd/C (62 mg, 10 %(w/w))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 메탄올이 끓을 때까지 감압한 후 수소기체 하에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 별도의 정제 없이 표제화합물 (188 mg, ≥99%, brown solid)을 얻었다. (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.43 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (m, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 155.0, 138.2, 121.8, 114.0, 40.4, 30.5, 25.8
실시예 24. 벤질 (4-((2-아미노-4-메틸페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00050
증류된 테트라하이드로퓨란에 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산 (0.817 mg, 3.45 mmol)을 녹이고, -15 ℃에서 트리에틸아민 (721 μl, 5.17 mmol)과 테트라하이드로퓨란에 이소부틸 클로로포르메이트 (451 μl, 3.45 mmol)를 녹인 용액을 차례로 천천히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤, 3,4-디아미노톨루엔 (463 mg, 3.79 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹여서 첨가하였다. 반응 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반하고, TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 테트라하이드로퓨란을 감압하여 제거하였다. 에틸아세테이트와 증류수로 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 4 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (0.91 g, 78 %, white solid)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H) 7.37-7.31 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.35 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.22 (s, 3H) 1.88-1.81 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 157.2, 140.7, 137.0, 136.4, 128.6, 128.1, 125.4, 121.5, 119.9, 118.2, 66.9, 40.1, 33.7, 26.6, 21.0; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C19H23N3O3]+, 341.17 ; Found, 341.
실시예 25. 벤질 (3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00051
상온에서 무수 벤젠 (25 mL)에 벤질 (4-((2-아미노-4-메틸페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트 (914 mg, 2.67 mmol)를 녹이고 p-톨루엔설폰산 일수화물 (611 mg, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 딘-스탁 트랩 장치를 이용하여 95 ℃에서 9시간 이상 환류시켰다. 상온으로 식힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (only EtOAc, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (0.38 g, 44%, yellow solid)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.28 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
Figure 112015055016344-pat00052
157.6, 154.1, 138.3, 137.0, 136.4, 131.9, 129.1, 128.6, 128.2, 128.0, 123.6, 114.6, 114.2, 66.9, 39.7, 29.0, 25.7, 21.6; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C19H21N3O2]+, 323.16 ; Found, 323.
실시예 26. 3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민의 합성
Figure 112015055016344-pat00053
벤질 (3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트 (515 g, 1.59 mmol)를 메탄올 (15 mL)에 녹인 후, Pd/C (51 mg, 5 %(w/w))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 메탄올이 끓을 때까지 감압한 후 수소기체 하에서 8시간 교반하였다. 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH : H2O : NH4Cl = 80 : 4 : 1 : 1, Rf = 0.2)로 정제하여 표제화합물 (131 mg, 43%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.0, 138.7, 137.2, 131.6, 123.3, 114.4, 114.1, 41.3, 30.9, 27.1, 21.6; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C11H15N3]+, 189.13 ; Found, 189.
실시예 27. 벤질 (4-((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00054
증류된 테트라하이드로퓨란에 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산 (799 mg, 3.36 mmol)을 녹이고, -15 ℃에서 트리에틸아민 (702 mL, 5.04 mmol)과 테트라하이드로퓨란에 이소부틸 클로로포르메이트 (439 mL, 3.36 mmol)를 녹인 용액을 차례로 천천히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤 4-플루오로-1,2-페닐렌디아민 (466 mg, 3.69 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹여서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후 TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 테트라하이드로퓨란을 감압하여 제거하였다. 에틸아세테이트와 증류수로 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 4 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (899 mg, 78%, brown solid)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.32 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.90 (m, J = 6.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 173.4, 162.1 (d, 1 J = 239.6 Hz), 157.7 144.7, 137.0, 128.1, 127.8 (d, 3 J = 10.5 Hz), 127.5 (d, 3 J = 13.9 Hz), 118.9, 103.3 (d, 2 J = 22.9 Hz), 102.2 (d, 2 J = 25.8 Hz), 66.0, 39.8, 32.7, 25.7 ; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C18H20FN3O3]+, 345.15 ; Found, 345.
실시예 28. 벤질 (3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00055
상온에서 무수 톨루엔 (25 mL)에 벤질 (4-((2-아미노-4-플루오로페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트 (975 mg, 2.82 mmol)를 녹이고 p-톨루엔설폰산 일수화물 (591 mg, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 딘-스탁 트랩 장치를 이용하여 120 ℃에서 9시간 이상 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (only EtOAc, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (0.69 g, 75%, white solid)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.21 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.25 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H); LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C18H18FN3O2]+, 327.14 ; Found, 327.
실시예 29. 3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민의 합성
Figure 112015055016344-pat00056
벤질 (3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트 (699 mg, 2.01 mmol)를 메탄올 (21 mL)에 녹인 후, Pd/C (69 mg, 10 %(w/w))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 메탄올이 끓을 때까지 감압한 후 수소기체 하에서 8시간 교반하였다. 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 별도의 정제 없이 표제화합물 (374 mg, ≥99%, pale pink solid)을 얻었다. (only EtOAc, Rf = 0.1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.41 (dd, J = 4.7, 8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 3.4, 6.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD)
Figure 112015055016344-pat00057
159.3 (d, 1 J = 235.0 Hz), 156.0, 138.5 (d, 3 J = 13.0 Hz), 134.0, 114.6 (d, 3 J = 10 Hz), 109.7 (d, 2 J = 25 Hz), 100.1 (d, 2 J = 26 Hz), 40.3, 30.1, 25.8; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C10H12FN3]+, 193.10 ; Found, 193.
실시예 30. 벤질 (4-((2-아미노-4-클로로페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00058
증류된 테트라하이드로퓨란에 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산 (1.51 g, 6.38 mmol)을 녹이고, -15 ℃에서 트리에틸아민 (1.33 mL, 9.57 mmol)과 테트라하이드로퓨란에 이소부틸 클로로포르메이트 (910 μl, 6.38 mmol)를 녹인 용액을 차례로 천천히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 (1.00 g, 7.02 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹여서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후 TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 테트라하이드로퓨란을 감압하여 제거하였다. 에틸아세테이트와 증류수로 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 4 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (1.67 g, 72%, yellow solid)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.88 (m, J = 6.5 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 157.3, 142.5, 136.5, 132.2, 128.6, 128.2, 128.0, 127.2, 122.0, 118.3, 116.6, 66.8, 40.1, 33.5, 26.3
실시예 31. 벤질 (3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00059
상온에서 무수 톨루엔 (28 mL)에 벤질 (4-((2-아미노-4-클로로페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트 (1.67 g, 4.62 mmol)를 녹이고, p-톨루엔설폰산 일수화물 (958 mg, 5.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 딘-스탁 트랩 장치를 이용하여 110 ℃에서 9시간 이상 환류시켰다. 상온으로 식힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (only EtOAc, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (573 mg, 36%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.21 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H) 5.50 (t, J = 6.2 Hz, 1H ), 5.17 (s, 2H), 3.31 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (m, J = 6.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.9, 155.5, 139.2, 136.2, 131.0, 128.6, 128.3, 128.0, 127.8, 122.7, 115.5, 114.7, 67.1, 39.5, 29.0, 25.5; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C18H18ClN3O2]+, 343.11 ; Found, 343.
실시예 32. 3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민의 합성
Figure 112015055016344-pat00060
벤질 (3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트 (573 mg, 1.67 mmol)를 메탄올 (15 mL)에 녹인 후 Pd/C (60 mg, 10%(w/w))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 메탄올이 끓을 때까지 감압한 후 수소기체 하에서 8시간 교반하였다. 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 별도의 정제 없이 표제화합물 (334 mg, 96%, yellow oil)을 얻었다. (only EtOAc, Rf = 0.1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2, 6.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.96 (m, J = 6.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 156.1, 139.2, 136.6, 127.4, 122.2, 114.8, 114.0, 40.0, 29.0, 25.7; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C10H12ClN3]+, 209.07 ; Found, 209.
실시예 33. 벤질 (4-((2-아미노-4-브로모페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00061
증류된 테트라하이드로퓨란에 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산 (1.43 g, 6.02 mmol)을 녹이고, -15 ℃에서 트리에틸아민 (1.26 mL, 9.02 mmol)과 테트라하이드로퓨란에 이소부틸 클로로포르메이트 (786 μl, 6.02 mmol)를 녹인 용액을 차례로 천천히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤 4-브로모-1,2-페닐렌디아민 (1.24 g, 6.62 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹여서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후 TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 테트라하이드로퓨란을 감압하여 제거하였다. 에틸아세테이트와 증류수로 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 고체화 (MeOH, Hexane)로 정제하여 표제화합물 (1.64 g, 67 %, white solid)을 얻었다. (EtOAc : Hex = 4 : 1, Rf = 0.3)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.19 (m, J = 3.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 (m, J = 6.9 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 173.2, 157.6, 144.0, 136.9, 129.4, 128.2, 127.7, 127.5, 122.2, 120.0, 118.8, 118.0, 66.2, 39.9, 33.0, 25.8
실시예 34. 벤질 (3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00062
상온에서 무수 톨루엔 (40 mL)에 벤질 (4-((2-아미노-4-브로모페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트 (1.64 g, 4.04 mmol)를 녹이고 p-톨루엔설폰산 일수화물 (923 mg, 4.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 딘-스탁 트랩 장치를 이용하여 120 ℃에서 9시간 이상 환류시켰다. 상온으로 식힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (only EtOAc, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (651 mg, 41%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 6H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (m, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 157.5, 156.0, 139.6, 136.8, 136.5, 128.1, 127.6, 127.4, 124.9, 117.2, 115.3, 114.8, 66.2, 39.9, 28.0, 25.8
실시예 35. 3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민의 합성
Figure 112015055016344-pat00063
벤질 (3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트 (221 mg, 569 μmol)을 6 N HCl (5 mL)에 녹인 후 110 ℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 식힌 후 감압하여 물을 제거하였다. 별도의 정제 없이 표제화합물 (175 mg, ≥ 99%, brown solid)을 얻었다. (only EtOAc, Rf = 0.1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 3.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (m, J = 7.9 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 153.7, 132.1, 130.1, 129.3, 118.8, 116.5, 115.1, 38.4, 24.4, 23.6
실시예 36. 벤질 (4-((2-아미노-4,5-디클로로페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00064
증류된 테트라하이드로퓨란에 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산 (1.62 g, 6.83 mmol)을 녹이고, -15 ℃에서 트리에틸아민 (1.43 mL, 10.6 mmol)와 테트라하이드로퓨란에 이소부틸 클로로포르메이트 (893 μl, 6.83 mmol)를 녹인 용액을 차례로 천천히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤 4,5-di클로로-1,2-페닐렌디아민 (1.33 g, 7.52 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹여서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고 TLC로 반응이 종결됨을 확인한 후 테트라하이드로퓨란을 감압하여 제거하였다. 에틸아세테이트와 증류수로 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 4 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (2.51 g, 93%, pale orange solid)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33-7.25 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 (m, J = 6.96 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 173.1, 157.7, 142.3, 137.0, 129.4, 128.1, 127.6, 127.4, 126.9, 122.8, 118.6, 116.7, 66.1, 39.7, 32.8, 25.6
실시예 37. 벤질 (3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00065
상온에서 무수 톨루엔 (30 mL)에 벤질 (4-((2-아미노-4,5-디클로로페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트 (2.51 g, 6.33 mmol)를 녹이고 p-톨루엔설폰산 일수화물 (1.32 g, 6.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 딘-스탁 트랩 장치를 이용하여 120 ℃에서 9시간 이상 환류시켰다. 상온으로 식힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (only EtOAc, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (624 mg, 26%, yellow solid)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.43 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 5.20 (t, J = 6.3 Hz, 1H ), 5.16 (s, 2H), 3.29 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (m, J = 4.0, 2H)
실시예 38. 3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민의 합성
Figure 112015055016344-pat00066
벤질 (3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트 (601 mg, 1.59 mmol)를 메탄올 (15 mL)에 녹인 후 Pd/C (60 mg, 10 %(w/w))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 메탄올이 끓을 때까지 감압한 후 수소기체 하에서 3시간 교반하였다. 셀라이트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 별도의 정제 없이 표제화합물 (354 mg, 91%, pale red brown solid)을 얻었다. (only EtOAc, Rf = 0.1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (m, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ157.5, 137.6, 125.3, 115.3, 40.1, 29.2, 25.8
실시예 39. 벤질 (4-((2-아미노-4-니트로페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00067
증류된 테트라하이드로퓨란에 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부탄산 (695 mg, 2.93 mmol)을 녹이고, -15 ℃에서 트리에틸아민 (613 mL, 4.40 mmol)과 테트라하이드로퓨란에 이소부틸 클로로포르메이트 (383 mL, 2.93 mmol)를 녹인 용액을 차례로 천천히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤 4-니트로-1,2-페닐렌디아민 (494 mg, 3.22 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹여서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 뒤 TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 테트라하이드로퓨란을 감압하여 제거하였다. 에틸아세테이트와 증류수로 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 4 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (0.26 g, 24%, orange solid)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 5H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (m, J = 6.9 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 173.6, 157.7, 149.9, 137.0, 136.8, 128.1, 127.6, 127.4, 123.4, 123.1, 120.8, 113.7, 66.1, 39.7, 32.7, 25.5
실시예 40. 벤질 (3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트의 합성
Figure 112015055016344-pat00068
상온에서 무수 벤젠 (10 mL)에 벤질 (4-((2-아미노-4-니트로페닐)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트 (358 mg, 962 μmol)를 녹이고 p-톨루엔설폰산 일수화물 (220 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 딘-스탁 트랩 장치를 이용하여 95 ℃에서 9시간 이상 환류시켰다. 상온으로 식힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (only EtOAc, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (296 mg, 87%, yellow solid)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 5H), 5.00 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (m, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 159.7, 157.6, 143.1, 141.9, 138.2, 136.9, 128.0, 127.6, 127.3, 117.5, 113.4, 111.0, 66.1, 39.8, 27.7, 25.9; LRMS-EI (m/z): [M]+calcd for [C18H18N4O4]+, 354.13 ; Found, 345.
실시예 41. 3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민의 합성
Figure 112015055016344-pat00069
벤질 (3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)카바메이트 (140 mg, 396 μmol)을 6 N HCl (4 mL)에 녹인 후 110 ℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 식힌 후 감압하여 물을 제거하였다. 별도의 정제 없이 표제화합물 (111 mg, ≥ 99%, pale yellow solid)을 얻었다. (only EtOAc, Rf = 0.1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (m, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 157.2, 145.9, 135.0, 131.0, 121.2, 113.5, 110.3, 38.4, 24.3, 24.1
실시예 42. 3-(1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00070
무수 메틸렌클로라이드와 테트라하이드로퓨란을 1:1로 섞은 용매 (3 mL/3 mL)에 2-(3-하이드록시프로필)-벤즈이미다졸을 녹인 후 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (119 mg, 624 μmol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP; 3.50 mg, 28.4 μmol), 트리에틸아민 (57.4 mg, 568 μmol)를 0 ℃에서 넣었다. 상온에서 4시간 교반하고 소금물, 메틸렌클로라이드 및 증류수로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 4 : 1, Rf = 0.4)로 정제하여 표제화합물 (106 mg, 57%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.0, 146.1, 141.5, 135.4, 133.1, 130.3, 126.8, 124.9, 124.7, 119.7, 113.6, 61.9, 30.1, 27.1, 21.7
실시예 43. 3-(1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판알의 합성
Figure 112015055016344-pat00071
무수 메틸렌클로라이드 (2 mL)에 보호된 벤즈이미다졸 화합물 (51.6 mg, 156 μmol)를 녹인 후 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane; 72.9 mg, 172 μmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 티오황산나트륨과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 격렬하게 교반하였다. 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1 : 1, Rf = 0.4)로 정제하여 표제화합물 (38.4 mg, 75%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 1.7, 6.7 Hz, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 200.2, 153.2, 146.1, 141.8, 135.3, 133.3, 130.3, 126.9, 124.9, 124.6, 119.9, 113.5, 40.3, 22.7, 21.7
실시예 44. 3-(5-메틸-1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00072
6 N HCl (19 mL)에 감마-부티로락톤 (795 mg, 4.09 mmol), 3,4-디아미노톨루엔 (250 mg, 2.05 mmol)을 넣고 24시간 동안 환류하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 얼음 통에 넣고 냉각시켰다. 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 7로 중성화시킨 후 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (35.7 mg, 9%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 138.0, 136.6. 132.1, 123.7, 114.4, 114.1, 61.6, 30.2, 26.5, 21.6
실시예 45. 3-(5-메틸-1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00073
무수 메틸렌클로라이드와 테트라하이드로퓨란을 1:1 부피비로 섞은 용매에 3-(5-메틸-1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-올 (35.7 mg, 188 μmol)을 녹인 다음, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (39.4 mg, 206 μmol), 4-디메틸아미노피리딘 (1.15 mg, 9.38 μmol), 트리에틸아민 (19.0 mg, 188 μmol)을 0 ℃에서 넣었다. 상온에서 4시간 교반하고 소금물, 메틸렌클로라이드 및 증류수를 사용하여 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 4 : 1, Rf = 0.4)로 정제하여 표제화합물 (34.2 mg, 53%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.83 (m, 1H), 7.78-7.56 (m, 2H), 7.50-7.41(m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49(s, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.36 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.15 (m, 2H)
실시예 46. 3-(5-메틸-1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판알의 합성
Figure 112015055016344-pat00074
무수 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 3-(5-메틸-1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-올 (34.2 mg, 100 μmol)을 녹인 후, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane; 46.3 mg, 110 μmol)를 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 티오황산나트륨과포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 격렬하게 교반하였다. 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1 : 1, Rf = 0.6)로 정제하여 표제화합물 (25.4 mg, 75%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.39 (d, J = 4.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 200.3, 153.2, 152.6, 145.9, 142.0, 139.8, 135.4, 135.3, 135.1, 134.6, 133.5, 131.3, 130.3, 130.3, 126.8, 126.2, 126.0, 119.8, 119.3, 113.5, 113.0, 40.4, 22.7, 22.0, 21.7, 21.3.
실시예 47. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에타놀의 합성
Figure 112015055016344-pat00075
o-페닐렌다이아민 (3.31 mL, 48.5 mmol)과 3-하이드록시프로판니트릴 (4.20 g, 38.8 mmol)을 진한 염산 (18 mL)에 녹인 후 14 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕에서 pH 8이 될 때까지 암모니아 용액으로 중화하여 갈색 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 물로 씻어 주고 여과하여 표제화합물 (2.56 g, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49-7.50 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 153.0, 137.1, 122.3, 113.9, 59.5, 31.7.
실시예 48. 2-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄올의 합성
Figure 112015055016344-pat00076
상기 실시예 47과 동일한 방법으로 실시하되, 3,4-디아미노톨루엔 (2.00 g, 16.37 mmol)과 3-하이드록시프로판니트릴 (1.45 g, 20.46 mmol)을 진한 염산 (10 mL)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (0.36 g, 13%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 152.7, 138.0, 136.6, 131.6, 123.2, 113.8, 113.6, 59.7, 32.0, 20.3.
실시예 49. 2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄올의 합성
Figure 112015055016344-pat00077
상기 실시예 47과 동일한 방법으로 실시하되, 4-플루오로-1,2-페닐렌디아민 (2.00 g, 15.86 mmol)과 3-하이드록시프로판니트릴 (1.24 g, 17.44 mmol)을 진한 염산 (10 mL)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (1.70 g, 59%)을 갈색 분말로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49-7.52 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 1.7, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 159.4 (d, J = 236.0 Hz), 154.5, 137.6 (d, J = 13.0 Hz), 133.7, 114.6 (d, J = 11.0 Hz), 110.2 (d, J = 25.0 Hz), 100.1 (d, J = 27.0 Hz), 59.4, 31.7.
실시예 50. 2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄올의 합성
Figure 112015055016344-pat00078
상기 실시예 47과 동일한 방법으로 실시하되, 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 (5.00 g, 35.08 mmol)과 3-하이드록시프로판니트릴 (3.12 g, 4.85 mmol)을 진한 염산 (16 mL)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (1.53 g, 22%)을 연한 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 154.6, 139.1, 136.6, 127.3, 122.1, 114.8, 114.0, 59.5, 32.0.
실시예 51. 2-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에톡시)이소인돌린-1,3-다이온의 합성
Figure 112015055016344-pat00079
N-하이드록시프탈이미드 (700 mg, 4.29 mmol), 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에타놀 (580 mg, 3.58 mmol), 트리페닐포스핀 (1.31 g, 5.01 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (17 mL)에 녹였다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD; 0.97 mL, 5.01 mmol)를 적가한 후에, 상온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에서 제거하고 남아있는 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후 소금물로 씻어 주었다. 유기층 용액은 무수 황산마그네슘으로 처리하고 여과시킨 후에 감압 하에 농축시켰다. 남아 있는 잔여물을 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-hexane = 2:1) 로 정제하여 표제화합물 (0.21 g, 19%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.80 (m, 2H), 7.72-7.73 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.4Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.4, 151.5, 135.0, 128.6, 123.9, 122.3, 76.3, 28.6.
실시예 52. 2-(2-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에톡시)이소인돌린-1,3-다이온의 합성
Figure 112015055016344-pat00080
상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하되, N-하이드록시프탈이미드 (330 mg, 2.02 mmol), 2-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄올 (356 mg, 2.02 mmol), 트리페닐포스핀 (583 mg, 2.22 mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD; 0.43 mL, 2.22 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (12 mL)에서 반응시키고, 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:클로로포름 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (350 mg, 54%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.81 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H) 4.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 53. 2-(2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에톡시)이소인돌린-1,3-다이온의 합성
Figure 112015055016344-pat00081
상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하되, N-하이드록시프탈이미드 (1.53 g, 9.38 mmol), 2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄올 (1.69 g, 9.38 mmol), 트리페닐포스핀 (2.71 g, 10.32 mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD;2.00 mL, 10.32 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (60 mL)에서 반응시키고, 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:클로로포름 = 1:1)로 정제하여 N-알콕시프탈이미드 (0.17 g, 6%) 를 흰색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (s, 4H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 2.2, 9.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163.7, [158.8 (d, J = 234.0 Hz) and 158.5 (d, J = 232.0 Hz)], [153.6 and 152.6], [144.0 (d, J = 12.0 Hz) and 134.7 (d, J = 14.0 Hz)], [140.2 and 131.3], 135.2, 129.1, 123.6, [119.3 (d, J = 10.0 Hz) and 111.9 (d, J = 1.0 Hz)], [109.9 (d, J = 25.0 Hz) and 109.3 (d, J = 24.0 Hz)], [104.1 (d, J = 23.0 Hz) and 97.8 (d, J = 27.0 Hz)], 75.3, 28.8.
실시예 54. 2-(2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에톡시)이소인돌린-1,3-다이온의 합성
Figure 112015055016344-pat00082
상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하되, N-하이드록시프탈이미드(292 mg, 1.79 mmol), 2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄올 (352 mg, 1.79 mmol), 트리페닐포스핀 (516 mg, 1.97 mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD; 0.38 mL, 1.97 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에서 반응시키고, 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:클로로포름 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (44 mg, 7%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (s, 4H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163.7, [153.6 and 153.1], [144.6 and 142.4], 135.2, [135.4 and 133.5], 129.0, [126.5 and 125.8], 123.6, [122.2 and 121.7], [119.8 and 118.0], [112.6 and 111.2], 75.2, 28.8.
실시예 55. O-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)하이드록실아민 하이드로크로라이드의 합성
Figure 112015055016344-pat00083
N-알콕시프탈이미드 (120 mg, 0.39 mmol)를 녹인 에탄올 (3 mL) 용액에 하이드라진 수화물을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반시키고, 결과된 용액을 에틸아세테이트로 씻어 주면서 실리카젤 패드 위에서 여과 하였다. 여과물을 디에틸에테르 (0.39 mL)에서 1M HCl로 고체화시켜 표제화합물 (45 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.81-7.85 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 56. O-(2-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)하이드록실아민 하이드로크로라이드의 합성
Figure 112015055016344-pat00084
상기 실시예 55와 동일한 방법으로 실시하되, N-알콕시아미드 (350 mg, 1.09 mmol), 하이드라진 수화물을 에탄올 (4 mL)에서 반응시켜, 표제화합물 (120 mg, 48 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.7, 8.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 149.4, 137.1, 131.2, 128.9, 127.8, 113.0, 113.0, 70.7, 25.6, 20.3.
실시예 57. O-(2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)하이드록실아민 하이드로크로라이드의 합성
Figure 112015055016344-pat00085
상기 실시예 55와 동일한 방법으로 실시하되, N-알콕시아미드 (167 mg, 0.51 mmol), 하이드라진 수화물을 에탄올 (2 mL)에서 반응시켜, 표제화합물 (101 mg, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 161.1 (d, J = 243.0 Hz), 151.3, 131.5 (d, J = 13.0 Hz), 127.5, 115.2 (d, J = 10.0 Hz), 114.8 (d, J = 26.0 Hz), 100.2 (d, J = 28.0 Hz), 70.6, 25.7.
실시예 58. O-(2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)하이드록실아민 하이드로크로라이드의 합성
Figure 112015055016344-pat00086
상기 실시예 55와 동일한 방법으로 실시하되, N-알콕시아미드 (140 mg, 0.41 mmol), 하이드라진 수화물을 에탄올 (3 mL)에서 반응시켜, 표제화합물 (52 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H) 7.83-7.85 (m, 1H) 7.63-7.67 (m, 1H) 4.62-4.66 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 151.3, 132.0, 131.7, 129.7, 126.9, 114.9, 113.6, 70.5, 25.7.
실시예 59. 3-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00087
상온에서 무수 메탄올 (1.5 mL)에 시클로프로필아민 (14.4 mg, 252 μmol)을 녹인 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (11.9 mg, 189 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (31.8 mg, 126 μmol)를 넣고 상온에서 18시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1, Rf = 0.5)로 정제하여 표제화합물 (24.8 mg, 67 %, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 6.7, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (td, J = 2.6, 8.4 3.03-2.96 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.52-0.40 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2 (d, 1 J = 242 Hz), 153.7 (d, 3 J = 11 Hz), 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 119.3 (d, 4 J = 3 Hz), 106.8 (d, 2 J = 22 Hz), 102.5 (d, 2 J = 24 Hz), 70.6, 68.1, 51.8, 45.4, 35.6, 30.6, 27.8, 25.5, 21.1, 6.3, 6.1
실시예 60. 7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)크로만-3-올의 합성
Figure 112015055016344-pat00088
상온에서 무수 메탄올 (1.5 mL)에 트리플루오로에틸아민 (28.5 mg, 288 μmol)를 녹인 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (13.6 mg, 216 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (36.3 mg, 144 μmol)를 넣고 상온에서 18시간 30분 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 4, Rf = 0.4)로 정제하여 표제화합물 (38.8 mg, 80%, colorless oil)을 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 6.54 (td, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 2.2, 11.1 Hz, 2H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 242 Hz), 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 125.0 (q, 1 J = 277 Hz), 119.1 (d, 4 J = 3 Hz), 107.0 (d, 2 J = 21 Hz), 103.1 (d, 2 J = 24 Hz), 70.6, 68.0, 51.5, 50.2 (q, 2 J = 31 Hz), 45.4, 35.9, 27.9, 25.4, 21.3
실시예 61. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 1)의 합성
Figure 112015055016344-pat00089
(±)-N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)-N-메틸아세트아미드 (100 mg, 0.23 mmol) (실시예 62 참고)를 무수 톨루엔 (5 mL)로 녹인 용액에 0℃에서 Red-Al (212 μL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 뒤, 온도를 올려 45℃에서 1시간동안 추가적으로 교반하였다. 혼합물은 0℃에서 4 N 수산화나트륨 (10 mL)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물은 에틸아세테이트 (3 x 10 mL)와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 표제화합물 (60 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.60 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.49-6.61 (m, 2H), 4.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 2.0, 11.0 Hz, 1H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, J = 242.0 Hz), 154.6, 153.6 (d, J = 11.8 Hz), 138.6, 131.7 (d, J = 9.4 Hz), 122.2, 119.0, 114.7, 107.0 (d, J = 21.4 Hz), 103.1 (d, J = 24.3 Hz), 71.4, 68.0, 56.2, 54.4, 51.9, 41.0, 32.3, 27.8, 26.3, 25.6, 25.5, 21.1. HRMS-EI (m/z): [M]+calcd for C25H32O2N3F 425.2478, found 425.2482.
실시예 62. (±)-N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 2)의 합성
Figure 112015055016344-pat00090
2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트산 (20.0 mg, 74.5 mmol)을 증류된 메틸렌클로라이드 (0.7 mL)로 녹인 용액에 상온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg, 37.3 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메일아미노프로필)카보디이미드 (28.6 mg, 149 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물은 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 뒤, 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-메틸프로판-1-아민 (28.2 mg, 149.1 mmol)을 증류된 메틸렌클로라이드 (1.0 mL)로 녹인 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 동일한 온도에서 2시간 동안 추가적으로 교반한 뒤, NaHCO3 (10 mL)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 혼합물은 에틸아세테이트 (3 x 20 mL)와 증류수를 사용하여 추출하고 소금물을 사용하여 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘을 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-Hex = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (19 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (bs, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 6.54-6.66 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 2.0, 11.1 Hz, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 16.0 Hz), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 7.0, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.7, 162.4 (d, J = 242.7 Hz), 154.2, 153.3 (d, J = 11.4 Hz), 131.9 (d, J = 9.4 Hz), 122.2, 118.6, 114.5, 107.5 (d, J = 21.4 Hz), 103.3 (d, J = 24.4 Hz), 69.5, 68.3, 51.1, 46.7, 39.2, 35.7, 28.4, 25.6, 25.4, 25.1, 21.2. HRMS-EI (m/z): [M]+ calcd for C25H30O3N3F 439.2271, found 439.2274.
실시예 63. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 3)의 합성
Figure 112015055016344-pat00091
상온에서 무수 메탄올 (4.5 mL)에 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (98.2 mg, 561 μmol)를 녹이고 아세트산을 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (26.4 mg, 420 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (72.4 mg, 280 μmol)를 넣고 상온에서 18시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH : H2O : NH4OH = 80 : 20 : 1 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (104 mg, 91%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.46 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 6.6, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 1.8, 11.0 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.96 (m, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 242 Hz), 154.4, 153.5 (d, 3 J = 12 Hz), 138.2, 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 122.4, 118.9 (d, 4 J = 3 Hz), 114.6, 107.1 (d, 2 J = 21 Hz), 103.1 (d, 2 J = 2.5 Hz), 71.1, 67.8, 51.6, 47.7, 44.9, 34.8, 27.8, 27.1, 26.5, 25.5, 21.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C24H31FN3O2]+, 412.2395 ; Found, 412.2398
실시예 64. (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올 (화합물 4)의 합성
Figure 112015055016344-pat00092
상온에서 무수 메탄올 (2 mL)에 3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (19.7 mg, 104 μmol)을 녹이고 아세트산을 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (6.53 mg, 104 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (26.2 mg, 104 μmol)를 넣고 상온에서 5시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기 층은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH : H2O : NH4OH = 80 : 20 : 1 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (13.5 mg, 31%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 6.7, 8.3 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1H) 4.11 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 1.6, 10.9 Hz, 1H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.76-2.65 (m, 2H) 2.57 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.02 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 1.70 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 242 Hz), 153.8, 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 138.0, 136.7, 132.2, 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 123.8, 118.8 (d, 4 J = 3 Hz), 114.6, 114.1, 107.1 (d, 2 J = 22 Hz), 103.1 (d, 2 J = 25 Hz), 71.0, 67.8, 51.6, 47.7, 44.8, 34.6, 27.8, 27.0, 26.6, 25.5, 21.6, 21.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C25H33FN3O2]+, 426.2551 ; Found, 426.2555
실시예 65. (±)-(3S,4S)-7-플루오로-3-(2-((3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 5)의 합성
Figure 112015055016344-pat00093
상온에서 무수 메탄올 (3 mL)에 3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (53.7 mg, 278 μmol)을 녹이고 아세트산을 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (8.46 mg, 139 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (35.9 mg, 139 μmol)를 넣고 상온에서 5시간 이상 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH : H2O : NH4OH = 80 : 20 : 1 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (15.6 mg, 26%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 4.6, 8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.57 (td, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 1.5, 11.0 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 4H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 5.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 243 Hz), 159.3 (d, 1 J = 237 Hz), 155.3 (d, 4 J = 2 Hz), 153.5 (d, 3 J = 11 Hz), 138.3 (d, 3 J = 12 Hz), 134.5, 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 118.7 (d, 4 J = 3 Hz), 115.1 (d, 3 J = 10 Hz), 110.6 (d, 2 J = 25 Hz), 107.2 (d, 2 J = 22 Hz), 103.2 (d, 2 J = 24 Hz), 100.9 (d, 2 J = 26 Hz), 70.9, 67.8, 51.4, 47.9, 44.6, 34.8, 27.9, 26.8, 26.2, 25.4, 21.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C24H30F2N3O2]+, 430.2301 ; Found, 430.2303.
실시예 66. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 6)의 합성
Figure 112015055016344-pat00094
상온에서 무수 메탄올 (3 mL)에 3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (31.7 mg, 151 μmol)를 녹이고 아세트산을 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (48.0 mg, 227 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (38.1 mg, 151 μmol)를 넣고 상온에서 5시간 이상 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH : H2O : NH4OH = 80 : 20 : 1 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (17.4 mg, 26%, white oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1H) 4.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 2.0, 11.0 Hz, 1H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.73 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 2.65 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 242 Hz), 155.2, 153.6 (d, 3 J = 11 Hz), 139.2, 137.0, 131.7 (d, 3 J = 9 Hz), 127.9, 122.8, 118.8 (d, 4 J = 3 Hz), 115.3, 114.7, 107.1 (d, 2 J = 21 Hz), 103.2 (d, 2 J = 24 Hz), 71.3, 67.9, 51.7, 47.5, 45.1, 34.6, 27.9, 27.1, 26.5, 25.5, 21.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C24H30ClFN3O2]+, 446.2005 ; Found, 446.2008.
실시예 67. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 7)의 합성
Figure 112015055016344-pat00095
상온에서 무수 메탄올 (2 mL)에 3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (41.5 mg, 143 μmol)를 녹인 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (5.99 mg, 95.2 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (24.6 mg, 95.2 μmol)를 넣고 상온에서 5시간 이상 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH : H2O : NH4OH = 80 : 20 : 1 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (6.70 mg, 14%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 6.5, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 1.8, 11.1 Hz, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.91 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ162.4 (d, 1 J = 243 Hz), 154.3, 153.4 (d, 3 J = 12 Hz), 138.3, 136.0, 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 130.9, 126.0, 118.2 (d, 4 J = 3 Hz), 117.6, 115.9, 107.6 (d, 2 J = 21 Hz), 103.3(d, 2 J = 24 Hz), 70.2, 67.2, 50.9, 48.1, 43.9, 34.5, 28.1, 26.7, 25.4, 23.4, 21.0
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C24H30BrFN3O2]+, 490.1500 ; Found, 490.1501.
실시예 68. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 8)의 합성
Figure 112015055016344-pat00096
상온에서 무수 메탄올 (3 mL)에 3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (60.4 mg, 2.47 mmol)를 녹이고, 아세트산을 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (20.7 mg, 333 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (42.6 mg, 165 μmol)를 넣고 상온에서 5시간 이상 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH : H2O : NH4OH = 80 : 20 : 1 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (36.6 mg, 46%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1H) 4.08 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 2.0, 11.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 4H), 2.71 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 2.63 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.00 (m, J = 6.5 Hz, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 242 Hz), 156.5, 153.5 (d, 3 J = 12 Hz), 137.8, 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 126.1, 118.7 (d, 4 J = 3 Hz), 115.9, 107.2 (d, 2 J = 22 Hz), 103.2 (d, 2 J = 24 Hz), 71.6, 67.9, 51.7, 47.6, 45.2, 34.6, 27.8, 27.4, 26.5, 25.5, 21.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C24H29Cl2FN3O2]+, 480.1615 ; Found, 480.1617.
실시예 69. (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올 (화합물 9)의 합성
Figure 112015055016344-pat00097
상온에서 무수 메탄올 (3 mL)에 3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (44.3 mg, 171 μmol)를 녹이고 아세트산을 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (10.8 mg, 171 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (43.5 mg, 171 μmol)를 넣고 상온에서 3시간 20분, 45 ℃에서 5시간 이상 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH : H2O : NH4OH = 80 : 20 : 1 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 2차 아민 화합물 9 (17.6 mg, 24%, yellow oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 6.5, 8.5 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.6, 10.1 Hz, 1H) 4.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 2.0, 11.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H) 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.09 (m, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 243 Hz), 158.57, 153.5 (d, 3 J = 12 Hz), 143.2, 142.4, 138.0, 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 118.5 (d, 4 J = 3 Hz), 118.2, 114.1, 111,7, 107.4 (d, 2 J = 21 Hz), 103.3 (d, 2 J = 24 Hz), 71.4, 67.6, 51.5, 47.7, 44.9, 34.5, 28.0, 26.8, 26.1, 25.5, 21.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C24H30FN4O4]+, 457.2246 ; Found, 457.2246.
실시예 70.(±)-(3S,4S)-3-(2-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 10)의 합성
Figure 112015055016344-pat00098
상기 실시예 63과 동일하게 실시하되, 2-((피페리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (56 mg, 261 μmol), 소디움 싸이아노보로하이드라이드 (16 mg, 261 μmol), 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (44 mg, 174 μmol)를 메탄올 (2 mL)에서 반응 시킨 후, 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제화합물 (37 mg, 47%)을 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (m, 2H+2H'), 7.26-7.19 (m, 2H+2H'), 6.96 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H'), 6.57 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H'), 6.51-6.47 (m, 1H+1H') 4.16 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H'), 3.94-3.86 (m, 1H+1H'), 3.05-2.73 (m, 3H+3H'), 2.62-2.21 (m, 8H+8H') 1.82-1.40 (m, 4H+4H'), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H'), 0.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 8.0 Hz, 3H'); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 242 Hz, C), 162.3 (d, 1 J = 242 Hz, C'), 153.6 (d, 3 J = 11 Hz, C), 153.5 (d, 3 J = 11 Hz, C'), 131.8 (d, 3 J = 9 Hz, C), 131.7 (d, 3 J = 10 Hz, C'), 122.2 (d, 4 J = 2 Hz, C), 119.0 (d, 4 J = 2 Hz, C'), 118.8 (C+C'), 114.5 (C+C'), 107.1 (d, 2 J = 22 Hz, C), 107.0 (d, 2 J = 22 Hz, C'), 103.1 (d, 2 J = 24 Hz, C), 103.1 (d, 2 J = 25 Hz, C'), 71.6 (C+C'), 68.7 (C+C'), 67.2 (C+C'), 54.8 (C), 54.7 (C'), 53.4 (C+C'), 52.4 (C+C'), 51.0 (C+C'), 35.5 (C), 35.3 (C'), 32.1 (C), 31.7 (C'), 29.8 (C), 29.4 (C'), 28.1 (C), 27.8 (C'), 25.7 (C), 25.5 (C'), 21.2 (C), 21.1 (C'). HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C27H35FN3O2 452.2708, found 452.2704.
실시예 71. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 11)의 합성
Figure 112015055016344-pat00099
상온에서 무수 메탄올 (1 mL)에 (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (33.8 mg, 82.1 μmol)를 녹이고, 아세트산 (9.40 μl, 164 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (10.3 mg, 164 μmol), 아세톤 (24.1 μl, 329 μmol)을 넣고 상온에서 19시간 30분 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (17.3 mg, 46%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.2, 11.0 Hz, 1H), 3.22 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63-2.58 (m, 3H), 2.45-2.38(m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 242 Hz), 154.5, 153.6 (d, 3 J = 11 Hz), 138.3, 131.6 (d, 3 J = 9 Hz), 122.3, 118.7 (d, 4 J = 3 Hz), 114.6, 107.0 (d, 2 J = 22 Hz), 103.1 (d, 2 J = 24 Hz), 71.3, 68.4, 51.4, 49.5, 48.6, 45.5, 32.2, 27.7, 26.5, 28.8, 25.5, 20.9, 17.3, 16.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C27H37FN3O2]+, 454.2864 ; Found, 454.2867.
실시예 72. (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-(이소프로필(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올 (화합물 12)의 합성
Figure 112015055016344-pat00100
상온에서 무수 메탄올 (1 mL)에 (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올 (33.3 mg, 78.3 μmol)을 녹이고 아세트산(8.96 μl, 156 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (9.84 mg, 156 μmol), 아세톤 (23.0 μl, 313 μmol)을 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (19.1 mg, 49%, pale brown oil)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 11.0 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 3.4, 11.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.3, 13.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 2.2, 14.6 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.16 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 0.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 242 Hz), 154.1, 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 138.1, 136.8, 132.1, 131.6 (d, 3 J = 10 Hz), 123.7, 118.8 (d, 4 J = 3 Hz), 114.5, 114.1, 107.0 (d, 2 J = 21 Hz), 103.1 (d, 2 J = 24 Hz), 71.1, 68.4, 51.4, 49.8, 48.7, 45.5, 32.2, 27.7, 26.5, 25.6, 25.5, 21.6, 20.9, 17.3, 16.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C28H39FN3O2]+, 468.2021 ; Found, 468.3024.
실시예 73. (±)-(3S,4S)-7-플루오로-3-(2-((3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 13)의 합성
Figure 112015055016344-pat00101
상온에서 무수 메탄올 (1 mL)에 (±)-(3S,4S)-7-플루오로-3-(2-((3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-4-이소프로필크로만-3-올 (46.7 mg, 109 μmol)를 녹이고 아세트산 (12.5 μl, 217 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (13.7 mg, 217 μmol), 아세톤 (31.9 μl, 435 μmol)를 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (12.7 mg, 25%, pale brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.57 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 1.9, 10.8 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.57-2.44 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (dd, J = 4.3, 6.5 Hz, 6H), 0.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 242 Hz), 159.3 (d, 1 J = 236 Hz), 155.7, 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 138.5, 135.2, 131.5 (d, 3 J = 9 Hz), 118.7 (d, 4 J = 3 Hz), 114.9, 110.3 (d, 2 J = 25 Hz), 107.1 (d, 2 J = 22 Hz), 103.1 (d, 2 J = 25 Hz), 100.8, 71.6, 68.5, 51.5, 49.2, 48.2, 45.6, 32.1, 27.7, 26.3, 26.1, 25.5, 20.8, 17.4, 16.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C27H36F2N3O2]+, 472.2770 ; Found, 472.2771.
실시예 74. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 14)의 합성
Figure 112015055016344-pat00102
상온에서 무수 메탄올 (1 mL)에 (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (29.7 mg, 66.6 μmol)를 녹이고 아세트산 (7.63 μl, 133 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (8.37 mg, 133 μmol), 아세톤 (19.6 μl, 266 μmol)를 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (4.50mg, 14%, pale brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.6, 8.3 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 1.8, 10.9 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.57-2.40 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (dd, J = 4.3, 6.5 Hz, 6H), 0.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 242 Hz), 155.5, 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 139.4, 137.0, 131.5 (d, 3 J = 9 Hz), 127.8, 122.7, 118.6 (d, 4 J = 2 Hz), 115.3, 114.7, 107.1 (d, 2 J = 21 Hz), 103.1 (d, 2 J = 24 Hz), 71.4, 68.4, 51.4, 49.7, 48.4, 45.6, 32.1, 27.7, 26.3, 25.7, 25.5, 20.8, 17.4, 16.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C27H36ClFN3O2]+, 488.2475 ; Found, 488.2477.
실시예 75. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 15)의 합성
Figure 112015055016344-pat00103
상온에서 무수 메탄올 (1.3 mL)에 (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (63.4 mg, 129 μmol)을 녹이고 아세트산 (14.4 μl, 259 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (16.2 mg, 259 μmol), 아세톤 (38.0 μl, 517 μmol)을 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (20.2 mg, 29%, brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 2.0, 10.9 Hz, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58-2.48 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (dd, J = 3.9, 6.6 Hz, 6H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 243 Hz), 155.6, 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 140.4, 137.7, 131.5 (d, 3 J = 10 Hz), 125.3, 118.7 (d, 4 J = 3 Hz), 117.8, 115.7, 115.1, 107.1 (d, 2 J = 21 Hz), 103.1 (d, 2 J = 24 Hz), 71.7, 68.5, 51.5, 49.0, 48.1, 45.6, 32.1, 27.6, 26.2, 26.1 25.5, 20.8, 17.5, 16.6; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C27H36BrFN3O2]+, 532.1969 ; Found, 532.1971.
실시예 76. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 16)의 합성
Figure 112015055016344-pat00104
상온에서 무수 메탄올 (150 μl)에 (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (7.20 mg, 15.0 μmol)을 녹이고 아세트산 (1.72 μl, 30.0 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (1.88 mg, 30.0 μmol), 아세톤 (4.40 μl, 60.0 μmol)을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (3.70 mg, 47%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 6.5, 8.4 Hz, 1H), 6.58 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 1.9, 10.9 Hz, 1H), 3.30 (m, J = 6.64 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 9H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, J = 243 Hz), 156.8, 153.6 (d, J = 12 Hz), 138.0, 131.5 (d, J = 9 Hz), 126.0, 118.6 (d, J = 3 Hz), 115.9, 107.1 (d, J = 22 Hz), 103.1 (d, J = 25 Hz), 71.6, 68.4, 51.4, 49.2, 48.2, 45.6, 32.1, 27.7, 26.2, 25.9, 25.4, 20.8, 17.5, 16.5; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C27H35Cl2FN3O2]+, 522.2085 ; Found, 522.2086.
실시예 77. (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-(이소프로필(3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올 (화합물 17)의 합성
Figure 112015055016344-pat00105
상온에서 무수 메탄올 (1 mL)에 (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올 (40.2 mg, 88.0 μmol)를 녹이고, 아세트산 (10.1 μl, 176 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (11.7 mg, 176 μmol), 아세톤 (25.9 μl, 352 μmol)를 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.3)로 정제하여 표제화합물 (17.1 mg, 39%, yellow oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.7, 8.3 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.63 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 6.7, 9.1 Hz, 6H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 243 Hz), 159.3, 153.6 (d, 3 J = 11 Hz), 143.4, 142.9, 138.4, 131.5 (d, 3 J = 9 Hz), 118.6 (d, 4 J = 3 Hz), 118.2, 114.0, 111.9, 107.2 (d, 2 J = 21 Hz), 103.2 (d, 2 J = 24 Hz), 71.9, 68.6, 51.4, 49.0, 48.1, 45.7, 32.0, 27.7, 26.5, 26.2, 25.5, 20.8, 17.7, 16.4; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C27H36FN4O4]+, 499.2715 ; Found, 499.2716.
실시예 78. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(시클로프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 18)의 합성
1) (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 시클로프로필아민 화합물
Figure 112015055016344-pat00106
상온에서 무수 메탄올 (1 mL)에 3-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (24.8 mg, 85.0 μmol)을 녹이고 아세트산 (9.68 μl, 169 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (10.6 mg, 169 μmol), 3-(1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판알 (38.4 mg, 117 μmol)를 넣고 상온에서 17시간 30분 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 1, Rf = 0.7)로 정제하여 (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 시클로프로필아민 화합물 (33.8 mg, 66%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 1.8, 11.0 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.98-2.84 (m, 4H), 2.52 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.21 (m, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.2 Hz, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 242 Hz), 154.4, 153.7 (d, 3 J = 12 Hz), 146.0, 141.9, 135.5, 133.2, 131.7 (d, 3 J = 10 Hz), 130.3, 126.8, 124.8, 124.7, 119.8, 119.3 (d, 4 J = 3 Hz), 113.6, 106.7 (d, 2 J = 21 Hz), 103.0 (d, 2 J = 24 Hz), 70.6, 68.4, 54.5, 51.8, 51.7, 37.4, 32.2, 28.0, 27.7, 25.5, 23.7, 25.5, 23.7, 21.7, 21.0, 6.9, 6.2
2) (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(시클로프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
Figure 112015055016344-pat00107
상온에서 무수 테트라하이드로퓨란 (0.6 mL)에 상기에서 합성한 (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 시클로프로필아민 화합물 (18.2 mg, 30.0 μmol)을 녹이고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF; 300 μmol, 1.0 M solution in THF) 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 환류한 뒤 TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 디에틸에테르와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.5)로 정제하여 표제화합물 (7.40 mg, 55%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.55 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 2.1, 10.8 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.89-2.18 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.70-0.59 (m, 7H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 241 Hz), 154.4, 153.5 (d, 3 J = 12 Hz), 138.6, 131.6 (d, 3 J = 9.8 Hz), 122.3, 118.8 (d, 4 J = 3 Hz), 114.7, 107.0 (d, 2 J = 22 Hz), 103.1 (d, 2 J = 24 Hz), 75.6, 68.3, 54.3, 53.0, 51.4, 37.9, 32.2, 27.8, 26.6, 25.6, 25.2, 21.0, 6.7, 6.2; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C27H35FN3O2]+, 452.2708 ; Found, 452.2710.
실시예 79. (±)-(3S,4S)-3-(2-(시클로프로필(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 19)의 합성
1) (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 시클로프로필아민 화합물
Figure 112015055016344-pat00108
상온에서 무수 메탄올 (1 mL)에 3-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (22.9 mg, 78.1 μmol)을 녹이고 아세트산 (8.49 μl, 148 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (9.32 mg, 148 μmol), 3-(5-메틸-1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판알 (25.4 mg, 74.2 μmol)을 넣고 상온에서 17시간 30분 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하여 (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 시클로프로필아민 화합물을 얻었으며, 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.77 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 6.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 10.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 1.8, 11.0 Hz, 1H), 3.12 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.91-2.77 (m, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.38 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.64 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.0 Hz, 7H)
2) (±)-(3S,4S)-3-(2-(시클로프로필(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
Figure 112015055016344-pat00109
상온에서 무수 THF (1.0 mL)에 상기에서 (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 씨클로프로필아민 화합물 (37.6 mg, 61.0 μmol)을 녹이고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF; 607 μmol, 1.0 M solution in THF) 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 환류한 뒤 TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 디에틸에테르와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1, Rf = 0.5)로 정제하여 표제화합물 (16.0 mg, 57%, Brown oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 3.6, 6.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 2.1, 10.8 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66-0.55 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 242 Hz), 154.1, 153.5 (d, 3 J = 14 Hz), 138.2, 137.0, 132.0, 131.6 (d, 3 J = 10 Hz), 123.7, 118.8 (d, 4 J = 3 Hz), 114.8, 114.3, 107.0 (d, 2 J = 22 Hz), 103.1 (d, 2 J = 25 Hz), 71.6, 68.3, 54.2, 53.1 51.4, 37.9, 32.2, 27.8,26.6, 25.5, 25.3, 21.6, 21.0, 6.7, 6.3; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C28H37FN3O2]+, 466.2864 ; Found, 466.2868.
실시예 80. (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올 (화합물 20)의 합성
1) (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 트리플루오로에틸아민 화합물
Figure 112015055016344-pat00110
상온에서 무수 메탄올 (1 mL)에 (3S,4S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸)-7-플루오로-3,4-디하이드로-4-이소프로필-2H-크로만-3-올 (38.8 mg, 116 μmol)을 녹이고 아세트산 (13.3 μl, 231 μmol) 첨가하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (10.9 mg, 174 μmol), 3-(1-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판알 (44.8 mg, 136 μmol)를 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. TLC로 반응이 종결됨을 확인하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨 뒤, 메틸렌클로라이드와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (EtOAc : Hex = 1 : 2, Rf = 0.5)로 정제하여 (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 트리플루오로에틸아민 화합물 (57.2 mg, 76%, colorless oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 6.7, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 1.9, 11.1 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.38-2.32 (m, 4H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, 1 J = 242 Hz), 153.9, 153.6 (d, 3 J = 12 Hz), 146.1, 141.8, 135.4, 133.2, 131.7 (d, 3 J = 9 Hz), 130.3, 126.8, 125.4 (d, 1 J = 279 Hz), 124.9, 124.7, 119.8, 119.1 (d, 4 J = 3 Hz), 113.6, 106.9 (d, 2 J = 21 Hz), 103.1 (d, 2 J = 24 Hz), 70.5, 68.3, 54.7 (q, 2 J = 30 Hz), 53.3, 51.4, 51.3, 33.2, 27.7, 27.2, 25.3, 23.8, 21.6, 21.0.
2) (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올
Figure 112015055016344-pat00111
상온에서 무수 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 상기에서 합성한 (톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필 트리플루오로에틸아민 화합물 (57.2 mg, 88.3 μmol)을 녹이고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF; 883 μmol, 1.0 M solution in THF) 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 환류시킨 뒤 TLC로 반응이 종결됨을 확인하고 디에틸에테르와 증류수를 사용하여 추출하였다. 소금물로 세척하고 분리한 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물은 후레쉬 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10 : 1, Rf = 0.5)로 정제하여 표제화합물 (33.0 mg, 76%, yellow oil)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 6.6, 8.4 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 2.1, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, 1 J = 242 Hz), 154.0, 153.5 (d, 3 J = 12 Hz), 131.6 (d, 3 J = 9 Hz), 130.0, 125.3 (q, 1 J = 277 Hz), 122.4, 118.7 (d, 4 J = 3 Hz), 115.7, 107.1 (d, 2 J = 22 Hz), 103.1(d, 2 J = 24 Hz), 71.3, 68.2, 55.0 (q, 2 J = 31 Hz), 53.2, 52.4, 51.2, 33.1, 27.8, 26.0, 25.5, 25.3, 20.9 ; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for [C26H32F4N3O2]+, 494.2425 ; Found, 494.2426
실시예 81. (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심 (화합물 21)의 합성
Figure 112015055016344-pat00112
메탄올 (1 mL)에 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (68 mg, 0.27 mmol)를 녹이고, K2CO3 와 O-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)하이드록실아민 하이드로크로라이드 (38 mg, 0.18 mmol)를 0 ℃에서 적가하고 30분 동안 상온에서 교반하였다. 반응용매는 감압 하에서 제거하고, 결과된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 처리하고 여과한 후 감압 하에 농축시켰다. 결과된 잔여물을 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-hexane = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (21 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.54 (m, 2H), 7.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H) 6.95 (dd, J = 6.6, 8.3 Hz, 1H), 6.51-6.62 (m, 2H), 4.40-4.47 (m, 2H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 1.8, 11.0 Hz, 1H), 3.21-3.36 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.31-2.46 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, J = 242.0 Hz), 153.5 (d, J = 12.0 Hz), 152.2, 149.1, 137.5, 131.7 (d, J = 9.0 Hz), 122.8, 118.5 (d, J = 3.0 Hz), 114.7, 107.5 (d, J = 21.0 Hz), 103.4 (d, J = 24.0 Hz),70.9, 70.4, 68.2, 50.8, 38.5, 29.1, 28.3, 25.1, 21.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C23H27FN3O3 412.2031, found 412.2030.
실시예 82. (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심 (화합물 22)의 합성
Figure 112015055016344-pat00113
상기 실시예 81과 동일하게 실시하되, 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (41 mg, 0.16 mmol), K2CO3 (34 mg, 0.24 mmol), O-(2-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)하이드록실아민 하이드로크로라이드 (41 mg, 0.18 mmol)를 메탄올 (1 mL)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-hexane = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (17 mg, 25%, E/Z = 1:1)을 얻었다.
isomer A : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.49-6.62 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 2H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 2.0, 11.0 Hz, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 6H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, J = 243.0 Hz), 153.6, 151.9 149.0, 138.0 (broad), 136.7 (broad), 132.3, 131.7, 123.9, 118.5, 114.6 (broad), 114.2 (broad), 107.5 (d, J = 21.0 Hz), 103.4 (d, J = 24.0 Hz), 71.1, 70.4, 68.2, 50.8, 38.5, 29.3, 28.3, 25.1, 21.0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C24H29FN3O3 426.2188, found 426.2186
isomer B : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.45 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H), 6.49-6.62 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 2H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 2.0, 11.0 Hz, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 5H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, J = 243.0 Hz), 153.5, 152.1, 148.8 138.0 (broad), 136.7 (broad), 132.3, 131.6, 123.9, 118.5, 114.6 (broad), 114.2 (broad), 107.5 (d, J = 21.0 Hz), 103.3 (d, J = 24.0 Hz), 71.4, 70.6, 68.7, 51.0, 35.4, 29.3, 28.1, 25.2, 21.0.
실시예 83. (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심 (화합물 23)
Figure 112015055016344-pat00114
상기 실시예 81과 동일하게 실시하되, 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (48 mg, 0.19 mmol), K2CO3 (39 mg, 0.29 mmol), O-(2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)하이드록실아민 하이드로크로라이드 (52 mg, 0.21 mmol)를 메탄올 (1 mL)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-hexane = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (17 mg, 21%, E/Z = 2:1)을 얻었다.
major isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.53 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 6.51-6.62 (m, 2H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 1.9, 11.0 Hz, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4 (d, J = 243.0 Hz), 159.6 (d, J = 237.0 Hz), 153.4 (broad), 149.2, 137.5 (broad), 133.8 (broad), 131.7, 131.6, 118.4, 115.2 (broad), 111.3 (d, J = 25.0 Hz), 107.6 (d, J = 21.0 Hz), 103.4 (d, J = 24.0 Hz), 101.0 (d, J = 26.0 Hz), 70.8, 70.5, 68.2, 50.8, 38.5, 29.1, 28.3, 25.1, 21.0; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C23H26F2N3O3 430.1937, found 430.1933
minor isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.53 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 3H), 6.51-6.62 (m, 2H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 3H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.5 (d, J = 243.0 Hz), 159.6 (d, J = 237.0 Hz), 153.4 (broad), 148.7, 137.5 (broad), 133.8 (broad), 131.7, 131.6, 118.4, 115.2 (broad), 11123 (d, J = 26.0 Hz), 107.6 (d, J = 19.0 Hz), 103.4 (d, J = 24.0 Hz), 101.0 (d, J = 26.0 Hz), 71.1, 70.9, 68.5, 51.0, 35.4, 29.4, 28.2, 25.2, 21.0.
실시예 84. (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심 (화합물 24)의 합성
Figure 112015055016344-pat00115
상기 실시예 81과 동일하게 실시하되, 2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 (48 mg, 0.19 mmol), K2CO3 (39 mg, 0.29 mmol), O-(2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)하이드록실아민 하이드로크로라이드 (52 mg, 0.21 mmol)를 메탄올 (1 mL)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카젤 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:n-hexane = 1:1)로 정제하여 표제화합물 (18 mg, 21%, E/Z = 2:1)을 얻었다.
major isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.53 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.52-6.63 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 1.9, 10.9 Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.04-2.41 (m, 3H), 1.11 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.4 (d, J = 243.0 Hz), 153.5 (broad), 149.0, 139.0 (broad), 137.0 (broad), 131.7 (d, J = 100.0 Hz), 128.1, 122.0, 118.4, 115.6 (broad), 114.7 (broad),107.6 (d, J = 21.0 Hz), 103.4 (d, J = 24.0 Hz), 70.9, 70.6, 68.2, 50.8, 38.5, 29.4, 28.3, 25.1, 21.0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+calcd for C23H26ClFN3O3446.1641, found 446.1638;
minor isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.53 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.52-6.63 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.12 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 1.9, 10.9 Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 2H), 2.60-2.62 (m, 3H), 2.04-2.41 (m, 1H), 1.15 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4 (d, J = 242.0 Hz), 153.5 (broad), 148.6, 139.0 (broad), 137.0 (broad), 131.7 (d, J = 100.0 Hz), 128.0, 122.0, 118.4, 115.6 (broad), 114.7 (broad), 107.7 (d, J = 21.0 Hz), 103.4 (d, J = 24.0 Hz), 71.2, 70.9, 68.5, 51.0, 35.4, 29.3, 28.2, 25.2, 20.9.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1,2,3으로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대한 약리 효능을 확인하기 위하여 하기와 같은 방법으로 실험을 실시하였다.
실험예 1. T-형 칼슘이온 채널 길항작용 테스트
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 하기에 나타낸 바와 같은 방법으로 T-형 칼슘이온 채널에 대한 길항작용에 대해 테스트를 하였다. 즉, 합성된 화합물을 1차 스크리닝 단계로서 고효율 검색기 FDSS6000을 이용하여 T-형 채널에 대한 %억제율을 구하였으며, 우수한 활성이 보이는 화합물에 대한 동물 실험을 수행하였다.
활성 검색 12 시간 내지 24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek 제품)를 이용하여 α1G T-형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 또는 α1H 세포주)의 세포를 한 웰당 4 × 104 밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동 세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액 (단위 mM: 150 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4)으로 3회 세척한 후 5 μM 플루오-3/AM과 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간 반응시켜 형광 염료로 표지한 후 HEPES 완충용액으로 다시 2 회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 10 mM CaCl2을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μl로 조정하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 T-형 칼슘 채널을 활성화시킬 KCl (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KCl을 5 배의 고농도로 10 mM CaCl2 HEPES 완충용액에 27 μL씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μl에서 1/5 로 희석하여 측정하였다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 KCl 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로, 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고, 시험물질의 억제 효과에 대한 백분율(%) 억제효과를 구하였고, 항상 10 μM 또는 1 μM의 미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 T-형 칼슘채널에 대한 칼슘이동의 %억제율 결과는 하기 표 1과 표 2에 나타내었다.
실험화합물 % FDSS α1G 실험화합물 % FDSS α1G
10 μM 1 μM 10 μM 1 μM
화합물 1 81.13 47.94 화합물 13 61.74 32.70
화합물 2 79.03 30.08 화합물 14 63.49 11.61
화합물 3 71.20 29.63 화합물 15 67.42 16.41
화합물 4 66.04 16.05 화합물 16 53.67 4.87
화합물 5 65.19 18.75 화합물 17 64.35 13.25
화합물 6 60.02 17.21 화합물 18 46.85 6.81
화합물 7 62.59 25.82 화합물 19 47.56 9.45
화합물 8 59.76 14.20 화합물 20 11.76 3.40
화합물 9 59.69 4.69 화합물 21 53.29 0.27
화합물 10 68.37 29.85 화합물 22 59.28 24.54
화합물 11 64.57 17.15 화합물 23 58.65 16.04
화합물 12 63.63 21.08 화합물 24 60.37 13.10
미베프라딜 79.19 38.55
실험화합물 % FDSS α1H 실험화합물 % FDSS α1H
10 μM 1 μM 10 μM 1 μM
화합물 1 87.71 41.07 화합물 13 64.41 19.24
화합물 2 80.41 25.52 화합물 14 59.10 5.61
화합물 3 66.55 19.88 화합물 15 65.61 23.36
화합물 4 47.90 31.64 화합물 16 62.28 12.25
화합물 5 60.54 34.04 화합물 17 69.56 17.75
화합물 6 55.32 14.57 화합물 18 44.56 9.29
화합물 7 56.20 3.65 화합물 19 44.16 20.66
화합물 8 58.37 14.54 화합물 20 38.10 5.60
화합물 9 66.73 22.16 화합물 21 55.33 18.74
화합물 10 70.76 14.73 화합물 22 52.70 23.77
화합물 11 59.16 18.32 화합물 23 54.53 18.89
화합물 12 54.58 11.38 화합물 24 52.11 18.40
미베프라딜 80.21 40.79
실험예 2 : 신경병증성 통증 동물 모델 실험 (SNL Model)
1. 실험동물 준비
실험동물은 몸무게 150∼200 g의 수컷 랫트 SD(Rat Sprague Dawley)를 사용한다. 동물은 12시간 간격의 일조주기 하에서 온도 22±2℃, 습도 50±5%로 유지하였다. 물과 먹이는 자유 섭취하도록 하였다.
동물의 왼쪽 L4, L5 척수신경을 묶어 주어 실험적으로 사용가능한 신경병증성 통증 동물 모델 (SNL Model)을 만든다. 시술에 앞서 먼저 동물을 이소플루란 (Isoflurane)으로 마취를 하고, 시술의 과정은 Kim and Chung에 의한 방법을 사용한다. 시술이 제대로 되었을 경우 동물의 뒷다리를 들어 올렸을 때 오른쪽 발바닥을 오므리는 현상을 보이며, 만약 L4를 묶었을 경우에는 동물을 바닥에 내려놓았을 때 발을 끌고 다니는 현상을 보이게 된다.
2. 약물실험
모든 행동검사는 약제투여 여부를 모르는 연구자에 의해 맹검법(blind study)으로 시행하였다.
(가) 기계적 이질통 (mechanical allodynia)
동물을 투명한 플라스틱 통에 넣은 후, 동물의 발바닥에 폰-프레이 필라멘트(von-frey filament)를 이용하여 업-다운(up-down) 방식으로 자극을 가하여 기계적 이질통을 측정하였다.
실험에 앞서 폰-프레이 필라멘트를 이용하여 동물 발바닥의 여러 부위에 자극을 가하여 가장 민감하게 반응하는 부위를 결정하였다. 그 후 본 실험에 들어가서 그 부위에 3~5번 (3~4초 마다) 다양한 무게의 폰-프레이 필라멘트를 이용하여 업-다운 방식으로 자극을 주어 무게에 대한 회피반응을 측정하였다. 실험결과는 매크로를 이용하여 분석하였다. 약물은 복강으로 투여하고 약물 투여 후 1시간, 3시간, 5시간에 각각 측정하였다.
(나) 냉 이질통(cold allodynia)
동물을 금속 그물무늬 바닥이 놓여있는 투명한 플라스틱 돔 안으로 넣은 후, 약간의 적응시간을 주었다. 그 후 동물의 발바닥에 차가운 아세톤을 가하여 차가운 것에 대한 반응을 이용하여 약물의 효능을 검증하였다. 시험은 다섯 번 시도하고 회피반응을 보일 때까지의 시간을 측정하여 기록하였다. 약물 투여전 회피반응시간을 각각 측정하고, 약물투여 후 1시간, 3시간, 5시간에 각각 회피반응시간을 측정하였다. 약물은 복강으로 투여하며, 약물 투여 후 1시간, 3시간, 5시간 각각 측정하였다.
상기 실험예 2에 의한 신경병증성 통증 동물 모델 실험결과는 도 1로 첨부하였다. 도면에 나타낸 실험결과에 의하면, 본 발명에 따른 화합물은 통증완화제로서 상용화되어 있는 가바펜틴(Gabapentin) 약물에 비교하여 동등 내지는 우수한 활성을 나타내고 있다.
실험예 3 : CYP 이소자임 잔류율 분석
CYP 이소자임은 약물 대사에 관여하는 효소로서, 이 효소의 활성 저해 또는 증가 효과에 따라 약물의 투여량 및 다른 약물과의 병용투여 시 병용투여농도로 인한 독성의 예측이 가능하다.
본 실험예에서는 미베프라딜 약물이 CYP 이소자임 중에서도 CYP2D6 및 CYP3A4에 대한 독성을 가지는 것으로 알려져 있는데 반하여, 본 발명에서 합성한 신규 화합물은 CYP2D6 및 CYP3A4에 대한 독성 문제를 극복한 개선된 효과를 가짐을 확인하기 위한 것이다.
하기 표 3에는 본 발명의 화합물과 미베프라딜 약물간의 CYP2D6 및 CYP3A4 독성을 비교한 결과를 나타내었는 바, fluorogenic Vivid™ CYP450 키트를 사용하여, 10 μM 농도에서의 CYP 효소 잔류율을 측정하였으며, 상기 효소 잔류율은 무처리군 대비 시료물질의 잔류율을 백분율로 환산하여 나타내었다.
실험화합물 % CYP 이소자임의 잔류 활성
2D6 3A4
화합물 3 84.25 39.91
화합물 4 2.75 25.71
화합물 5 3.27 26.20
화합물 6 1.86 42.97
화합물 7 3.95 54.99
화합물 8 1.81 47.45
화합물 9 5.15 121.08
화합물 10 8.68 31.65
화합물 11 10.56 46.94
화합물 13 7.79 45.55
화합물 18 4.73 19.66
화합물 19 8.07 12.05
화합물 21 9.54 30.26
화합물 22 5.61 10.86
화합물 23 8.07 10.81
화합물 24 3.38 8.52
미베프라딜 3.79 4.82
상기 표 3에 의하면, 본 발명의 화합물은 CYP3A4에 대한 독성에 있어서는 미베프라딜 약물에 대비하여 안정하다는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 몇몇 화합물은 CYP2D6에 대한 독성에 있어서도 미베프라딜 약물에 대비하여 보다 안정하다는 것을 알 수 있다.
또한, 상기 표 2에서 CYP2D6 및 CYP3A4에 대한 독성 안정성이 현격하게 우수하다고 판단되는 본 발명의 화합물 3에 대해서는 추가로 CYP1A2, CYP2C9 및 CYP2C19에 대한 활성을 확인하였다. 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
실험화합물 % CYP 이소자임의 잔류 활성
1A2 2D6 2C9 3A4 2C19
화합물 3 59.46 84.25 109.58 39.91 55.00
미베프라딜 99.00 3.79 24.70 4.82 39.70
상기 표 4로 확인되고 있듯이, 본 발명에 포함되는 화합물 3은 CYP2D6 및 CYP3A4 이외에도 CYP2C9 및 CYP2C19에 대한 안정성에 있어서 미베프라딜 약물보다 현격하게 우수하였다.

Claims (13)

  1. 다음은 화학식 1로 표시되는 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112015055016344-pat00116

    상기 화학식 1에서,
    Y는
    Figure 112015055016344-pat00117
    ,
    Figure 112015055016344-pat00118
    ,
    Figure 112015055016344-pat00119
    , 또는
    Figure 112015055016344-pat00120
    로부터 선택되고;
    R1은 할로젠원자, 니트로기, C1∼C6알킬기, 또는 C1∼C6할로알킬기를 나타내고;
    R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내고;
    R3은 수소원자, C1∼C6알킬기, C3∼C8사이클로알킬기, 또는 C1∼C6할로알킬기를 나타내고;
    ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0 내지 3의 정수를 나타내고;
    m 및 n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-N(이소프로필)-CH2-, -CH2-N(사이클로프로필)-CH2-, 또는 -CH2-N(CH2CF3)-CH2-를 나타내고;
    상기 R1은 할로젠원자, 니트로기, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고;
    상기 ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는
    Figure 112015055016344-pat00121
    (이때, m은 1 또는 2의 정수)를 나타내고;
    상기 R1은 할로젠원자, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고;
    상기 ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는
    Figure 112015055016344-pat00122
    (이때, n은 1, 2 또는 3의 정수)를 나타내고;
    상기 R1은 할로젠원자, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고;
    상기 ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 -C(O)-N(CH3)-CH2-를 나타내고;
    상기 R1은 할로젠원자, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고;
    상기 ℓ은 치환기 R1의 개수로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(메틸)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)-N-메틸아세트아미드;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-7-플루오로-3-(2-((3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-((3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-(이소프로필(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-7-플루오로-3-(2-((3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(이소프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-7-플루오로-4-이소프로필-3-(2-(이소프로필(3-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(사이클로프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-(사이클로프로필(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-7-플루오로-4-이소프로필크로만-3-올;
    (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심;
    (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심;
    (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심;
    (±)-2-((3S,4S)-7-플루오로-3-하이드록시-4-이소프로필크로만-3-일)아세트알데히드 O-(2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)옥심; 및
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 간질 (epilepsy), 암, 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성, 및 급성 통증 (chronic and acute pain) 중에서 선택된 질환의 치료용 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 하기 화학식 4로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드 화합물.
    [화학식 4]
    Figure 112015055016344-pat00123

    (상기 화학식 4에서, R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내고; k는 0 내지 6의 정수를 나타낸다)
  10. 하기 화학식 10으로 표시되는 크로만-3-일 아세트산 화합물.
    [화학식 10]
    Figure 112015055016344-pat00124

    (상기 화학식 10에서, R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내고; k는 0 내지 6의 정수를 나타낸다)
  11. 하기의 제조과정을 포함하는 크로만-3-일 알데히드 화합물의 제조방법 :
    (a 단계)하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 입체선택적 리포마츠키 (Reformatsky) 반응을 통해 하기 화학식 16으로 표시되는 크로만-3-일 카르복실레이트를 합성하는 과정;
    Figure 112015055016344-pat00125

    (상기 반응식에서, R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내고; R은 C1∼C6 알킬기를 나타낸다)
    (b 단계)하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 10으로 표시되는 크로만-3-일 아세트산을 합성하는 과정; 및
    Figure 112015055016344-pat00126

    (상기 반응식에서, R2, 및 R은 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
    (c 단계)하기 화학식 10으로 표시되는 화합물의 카르복시산 그룹을 알콜로 환원한 후에 다시 산화시켜, 하기 화학식 4a로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드를 합성하는 과정.
    Figure 112015055016344-pat00127

    (상기 반응식에서, R2는 상기에서 정의한 바와 같다)
  12. 하기의 제조과정을 포함하는 크로만-3-일 알데히드 화합물의 제조방법 :
    (ⅰ단계) 하기 화학식 12로 표시되는 살리실릭 알데히드 화합물과 이소프로필마그네슘브로마이드(iPrMgBr)의 첨가 반응한 후에, 마이크로웨이브 하에서 알콜 제거반응을 수행하여, 하기 화학식 17로 표시되는 페놀 화합물을 합성하는 과정;
    Figure 112016039769027-pat00133

    (상기 반응식에서, R2는 수소원자, 또는 할로젠원자를 나타내낸다)
    (ⅱ단계) 하기 화학식 17로 표시되는 페놀 화합물과 하기 화학식 20으로 표시되는 에폭사이드의 고리열림 반응한 후에, 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화 반응을 수행하여, 하기 화학식 18로 표시되는 케톤 화합물을 합성하는 과정;
    Figure 112016039769027-pat00134

    (상기 반응식에서, R2는 상기에서 정의한 바와 같고; OBn은 벤질옥시기를 나타내고; k는 0 내지 6의 정수를 나타낸다)
    (ⅲ단계) 하기 화학식 18로 표시되는 케톤 화합물을 SnCl4 촉매하에서 카르보닐-엔 반응시켜, 하기 화학식 19로 표시되는 하이드록시 테트라하이드로벤조파이란을 합성하는 과정;
    Figure 112016039769027-pat00130

    (상기 반응식에서, R2, 및 k는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
    (ⅳ단계) 하기 화학식 19로 표시되는 화합물의 벤즈옥시 그룹을 수소기체를 이용하여 환원함과 동시에 벤질 보호기를 제거하여 알콜로 전환한 후에, 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화 반응을 수행하여, 하기 화학식 4b로 표시되는 크로만-3-일 아세트알데히드를 합성하는 과정.
    Figure 112016039769027-pat00131

    (상기 반응식에서, R2, 및 k는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
  13. 삭제
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