CZ2004634A3 - Chinolinová sloučeninaŹ způsob výroby a použití a farmaceutický přípravek - Google Patents

Chinolinová sloučeninaŹ způsob výroby a použití a farmaceutický přípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ2004634A3
CZ2004634A3 CZ2004634A CZ2004634A CZ2004634A3 CZ 2004634 A3 CZ2004634 A3 CZ 2004634A3 CZ 2004634 A CZ2004634 A CZ 2004634A CZ 2004634 A CZ2004634 A CZ 2004634A CZ 2004634 A3 CZ2004634 A3 CZ 2004634A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituent
compound
optionally
reference example
Prior art date
Application number
CZ2004634A
Other languages
English (en)
Inventor
Ishiharaáyuji
Kamataámakoto
Takekawaáshiro
Suzukiánobuhiro
Katoákoki
Original Assignee
Takedaáchemicaláindustriesźáltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takedaáchemicaláindustriesźáltd filed Critical Takedaáchemicaláindustriesźáltd
Publication of CZ2004634A3 publication Critical patent/CZ2004634A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předložený vynález se týká chinolinová sloučeniny, která má aktivitu antagonistickou k hormonu koncentrujícímu melanin (zde dále někdy zkracovanému jako MCH) a která je užitečná jako činidlo pro předcházení nebo léčení obezity a podobně.
Dosavadní stav techniky
Přívod jídla je nepostradatelnou činností pro mnoho organismů včetně člověka. Abnormality při přijímání potravy způsobují odchylky od činností podporujících j normální život, což ve většině případů vede k onemocněním. Spolu s nedávnými , změnami, ke kterým došlo v prostředí týkajícího se stravování, je obezita stává sociálním problémem. Je široce známou skutečností, že obezita není pouze vážným rizikovým faktorem onemocnění, která souvisejí se životním stylem, jako je diabetes, hypertenze, arterioskleróza a podobná onemocnění, ale způsobuje také arthritidu a bolest, která pochází od nadměrné zátěže kloubů kolen atd. díky zvýšené tělesné hmotnosti. Vedle toho dietní boom a podobné události vedou ve zvýšení množství populace, která vyžaduje snížení hmotnosti. Existuje mnoho -zpráv popisujících poruchy z jídla, jako je hyperphagie a podobné, díky neuropatii a podobným, které jsou buď genetické a nebo jsou způsobeny stresem.
Důsledkem bylo to, že před nějakou dobou začal vývoj a zkoumání činidel pro předcházení nebo léčení obezity nebo činidel odpuzujících od jídla. Jako centrálně působící anorektické činidlo se na trhu objevil mazindol.
a V nedávných letech bylo spoly s tím nalezeny nové faktory regulující chuť t
ř k jídlu, které jsou representovány leptinem, a byla vyvinuta nová činidla působící proti £
* obezitě a nová anorektická činidla, která potlačují aktivitu faktorů regulujících chuť k jídlu. Z nich pak hormon koncentrující melanin je hormon pocházející z hypotalamu, a je o něm známo, že má účinek spočívající ve stimulaci chuti k jídlu. Dále pak byly popsány MCH knockoutové myši, u nichž bylo ukázáno, že vykazují významně a ' «Λ .
• · ···· ···· ·· · zvýšený příjem potravy a jsou že hubené při srovnání s normálními myšmi, ačkoliv se během dne chovají normálně [Nátuře, 396, str. 670, 1998]. Z předcházejícího vyplývá, že jakmile je jednou vyvinut MCH antagonista, lze očekávat, že je lepším anorektickým činidlem nebo činidlem působícím proti obezitě.
Na druhé straně jsou známy následující sloučeniny jako kondenzované heteroeyklické sloučeniny.
1) Spis WO 95/32967 popisuje sloučeninu obecného vzorce
5 7 8 (CR R )m—NR R v němž A znamená skupinu CONR, přičemž R znamená atom vodíku nebo 0^6 alkylovou skupinu, Q znamená popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, R1 znamená atom vodíku, atom halogenu atd., R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu atd., R4 a Ř$ nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu. R6 znamená atom halogenu, hydroxyskupinu atd., R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, C1.6 alkylové skupiný atd., m znamená číslo 0 až 4, n znamená číslo 0, 1 nebo 2, nebo její sůl, která má 5HT1D antagonistickou aktivitu a očekává se, že zmirňuje anorexii.
2) japonský patentový spis JP-A-2001/139555 popisuje sloučeninu obecného vzorce:
v němž Rb znamená atom vodíku nebo Ci-Cg alkylovou skupinu a R1 a R2 znamenají atom vodíku, Ci-Ce alkylovou skupinu a podobně, která inhibuje sekreci apoproteinu B a je užitečná pro léčení atherosklerózy a podobně.
Podstata vynálezu
Existuje velký požadavek na vývoj sloučeniny, která by měla antagonistický účinek na hormon koncentrující melanin a byla by užitečná jako činidlo pro předcházení nebo léčení obezity a podobně.
Výsledkem intenzivních studií sloučenin, které mají MCH antagonistickou aktivitu, je to, že autoři předloženého vynálezu zjistili, že sloučenina obecného vzorce II
v němž
Ar znamená cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y),
X znamená vazbu nebo raménko, které má hlavní řetězec s 1 až 6 atomy,
R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), nebo R1 a R2 mohou tvořit, společně s přilehlým atomem dusíku, heterocyklus obsahující atom dusíku, který má popřípadě substituent(y),
Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě substitu-.
ent(y) (kromě CO),
R3 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), a kruh A a kruh B může mít dále substituent(y), a jestliže kruh B má dále substituent, tento substituent může být navázán na R1 za vzniku kruhu, která má specifický substituent v poloze 3 a poloze 7 chinolinového kruhu obecného vzorce
4
nebo její sůl [zde dále někdy zkracováno jako sloučenina obecného vzorce I] má lepší MCH antagonistickou aktivitu, což vedlo k dokončení předloženého vynálezu.
Předložený vynález se tedy týká:
1) sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího proléčiva,
2) sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená vazbu a substituent, kter^může dále mí^kruh Brnění navázán na R1,
3) sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ar znamená skupinu obecného vzorce AÚ-Ar1-, v němž Ar1 znamená cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), a Ar2 znamená skupinu aromatického kruhu, která má popřípadě substituent(y),
4) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 3), v němž cyklická skupina Ar1 znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo 5- až 8-člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu, • · • · c ·· ········
J · · · · ···· · · ·
5) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 3), v němž skupina aromatického kruhu Ar2 znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu,
6) sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená vazbu,
7) sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 a R2 tvoří společně s přilehlým atomem dusíku heterocyklus obsahující atom dusíku, který má popřípadě substituent(y),
8) sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 7), v němž heterocyklus obsahující atom dusíku znamená azetidin, morfolin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin, 1,3-thiazolidin, ÍH-imidazol, 4,5-dihydro-ÍH-imidazol, 2,3-dihydroindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
9) sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená C1.3 alkylenovou skupinu,
10) sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku,
------ 11) sloučeniny obecného vzorce I, v němž substituent, který může dále mít kruh A a kruh B, s atomem halogenu, popřípadě halogenovanou Ci_6 alkylovou skupinou nebo popřípadě halogenovanou Ci.6 alkoxyskupinou,
12) sloučeniny obecného vzorce I, která znamená 4’-fluor-N-[8-methyl-3-(1py rrolid inylmethy l)-7-ch inoliny lj[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid,
N-[6-fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4'-methoxy[1,1 ’-bifeny l]-4karboxamid,
6-(4-methoxyfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid,
3- fluor-4'-methoxy-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinoliny!][1 ,Γbifenyl]-4-karboxamid,
4- (cyklopropylmethoxy)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyljbenzamid a • · ·· ·· « · · · * • ·· · · ♦· · · 9 9
9 9 · 9 9 99 9 · · · ··«· ·· · · ·· ·
N-[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-(2-oxopentyl)benzamid nebo jejich sůl,
13) farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I,
14) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 13), který znamená antagonistu hormonu koncentrujícího melanin,
15) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 13), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění způsobeného hormonem koncentrujícím melanin,
16) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 13), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení obezity,
17) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 13), který znamená činidlo odpuzujícího od jídla,
18) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 13), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení deprese,
19) přípravku podle shora uvedeného bodu ad 13), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení úzkosti,
20) farmaceutického činidla, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden druh vybraný z antidiabetického činidla, činidla pro léčení hyperlipidemie, činidla pro léčení arthritidy, činidla pro léčení úzkosti a antidepresivního činidla v kombinaci,
21) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu antagonisty hormonu koncentrujícího melanin,
• 9 • ··
7·· · ···· ··· •· ·· ·· ·· ·· ·
22) způsobu antagonizování receptoru hormonu koncentrujícího melanin u savce, podle kterého se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva,
23) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení nebo léčení onemocněního způsobeného hormonem koncentrujícím melanin,
24) způsobu předcházení nebo léčení onemocnění způsobeného hormonem koncentrujícím melanin u savce, podle kterého se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva,
25) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení nebo léčení obezity,
26) způsobu předcházení nebo léčení obezity u savce, podle kterého se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva,
27) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla odpuzujícího od jídla,------- ~
28) způsobu potlačování příjmu potravy u savce, podle kterého se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva,
29) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení nebo léčení deprese,
30) způsobu předcházení nebo léčení deprese u savce, podle kterého se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva,
31) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení nebo léčení úzkosti,
• 9 9
• ·
32) způsobu předcházení nebo léčení úzkosti u savce, podle kterého se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva,
33) způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího proléčiva, podle kterého se sloučenina obecného vzorce Ar-X-COOH, v němž Ar a X znamenají jak shora uvedeno v odstavci ad 1), nebo její soli nebo jejího reaktivního derivátu se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III
v němž symboly znamenají jak uvedeno ve shora uvedeném odstavci ad 1), nebo její solí,
34) sloučeniny obecného vzorce íll
v němž symboly znamenají jak uvedeno ve shora uvedeném odstavci ad 1), nebo její soli, a podobně.
Mezi příklady “cyklické skupiny” “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)” pro Ar patří aromatická skupina, nearomatická cyklická uhlovodíková skupina, nearomatická heterocyklická skupina a podobné skupiny.
99 99 99 99 9 • 99 9 9 99 9 9 99
9999 99 99 9999 ···· ···· ···
Mezi příklady “aromatické skupiny” zde patří monocyklická aromatická skupina a kondenzovaná polycyklická aromatická skupina.
Mezi příklady monocyklické aromatické skupiny patří fenylová skupina a 5nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina.
Mezi příklady “5- nebo 6-členné aromatické heterocyklické skupiny” patří 5nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více (např. 1 až 3) heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomu uhlíku a podobně. Konkrétně lze uvést thienylovovou, furylovovou, pyrrolylovovou, imidazolylovovou, pyrazolylovovou, thiazolylovovou, isothiazolylovovou, oxazolylovovou, isoxazolylovovou, pyridylovovou, pyrazinylovovou, pyrimidinylovovou, pyridazinylovovou, oxadiazolylovovou, thiadiazolylovovou a furazanylovovou skupinu atd.
Mezi konkrétní příklady “monocyklických aromatických skupin” patří fenylová, 2- nebo 3-thienylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2- nebo 3-furylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 1-, 3- nebo 4-pyrazolylová, 2-pyrazinylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová, 1-, 2- nebo 4-imidazolylová, 3nebo 4-pyridazinylová, 3-isothiazolylová, 3-isoxazolylová, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ylová, 1,2, 4-oxadiazol-3-ylová a podobná skupina.
“Kondenzovaná polycyklická aromatická skupina” znamená s výhodou bicyklickou až tetracyklickou, výhodněji bicyklickou nebo tricyklickou, aromatickou skupinu. Mezi příklady “kondenzované polycyklické aromatické skupiny” patří kondenzované polycyklické aromatické uhlovodíkové skupiny, kondenzované polycyklické aromatické heterocyklic/ké skupiny a podobné skupiny.
Mezi příklady “kondenzovaných polycyklických aromatických uhlovodíkových skupin” patří C9-14 kondenzované polycyklické (bicyklické nebo tricyklické) aromatické uhlovodíkové skupiny (např. naftalenylová, indenylová, fluorenylová a anthracenylová skupina atd.) a podobné.
Mezi příklady “kondenzovaných polycyklických aromatických heterocyklických skupinu” patří 9- až 14-členné, s výhodou 9- nebo 10-členné, kondenzované póly• ·
Β · · · Β Β Β Β ·
Β Β Β Β Β Β ΒΒ ·
1Λ ΒΒ ΒΒΒΒΒΒ
X V ββββ β β β β .
cyklické aromatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více (například 1 až 4 atomy) heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku a podobné. “Kondenzované polycyklické aromatické heterocyklické skupiny” znamenají výhodněji 10-člennou kondenzovanou polycyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu.
Mezi konkrétní příklady kondenzovaných polycyklických aromatických heterocyklických skupin” patří benzothienylová, benzofuranylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, benzothiazolylová, benzisothiazolylová, nafto[2, 3-b]thiofenylová, isochinolylová, chinolylová, indolylová, chinoxalinylová, fenanthridinylová, fenothiadinylová, fenoxazinylová, ftaladinylová, naftyridinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, karbazolylová, β-karbolinylová, akridinylová, fenazinylová, ftalimidová, thioxanthenylová a podobná skupina.
Mezi konkrétní příklady “kondenzovaných polycyklických aromatických skupin patří 1-naftylová, 2-naftylová, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-/2-, 4- nebo 5-isoindolylová, 1-, 5- nebo 6-ftalazinylová, 2-, 3- nebo 5-chinoxalinylová, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6benzothienylová, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-benzofuranylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-benzothiazolylová a 1-, 2-, 4-, 5- nebo 6-benzimidazolylová skupina a podobně.
Mezi příklady “nearomatické cyklické uhlovodíkové skupiny” patří C3.8 cykloalkylová, C3-8 cykloalkenylová a podobná skupina.
Mezi konkrétní příklady C3.8 cykloalkylové skupiny patří cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová a podobná skupina.
Mezi konkrétní příklady C3.8 cykloalkenylové skupiny patří cyklopropenylová, cyklobutenylová, cyklopentenylová, cyklohexenylová, cykloheptenylová, cyklooktenylová a podobná skupina.
Mezi příklady “nearomatické heterocyklické skupiny” patří monocyklické nearomatické heterocyklické skupiny, kondenzované polycyklické nearomatické heterocyklické skupiny a podobně.
ee e e
Mezi příklady “monocyklických nearomatických heterocyklických skupin” patří 5- až 8-členné monocyklické nearomatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více (např. 1 až 3) heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomu uhlíku a podobné. Konkrétně lze uvést tetrahydrothiofenylovou, tetrahydrofuranylovou, pyrrolidinylovou, imidazolinylovou, imidazolidinylovou, pyrazolinylovou, pyrazolidinylovou, tetrahydrothiazolylovou, tetrahydroisothiazolylovou, tetrahydrooxazolylovou, tetrahydroisoxazolylovou, piperidinylovou, tetrahydropyridylovou, dihydropyridylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, thiomorfolinylovou, tetrahydropyrimidinylovou, tetrahydropyridazinylovou, hexamethyleniminylovou a dioxanylovou skupinu atd.
“Kondenzované polycyklické nearomatické heterocyklické skupiny” znamenají s výhodou bicyklickou až tetracyklickou, výhodněji bicyklickou nebo tricyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu. Mezi příklady “kondenzovaných polycyklických nearomatických heterocyklických skupin” patří 9- až 14-členné, s výhodou 9- nebo
10-členném, kondenzované polycyklické nearomatické heterocyklické skupiny, které obsahují jeden nebo více (např. 1 až 4) heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku a podobné. Konkrétně lze uvést dihydrobenzofuranylovou, dihydrobenzimidazolylovou, dihydrobenzox.azólylovou, dihydrobenzothiazolylovou, dihydrobenzisothiazolylovou, dihydronafto[2, 3-b]thiofenylovou, tetra--------hydroisochinolylovou, tetrahydrochinolylovou, indolinylovou, isoindolinylovou, tetra--------------hydrochinoxalinylovou, tetrahydrofenanthridinylovou, hexahydrofenothiadinylovou, hexahydrofenoxazinylovou, tetrahydroftaladinylovou, tetrahydronaftyridinylovou, tetrahydrochinazolinylovou, tetrahydrocinnolinylovou, tetrahydrokarbazolylovou, tetrahydro-p-karbolinylovou, tetrahydroakridinylovou, tetrahydrofenazinylovou, tetrahydrothioxantenylovou, dihydrobenzopyranylovou a tetrahydrobenzoxepinylovou skupinu atd.
“Cyklická skupina” pro Ar znamená s výhodou fenylovou skupinu, 5- nebo 6člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, 5- až 8-člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu a podobné, výhodněji fenylovou, pyridylovou, piperidinylovou a podobnou skupinu.
ee ee ee ee ee e • ·· · · ·· · · · · • · · · · e ee · e e e • · ··♦ e · · · · · · · eeee • · · eeee ··· ·· ·· ·· ·· ·· ·
Příklady “substituentu(substituentů)” “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar zahrnují atomy halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), Ci.3 alkylendioxyskupinu (např. methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu atd.), nitroskupinu, kyanovou skupinu, popřípadě halogenovanou Ci. 10 alkylovou skupinu, hydroxy-Ci.i0-alkylovou skupinu (např. hydroxymethylovou a hydroxyethylovou skupinu), C6-i4-aryloxy-Ci-6-alkylovou skupinu (např. fenoxymethylovou skupinu atd.), Ci_6-a!ky!-C6_u-aryl-C2-6-alkeny!ovou skupinu (např. methylfenylethenylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou Cmo alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou Cuo alkylthioskupinu, C7.19 aralkylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), hydroxylovou skupinu, C6-14 aryloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), C7-19 aralkyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), aminovou skupinu, amino-Ci-10-alkylovou skupinu (např. aminomethylovou, aminoethylovou, aminopropylovou, aminobutylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Cv1o-alkylaminovou (např. methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, propylaminovou skupinu, isopropylaminovou skupinu, butylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, diethylaminovou skupinu, dipropylaminovou skupinu, dibutylaminovou skupinu, ethylmethylaminovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_io-alkylamino-Cv6-alkylovou skupinu (např. methylaminomethylová, ethylaminomethylová, propylaminomethylová, isopropylaminoethylová, butylaminoethylová, dimethylaminomethylová, diethylaminomethylová, dipropylaminomethylová, diisopropylaminoethylová, dibutylaminoethylová skupinaatd.),aromatickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), nearomatickou cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), C3.6 cykloalkyl-Ci_ 6 alkylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), C3-6 cykloalkyl-Ci-6 alkoxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), C^e alkoxy-Ci-6 alkoxyskupinu, acylovou skupinu, acylaminovou skupinu, acyloxyskupina, acyl-Ci-6 alkylovou skupinu, acylamino-Ci-6 alkylovou skupinu, acyloxy-Ci.6 alkylovou skupinu a podobné.
“Cyklické skupiny” u Ar mohou mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3, shora uvedené substituenty v substítuovatelných polohách cyklické skupiny. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Mezi příklady shora uvedené “popřípadě halogenované Cm0 alkylové skupiny” patří C1-10 alkylová skupina (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, se/c-butylová, řerc-butylová, pentylová, hexylová, heptylová, ·« · ·· ·· ·« ·« e · · · · ·· · · «· • · · · · 9 ·· · · ♦ · • 9 ··· ·· · · · · · · • · · · · · · · » · ·· ·· 99 99 99 9 oktylová, nonylová a decylová skupina atd.), které mohou mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3, atomy halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.).
Mezi konkrétní příklady patří methylová, chlormethylová, difluormethylová, trichlormethylová, trifluormethylová, ethylová, 2-bromethylová, 2,2,2-trifluorethylová, pentafluorethylová, propylová, 3,3,3-trifluorpropylová, isopropylová, butylová, 4,4,4trifluorbutylová, isobutylová, sek-butylová, řerc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, 5,5,5-trifluorpentylová, hexylová, 6,6,6-trifluorhexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová a podobná skupina.
Mezi příklady shora uvedené “popřípadě halogenované C^o alkoxyskupiny” patří Ci-io alkoxyskupina (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupína, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, oktyloxyskupina, nonyloxyskupina, decyloxyskupina atd.), která může mít 1 až 5, s výhodou 1 až
3, atomy halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.). Mezi konkrétní příklady patří methoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, ethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupína, 4,4,4-trifluorbutoxyskupina, isobutoxyskupina, se/c-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, oktyloxyskupina, nonyloxyskupina, decyloxyskupina a podobné.
__________Mezi příklady shora uvedené “popřípadě halogenované Cmo alkylthioskupiny”-------patří C1-10 alkylthioskupina (např. methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, sek-butylthioskupina, řerc-butylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina, oktylthioskupina, nonylthioskupina, decylthioskupina atd.), která může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3, atomy halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.). Mezi konkrétní příklady patří methylthioskupina, difluormethylthioskupina, trifluormethylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina,
4, 4, 4-trifluorbutylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina, oktylthioskupina, nonylthioskupina, decylthioskupina a podobné.
Mezi příklady “C7.19 aralkylové skupiny” shora uvedené “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” patří benzylová, fenethylová, difenylmethy• ·
Μ 4 4 ········ •4 44 44 44 44 4 lová, trifenylmethylová, 1-naftylmethylová, 2-naftylmethylová, 2,2-difenylethylová, 3fenylpropylová, 4-fenylbutylová a 5-fenylpentylová skupina a podobné.
Jako “C6-14 aryloxyskupinu” shora uvedené “C6-14 aryloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést například fenyloxyskupinu, 1-naftyloxyskupinu, 2naftyloxyskupinu a podobné skupiny.
Jako “C7-19 aralkyloxyskupinu” shora uvedené “C7.19 aralkyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést například benzyloxyskupinu, fenethyloxyskupinu, difenylmethyloxyskupinu, trifenylmethyloxyskupinu, 1-naftylmethyloxyskupinu, 2-naftylmethyloxyskupinu, 2, 2-difenylethyloxyskupinu, 3-fenylpropyloxyskupinu, 4fenylbutyloxyskupinu, 5-fenylpentyloxyskupinu a podobné skupiny.
Jako “aromatickou cyklickou skupinu” shora uvedené “aromatické cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést shora uvedenou “aromatickou skupinu”, jejíž příklady jsou uvedeny u Ar. “Aromatická cyklická skupina” znamená s výhodou fenylovou, naftyíovou, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, 9- nebo 10-člennou kondenzovanou polycyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu a podobné, výhodněji fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu a podobné. Z nich jsou výhodnými fenylová, pyridylová a podobné skupiny..........-- -.....- - ~
Jako “nearomatickou cyklickou skupinu” shora uvedené “nearomatické cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést shora uvedenou “nearomatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu” a “nearomatickou heterocyklickou skupinu”, jejichž příklady jsou uvedeny u Ar. “Nearomatická cyklická skupina” znamená s výhodou C3-8 cykloalkylovou skupinu, 5- to 8-člennou můnocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu a podobnou skupinu, výhodněji cyklohexylovou a podobnou skupinu.
Jako “C3-6 cykioalkyl-Ci-6 alkylovou skupinu” shora uvedené “C3_6 cykloalkylCvg alkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést například cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopropylethylovou skupinu, cyklobutylmethylovou skupinu, cyklobutylethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklopentylethylo15 vou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, cyklohexylethylovou skupinu, cyklohexylpropylovou skupinu a podobnou skupinu.
Jako “C3_6 cykloalkyl-Ci-6 alkoxyskupinu” shora uvedené “C3-6 cykloalkyl-Ci-6 alkoxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést například cyklopropylmethoxyskupinu, cyklopropylethoxyskupinu, cyklobutylmethoxyskupinu, cyklobutylethoxyskupinu, cyklopentylmethoxyskupinu, cyklopentylethoxyskupinu, cyklohexylmethoxyskupinu, cyklohexylethoxyskupinu, cyklohexylpropoxyskupinu a podobnou skupinu.
Jako shora uvedenou „C1.6 alkoxy-Ci_6 alkoxyskupinu“ lze uvést například methoxymethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu, ethoxymethoxyskupinu, ethoxyethoxyskupinu a podobné skupiny.
Jako “substituent(y)” shora uvedené “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C6-14 aryloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C7-19 aralkyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “aromatické cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “nearomatické cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C3_6 cykloalkyl-Ci.6 alkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, a “C3.6 cykloalkyl-C-i-6 alkoxyskupiny, která má popřípadě sub- stituent(y)”, lze -uvést například atomy halogenu (např. atom fluoru-atom chloru, atom--------bromu, atom jodu atd.), C1-3 alkylendioxyskupinu (např. methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu atd.), nitroskupinu, kyanovou skupinu, popřípadě halogenovanou C110 alkylovou skupinu, hydroxy-Ci_i0 alkylovou skupinu (např. hydroxymethylovou a hydroxyethylovou skupinu), popřípadě halogenovanou C3.6 cykloalkylovou skupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, mono- nebo di-C-t-10 alkylaminovou skupinu (např. methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, propylaminovou skupinu, isopropylaminovou skupinu, butylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, diethylaminovou skupinu, dipropylaminovou skupinu, dibutylaminovou skupinu, ethylmethylaminovou skupinu atd.), amino-CMo alkylovou skupinu (např. aminomethylovou, aminoethylovou, aminopropylovou, aminobutylovou skupinu atd.), mono- nebo di-C-Mo alkylamino-Cve alkylovou skupinu (např. methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, propylaminomethylovou skupinu, iso16 propylaminoethylovou skupinu, butylaminoethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, dipropylaminomethylovou skupinu, diisopropylaminoethylovou skupinu, dibutylaminoethylovou skupinu atd.), formylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě halogenovanou C1-6 alkyl-karbonylovou skupinu, C1-6 alkoxy-karbonylovou skupinu (např. methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, řerc-butoxykarbonylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonylovou skupinu, mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoylovou skupinu (např. methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu, ethylmethylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbamoylovou skupinu, karbamoyl-Ci-6 alkylovou skupinu (např. karbamoylmethylovou skupinu, karbamoylethylovou skupinu, karbamoylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoyl-Ci_6 alkylovou skupinu (např. methylkarbamoylmethylovou skupinu, methylkarbamoylethylovou skupinu, methylkarbamoylpropylovou skupinu, dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, dimethylkarbamoylethylovou skupinu, dimethylkarbamoylpropylovou skupinu, ethylkarbamoylmethylovou skupinu, ethylkarbamoylethylovou skupinu, ethylkarbamoylpropylovou skupinu, diethylkarbamoylmethylovou skupinu, diethylkarbamoylethylovou skupinu, diethylkarbamoylpropylovou skupinu atd.), 5- nebo 6člennou heterocyklylkarbonyl-Ci-6 alkylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbamoyl-C16 alkylovou skupinu, popřípadě halogenovanou Ci_6 alkylsulfonylovou skupinu, formylaminovou skupinu, popřípadě halogenovanou C1-6 alkyl-karboxamidoskupinu, Cv6 alkoxy-karboxamidoskupinu (např. methoxykarboxamidoskupinu, ethoxykarboxamidoskupionu, propoxykarboxamidoskupinu, butoxykarboxamidoskupinu atd.), Ci_6 alkylsulfonylaminovou skupinu (např. methylsulfonylaminovou skupinu, ethylsulfonylaminovou skupinu atd.), Ci_6 alkyl-karbonyloxyskupinu (např. acetoxyskupinu, propanoyloxyskupinu atd.), Ci_5 alkoxy-karbonyloxyskupinu (např. methoxykarbonyloxyskupinu, ethoxykarbonyloxyskupinu, propoxykarbonyloxyskupinu, butoxykarbonyloxyskupinu atd.), mono- nebo di-Ci_e alkyl-karbamoyloxyskupinu (např. methylkarbamoyloxyskupinu, ethylkarbamoyloxyskupinu, dimethylkarbamoyloxyskupinu, diethylkarbamoyloxyskupinu atd.), mono- nebo di-Ci^ alkyl-karbamoylCi_e alkoxyskupinu (např. methylkarbamoylmethoxyskupinu, ethylkarbamoylmethoxyskupinu, dimethylkarbamoylmethoxyskupinu, diethylkarbamoylmethoxyskupinu atd.) a 5- nebo 6-člennou nearomatickou heterocyklickou skupinu (např. pyrrolidiΌι**·17 • · · • ···· nylovou skupinu, piperidinylovou skupinu atd.). Počet substituentů je například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné subsituenty mohou být stejné nebo rozdílné.
Zde se jako „popřípadě halogenovaná Cmo alkylová skupina”, “popřípadě halogenovaná Cmo alkoxyskupina” a “popřípadě halogenovaná Cmo alkylthioskupina” mohou použít ty substituenty, jejichž příklady jsou uvedeny jako “substituent(y)” shora uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” u Ar.
Jako shora uvedenou „popřípadě halogenovanou C3_6 cykloalkylovou skupinu”, lze uvést například C3.6 cykloalkylovou skupinu (např. cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu atd.), popřípadě s 1 až 5, s výhodou 1 až 3, atomy halogenu (jako je např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.) a podobně. Konkrétní příklady zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4,4-dichlorcyklohexylovou skupinu, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentylovou skupinuu, 4-chlorcyklohexylovou skupinu a podobné skupiny.
Mezi příklady shora uvedené “popřípadě halogenované Cv6 alkyl-karbonylové skupiny” patří C1-6 alkyl-karbonylová skupina (např. acetylová, propanoylová, 2-methylpropanoylová, butanoylová, 3-methylbutanoylová, pentanoylová ahexanoylová------skupina atd.), která může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3, atomy halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.). Mezi konkrétní příklady patří acetylová, monochloracetylová, trifluoracetylová, trichloracetylová, propanoylová, 2-methylpropanoylová, butanoylová, 3-methylbutanoylová, pentanoylová, hexanoylová a podobná skupina.
Jako “5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonylovou skupinu” shora uvedené “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylové skupiny” a “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonyl-Ci-e alkylové skupiny” lze uvést například nikotinoylovou, isonikotinoylovou, 2-thenoylovou, 3-thenoylovou, 2-furoylovou, 3-furoylovou, morfolinkarbonylovou, piperidinkarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu a podobné skupiny.
Jako “5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonyl-C^ alkylovou skupinu“ lze uvést například morfolinkarbonylmethylovou, morfolinkarbonylethylovou, morfolinkarbonylpropylovou, piperidinkarbonylmethylovou, piperidinkarbonylethylovou, piperidinkarbonylpropylovou, 1 -pyrrolidinylkarbonylmethylovou, 1 -pyrrolidinylkarbonylethylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylpropylovou skupinu a podobné skupiny.
Jako “5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbamoylovou skupinu” shora uvedené “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbamoylové skupiny” a “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbamoyl-Ci-6 alkylové skupiny” lze uvést například morfolinkarbamoylovou, piperidinkarbamoylovou, 1-pyrrolidinylkarbamoylovou, 2-pyridylkarbamoylovou, 3-pyridylkarbamoylovou, 4-pyridylkarbamoylovou, 2-thienylkarbamoylovou, 3-thienylkarbamoylovou skupinu a podobné skupiny.
Jako “5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbamoyl-Ci^ alkylovou skupinu” lze uvést například morfolinkarbamoylmethylovou, morfolinkarbamoylethylovou, morfolinkarbamoylpropylovou, piperidinkarbamoylmethylovou, piperidinkarbamoylethylovou, piperidinkarbamoylpropylovou, 1-pyrrolidinylkarbamoylmethylovou, 1-pyrrolidinylkarbamoylethylovou, 1-pyrrolidinylkarbamoylpropylovou skupinu a podobné skupiny.
--------Příklady shora uvedené “popřípadě halogenované alkylsulfonylově skupiny” zahrnují Ci_6 alkylsulfonylovou skupinu (např. methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, propylsulfonylovou skupinu, isopropylsulfonylovou skupinu, butylsulfonylovou skupinu, sek-butylsulfonylovou skupinu, řerc-butylsulfonylovou skupinu atd.), která může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy, halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.) a podobné. Konkrétní příklady zahrnují methylsulfonylovou skupinu, difluormethylsulfonylovou skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, propylsulfonylovou skupinu, isopropylsulfonylovou skupinu, butylsulfonylovou skupinu, 4,4,4-trifluorbutylsulfonylovou skupinu, pentylsulfonylovou skupinu, hexylsulfonylovou skupinu a podobné skupiny.
Mezi příklady shora uvedené “popřípadě halogenované alkyl-karboxamidoskupiny” patří Ci.6 alkyl-karboxamidoskupina (např. acetamidoskupina, propanΛήamidoskupina, butanamidoskupina atd.), která může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3, atomy halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), a podobné. Mezi konkrétní příklady patří acetamidoskupina, trifluoracetamidoskupina, propanamidoskupina a butanamidoskupina.
Mezi příklady shora uvedené “acylové skupiny” patří acylové skupiny následujících obecných vzorců -CO-R4, -CO-OR4, -CO-NR4R5, -CS-NR4R5, -SO2-R4a, -SOR4a, -PO(-OR4)-OR5 nebo -PO2-R4a, v nichž R4 znamená i) atom vodíku atom, ii) uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), nebo iii) heterocyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), R4a znamená i) uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), nebo ii) heterocyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), R5 znamená atom vodíku atom nebo Ci_6 alkylovou skupinu, R4 a R5 společně s přilehlým atomem dusíku mohou vytvořit heterocyklus obsahující atom dusíku, který má popřípadě substituent(y), a podobné skupiny.
Mezi příklady “uhlovodíkové skupiny” “uhlovodíkové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” u R4 nebo R4a patří uhlovodíková skupina s přímým řetězcem nebo cyklická uhlovodíková skupina (např. alkylová, alkenylová, alkynylová, cykloalkylová, arylolvá, aralkylová, cykloalkyl-alkylová skupina atd.) a podobné. Z nich jsou výhodné uhlovodíková skupina s přímým řetězcem s 1 až 19 atomy uhlíku nebo
--------cyklická uhlovodíková skupina, jak jsou uvedeny níže. Navíc - cykloalkylová skupina ve shora uvedené cykloalkylové a cykloalkyl-alkylové skupině může být zkondenzována s benzenovým kruhem. Tyto skupiny tedy zahrnují:
a) C1-6 alkylovou skupinu (např. methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, řerc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu atd.),
b) C2-6 alkenylovou skupinu (např. vinylovou skupinu, allylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu atd.),
c) C2-6 alkynylovou skupinu (např. ethynylovou skupinu, propargylovou skupinu, 2-butynylovou skupinu atd.),
• · ·
d) C3.6 cykloalkylovou skupinu, popřípadě kondenzovanou s benzenovým kruhem (např. cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu atd.),
e) Ce-14 arylovou skupinu (např. fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2naftylovou skupinu, 2-indenylovou skupinu, 2-anthrylovou skupinu atd.),
f) C7.19 aralkylovou skupinu (např. benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu, 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2,3-difenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu,
4-fenylbutyIovou skupinu, 5-fenylpentylovou skupinu atd.), a
g) (C3-6 cykloalkylovou skupinu, popřípadě kondenzovanou sbenzenovým kruhem)-Ci„6 alkylovou skupinu (např. cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopropylethylovou skupinu, cyklobutylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklopentylethylovou skupinu, cyklohexylpropylovou skupinu a podobné skupiny).
Uhlovodíková skupina” znamená s výhodou C-i_6 alkylovou skupinu, Ce-14 arylovou skupinu, C7-19 aralkylovou skupinu, C3-6 cykloalkylovou skupinu, popřípadě zkondenzovanou s benzenovým kruhem, (C3.6 cykloalkylovou skupinu, popřípadě zkondenzovanou s benzenovým kruhem)-Ci_6 alkylovou skupinu a podobné skupiny.
Příklady “substituent(ů)” “uhlovodíkové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” zahrnují atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), C1.3 alkylendioxyskupinu (např. methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu atd.), nitroskupinu, kyanovou skupinu, popřípadě halogenovanou CWo alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkylthioskupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, mono- nebo di-Ci-10 alkylaminovou skupinu (např. methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, propylaminovou skupinu, isopropylaminovou skupinu, butylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, diethylaminovou skupinu, dipropylaminovou skupinu, dibutylaminovou skupinu, ethylmethylaminovou skupinu atd.), formylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě halogenovanou C1-6 alkyl-karbonylovou skupinu, Ci_6 alkoxy-karbonylovou skupinu (např. methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbo21 • ·· nylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, terc-butoxykarbonylovou skupinu atd.), 5- to 10-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), Ce-14 aryl-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), C6-14 aryloxy-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), C7.19 aralkyloxy-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), mono- nebo diCv6 alkyl-karbamoylovou skupinu (např. methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu, ethylmethylkarbamoylovou skupinu atd.), C6-i4 aryl-karbamoylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbamoylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), popřípadě halogenovanou CA alkylsulfonylovou skupinu, Ce-14 arylsulfonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), formylaminovou skupinu, Ci.6 alkyl-karbonyloxyskupinu (např. acetoxyskupinu, propanoyloxyskupina atd.), Οθ-μ aryl-karbonyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), Ci^ alkoxy-karbonyloxyskupinu (např. methoxykarbonyloxyskupinu, ethoxykarbonyloxyskupinu, propoxykarbonyloxyskupinu, butoxykarbonyloxyskupinu atd.), mono- nebo di-Ci.6 alkyl-karbamoyloxyskupinu (např. methylkarbamoyloxyskupinu, ethylkarbamoyloxyskupinu, dimethylkarbamoyloxyskupinu, diethylkarbamoyloxyskupinu atd.), Ce-14 aryl-karbamoyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y) a podobné skupiny. Počet substituentu je například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentu je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Jako “popřípadě halogenovanou Cmo alkoxyskupinu” a “popřípadě halogenovanou Cmo alkylthioskupinu” lze zde uvést ty příklady, které jsou uvedeny jako “substituent(y)” u shora uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)” pro Ar.
Jako shora uvedenou “popřípadě halogenovanou CA alkyl-karbonylovou skupinu” a “popřípadě halogenovanou CA alkylsulfonylovou skupinu” lze uvést ty skupiny, jejichž příklady jsou uvedeny u “substituentu(substituentů)” shora uvedené “C7-19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”.
·· ·
Jako “5- až 10-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu” shora uvedené “5- až 10-členné aromatické heterocyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést například 5- až 10-člennou monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku. Specificky lze uvést například 2nebo 3-thienylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2- nebo 3-furylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 1-, 3- nebo 4-pyrazolylovou, 2-pyrazinylovou,
2- , 4- nebo 5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 4-imidazolylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, 3-isothiazolylovou, 3-isoxazolylovou, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ylovou, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-isoindolylovou, 1-, 5- nebo 6-ftalazinylovou, 2-, 3- nebo 5-chinoxalinylovou, 2-,
3- , 4-, 5- nebo 6-benzofuranylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-benzothiazolylovou, 1-, 2-, 4-, 5nebo 6-benzimidazolylovou skupinu a podobné skupiny.
Mezi příklady “C6-i4 aryl-karbonylové skupiny” shora uvedené “C6-i4 arylkarbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, patří benzoylová, 1naftoylová, 2-naftoylová a podobná skupina.
Jako “C6-i4 aryloxy-karbonylovou skupinu” shora uvedené “C6-i4 aryloxy-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” lze uvést například fenyloxykarbonylovou, 1-naftyloxykarbonylovou, 2-naftyloxykarbonylovou skupinu a podobnou skupinu.
Jako “C7.19 aralkyloxy-karbonylovou skupinu” shora uvedené “C7.19 aralkyloxykarbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” lze uvést například benzyloxykarbonylovou, fenethyloxykarbonylovou, difenylmethyloxykarbonylovou, trifenylmethyloxykarbonylovou, 1 -naftylmethyloxykarbonylovou, 2-naftylmethyloxykarbonylovou, 2,2-difenylethyloxykarbonylovou, 3-fenylpropyloxykarbonylovou, 4-fenylbutyloxykarbonylovou, 5-fenylpentyloxykarbonylovou skupinu a podobné skupiny.
Jako “5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonylovou skupinu” shora uvedené “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylové skupiny, která má popřípadě substitu-
·· ·· • · · · · • · · · · ·· · • ·· • · · · ·· ·· ·· ent(y),” lze uvést ty příklady, které jsou uvedeny jako “substituent(y)” shora uvedené “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”.
Jako “C6-14 aryl-karbamoylovou skupinu” shora uvedené “C6.14 aryl-karbamoylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” lze uvést například fenylkarbamoylovou, 1-naftylkarbamoylovou, 2-naftylkarbamoylovou skupinu a podobné skupiny.
Jako “5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbamoylovou skupinu” shora uvedené “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbamoylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” lze uvést příklady “substituentu(substituentů)” shora uvedené “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”.
Jako “C6-14 arylsulfonylovou skupinu” shora uvedené “Ce-14 arylsulfonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” lze uvést například fenylsulfonylovou, 1naftylsulfonylovou, 2-naftylsulfonylovou a podobnou skupinu.
Jako “C6-14 aryl-karbonyloxyskupinu” shora uvedené “C6-14 aryl-karbonyloxyskupiny která má popřípadě substituent(y),” lze uvést například benzoyloxyskupinu, 1-naftoyloxyskupinu, 2-naftoyloxyskupinu a podobné skupiny.
Jako “C614 aryl-karbamoyloxyskupinu” shora uvedené “C6-14 aryl-karbamoyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y),” lze uvést například fenylkarbamoyloxyskupinu, naftylkarbamoyloxyskupinu a podobné skupiny.
Jako “5- nebo 6-Člennou heterocyklylkarbonyloxyskupinu” shora uvedené “5nebo 6-členné heterocyklylkarbonyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y),” lze uvést například nikotinoyloxyskupinu, isonikotinoyloxyskupinu, 2-thenoyloxyskupinu, 3-thenoyloxyskupinu, 2-furoyloxyskupinu, 3-furoyloxyskupinu, morfolinkarbonyloxyskupinu, piperidinkarbonyloxyskupinu, pyrrolidin-1-ylkarbonyloxyskupinu a podobné skupiny.
Jako “substituent(y)” shora uvedené “5- až 10-členné aromatické heterocyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” “Ce-14 aryl-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C6-14 aryloxy-karbonylové skupiny, která má ·· ·« «· ·· ·· ·
Λ · · · · · · · 9 9 ···· · · ·· ·«·· • · ··♦ · · · · 9 9 · · ·*·· ·· ·♦······ · ·· ·· ·· ·· ·· · popřípadě substituent(y)”, “C7-19 aralkyloxy-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “Ce-14 aryl-karbamoylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbamoylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C6-14 arylsulfonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C6-14 aryl-karbonyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C6-14 aryl-karbamoyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y),” a “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést příklady “substituent(ů)” shora uvedené u “C7-19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”. Počet substituentů je například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Mezi příklady “heterocyklické skupiny” “heterocyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y), pro R4 nebo R4a patří 5- až 14-členné (monocyklické, bicyklické nebo tricyklické) heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomu uhlíku. S výhodou lze uvést i) aromatickou heterocyklickou skupinu, ii) 5- až 10-člennou nearomatickou heterocyklickou skupinu, iii) 7- až 10-členné zesíťované heterocyklické skupiny a podobné skupiny.
...... Mezi příklady “aromatické heterocyklické skupiny” zde patří 5-až14-členná, s výhodou 5- až 10-členná, aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů (např. 1 až 4), které jsou vybrány z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, a podobné. Mezi konkrétní příklady patří aromatické heterocyklické skupiny, jako je thienylová, furylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, oxadiazolylová, thiadiazolylová, furazanylová, benzothienylová, benzofuranylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, benzothiazolylová, benzisothiazolylová, nafto[2,3-b]thiofenylová, fenoxathiinylová, indolylová, isoindolylová, 1 H-indazolylová, purinylová, 4H-chinolidinylová, isochinolinylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, karbazolylová, β-karbolinylová, fenanthridinylová, akridinylová, fenazinfenothiadinylová, fenoxazinylová, ftalimidová skupina atd. nebo taková skupina,
9 která se vytvoří zkondenzováním těchto skupin s jedním nebo více (s výhodou 1 nebo 2) aromatickými kruhy (např. benzenovým kruhem atd.).
Mezi příklady “5- až 10-členné nearomatické heterocyklické skupiny” patří 2nebo 3-pyrrolylová, pyrrolidinylová, 2- nebo 3-imidazolinylová, 2-oxazolinylová, oxazolidinylová, 2- nebo 3-pyrazolinylová, pyrazolidinylová, 2-thiazolinylová, piperidinylová, piperazinylová, hexamethyleniminylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, tetrahydrofuranylová a podobná skupina.
Mezi příklady “7- až 10-členné zesíťované heterocyklické skupiny” patří chinuklidinylová, 7-azabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina a podobné skupiny.
“Heterocyklická skupina” znamená s výhodou 5- až 10-členné (monocyklické nebo bicyklické) heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomu uhlíku. Mezi konkrétní příklady patří aromatické heterocyklické skupiny, jako,je například 2- nebo 3-thienylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2- nebo 3-furylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 2-, 4- nebo 5oxazolylová, 1-, 3- nebo 4-pyrazolylová, 2-pyrazinylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová, 1-, 2- nebo 4-imidazolylová, 3- nebo 4-pyridazinylová, 3isothiazolylová, 3-isoxazolylová, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová, 2-, 3-,4-, 5- nebo 8-chinolylová, 1 -, 3-, 4-, 5-,6-,7- nebo 8-isochinolylová,. 1 -, 2-, 3--, 4-, _
5- , 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-isoindolylová, 1-, 5- nebo 6-ftalazinylová, 2, 3- nebo 5-chinoxalinylová, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-benzofuranylová, 2-, 3-, 4-, 5- nebo
6- benzothienylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-benzothiazolylová, 1-, 2-, 4-, 5- nebo 6-benzimidazolylová skupina atd. a nearomatické heterocyklické skupiny, jako je 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolidinylová, 2- nebo 4-imidazolinylová, 2-, 3nebo 4-pyrazolidinylová, piperidinová, 2-, 3- nebo 4-piperidylová, 1- nebo 2-piperazinylová, morfolinová skupina atd. a podobné.
Jako “substituent(y)” “heterocyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést ty příklady “substituent(ů)”, které jsou shora uvedeny u “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”. Počet substituentů je například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
• · · • · · · ·
Jako “Ci_6 alkylovou skupinu” pro R5 lze uvést například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou, řerc-butylovou, pentylovou, hexylovou a podobnou skupinu.
Jako “heterocyklus obsahující atom dusíku” v “atom dusíku obsahujícím heterocyklu, který má popřípadě substituent(y)”, vytvořený z R4 a R5 společně s přilehlým atomem dusíku, lze uvést například 5- nebo 7-členný heterocyklus obsahující atom dusíku, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku a popřípadě 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku a podobné. “Heterocyklus obsahující atom dusíku” znamená s výhodou piperidin, morfolin, thiomorfolin, piperazin, pyrrolidin a podobné.
Jako „substituent(y)” “atom dusíku obsahujícího heterocyklu, který má popřípadě substituent(y)”, se používají ty příklady “substituent(ů)”, které jsou shora uvedeny u “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”. Počet substituentů je například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
“Acylová skupina” znamená s výhodou formylovou, karboxylovou, karbamoylovou, popřípadě halogenovanou C1-6 alkyl-karbonylovou skupinu (např. acetylovou, ’ propanoylovou,- 2-methylpropanoylovou, -butanoylovou, 3-methylbutanoylovou, pen- tanoylovou, hexanoylovou skupinu atd.), Ci_6 alkoxy-karbonylovou skupinu (např. methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, řerc-butoxykarbonylovou skupinu atd.), C6-14 aryl-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. benzoylovou, 1-naftoylovou, 2-naftoylovou skupinu atd.), C6_i4 aryloxy-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. fenyloxykarbonylovou, 1-naftyloxykarbonylovou, 2-naftyloxykarbonylovou skupinu atd.), C7-19 aralkyloxy-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. benzyloxykarbonylovou, fenethyloxykarbonylovou skupinu atd.), 5- až 6-člennou heterocyklylkarbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. nikotinoylovou, tetrahydrofuroylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoylovou skupinu (např. methylkarbamoylovou, ethylkarbamoylovou, dimethylkarbamoylovou, diethylkarbamoylovou, ethylmethylkarbamoylovou skupinu atd.), C6-14 aryl-karbamoylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. fenylkarbamoylovou, 4-methoxy• 9 9 fenylkarbamoylovou, 3,4-dimethoxyfenylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6člennou heterocyklylkarbamoylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. pyridylkarbamoylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou Ci.6 alkylsulfonylovou skupinu (např. methylsulfonylovou, propylsulfonylovou, butylsulfonylovou skupinu atd.), Ce-14 arylsulfonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. fenylsulfonylovou skupinu atd.), C3.6 cykloalkyl-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. cyklopropylkarbonylovou, cyklohexylkarbonylovou skupinu atd.), C3_6 cykloalkyl-Ci.6 alkyl-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. cyklopropylmethylkarbonylovou, cyklopropylethylkarbonylovou, cyklopentylmethylkarbonylovou, cyklohexylmethylkarbonylovou skupinu atd.), a podobně.
Jako příklady “popřípadě halogenované Ci_6 alkyl-karbonylové skupiny” a “popřípadě halogenované Ci_6 alkylsulfonylové skupiny” se zde používají ty skupiny, které byly shora uvedeny jako “substituent(y)” u “C7.-19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”.
Jako příklady “C6-14 aryl-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C 6-14 aryloxy-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C7-19 aralkyloxy-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “C6-14 aryl— karbamoylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “5- nebo 6-členné heterocyklylkarbamoylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” a “C6-14 arylsulfonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, jsou uvedeny ty, které byly uvedeny jako příklady “substituentu(substituentů)” shora uvedené u “uhlovodíkové skupiny, která má popřípadě substituent(y)” R4.
Jako substituent “C3-6 cykloalkyl-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, a “C3.6 cykloalkyl-Ci_6 alkyl-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, se mohou použít ty příklady “substituent(ů)”, které jsou shora uvedeny u “C7-19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”. Počet substituentů je například 1 až 3. Jestliže počet substituentů znamená číslo 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
• ·
Jako shora uvedenou „acylaminovou skupinu” lze uvést například aminovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma shora uvedenými “acylovými skupinami”. S výhodou lze uvést acylaminovou skupinu obecného vzorce -NR6-COR7, -NR6COOR7a, -NR6-SO2R7a, -NR6-CONR7aR7b, -NR6-PO(-OR7)-OR7b nebo -NR6-PO2-R7, v nichž R6 znamená atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu, R7 znamená jak shora uvedeno pro R4, R7a znamená jak shora uvedeno pro R4a, R7b znamená jak uvedeno pro R5, a podobně.
Jako “Ci-6 alkylovou skupinu” pro R6 lze uvést ty skupiny, jejichž příklady jsou uvedeny shora pro R5.
“Acylaminová skupina“ znamená s výhodou formylaminovou skupinu, popřípadě halogenovanou alkyl-karboxamidoskupinu (např. methylkarboxamidoskupinu, trifluormethylkarboxamidoskupinu, propylkarboxamidoskupinu, isopropylkarboxamidoskupinu, butylkarboxamidoskupinu atd.), C6.i4 aryl-karboxamidoskupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. fenylkarboxamidoskupinu, 2-methoxyfenylkarboxamidoskupinu, 4-methoxyfenylkarboxamidoskupinu, propanoylmethylfenylkarboxamidoskupinu atd.), N-(C6-14 aryl-karbonylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y))-N-Ci_6 alkyiaminovou skupinu (např. N-4-methoxybenzoyl-N-methylaminovou skupinu atd.), C7.19 aralkyl-karboxamidoskupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. benzylkarboxamidoskupinu atd.), aromatickou heterocyklo-karboxamidoskupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. benzothiofen-2-ylkarboxamidoskupinu), popřípadě halogenovanou Cv6 alkoxy-karboxamidoskupinu (např. methoxykarboxamidoskupinu, ethoxykarboxamidoskupinu, propoxykarboxamidoskupinu, butoxykarboxamidoskupinu atd.), C6-14 arylamino-karbonylaminovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. fenylaminokarbonylaminovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou Ci_6 alkylsulfonylaminovou skupinu (např. methylsulfonylaminovou skupinu, trifluormethylsulfonylaminovou skupinu, ethylsulfonylaminovou skupinu atd.), C6-14 arylsulfonylaminovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. 4methoxyfenylsulfonylaminovou skupinu atd.), a podobné.
Jako “substituent(y)” “C6-14 aryl-karboxamidové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “N-(C6--i4 aryl-karbonylové skupiny, která má popřípadě substituent(y))-N-Ci_6 alkylaminové skupiny”, “C7.19 aralkyl-karboxamidové skupiny, která má
• ·· popřípadě substituent(y)”, “aromatické heterocyklo-karboxamidové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, “Ce-14 arylamino-karbonylaminové skupiny, která má popřípadě substituent(y)” a “C6-14 arylsulfonylaminové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze zde uvést ty příklady “substituent(ů)”, které jsou shora uvedeny u “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”. Počet substituentů je například například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Jako shora uvedenou “acyloxyskupinu” lze uvést například oxyskupinu substituovanou jednou ze shora uvedených “acylových skupin”. S výhodou lze uvést acyloxyskupinu obecných vzorců -O-COR8, -O-COOR8, -O-CONHR8, -O-PO(OH)-OR8 nebo -O-PO2-R8, v nichž R8 znamená jak shora uvedeno pro R4, a podobně.
“Acyloxyskupina” znamená s výhodou popřípadě halogenovanou C1-6 alkylkarbonyloxyskupinu (např. acetoxyskupinu, propanoyloxyskupinu, butanoyloxyskupinu atd.), C6-14 aryl-karbonyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. benzoyloxyskupinu, 4-methoxybenzoyloxyskupinu atd.), popřípadě halogenovanou Ci_6 alkoxy-karbonyloxyskupinu (např. methoxykarbonyloxyskupinu, trifluormethoxykarbonyloxyskupinu, ethoxykarbonyloxyskupinu, propoxykarbonyloxyskupinu, butoxykarbonyloxyskupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoyloxyskupinu (např. methylkarbamoyloxyskupinu, ethylkarbamoyloxyskupinu, dimethylkarbamoyloxyskupinu, diethylkarbamoyloxyskupinu atd.), C6-i4 aryl-karbamoyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y) (např. fenylkarbamoyloxyskupinu, naftylkarbamoyloxyskupinu atd.), nikotinoyloxyskupinu a podobně.
Jako “substituent(y)” “C6-14 aryl-karbonyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)” nebo “C6-14 aryl-karbamoyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést ty příklady “substituent(ú)”, které jsou shora uvedeny u “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”. Počet substituentů je například například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Jako shora uvedenou “acyl-Cv6 alkylovou skupinu”, “acylamino-Ci^ alkylovou skupinu” a “acyloxy-C^ alkylovou skupinu” lze uvést C1-6 alkylovou skupinu (např.
·· ·· ·· ·· ·· ·
•
• • · • • • ·* • • · ·
methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, řerc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu atd.) substituovanou shora uvedenou “acylovou skupinu”, “acylaminovou skupinou” nebo popřípadě “acyloxyskupinou”.
“Substituent(y)” “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar znamenají s výhodou atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), C1.3 alkylendioxyskupinu (např. methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu atd.), nitroskupinu, kyanovou skupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkylovou aromatickou cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), nearomatickou cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), popřípadě halogenovanou C1-10 alkoxyskupinu, Ce-14 aryloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), C719 aralkyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), C3-6 cykloalkyl-Ci-6 alkylovou skupinu, C3-6 cykloalkyl-Ci-6 alkoxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), acylovou skupinu, acyl-Ci-6 alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C1-6 alkoxy-Ci^ alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkylthioskupinu, acylaminovou skupinu, acyloxyskupinu a podobné.
“Substituent(y)” “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar znamenají výhodněji atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), C1.3 alkylendioxyskupinu (např. methylendioxyskupinu, ethýlendioxyskupinu atd.), nitroskupinu, kyanovou skupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkylovou skupinu, aromatickou cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), nearomatickou cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), popřípadě halogenovanou C1-10 alkoxyskupinu, C6_14 aryloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), C7-19 aralkyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), C3.6 cykloalkyl-Ci_6 alkoxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), acylovou skupinu, acyl-Ci_6 alkylovou skupinu a podobné skupiny.
Ar znamená s výhodou skupinu obecného vzorce Ai^-Ar1-, v němž Ar1 znamená cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), a Ar2 znamená skupinu aromatického kruhu, která má popřípadě substituent(y).
·/ • · • ··
Jako “cyklické skupiny” “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, pro Ar1, zde mohou být uvedeny shora uvedená “aromatická skupina”, “nearomatická cyklická uhlovodíkovou skupinu” a “nearomatická heterocyklická skupina”, které jsou uvedeny jako příklady pro Ar. “Cyklická skupina” znamená s výhodou fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, 5- až 8-člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu a podobně, výhodněji fenylovou, pyridylovou, piperidinylovou a podobnou skupinu.
Jako příklady “substituent(ů)” “cyklické skupiny, která má popřípadě' substituent(y),” pro Ar1 zde mohou být uvedeny ty “substituent(y)”, které byly shora uvedeny pro Ar. Počet substituentů je například 1 až 4, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé. Substituent znamená s výhodou atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atom chloru atd.), popřípadě halogenovanou Ci.6 alkylovou skupinu (s výhodou methylovou, trifluormethylovou, ethylovou skupinu atd.) a podobné.
Jako “aromatickou cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar2 lze uvést ty, které jsou uvedeny jako příklady “substituent(ů)” shora uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar. “Aromatická cyklická skupina” znamená s výhodou fenylovou, naftylovou, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocykličkou skupinu, 9- nebo 10-člennou kondenzovanou polycyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu a podobné, výhodněji, fenylovou skupinu, 5- nebo 6člennou aromatickou heterocyklickou skupinu a podobné. Z nich jsou výhodnými fenylová, pyridylová a podobné skupiny. “Aromatická cyklická skupina” popřípadě má například 1 až 4, s výhodou 1 až 3, substituenty v substituovatelných polohách. Jako substituent je výhodný atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atom chloru atd.), popřípadě halogenovaná Cv6 alkylová skupina (s výhodou methylová, trifluormethylová, ethylová skupina atd.), popřípadě halogenovaná 0^6 alkoxyskupina (s výhodou methoxyskupina, trifluormethoxyskupina atd.), popřípadě halogenovaná C1-6 alkylthioskupina (s výhodou methylthioskupina atd.), C1-3 alkylendioxyskupina (s výhodou methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina atd.), popřípadě halogenovaná C1-6 alkyl-karbonylová skupina (s výhodou acetylová skupina atd.), popřípadě halogenovaná C1-6 alkyl-karboxamidoskupina (s výhodou propylkarboxamidoskupina atd.) a podobné.
• · • 44 · ···· · · · • 4 44 4 · 44 4
Mezi konkrétní příklady shora uvedené skupiny obecného vzorce AAAr1- (v němž symboly znamenají jak shora uvedeno) patří 2-,3- nebo 4-bifenylylová, 3-(1naftyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylová, 3-(2-naftyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylová, 3-(2-benzofuranyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yiová, 3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylová, 3-(2-benzoxazolyl)1,2,4-oxadiazol-5-ylová, 3-(3-indolyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylová, 3-(2-indolyl)-1,2,4oxadiazol-5-ylová, 4-fenylthiazol-2-ylová, 4-(2-benzofuranyl)thiazol-2-ylová, 4-fenyl1,3-oxazoi-5-ylová, 5-fenyl-isothiazoi-4-ylová, 5-fenyIoxazol-2-ylová, 4-(2-thienyl)fenylová, 4-(3-thienyl)fenylová, 3-(3-pyridyl)fenylová, 4-(3-pyridyl)fenylová, 6-fenyl-3pyridylová, 5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 4-(2-naftyl)fenylová, 4-(2-benzofuranyl)fenylová, 4,4’-terfenylová, 5-fenyl-2-pyridylová, 2-fenyl-5-pyrimidinylová, 4-(4-pyridyl)fenylová, 2-fenyl-1,3-oxazol-5-ylová, 2,4-difenyl-1,3-oxazol-5-ylová, 3-fenyl-isoxazol-5ylová, 5-fenyl-2-furylová, 4-(2-furyl)fenylová, 4-(3-furyl)fenylová, 4-(2-benzothienyl)fenylová a 4-fenyl-1-pyrrolidinylová skupina a podobné skupiny, z nichž každá můře mít tři substituenty. Z nich je výhodná 2-, 3- nebo 4-bifenylylová, 4-(2-thienyl)fenylová, 4-(3-thienyl)fenylová, 4-(2-furyl)fenylová, 4-(3-furyl)fenylová, 6-fenyl-3-pyridylová, 5-fenyl-2-pyridylová, 4-(2-naftyl)fenylová, 4-(2-benzofuranyl)fenylová a 4-(2-benzothienyl)fenylová skupina a podobné.
Jako výhodné příklady substituentů lze zde uvést atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atom chloru atd ), popřípadě halogenovanou Cv6 alkylovou skupinu (s výhodou methylovou, trifluormethylovou, ethylovou Skupinu atd.), popřípadě halogenovanou CY alkoxyskupinu (s výhodou methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu atd.), popřípadě halogenovanou (Y alkylthioskupinu (s výhodou methylthioskupinu atd.), CY alkylendioxyskupinu (s výhodou methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu atd.), popřípadě halogenovanou Ci_6 alkyl-karbonylovou skupinu (s výhodou acetylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou CY alkyl-karboxamidovou skupinu (s výhodou propylkarboxamidovou skupinu atd.) a podobně.
Z těchto substituentů jsou výhodnými substituenty atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atom chloru atd.), popřípadě halogenovaní CY alkylová skupina (s výhodou methylová, trifluormethylová a ethylová skupina atd.), popřípadě halogenovaná <Y alkoxyskupina (s výhodou methoxyskupina, trifluormethoxyskupina atd.), popřípadě halogenovaná CY alkylthioskupina (s výhodou methylthioskupina atd.), Cv3 alkylendioxyskupina (s výhodou methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina
·
atd.), popřípadě halogenovaná C1-6 alkyl-karbonylová skupina (s výhodou acetylová skupina atd.) a podobné.
Jako výhodné příklady Ar lze uvést fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo 5- až 8-člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou, pyridylovou a piperidinylovou skupinu), každou s popřípadě 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), ΟΊ_3 alkylendioxyskupiny (např. methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny atd.), nitroskupiny, kyanové skupiny, popřípadě halogenované Ci-i0 alkylové skupiny (např. methylové, ethylové, propylové, butylové a pentylové skupiny), popřípadě halogenované Cmo alkoxyskupiny (např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, butoxyskupiny, isobutoxyskupiny, pentyloxyskupiny, isopentyloxyskupiny atd.), C6-14 aryloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y) (s výhodou fenoxyskupiny), C7-19 aralkyloxyskupiny (s výhodou benzyloxyskupiny), která má popřípadě substituent(y) (s výhodou atom halogenu, popřípadě halogenovanou Cmo alkylovou skupinu, popřípadě halogenovanou C1-10 alkoxyskupinu atd.), C3.6 cykloalkyl-C^ alkylové skupiny (s výhodou cyklopropylmethylové skupiny), C3-e cykloalkyl-Ci-6 alkoxyskupiny (s výhodou cyklopropylmethoxyskupiny), která má popřípadě substituent(y), acylové skupiny [s výhodou popřípadě halogenované C1-6 alkyi-karbonylové skupiny (např. pentanoylové a hexanoylové skupiny atd.), popřípadě halogenované C^ alkylsulfonylové skupiny (např. butylsulfonylové skupiny, atd.) a podobně] acyl-C^ alkylové skupiny [s výhodou popřípadě halogenované C1-6 alkyl-karbonyl-Ci-6 alkylové skupiny (např. propanoylmethylové, propanoylethylové, 2-methylpropanoylmethylové, butanoylmethylové, 3-methylbutanúylmethylové, pentanoylmethylové skupiny atd.), popřípadě halogenované Cm6 alkylsulfonyl-Cve alkylové skupiny (např. propylsulfonylmethylové a butylsulfonylmethylové skupiny atd.), C6.14 aryl-karbonyl-Ci-e alkylové skupiny (např. benzoylmethylové skupiny atd.), C3.6 cykloalkyl-karbonyl-C^ alkylové skupiny (např. cyklopropylkarbonylmethylové, cyklobutylkarbonylmethylové skupiny atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonyl-Ci-6 alkylové skupiny (např. tetrahydrofuroylmethylové skupiny atd.) a podobně], hydroxyskupiny, Cm6 alkoxy-Ci-β alkoxyskupiny (s výhodou methoxymethoxyskupiny a ethoxyethoxyskupiny), popřípadě halogenované C1-10 alkylthioskupiny (s výhodou methylthioskupiny, butylthioskupiny atd.), acylaminové skupiny [s výhodou popřípadě halogenované C1-6 alkyl-karboxamidoskupiny (např.
• ·
propylkarboxamidoskupiny, isopropylkarboxamidoskupiny, butylkarboxamidoskupiny atd.), C6-14 aryl-karboxamidoskupiny (s výhodou fenylkarboxamidoskupiny, propanoylmethylfenylkarboxamidoskupiny atd.), která má popřípadě substituent(y) (s výhodou Ci-6 alkyl-karbonyl-C^g alkyl)skupiny atd.], acyloxyskupiny [s výhodou C1-6 alkylkarbonyloxyskupiny (např. propanoyloxyskupiny, butanoyloxyskupiny atd.)] a podobné.
Ze shora uvedených substituentů jsou výhodnými substituenty atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), €1-3 alkylendioxyskupina (např. methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina atd.), nitroskupina, kyanová skupinau, popřípadě halogenovaná C1.10 alkylová skupina, popřípadě halogenovaná Cmo alkoxyskupina, Ce-14 aryloxyskupina, která má popřípadě substituent(y), C7-19 aralkyloxyskupina, která má popřípadě substituent(y), C3-6 cykloalkyl-Ci-6 alkoxyskupina, která má popřípadě substituent(y), acylová skupina, acyl-Ci.6 alkylová skupina a podobné.
“Spacer, který má hlavní řetězec s 1 až 6 atomy,” pro X znamená oblast s 1 až 6 atomy navázanými v hlavním řetězci. “Počet atomů v hlavním řetězci” znamená zde číslo, které se počítá tak, že toto číslo atomů v hlavním řetězci představuje minimální číslo. Například počet atomů 1,2-cyklopentylenu se počítá tak, že znamená číslo 2, počet atomů 1,3-cyklopentylenu se počítá jako číslo 3.
Jako “spacer (raménko), který má hlavní řetězec s 1 až 6 atomy”, lze uvést například dvojvaznou skupinu zahrnující 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny -0-, -S-, C0-, -S0-, -SO2-, -NR10- (R10 znamená atom vodíku, popřípadě halogenovanou Cmo alkylovou skupinu, popřípadě halogenovanou C1-6 alkyl-karbonylovou skupinu, popřípadě halogenovanou alkylsulfonylovou skupinu) a popřípadě halogenované dvojvazné Ci_6 acyklické uhlovodíkové skupiny a podobně.
Jako “popřípadě halogenovaná Ci.10 alkylová skupina“ se zde může použít například skupina, která je uvedena jako příklady “substituent(ů)” shora uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar.
4« ··
Jako “popřípadě halogenovanou C1-6 alkyl-karbonylovou skupinu” a “popřípadě halogenovanou CV6 alkylsulfonylovou skupinu” se mohou použít například ty, které jsou uvedeny jako příklady “substituent(ú)” shora uvedené “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”.
Jako “dvojvazná Ci_6 acyklická uhlovodíková skupina” “popřípadě halogenované dvojvazné Ci.6 acyklické uhlovodíkové skupiny” se mohou použít ty skupiny, které jsou uvedeny níže jako příklady pro Y. “Dvojvazná acyklická uhlovodíková skupina” může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.).
Jako výhodné příklady “spaceru, který má hlavní řetězec s 1 až 6 atomy”, lze uvést například:
(1) C1.6 alkylen (např. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CF2)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- atd.), (2) C2.6 alkenylen (např. -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- atd.), (3) C2.6 alkynylen (např. -0=0-, -CH2-C=C-, -CH2-C=C-CH2-CH2- atd.), (4) -(CH2)w1O(CH2)w2-, -(CH2)wiS(CH2)w2-, -(CH^COÍCHz)^,
-(CH2)w1SO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO2(CH2)w2-, -(CHAiNR^CHz)^-, kde R10 znamená jak shora uvedeno, w1 a w2 znamenají každý číslo 0 až 5 a součet w1+w2 znamená číslo 0 to 5, a podobné.
“Spacer, který má hlavní řetězec s 1 až 6 atomy,” pro X znamená s výhodou Ci_6 alkylen (např. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- atd.), -(CH2)wiCO(CH2)w2- a podobně.
X znamená s výhodou vazbu.
Jako “dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu” “dvojvazné uhlovodíkové skupiny, která má popřípadě substituent(y) (kromě CO),” pro Y, lze uvést například dvojvaznou C-i_6 acyklickou uhlovodíkovou skupinu, dvojvaznou C5.8 monocyklickou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu, fenylenovou skupinu a podobně.
·· • ·· · · · · · · · • · · · · · ·· · · · · • ······ ·· ··· · ···· oz ·· · ···· ···
JU ·· ·· ·· ·· ·· ·
Jako “dvojvaznou C1-6 acyklickou uhlovodíkovou skupinu” lze uvést například:
(1) C1.6 alkylen (např. -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2 C(CH3)2-, -(CH2)3 C(CH3)2atd.), (2) C2-6 alkenylen (např. -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- atd.), (3) C2-6 alkynylen (např. -C=C-, -CH2-C=C-, -CH2-C=C-CH2-CH2- atd.) a podobně.
Jako “dvojvaznou C5_8 monocyklickou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu” lze uvést například dvojvaznou skupinu získanou odstraněním jakýchkoliv dvou atomů vodíku z C5-8 cykloalkanu nebo C5.8 cykloalkenu. Mezi konkrétní příklady lze uvést například 1,2-cyklopentylenovou skupinu, 1,3-cyklopentylenovou skupinu, 1,2cyklohexylenovou skupinu, 1,3-cyklohexylenovou skupinu, 1,4-cyklohexylenovou skupinu, 1,2-cykloheptylenovou skupinu, 1,3-cykloheptylenovou skupinu, 1,4-cykloheptylenovou skupinu, 3-cyklohexe-1,4-ylenovou skupinu, 3-cyklohexen-1,2-ylenovou skupinu, 2,5-cyklohexadien-1,4-ylenovou skupinu a podobné. Z nich je výhodná C5-8 cykloalkylenová skupina.
Jako “dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu” lze uvést Ci.6 alkylenovou skupinu, C2-6 alkenylenovou skupinu a podobné, každou substituovanou fenylovou skupinou.
Jako “substituent(y)” “dvojvazné uhlovodíkové skupiny, která má popřípadě substituent(y) (kromě CO),” pro Y lze uvést například atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu a podobně), CV3 alkylendioxyskupinu (např. methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu a podobně), nitroskupinu, kyanovou skupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou C1-10 alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, mono- nebo di-Ci.10 alkylaminovou skupinu, formylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě halogenovanou C1-6 alkyl-karbonylovou skupinu, Ci_e alkoxy-karbonylovou skupinu, mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoylovou skupinu, popřípadě halogenovanou Cv6 alkylsulfonylovou skupinu, formylaminovou skupinu, popřípadě halogenovanou C-i_6 alkyl-karboxamidovou skupinu, Ci^ alkoxy·· ·· ·4 ·· ·· · • · '· · · · · · · ·( · • · · · · · ·· · « · · __ · · ··· · · · · · · · · ♦··· ·········· j / ·· ·· ·· ·· ·· · karboxamidovou skupinu, Ci.6 alkylsulfonylaminovou skupinu, Cv6 alkyl-karbonyloxyskupinu, C1-6 alkoxy-karbonyloxyskupinu, mono- nebo di-Ci-6 alkyl-karbamoyloxyskupinu a podobné. Jako substituenty se mohou použít substituenty podobné “substituent(ům)” shora uvedené “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”.
Počet substituentů je například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Y znamená s výhodou 0ν6 alkylenovou skupinu, výhodněji C1-3 alkylenovou skupinu. Z nich jsou výhodné skupiny -CH2-, -CH(CH3)- a -CH(C2H5)-.
Jako “uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě substituent(y),” pro R3 se mohou použít ty, jejichž příklady jsou uvedeny shora pro R4.
“Uhlovodíková skupina, která má popřípadě substituent(y),” znamená s výhodou “C1.6 alkylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y)”.
Jako “Ci-6 alkylovou skupinu” “C1-6 alkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou, řerc-butylovou, pentylovou, hexylovou a podobnou skupinu. Výhodné jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová a podobná skupina.
Dále lze jako “substituent(y)” “Ονθ alkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”, uvést například atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), C1.3 alkylendioxyskupinu (např. methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu atd.), nitroskupinu, kyanovou skupinu, popřípadě halogenovanou C3-6 cykloalkylovou skupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou C1.10 alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, mono- nebo di-Ci.10 alkylaminovou skupinu (např. methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, propylaminovou skupinu, isopropylaminovou skupinu, butylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, diethylaminovou skupinu, dipropylaminovou skupinu, dibutylaminovou skupinu, ethylmethylaminovou skupinu atd.), formylovou skupinu, ·· ·· 99 99 99 9 • 9-9 · · ·· · · φ φ • ·· · · · 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9999 99 9 φφ 99 99 99 ·· φ karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě halogenovanou CA alkyl-karbonylovou skupinu, CA alkoxy-karbonylovou skupinu (např. methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, terc-butoxykarbonylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkylkarbamoylovou skupinu (např. methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu, ethylmethylkarbamoylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou CA alkylsulfonylovou skupinu, formylaminovou skupinu, popřípadě halogenovanou (A alkyl-karboxamidovou skupinu, (A alkoxy-karboxamidovou skupinu (např. methoxykarboxamidovou skupinu, ethoxykarboxamidovou skupinu, propoxykarboxamidovou skupinu, butoxykarboxamidovou skupinu atd.), (A alkylsulfonylaminovou skupinu (např. methylsulfonylaminovou skupinu, ethylsulfonylaminovou skupinu atd.), (A alkyl-karbonyloxyskupinu (např. acetoxyskupinu, propanoyloxyskupinu atd.), CA alkoxy-karbonyloxyskupinu (např. methoxykarbonyloxyskupinu, ethoxykarbonyloxyskupinu, propoxykarbonyloxyskupinu, butoxykarbonyloxyskupinu atd.), mono- nebo di-C1_6 alkyl-karbamoyloxyskupinu (např. methylkarbamoyloxyskupinu, ethylkarbamoyloxyskupinu, dimethylkarbamoyloxyskupinu, diethylkarbamoyloxyskupinu atd ), aromatickou cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), a podobné. Počet substituentu je například například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Jako “popřípadě halogenovanou Cmo alkoxyskupinu” a “popřípadě halogenovanou Cmo alkylthioskupinu“ lze zde použít “substituent(y)” shora uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar.
Jako “popřípadě halogenovaná C3-6 cykloalkylová skupina”, “popřípadě halogenovaná Ci_6 alkyl-karbonylová skupina”, “popřípadě halogenovaná C1-6 alkylsulfonylová skupina” a “popřípadě halogenovaná C1.6 alkyl-karboxamidová skupina” se mohou použít ty, jejichž příklady jsou uvedeny pro substituent(y) u shora uvedené “C7-19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”.
Jako “aromatická cyklická skupina, která má popřípadě substituent(y)”, se mohou použít ty, jejichž příklady jsou shora uvedeny pro substituenty uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar.
* ·· ·· ·« w • ·· » · · · · · · ·
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 · ······ 9 · · ·· ·····
Sy 9 9 9 9 9 9 9 · « · ·· 99 99 99 ·· · “Uhlovodíková skupina, která má popřípadě substituent(y),” pro R3 znamená výhodněji Cv6 alkylovou skupinu. Z nich je výhodná methylová, ethylová, isopropylová a podobná skupina.
R3 znamená s výhodou atom vodíku.
Kruh A a kruh B mohou dále mít jako substituent(y) ještě skupinu obecného vzorce
v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, a skupinu obecného vzorce
-N.
/RX v němž symboly znamenají jak shora uvedeno. Jako takové “substituent(y)” se mohou použít substituent(y) podobné “substituent(ům)” shora uvedené “C7-19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y)”.
Počet substituentů je například 1 až 3, s výhodou 1 až 2. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Substituent znamená s výhodou atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atomu chloru, atom bromu atd.), popřípadě halogenovanou Cmo alkylovou skupinu (s výhodou methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou Cmo alkoxyskupinu (s výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu atd.), popřípadě halogenovanou Cmo alkylthioskupinu (s výhodou methylthioskupinu atd.), hydroxyskupinu, aminovou skupinu, mono- nebo di-Ci-10 alkylaminovou skupinu (s výhodou methylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu atd.), formylovou skupinu, karboxyskupinu, Cv6 alkoxy-karbonylovou skupinu (s výhodou methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou Ci_6 alkyl-karboxamidovou skupinu (s výhodou me99 99 99
99 9 · 9 · 9 9 * ·
99 9 9 « «« 9*99 λλ 9 9 999 99 9 9 999 · «99·
9 9 99999···
99 99 ·9 99 « thylkarboxamidovou skupinu, trifluormethylkarboxamidovou skupinu atd.), 5- nebo 6člennou nearomatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou pyrrolidinylovou skupinu atd.) a podobné, výhodněji atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atomu chloru, atom bromu atd.), popřípadě halogenovanou Cve alkylovou skupinu (s výhodou methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou C1.6 alkoxyskupinu (s výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu atd.) a podobné.
Jako poloha pro substituování shora uvedeným substituentem je výhodná poloha 6 nebo 8 chinolinového kruhu obecného vzorce:
4
Jestliže kruh B má dále substituent, tento substituent může být navázán na R1, takže vytvoří kruh. Jako takový kruh lze uvést například 5- až 7-členný heterocyklus obsahující atom dusíku, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku a popřípadě 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku a podobně. Kruh, který se vytvoří vazbou substituentu na kruh B a R1, znamená s výhodou piperidin, morfolin, thiomorfolin, piperazin, pyrrolidin a podobně.
Jako “uhlovodíková skupina, která má popřípadě substituent(y),” pro R1 a R2 se mohou použít ty skupiny, jejichž příklady jsou shora uvedeny pro R4. “Uhlovodíková skupina, která má popřípadě substituent(y),” znamená s výhodou “C^ alkylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y),” nebo “C7-19 aralkylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y)”. Jako “C1-6 alkylová skupina, která má popřípadě substituent(y),” se zde mohou používat ty skupiny, jejichž příklady jsou shora uvedeny pro R3, a jako “07.49 aralkylová skupina, která má popřípadě substituent(y),” se zde mohou používat ty skupiny, jejichž příklady jsou shora uvedeny pro substituent shora uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar.
;······ · · ϊ “Uhlovodíková skupina, která má popřípadě substituent(y),” pro R1 a R2 znamená výhodněji Ci-e alkylovou skupinu nebo C7-19 aralkylovou skupinu (s výhodou benzylovou, fenethylovou skupinu atd.), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atom halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenovanou C1.6 alkylovou skupinu (s výhodou methylovou skupinu atd.) a popřípadě halogenovanou C1-6 alkoxyskupinu (s výhodou methoxyskupinu atd.) a podobné. Z nich je výhodná Ci-θ alkylová skupina (s výhodou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina).
Jako “heterocyklus obsahující atom dusíku” “atom dusíku obsahujícího heterocyklu, který má popřípadě substituent(y),” tvořený R1 a R2 společně s přilehlým atom dusíku, lze uvést například 3 až 10-členný (s výhodou 3 až 8-členný) heterocyklus obsahující atom dusíku, který obsahuje vedle atomu uhlíku alespoň jeden atom dusíku a popřípadě 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku, které mohou být zkondenzovány s benzenovým kruhem. Mezi konkrétní příklady patří aziridin, azetidin, morfolin, thiomorfolin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin (azepan), heptamethyienimin, hexahydropyrimidin, 1,4-diazepan, thiazolidin, imidazolidin, heptahydroindol, dekahydrochinolin, dekahydroisochinolin a jejich nenasycený cyklický amin (např. 1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1H-imidazol, 4,5dihydro-1H-imidazol, 2,3-dihydroindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinoiin, 1,2,3,4tetrahydroisochinolin atd.) a podobné. Z nich jsou výhodné azetidin, morfolin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin (azepan), 1,3-thiazolidin, 1H-imidazol, 4,5-dihydro-1H-imidazol, 2,3-dihydroindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinoiin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin a podobné a zvláště výhodné jsou piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin (azepan), morfolin, thiomorfolin a podobné.
Jako “substituent(y)” “atom dusíku obsahujícího heterocyklu, který má popřípadě substituent(y)”, se vedle těch, které jsou uvedeny jako příklady “substituent(ů)” shora uvedené “C7.19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” “C7-19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” a “aromatické cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” mohou použít příklady “substituent(ů)” “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar. Počet substituentů je například například 1 až 5, s výhodou 1 až 3. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
• β • ·· » 9 · · · · 9« • · · · 9 9 · 9 · ··· • · 999*9 ·· ··· 9999·
Substituent znamená s výhodou popřípadě halogenovanou Cmo alkylovou skupinu (s výhodou methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutyloyou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou C3-6 cykloalkylovou skupinu (s výhodou cyklohexylovou skupinu atd.), karbamoylovou skupinu, mono- nebo di-C^ alkyl-karbamoylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonylovou skupinu (s výhodou morfolinokarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou Ci^ aikyl-karboxamidovou skupinu (s výhodou acetamidovou skupinu atd.), hydroxy-Ci_5 alkylovou skupinu (s výhodou hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu atd.), karbamoyl-Ci.6 alkylovou skupinu (s výhodou karbamoylmethylovou skupinu, karbamoylethylovou skupinu, karbamoyipropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoyl-Ci-6 alkylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylmethylovou skupinu, methylkarbamoylethylovou skupinu, methyikarbamoylpropylovou skupinu, dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, dimethylkarbamoylethylovou skupinu, dimethylkarbamoylpropylovou skupinu, ethylkarbamoylmethylovou skupinu, ethylkarbamoylethylovou skupinu, ethylkarbamoylpropylovou skupinu, diethylkarbamoylmethylovou skupinu, diethylkarbamoylethylovou skupinu, diethylkarbamoylpropylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonyl-Ci-e alkylovou skupinu (s výhodou morfolinokarbonylmethylovou skupinu, morfolinokarbonylethylovou skupinu, morfolinokarbonylpropylovou skupinu, piperidinokarbonylmethylovou skupinu, piperidinokarbonylethylovou skupinu, piperidinokarbonylpropylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci-6 alkyl-karbamoyl-Ci_6 alkoxyskupinu (s výhodou ethylkarbamoylmethoxyskupinu atd.), C7-19 aralkylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (s výhodou benzylovou skupinu atd.), aromatickou cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y) (s výhodou fenylovou skupinu atd.), a podobné.
Jako substituent “C7-19 aralkylové skupiny, která má popřípadě substituent(y),” a “aromatické cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” je výhodný atom halogenu (s výhodou atom fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenovaná C1-6 alkylová skupina (s výhodou methylová skupina atd.), popřípadě halogenovaná • · alkoxyskupina (s výhodou methoxyskupina atd.) a podobné. Počet substituentů je například 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Shora uvedená “5- nebo 6-členná heterocyklylkarbonylová skupina” a “5- nebo 6-členná heterocyklylkarbonyl-Ci-6 alkylová skupina” může mít 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.) a podobných.
“Heterocyklus obsahující atom dusíku, který má popřípadě substituent(y)”, tvořený R1 a R2 společně s přilehlým atomem dusíku, znamená s výhodou 3- až 8-členný heterocyklus obsahující atom dusíku (s výhodou piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin (azepan), morfolin nebo thiomorfolin), popřípadě s 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány z popřípadě halogenované Cwo alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny, isobutylové skupiny atd.), popřípadě halogenovanou C3.6 cykloalkylovou skupinu (s výhodou cyklohexylovou skupinu atd.), karbamoylovou skupinu, mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylovou skupinu (např. morfolinkarbonylovou skupinu, piperidinkarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu atd.), popřípadě halogenované alkyl-karboxamidovou skupinu (s výhodou acetamidovou skupinu atd.), hydroxy-Ci-6 alkylovou skupinu (s výhodou hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu atd.), karbamoyl-Ci_6 alkylovou skupinu (s výhodou karbamoylmethylovou skupinu, karbamoylethylovou skupinu, karbamoylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-C-1-6 alkyl-karbamoyl-Ci_6 alkylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylmethylovou skupinu, methylkarbamoylethylovou skupinu, methylkarbamoylpropylovou skupinu, dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, dimethylkarbamoylethylovou skupinu, dimethylkarbamoylpropylovou skupinu, ethylkarbamoylmethylovou skupinu, ethylkarbamoylethylovou skupinu, ethylkarbamoylpropylovou skupinu, diethylkarbamoylmethylovou skupinu, diethylkarbamoylethylovou skupinu, diethylkarbamoylpropylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbo• · • · · • ···· nyl-C-i-6 alkylovou skupinu (s výhodou morfolinkarbonylmethylovou skupinu, morfolinkarbonylethylovou skupinu, morfolinkarbonylpropylovou skupinu, piperidinkarbonylmethylovou skupinu, piperidinkarbonylethylovou skupinu, piperidinkarbonylpropylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci-6 alkyl-karbamoyl-Cd-6 alkoxyskupiny (s výhodou ethylkarbamoylmethoxyskupiny atd.), C7.19 aralkylovou skupinu (s výhodou benzylovou skupinu atd.), která má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované Ci-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.), aromatickou cyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu) s popřípadě 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované C-i_5 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.).
R1 a R2 s výhodou tvoří, společně s přilehlým atom dusíku, 3- až 8-členný heterocyklus obsahující atom dusíku (s výhodou piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin (azepan), morfolin a thiomorfolin), každý popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z popřípadě halogenované Cuo alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny, isobutylové skupiny atd.), popřípadě halogenovanou C3-6 cykloalkylovou skupinu (s výhodou, cyklohexylovou skupinu atd.), karbamoylovou skupinu, mono- nebo di-Cve alkyl-karbamoylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylovou skupinu (např. morfolinkarbonylovou skupinu, piperidinkarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu atd.), popřípadě halogenované C1.6 alkyl-karboxamidoskupiny (s výhodou acetamidoskupiny atd.), hydroxy-Cv6 alkylovou skupinu (s výhodou hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu atd.), karbamoyl-C-i_6 alkylovou skupinu (s výhodou karbamoylmethylovou skupinu, karbamoylethylovou skupinu, karbamoylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci^ alkyl-karbamoyl-Ci_6 alkylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylmethylovou skupinu, methylkarbamoylethylovou skupinu, methylkarbamoylpropylovou skupinu, dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, dimethylkarbamoylethylovou skupinu, dimethyl• · • · · karbamoylpropylovou skupinu, ethylkarbamoylmethylovou skupinu, ethylkarbamoylethylovou skupinu, ethylkarbamoylpropylovou skupinu, diethylkarbamoylmethylovou skupinu, diethylkarbamoylethylovou skupinu, diethylkarbamoylpropylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonyl-Ci-6 alkylovou skupinu (s výhodou morfolinkarbonylmethylovou skupinu, morfolinkarbonylethylovou skupinu, morfolinkarbonylpropylovou skupinu, piperidinkarbonylmethylovou skupinu, piperidinkarbonylethylovou skupinu, piperidinkarbonylpropylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-C^ alkyl-karbamoyl-Ci-6 alkoxyskupiny (s výhodou ethylkarbamoylmethoxyskupiny atd.), C7-19 aralkylovou skupinu (s výhodou benzylovou skupinu atd.), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C-1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.), aromatickou cyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované Cv6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované Ομ6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.).
Jako výhodné příklady sloučeniny obecného vzorce I lze uvést následující sloučeniny:
1) sloučeninu, v níž Ar znamená skupinu obecného vzorce: A^-Ar1-, v němž
Ar1 znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo 5- až 8-člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a piperidinylovou skupinu) a
Ar2 znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu atd.), každou popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atom fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, trifluormethylové skupiny, ethylové skupinyu atd.), popřípadě halogenované Ci-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny atd.), popřípadě halogenované Cv6 alkylthioskupiny (s výhodou methylthioskupiny atd.), • · · • · ·
Ci_3 alkylendioxyskupiny (s výhodou methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny atd.) a popřípadě halogenované Ci-θ alkyl-karbonylové skupiny (s výhodou acetylové skupiny atd.) [Ar2 znamená s výhodou fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu atd.), každou popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované Cv6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupinyatd.) a popřípadě halogenované Ci_6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.)],
X znamená vazbu,
R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku atom, Ci 6 alkylovou skupinu (s výhodou methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a isopropylovou skupinu) nebo C7.19 aralkylovou skupinu (s výhodou benzylovou skupinu atd.) popřípadě obsahující 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované Ci-6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.),
Y znamená C-i_6 alkylenovou skupinu (s výhodou skupinu -CH2-, -CH(CH3)nebo-CH(C2H5)-),
R3 znamená atom vodíku and kruh A a kruh B mohou mít dále 1 až 3 substituenty vybrané z atom halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu atd.), popřípadě halogenované Ci_6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, trifluormethylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované Ci.6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny, ethoxyskupiny atd.).
2) sloučeninu, v níž Ar znamená skupinu obecného vzorce Ai^-Ar1-, v němž
Ar1 znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo 5- až 8-člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a piperidinylovou skupinu) a
Ar2 znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu atd.), každou popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atom fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované Ci_6 alkylové skupiny (s výhodou me-•V thylové skupiny, trifluormethylové skupiny, ethylové skupiny atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkylthioskupiny (s výhodou methylthioskupiny atd.), C1-3 alkylendioxyskupiny (s výhodou methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny atd.) a popřípadě halogenované Cv6 alkyl-karbonylové skupiny (s výhodou acetylové skupiny atd.) [Ar2 znamená s výhodou fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6členné aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu atd.), každou popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované Ci_6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované Cv6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.)],
X znamená vazbu,
R1 a R2 tvoří společně s přilehlým atom dusíku 3- až 8-členný heterocyklus obsahující atom dusíku (s výhodou piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin, morfolin a thiomorfolin), který popřípadě má 1 až 3 substituenty vybrané z popřípadě halogenované Cmo alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny, isobutylové skupiny atd.), popřípadě halogenovanou C3-6 cykloalkylovou skupinu (s výhodou cyklohexylovou skupinu atd.), karbamoylovou skupinu, mono- nebo di-Ci-e alkyl-karbamoylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylovou skupinu (např. morfolinkarbonylovou skupinu, piperidinkarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou Ci-e alkyl-karboxamidoskupinu (s výhodou acetamidoskupinu atd.), hydroxy-Ci_6 alkylovou skupinu (s výhodou hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu atd.), karbamoyl-Ci. 6 alkylovou skupinu (s výhodou karbamoylmethylovou skupinu, karbamoylethylovou skupinu, karbamoylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-C^ alkyl-karbamoyl-Ci-6 alkylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylmethylovou skupinu, methylkarbamoylethylovou skupinu, methylkarbamoylpropylovou skupinu, dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, dimethylkarbamoylethylovou skupinu, dimethylkarbamoylpropylovou skupinu, ethylkarbamoylmethylovou skupinu, ethylkarbamoylethylovou skupinu, ethylkarbamoylpropylovou skupinu, diethylkarbamoylmethylovou skupinu, diethylkarbamoylethylovou skupinu, diethylkarbamoylpropylovou skupinu atd.), 5- nebo 6člennou heterocyklylkarbonyl-C^ alkylovou skupinu (s výhodou morfolinkarbonylme thylovou skupinu, morfolinkarbonylethyiovou skupinu, morfolinkarbonylpropylovou skupinu, piperidinkarbonylmethylovou skupinu, piperidinkarbonylethylovou skupinu, piperidinkarbonylpropylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou skupinu, 1pyrrolidinylkarbonylethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoyl-C-i-6 alkoxyskupinu (s výhodou ethylkarbamoylmethoxyskupinu atd.), C7-19 aralkylovou skupinu (s výhodou benzylovou skupinu atd.), která popřípadě má 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.), a aromatickoué cyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované Ci-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.),
Y znamená C1-6 alkylenovou skupinu (s výhodou skupinu -CH2-, -CH(CH3)nebo -CH(C2H5)-),
R3 znamená atom vodíku atom a kruh A a kruh B mohou mít dále 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, trifluormethylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované Gie alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny, ethoxyskupiny atd.).
3) sloučeninu, v níž Ar znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo 5- až 8-člennou monocykličkou nearomatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a piperidinylovou skupinu), z nichž každá má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu atd.), Ci-3 alkylendioxyskupiny (např. methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny atd.), nitroskupiny, kyanové skupiny, popřípadě halogenované Ci_10 alkylové skupiny, popřípadě halogenované Cm0 alkoxyskupiny, Ce-14 aryloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y), C7-19 aralkyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y), C^ cykloalkyl-Ci-e alkoxyskupiny, která má popřípadě substituent(y), acylové skupiny, acyl-Cve alkylové skupiny a podobně,
X znamená vazbu,
R1 a R2 tvoří společně s přilehlým atom dusíku 3- až 8-členný heterocyklus obsahující atom dusíku (s výhodou piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin, morfolin a thiomorfolin), který má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z popřípadě halogenované Cmo alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny, isobutylové skupiny atd.), popřípadě halogenovanou3-6 cykloalkylovou skupinu (s výhodou cyklohexylovou skupinu atd.), karbamoylovou skupinu, mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylovou skupinu (např. morfolinkarbonylovou skupinu, piperidinkarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou Ci^ alkyl-karboxamidoskupinu (s výhodou acetamidoskupinu atd.), hydroxy-Ci.6 alkylovou skupinu (s výhodou hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu atd.), karbamoyl-Ci. 6 alkylovou skupinu (s výhodou karbamoylmethylovou skupinu, karbamoylethylovou skupinu, karbamoylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoyl-Cve alkylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylmethylovou skupinu, methylkarbamoylethylovou skupinu, methylkarbamoylpropylovou skupinu, dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, dimethýlkarbamoylethylovou skupinu, dimethylkarbamoylpropylovou skupinu, ethylkarbamoylmethylovou skupinu, ethylkarbamoylethylovou skupinu, ethylkarbamoylpropylovou skupinu, diethylkárbamoylmethylovou skupinu, diethylkarbamoylethylovou skupinu, diethylkarbamoylpropylovou skupinu atd.), 5- nebo 6členné heterocyklylkarbonyl-Cd-6 alkylovou skupinu (s výhodou morfolinkarbonylmethylovou skupinu, morfolinkarbonylethylovou skupinu, morfolinkarbonylpropylovou skupinu, piperidinkarbonylmethylovou skupinu, piperidinkarbonylethylovou skupinu, piperidinkarbonylpropylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou skupinu, 1pyrrolidinylkarbonylethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoyl-C^ alkoxyskupinu (s výhodou ethylkarbamoylmethoxyskupinu atd.), C7-19 aralkylovou skupinu (s výhodou benzylovou skupinu atd.), která má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atom fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.), aromatickou cyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu) popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou
··· • ·
atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.),
Y znamená Ci.6 alkylenovou skupinu (s výhodou skupinu -CH2-, -CH(CH3)nebo -CH(C2H5)-),
R3 znamená atom vodíku a kruh A a kruh B může mít dále 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atom fluoru, atomu chloru, atomu bromu atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, trifluormethylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny, ethoxyskupiny atd.).
2A) sloučeninu, v níž Ar znamená skupinu obecného vzorce: αΑΑγ1-, v němž
Ar1 znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou pyridylovou skupinu) nebo 5- až 8-člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou piperidinylovou skupinu), z nichž každá má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.) a popřípadě halogenované Ci_6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, trifluormethylové skupiny, ethylové skupiny atd.), a
Ar2 znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu) nebo 9- nebo 10-člennou kondenzovanou polycyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou benzothienylovou skupinu nebo benzofuranylovou skupinu), z nichž každá má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované Ci_6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, trifluormethylové skupiny, ethylové skupiny atd.), popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny atd.), popřípadě halogenované Ci_6 alkylthioskupiny (s výhodou methylthioskupiny atd.), C1.3 alkylendioxyskupiny (s výhodou methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny atd.), popřípadě halogenované alkylkarbonylové skupiny (s výhodou acetylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované Ci_6 alkyl-karboxamidoskupiny (s výhodou propylkarboxamidoskupiny atd.),
X znamená vazbu, • ·
·· · ► · · fr · · ♦ » · ···«
R1 a R2 tvoří společně s přilehlým atom dusíku 3- až 8-členný heterocyklus obsahující atom dusíku (s výhodou piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin (azepan), morfolin nebo thiomorfolin), který má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z popřípadě halogenované Cmo alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny, isobutylové skupiny atd.), popřípadě halogenovanou C3.6 cykloalkylovou skupinu (s výhodou cyklohexylovou skupinu atd.), karbamoylovou skupinu, mono- nebo di-C-i_6 alkyl-karbamoylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonylovou skupinu (např. morfolinkarbonylovou skupinu, piperidinkarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou C1.6 alkyl-karboxamidoskupinu (s výhodou acetamidoskupinu atd.), hydroxy-G^e alkylovou skupinu (s výhodou hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu atd.), karbamoyl-Ci-6 alkylovou skupinu (s výhodou karbamoylmethylovou skupinu, karbamoylethylovou skupinu, karbamoylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoyl-Ci.6 alkylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylmethylovou skupinu, methylkarbamoylethylovou skupinu, methylkarbamoylpropylovou skupinu, dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, dimethylkarbamoylethylovou skupinu, dimethylkarbamoylpropylovou skupinu, ethylkarbamoylmethylovou skupinu, ethylkarbamoylethylovou skupinu, ethylkarbamoylpropylovou skupinu, diethylkarbamoylmethylovou skupinu, diethylkarbamoylethylovou skupinu, diethylkarbamoylpropylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonyl-Ci.6 alkylovou skupinu (s výhodou morfolinkarbonylmethylovou skupinu, morfolinkarbonylethylovou skupinu, morfolinkarbonylpropylovou skupinu, piperidinkarbonylmethylovou skupinu, piperidinkarbonylethylovou skupinu, piperidinkarbonylpropylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci_6 alkyl-karbamoyl-Ci-6 alkoxyskupinu (s výhodou ethylkarbamoylmethoxyskupinu atd.), C7.19 aralkylovou skupinu (s výhodou benzylovou skupinu atd.) popřípadě having 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atom fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované Ci_6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované Ci^ alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.), aromatickou cyklickou skupinuy (s výhodou fenylovou skupinu), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované C-i_6 alkylové sku52 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · piny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C1-6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.),
Y znamená Cv6 alkylenovou skupinu (s výhodou skupinu -CH2-, -CH(CH3)nebo skupinu
-CH(C2H5)-),
R3 znamená atom vodíku atom a kruh A a kruh B mohou dále mít 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu atd.), popřípadě halogenované C-i_6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, trifluormethylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované C1.6 alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny, ethoxyskupiny atd.)
3A) sloučeninu, v níž Ar znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou pyridylovou skupinu) nebo 5- až 8člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou piperidinylovou skupinu), z nichž každá má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu atd.), C1.3 alkylendioxyskupiny (např. methylehdioxyskupiny, ethylendioxyskupiny atd.), nitroskupíny, kyanové skupiny, popřípadě halogenované Cmo alkylové skupiny (např. methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny a pentylové skupiny), popřípadě halogenované Cmo alkoxyskupiny (např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, butoxyskupiny, isobutoxyskupiny, pentyloxyskupiny, isopentyloxyskupiny atd.), Ce-14 aryloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y) (s výhodou fenoxyskupiny), C7-19 aralkyloxyskupiny (s výhodou benzyloxyskupiny), která má popřípadě substituent(y) (s výhodou atom halogenu, popřípadě halogenovanou Cmo alkylovou skupinu, popřípadě halogenovanou Cmo alkoxyskupinu atd.), C3.6 cykloalkyl-Cve alkylové skupiny (s výhodou cyklopropylmethylové skupiny), C3.6 cykloalkyl-C1_6 alkoxyskupiny (s výhodou cyklopropylmethoxyskupiny), která má popřípadě substituent(y), acylové skupiny [s výhodou popřípadě halogenované Ci_6 alkylkarbonylové skupiny (např. pentanoylové skupiny, hexanoylové skupiny atd.), popřípadě halogenované alkylsulfonylové skupiny (např. butylsulfonylové skupiny atd.) a podobně], acyl-C^ alkylové skupiny [s výhodou popřípadě halogenované Cm6 alkyl-karbonyl-Cí-6 alkylové skupiny (např. propanoylmethylové skupiny, propanoylethylové skupiny, 2-methylpropanoylmethylové skupiny, butanoylmethylové skupiny, ·· 44 ·4 4 • · 4 >
4 444
4 4
4
4 4
4 4 4
44444
3-methyIbutanoylmethylové skupiny, pentanoylmethylové skupiny atd.), popřípadě halogenované CY alkylsulfonyl-CY alkylové skupiny (např. propylsulfonylmethylové skupiny, butylsulfonylmethylové skupiny atd.), C6-14 aryí-karbonyl-CY alkylové skupiny (např. benzoylmethylové skupiny atd.), CY cykloalkyl-karbonyl-CY alkylové skupiny (např. cyklopropylkarbonylmethylové skupiny, cyklobutylkarbonylmethyiové skupiny atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonyl-CY alkylové skupiny (např. tetrahydrofuroylmethylové skupiny atd.) a podobně], hydroxyskupiny, CY alkoxy-(Y alkoxyskupiny (s výhodou methoxymethoxyskupiny a ethoxyethoxyskupiny), popřípadě halogenované C^o alkylthioskupiny (s výhodou methylthioskupiny, butylthioskupiny atd.), acylaminové skupiny [s výhodou popřípadě halogenované CY alkylkarboxamidové skupiny (např. propylkarboxamidové skupiny, isopropylkarboxamidové skupiny, butylkarboxamidové skupiny atd.), Ce-14 aryl-karboxamidové skupiny (s výhodou fenylkarboxamidové skupiny, propanoylmethylfenylkarboxamidové skupiny atd;), která má popřípadě substituent(y) (s výhodou CY alkyl-karbonyl-CY alkylové skupiny), a podobně] a acyloxyskupiny [s výhodou (Y alkyl-karbonyloxyskupiny (např. propanoyloxyskupiny, butanoyloxyskupiny atd.)],
X znamená vazbu, CY alkylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)wiCO(CH2)W2- (kde w1 a w2 znamená číslo od 0 do 5 a součet w1+w2 znamená číslo 0 až 5),
R1 a R2 tvoří společně s přilehlým atom dusíku 3- až 8-členný heterocyklus obsahující atom dusíku (s výhodou piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin (azepan), morfolin nebo thiomorfolin), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z popřípadě halogenované Cmo alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny, isobutylové skupiny atd.), popřípadě halogenovanou CY cykloalkylovou skupinu (s výhodou cyklohexylovou skupinu atd.), karbamoylovou skupinu, mono- nebo di-<Y alkyl-karbamoylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, diethylkarbamoylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-členné heterocyklylkarbonylovou skupinu (např. morfolinkarbonylovou skupinu, piperidinkarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu atd.), popřípadě halogenovanou CY alkyl-karboxamidoskupinu (s výhodou acetamidoskupinu atd.), hydroxy-CY alkylovou skupinu (s výhodou hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu atd.), karbamoyl-CY alkylovou skupinu (s výhodou karbamoylmethylovou skupinu, karbamoyléthylovou skupinu, karbamoylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-Ci-6 • φ φ φ φ φ · · φ φ φ φ φφ «· «
φ • ΦΦ φ ·· ·· • φ · · φ φ φ φφ φφ
C Φ • · · • φφφφ φ φ φφ φ alkyl-karbamoyl-CA alkylovou skupinu (s výhodou methylkarbamoylmethylovou skupinu, methylkarbamoylethylovou skupinu, methylkarbamoylpropylovou skupinu, dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, dimethylkarbamoylethylovou skupinu, dimethylkarbamoylpropylovou skupinu, ethylkarbamoylmethylovou skupinu, ethylkarbamoylethylovou skupinu, ethylkarbamoylpropylovou skupinu, diethylkarbamoylmethylovou skupinu, diethylkarbamoylethylovou skupinu, diethylkarbamoylpropylovou skupinu atd.), 5- nebo 6-člennou heterocyklylkarbonyl-Ci^ alkylovou skupinu (s výhodou morfolinkarbonylmethylovou skupinu, morfolinkarbonylethylovou skupinu, morfolinkarbonylpropylovou skupinu, piperidinkarbonylmethylovou skupinu, piperidinkarbonylethylovou skupinu, piperidinkarbonylpropylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylethylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylpropylovou skupinu atd.), mono- nebo di-CA alkyl-karbamoyl-CA alkoxyskupinu (s výhodou ethylkarbamoylmethoxyskupinu atd.), CA9 aralkylovou skupinu (s výhodou benzylovou skupinu atd ), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované CA alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované (A alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.), aromatickou cyklickou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru atd.), popřípadě halogenované CA alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované (A alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny atd.),
Y znamená CA alkylenovou skupinu (s výhodou skupinu -CH2-, -CH(CH3)nebo -CH(C2H5)-),
R3 znamená atom vodíku atom a kruh A a kruh B může mít dále 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu (s výhodou atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu atd.), popřípadě halogenované CA alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, trifluormetbylové skupiny atd.) a popřípadě halogenované CA alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupiny, ethoxyskupiny atd.),
4) 4’-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid (Příklad číslo: 19),
N-[6-fluor-3-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methoxy[1,1 ’-b ifeny l]-4karboxamid (Příklad číslo: 53), • · ·· ·· · · · · · ·· · · · · · · · ·
6-(4-methoxyfeny!)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid (Příklad číslo: 96),
3- fluor-4’-methoxy-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid (Příklad číslo: 147),
4- (cyklopropylmethoxy)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid (Příklad číslo: 297) a
N-[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyi-7-chinolinyl]-4-(2-oxopentyl)benzamid (Příklad číslo: 315) nebo jejich sůl.
Jestliže sloučeniny obecného vzorce I existují ve formě soli, mezi její konkrétní příklady patří soli s anorganickými bázemi, amoniové soli, soli s organickými bázemi, soli s anorganickými kyselinami, soli s organickými kyselinami, soli s bazickými nebo kyselými aminokyselinami a podobné.
Mezi výhodné příklady solí s anorganickými bázemi patří soli s alkalickými kovy, jako je sodná sůl, draselná sůl a podobné, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli, hořečnaté soli, barnaté soli a podobné, hlinité soli a podobné.
Mezi výhodné příklady solí s organickými bázemi patří soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminem a podobné.
Mezi výhodné příklady solí s anorganickými kyselinami patří soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fófoforečnou a podobnými.
Mezi výhodné příklady solí s organickými kyselinami patří soli s kyselinou mravenčí, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluenesulfonovou a podobné.
Mezi výhodné příklady solí s bazickými aminokyselinami patří soli s argininem, lysinem, ornithinem a podobné.
• 9 • · * 9
9 9 · ·
9 9 · * • · · · · · · • · · ·
• ···· «'·
Mezi výhodné příklady solí s kyselými aminokyselinami patří soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou a podobné.
Z nich jsou výhodné farmaceuticky přijatelné soli.
Jestliže sloučeniny obecného vzorce I mají kyselou funkční skupinu patří mezi výhodné soli anorganické soli, jako jsou soli s alkalickými kovy (např. sodná sůl, draselná sůi atd.), soli skovy alkalických zemin (např. vápenatá sůl, horečnatá sůl, barnatá sůl atd.) a podobné, ammoniové soli atd. A jestliže sloučeniny obecného vzorce I mají bazickou funkční skupinu, anorganické soli, jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan a hydrobromid, nebo organické soli, jako je acetát, maleinát, fumarát, sukcinát, methanesulfonát, p-toluenesulfonát, citrát a vínan.
Součeniny obecného vzorce I mohou být bezvodé nebo mohou existovat ve formě hydrátu. Jestliže znamenají hydrát, mohou obsahovat 0,5 až 3 molekuly vody.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou dále být označeny isotopem (např. 3H, 14C, 35S atd.).
Jestliže sloučeniny obecného vzorce I zahrnují optické isomery, stereoisomery, regioisomery a rotační isomery, tyto isomery jsou v rozsahu sloučeniny obecného vzorce I a mohou být isolovány jako jediná sloučenina syntézou nebo dělením známými per se. Například jestliže existují optické isomery sloučeniny obecného vzorce I, tyto isomery mohou být rozděleny z jejich směsi optickým štěpením a tyto sloučeniny jsou v rozsahu sloučeniny obecného vzorce I.
Uvedené optické isomery se mohou vyrábět způsoby známými per se. Konkrétně - mohou se používat opticky aktivní syntetické meziprodukty nebo se směsi racemátu konečného produktu podrobí obvyklému optickému štěpení, čímž se získají odpovídající optické isomery.
Jako způsoby optického štěpení se používají způsoby známé per se, jako je například způsob frakční rekrystalizace, způsob na chirální koloně, diastereomerní způsob, který je podrobně popsán níže, a podobné způsoby.
' A«K. . · . · . λ!,i. , ·> ‘ '
1) Způsob frakční rekrystalizace
Podle tohoto způsobu se racemát nechá zreagovat racemát s opticky aktivní sloučeninou (např. (+)-mandlovou kyselinou, (-)-mandlovou kyselinou, (+)-vinnou kyselinou, (-)-vinnou kyselinou, (+)-1-fenethylaminem, (-)-1-fenethylaminem, cinchoninem, (-)-cinchonidinem, brucinem atd.), čímž se získá sůl, která se pak isoluje způsobem frakční rekrystalizace, načež následuje, jestliže je to žádoucí, zneutralizování isolované sloučeniny, čímž se získají volné optické isomery.
2) Způsob na chirální koloně
Tento způsob dělení racemátu nebo jeho soli zahrnuje použití kolony pro frakcionaci optických isomerů (chirální kolonu). V případě kapalinové chromatografie se například směs optických isomerů aplikuje na chirální kolonu, jako je například ENANTIO-OVM (vyráběná firmou Tosoh Corp.), CHIRAL SERIES (vyráběná firmou Daicel Co.) a podobné, která se potom eluuje vodou, různými pufry (např. fosforečnanovým pufrem) a organickými rozpouštědly (např. ethanolem, methanolem, isopropanolem, acetonitrilem, kyselinou trifluoroctovou, diethylaminem atd.), jako jediným rozpouštědlem nebo vhodnou směsí rozpouštědel. Isolují se tak jednotlivé optické isomery. V případě plynové chromatografie, se pro isolaci použije například chirální kolona, jako je například CP-Chirasil-DeX CB (vyráběná firmou GL Science Co.) a podobné.
3) Diastereomerní způsob
Racemická směs se nechá chemicky zreagovat s opticky aktivním reakčním činidlem. Získá se tak směs diastereomerů, která se podrobí obvyklým způsobům dělení (např. frakční rekrystalizaci, chromatografii atd.). Získají se tak jednotlivé slou? čeniny. Takto isolované jednotlivé sloučeniny se potom chemicky zpracují, například ý hydrolýzou, čímž se od sloučenin odstraní opticky aktivní reakční činidla, a získají se tak optické isomery. Například jestliže sloučenina obecného vzorce I má v molekule ffhydroxyskupinu nebo primáni nebo sekundární aminovou skupinu, zkondenzuje se s opticky aktivní organickou kyselinou (např. MTPA [a-methoxy-a-(trifluormethyl)fenyl-octovou kyselinou], (-)-menthoxyoctovou kyselinou atd.) nebo podobnou. Získá
se tak odpovídající esterový typ nebo amidový typ diastereomeru. Nebo v případě, když sloučenina obecného vzorce I má skupinu karboxylové kyseliny, zkondenzuje se s opticky aktivním aminovým nebo alkoholovým reakčním činidlem, takže se získá odpovídající esterový typ nebo amidový typ diastereomeru. Takto isolovaný diastereomer se potom podrobí kyselé nebo bazické hydrolýze, kterou se převede na optický isomer původní sloučeniny.
Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I znamená sloučeninu, která je schopna převedení na sloučeninu obecného vzorce I in vivo působením enzymu nebo žaludeční šťávy a podobně za fysiologických podmínek, konkrétně sloučenina má schopnost být převedena na sloučeninu obecného vzorce I enzymatickou oxidací, redukcí nebo hydrolýzou a podobně nebo má tato sloučenina schopnost být převedena na sloučeninu obecného vzorce I hydrolýzou a podobně, žaludeční šťávou a podobně. Jako proléčivo sloučeniny obecného vzorce I lze uvést sloučeniny odvozené acylací, alkylací nebo fosforylaci aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce I (např. sloučeniny odvozené eikosanoylací, alanylací, pentylaminokarbonylací, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylací, tetrahydrofuranylací, pyrrolidylmethylací, pivaloyloxymethylací nebo íerc-butylací aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce I atd.), sloučeniny odvozené acylací, alkylací, fosforylaci nebo boraci hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce· I (např. sloučenin odvozených acetylací, palmitoylací, propanoylací, pivaloylací, sukcinylací, fumarylací, alanylací nebo dimethylaminomethylkarbonylací hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce I atd.) a sloučeniny odvozené esterifikací nebo amidací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I (např. sloučenin odvozených esterifikací ethylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxymethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinou, pivaloyloxymethylovou skupinou, ethoxykarbonyloxyethylovou skupinou, ftalidylovou skupinou, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinou, cyklohexyloxykarbonylethylovou skupinou nebo methylamidací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I atd.) a podobně. Tyto sloučeniny se mohou vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce I způsoby známými per se.
Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I může znamenat takovou sloučeninu, která je schopna být převedena na sloučeninu obecného vzorce I za fysiologických • · · * é · · · · · · · · · · · • · ··· · · ·· · · · ····· CQ · · ····»··♦
Sz «· · · · · · · · · · podmínek, jak je popsáno v alyakuhin no Kaihatsu (Development of Drugsý, díl 7, Molecular Designing, publikováno Hirokawa Shoten, 1990, strany 163 až 198.
Sloučenina obecného vzorce I se může vyrobit podle [způsobu výroby 1] až [způsobu výroby 4], které jsou podrobně popsány níže, nebo způsoby jim analogickými.
Sloučeniny používané jako výchozí materiál se mohou popřípadě používat ve formě soli. Jako tyto soli se mohou používat příklady solí shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
V následujících způsobech výroby [způsob výroby 1] až [způsob výroby 4], jestliže se provádí alkylační reakce, hydrolytická reakce, aminační reakce, esterifikačni reakce, amidační reakce, esterifikační reakce, etherifikační reakce, oxidační reakce, redukční reakce atd., tyto reakce se provádějí podle způsobů známých per se, například podle těch, které jsou popsány v Organic Functional Group Preparations, 2. vydání, Academie Press lne. 1989, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers lne. 1989 a podobně.
Nové sloučeniny z následujících sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, la, Ib, ic, III, lila, lllb, lllh a lllj.
[Způsob výroby 1]
Sloučenina obecného vzorce I, se vyrábí například podle následující amidační reakce.
(amidační reakce)
Ar-X-COOH (II)
R3 (III)
A·
* · c « ·· ·· ··· • · · · · · · · · · * ···· 9 · ·· · · · ·
V · ··« · · ·· 999 9 9999 · · * »· · · ·» »* ♦ kde symboly znamenají jak shora uvedeno.
“Amidační reakce” zahrnuje “způsob používající dehydratační kondenzační činidlo” a “způsob používající reaktivní derivát karboxyskupiny” popsané níže.
i) Způsob používající dehydratační kondenzační činidlo
Sloučenina obecného vzorce III, 1 až 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce II a 1 až 2 ekvivalenty dehydratačního kondenzačního činidla se nechají zreagovat v inertním rozpouštědle. Jestliže je to nutné, reakce se může provádět za současné přítomnosti 1 až 1,5 ekvivalentu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a/nebo katalytického množství až 5 ekvivalentů báze.
Jako “dehydratační kondenzační činidlo” lze uvést například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid jako hydrochlorid (WSC) a podobná čiidla. Z nich je výhodným činidlem WSC.
Jako “inertní rozpouštědlo” lze uvést například nitrilové rozpouštědlo (s výhodou acetonitril), amidové rozpouštědlo (s výhodou DMF), halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo (s výhodou dichlormethan), etherové rozpouštědlo (s výhodou THF) a podobná rozpouštědla. Mohou se používat dvě nebo více těchto rozpouštědel smíchaných v příslušném poměru.
Mezi uvedené báze patří například:
1) silné báze, jako jsou například hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý atd.), amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. amid lithný, amid sodný, lithium-diisopropylamid, lithium-dicyklohexylamid, lithium-hexamethyldisilazid, sodium-hexamethyldisilazid, potassium-hexamethyldisilazid atd.), nižší alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. methoxid sodný, ethoxid sodný, tercbutoxid draselný atd.) a podobně,
Jí V · • · · · · · · i · ·· · · · · • · ··· · · · · · · · · ···· • · φ······* • · · · · · · · · * *
2) anorganické báze, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid barnatý atd.), uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný atd.), hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný atd.) a podobné, a
3) organické báze, jako jsou například aminy, jako například triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, dimethylaminopyridin, DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en), DBN (1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en) a podobné, bazické heterocyklické sloučeniny, jako je například pyridin, imidazol, 2,6-lutidin a podobné. Ze shora uvedených bází jsou výhodnými bázemi triethylamin, 4-dimethylaminopyridin a podobné.
Reakční teplota je obvykle teplota místnosti (0 až 30 °C, zde dále totéž). Doba reakce je například 10 hodin až 24 hodin.
ii) Způsob používající reaktivní derivát karboxyskupiny
Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce II a 1 až 5 ekvivalentů (s výhodou 1 až 3 ekvivalenty) sloučeniny obecného vzorce III se nechají zreagovat v inertním rozpouštědle. Jestliže je to nutné, reakce se může provádět v současné přítomnosti 1 až 10 ekvivalentů, s výhodou 1 až 3 ekvivalentů báze.
Mezi “reaktivní derivát” sloučeniny obecného vzorce II patří například halogenid kyseliny (např. chlorid kyseliny, bromid kyseliny atd.), směsný anhydrid kyselin (např. anhydrid C1-6 alkyl-karboxylové kyseliny, C6-10 arylkarboxylové kyseliny nebo Ci_6 alkyluhličité kyseliny atd.), aktivní ester (např. ester s fenolem, který má popřípadě substituent(y), 1-hydroxybenzotriazolem nebo N-hydroxysukcinimidem atd.) a podobné.
Mezi “substituent(y)” “fenolu, který má popřípadě substituent(y),” patří například atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.),
·· ·· 99 99 44 4 • · 4 · · · · 9 · 4 *
9 « 4 · · ·· 4 φ · 4
4 β * ·' · W 4 · · 4* * nitroskupina, popřípadě halogenovaná C1.6 alkylová skupina a popřípadě halogenovaná Ci .6 alkoxyskupina. Počet substituentů je například 1 až 5.
Jako “popřípadě halogenovaná Ci.6 alkylová skupina ” a “popřípadě halogenovaná Ci_6 alkoxyskupina” se mohou používat například ty skupiny, které jsou uvedeny jako “substituent(y)” shora uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar.
Mezi konkrétní příklady “fenolu, který má popřípadě substituent(y),” patří fenol, pentachlorfenol, pentafluorfenol, p-nitrofenol a podobné sloučeniny. Reaktivním derivátem je s výhodou halogenid kyseliny.
Mezi “inertní rozpouštědlo” patří například etherové rozpouštědlo, halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, aromatické rozpouštědlo, nitrilové rozpouštědlo, amidové rozpouštědlo, ketonové rozpouštědlo, sulfoxidové rozpouštědlo, voda a podobná rozpouštědla. Tato rozpouštědla se mohou používat jako směs dvou nebo více rozpouštědel ve vhodných poměrech. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, THF, dichlormethan, chloroform a podobná.
Jako “báze” se mohou používat ty báze, které jsou shora uvedeny. Báze znamená s výhodou hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, pyridin a podobně.
Reakční teplota je obvykle -20 °C až 50 °C, s výhodou teplota místnosti. Doba reakce je obvykle 5 minut až 40 hodin, s výhodou 1 až 18 hodin.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce II se může vyrábět podle způsobů známých per se.
Například sloučenina obecného vzorce II se může vyrábět hydrolýzou, způsoby známými per se, esterové sloučeniny vyrobené podle způsobů popsaných v J. Org. Lett, díl 2, str. 879 (2000), Tetrahedron, díl 56, str. 8661 (2000), evropské patentové přihlášky EP-A0006735, japonského patentového spisu JP-B-1-30820 a podobně nebo podle analogických způsobů.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce III se může vyrábět například tak, že se sloučenina obecného vzorce lila
v němž W znamená chránící skupinu aminové skupiny a ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno, podrobí reakci, při které se odstraní chránící skupina, takže se odstraní W.
Mezi příklady chránící skupiny aminové skupiny W patří formylová skupina, Ci_6 alkyl-karbonylová skupina (např. acetylová skupina, propionylová skupina atd.), Ci-6 alkoxy-karbonylová skupina (např. methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, řerc-butoxykarbonylová skupina atd.), benzoylová skupina, C7.10 aralkyl-karbonylová skupina (např. benzylkarbonylová skupina atd.), C7.14 aralkyloxy-karbonylová skupina (např. benzyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina atd.), tritylová skupina, ftaloylová skupina, N,N-dimethylaminomethylenová skupina, silylová skupina (např. trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, dimethylfenylsilylová skupina, řerc-butyldimethylsilylová skupina, řerc-butyldiethylsilylová skupina atd.), C2-6 alkenylová skupina (např. 1-allylová skupina atd.) a podobné skupiny. Tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu atd.), C1-6 alkoxyskupinou (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou atd.), nitroskupinou a podobně.
Reakce, při které se odstraňuje chránící skupina, se provádí například tak, že se sloučenina obecného vzorce lila udržuje ve vodném roztoku takové kyseliny, jako je například minerální kyselina (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyse\ * &*í>:
• Β • · lina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina jodistá atd.) a podobných, nebo báze, jako je například hydroxid alkalického kovu (např. hydroxid sodný, ahydroxid draselný, hydroxid lithný) a podobných, š výhodou při 20 °C až 140 °C. Množství kyseliny a báze, které se používá, je obvykle 1 až 100 ekvivalentů, s výhodou 1 až 40 ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce lila. Koncentrace kyseliny nebo báze je obvykle 0,1 N až 18N, s výhodou 1N až 12N.
Doba reakce je obvykle 0,5 až 48 hodin, s výhodou 1 hodina až 24 hodin.
Jestliže W znamená íerc-butoxykarbonylovou skupinu a podobně, reakce, kterou se odstraní chránící skupina, se provádí také tak, že se sloučenina obecného vzorce lila po rozpuštění v organické kyselině (např. trifluoroctové kyselině, kyselině mravenčí, kyselině octové, kyselině methansulfonové, kyselině benzensulfonové, kyselině trifluormethansuifonové atd.) nechá reagovat obvykle při -20 °C až 200 °C, s výhodou při 0 °C až 100 °C. Množství organické kyseliny, které se používá, je obvykle 1 až 100 ekvivalentů, s výhodou 1 až 40 ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce lila.
Odstranění chránící skupiny se dále provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce lila podrobí katalytické hydrogenaci s palladiem, palladiem na uhlí, Raneyovým niklem, Raneyovým kobaltem, oxidem platičitým a podobnými sloučeninami jako katalyzátorem, například v rozpouštědle typu alkoholu, jako je například ethanol a podobné, nebo v kyselině octové a podobně za normálního tlaku nebo pod tlakem, jestliže je to nutné.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce lila se může vyrábět například tak, že se sloučenina obecného vzorce lllb
R3 (IHb) • · v němž L znamená odcházející skupinu a ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
HN v němž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Jako “odcházející skupinu” L lze uvést například atom halogenu (např. atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), popřípadě halogenovanou 0^6 alkylsulfonyloxyskupinu (např. methansulfonyloxyskupinu, ethansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu atd.), C6-10 arylsulfonyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), hydroxyskupinu a podobné skupiny.
Jako “substituent(y)” “C6-io arylsulfonyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y)”, lze uvést například atom halogenu (např. atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), popřípadě halogenovanou C1-6 alkylovou skupinu, C1-6 alkoxyskupinu a podobně. Počet substituentů je například 1 až 3. Mezi konkrétní příklady “C6-10 arylsulfonyloxyskupiny, která má popřípadě substituent(y),” lze uvést benzensulfonyloxyskupínu, p-toluensulfonyloxyskupinu, 1-naftalensulfonyloxyskupinu, 2-naftaIensulfonyloxyskupinu a podobné skupiny.
“Odcházející skupina” s výhodou znamená atom halogenu (např. atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.), methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu a podobné skupiny.
Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle.
Jako “inertní rozpouštědlo” lze uvést například alkoholové rozpouštědlo, etherové rozpouštědlo, halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, aromatické rozpou66 • ···* štědlo, nitrilové rozpouštědlo, amidové rozpouštědlo, ketonové rozpouštědlo, sulfoxidové rozpouštědlo, vodu a podobná. Tato rozpouštědla se mohou používat jako vhodná kombinace dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Z nich jsou výhodnými acetonitril, N,N-dimethylformamid (DMF), aceton, ethanol, pyridin a podobná.
Množství sloučeniny obecného vzorce IV, které se používá, je obvykle 1 ekvivalent na 100 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce lllb. Může se použít také nadbytečné množství sloučeniny obecného vzorce IV jako reakční rozpouštědlo.
Reakční teplota je obvykle asi -20 °C až 200 °C, s výhodou teplota místnosti až 100 °C. Doba reakce je například asi 0,5 hodiny až 1 den.
Reakce se může také provádět v přítomnosti báze. Jako báze se mohou používat ty báze, jejichž příklady jsou shora uvedeny u “způsobu používajícího dehydratační kondenzační činidlo”. Báze znamená s výhodou hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, pyridin a podobně. Množství báze, které se používá, je obvykle 0,1 až 100 ekvivalentů, s výhodou 1 až 10 ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce lllb.
Sloučenina obecného vzorce lllb, v němž L znamená popřípadě halogenovanou C-i-6 alkylsulfonyloxyskupinu, C6-io arylsulfonyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), nebo atom halogenu, se může vyrábět například ze sloučeniny obecného vzorce II Ih
Y—OH
R3 (Hlh) v němž symboly znamenají jak shora uvedeno.
99 ·* ·· ♦· · • 99 9 9 · · · · ·'· • · · · · 9 · * 91· · • · 999 ·· ·· 9 · · · 9999 · · · · · · · · · · V ' 9 · 9 9 9 9 99 9 9 9
Sloučenina obecného vzorce illb, v němž L znamená popřípadě halogenovanou 0^6 alkylsulfonyloxyskupinu nebo C6.io arylsulfonyloxyskupinu, která má popřípadě substituent(y), se může vyrábět například zreagováním sloučeniny obecného vzorce lllh s 1 až 5 ekvivalenty odpovídajícího sulfonylhalogenidu v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Jako “báze” lze uvést například báze uvedené shora u “způsobu používajícího dehydratační kondenzační činidlo”. Báze s výhodou znamená uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a podobné sloučeniny. Množství báze, které se používá, je s výhodou 1 až 10 ekvivalentů.
Jako “inertní rozpouštědlo” lze uvést například etherové rozpouštědlo, halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, aromatické rozpouštědlo, nitrilové rozpouštědlo, amidové rozpouštědlo, ketonové rozpouštědlo, sulfoxidové rozpouštědlo a podobná rozpouštědla.
Reakční teplota je obvykle -20 °C až 200 °C, s výhodou 0 °C až 100 °C. Doba reakce je obvykle 0,1 hodiny až 48 hodin, s výhodou 1 až 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce Illb, v němž L znamená atom halogenu, se může vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce lllh podrobí známé halogenační reakci.
Tato reakce se provádí například halogenačním činidlem. Jako halogenační činidlo lze uvést například halogenovanou anorganickou kyselinu, thionylchlorid, thionylbromid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný a podobné sloučeniny, halogenovodík, jako je například chlorovodík, bromovodík a podobně. Tato reakce se provádí bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla. Jako rozpouštědlo lze uvést například “inertní rozpouštědlo” používané ve shora uvedené reakci sloučeniny obecného vzorce lllh a sulfonylhalogenidu a podobné.
Reakční teplota je obvykle -20 °C až 200 °C, s výhodou 0 °C až 100 °C. Doba reakce je obvykle 0,1 hodiny až 48 hodin, s výhodou 1 až 24 hodiny.
• φ φ φ
<·· φφ φ φ φίφ '· φ 'φ φ φ ·φφφφ
Sloučenina obecného vzorce lllh se může vyrábět redukcí známými způsoby redukce aldehydové sloučeniny obecného vzorce lile, v němž R9 znamená atom vodíku, nebo esterové sloučeniny obecného vzorce Illd, obě jsou zde dále uvedeny. Jako způsob redukce lze uvést například způsob, který používá redukční činidlo (např. borohydridové reakční činidlo, jako je například tetrahydridoboritan sodný, hydridohlinitanové redukční činidlo, jako je například tetrahydridohlinitan lithný, a podobná atd.), způsob katalytické hydrogenace používající katalyzátor transitního kovu (např. platinový katalyzátor, palladiový katalyzátor, rhodiový katalyzátor, rutheniový katalyzátor, niklový katalyzátor atd.), způsob redukce mikroorganismy používající kvasinky a podobné způsoby.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce IV se může vyrábět způsobem známým per se.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce lila se může vyrábět také zreagováním sloučeniny obecného vzorce lile
v němž Y znamená vazbu nebo popřípadě halogenovanou dvojvaznou C1-5 acyklickou uhlovodíkovou skupinu, R9 znamená atom vodíku nebo popřípadě halogenovanou Ci_5 alkylovou skupinu a ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno, se shora uvedenou sloučeninou obecného vzorce IV.
Jako “dvojvaznou C1-5 acyklickou uhlovodíkovou skupinu” “popřípadě halogenované dvojvazné C1-5 acyklické uhlovodíkové skupiny” pro Ya lze zde uvést ty skupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, shora uvedené “dvojvazné Ci_6 acyklické uhlovodíkové skupiny” pro Y. Tato “dvojvazné C-i_5 acyklická uhlovodíková skupina” je popřípadě substituována 1 až 5 atomy halogenu (např. atomy fluoru, atomy chloru, ·[· • *· 4 • ··<
atomy bromu, atomy jodu atd.). Jako “popřípadě halogenovanou C1-5 alkylovou skupinu” lze uvést ty skupiny s 1 až 5 atomu uhlíku “popřípadě halogenované C1-6 alkylové skupiny”, jejíž příklady jsou uvedeny pro substituent shora uvedené “cyklické skupiny, která má popřípadě substituent(y), pro Ar.
Tato reakce se může provádět například zreagováním sloučeniny obecného vzorce lile a obecně 1 až 20 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce IV s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Jako “inertní rozpouštědlo” lze uvést například alkoholové rozpouštědlo, etherové rozpouštědlo, halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, aromatické rozpouštědlo, nitrilové rozpouštědlo, amidové rozpouštědlo, rozpouštědlo typu organické kyseliny a podobná. Tato rozpouštědla se mohou používat v příslušné kombinaci dvou nebo více těchto rozpouštědel. Z nich jsou výhodná: methanol, ethanol, kyselina octová a podobná.
Jako redukční činidlo se používá například tetrahydridoboritan sodný, triacetoxyhydridoboritan sodný, kyanhydridoboritan sodný a podobné. Množství redukčního činidla, které se používá, je obvykle 1 až 20 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů.
Reakční teplota je obvykle -20 °C až 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C. Doba reakce je obvykle 5 minut až 40 hodin, s výhodou 1 až 24 hodiny.
Tato reakce se může provádět také v přítomnosti kyseliny. Jako kyselina se používají například organické kyseliny, jako je například kyselina octová, methansulfonová kyselina a podobné, anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobné, a podobné. Množství kyselin, které se používá, je v případě anorganických kyselin obecně 0,01 ekvivalentu až 0,1 ekvivalentu, v případě organické kyseliny obvykle 0,01 ekvivalentu až 100 ekvivalentů. Jestliže se organická kyselina používá v nadbytku, může se používat jako rozpouštědlo.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce lile se může vyrábět způsobem známým per se. Například N-(3-formyl-7-chinolinyl)acetamid obsažený ve sloučenině obecného vzorce lile se může vyrábět způsobem popsaným v Synthesis, strana 1351 (2001), a podobně.
Sloučenina obecného vzorce lile se může vyrábět také tak, že se shora uvedená sloučenina obecného vzorce lllh podrobí známé oxidační reakci. Tato oxidační reakce se provádí například oxidačním činidlem. Jako oxidační činidlo se používá oxid manganičitý, kyselina chromová, octan olovičitý, oxid stříbrný, oxid měďnatý, halogenid kyseliny, oxidace (Swernova oxidace) se může provádět dimethylsulfoxidem, kyslíkem organické perkyseliny, oxidací na elektrodě a podobně.
Sloučenina obecného vzorce lile se může vyrobit také z esterové sloučeniny obecného vzorce IIId uvedené níže známým způsobem pomocí organického kovového reakčního činidla, jako je například Grignardovo činidlo, dialkylměďlithium a podobně.
Sloučenina obecného vzorce lila se může vyrobit také tak, že se sloučenina obecného vzorce llld
v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, podrobí známé kondenzační reakci se sloučeninou obecného vzorce IV (např. podle shora uvedeného způsobu pomocí dehydratačního kondenzačního činidla nebo s reaktivním derivátem karboxyskupiny) a výsledná amidová sloučenina se známým způsobem zredukuje. Tato redukční reakce se obvykle provádí redukčním činidlem. Jako redukční činidlo se může použít například hydridoboritanové činidlo, jako je například diboran, tetrahydridoboritan sodný a podobné, hydridohlinité činidlo, jako je například tetrahydridohlinitan lithný a podobné.
«
·«>
'e β • · í>
• «'· * • «···· • · ·
Tato sloučenina obecného vzorce llld se může vyrábět způsobem známým per se. Například sloučenina obecného vzorce llld, v němž Ya znamená vazbu, se může vyrábět chráněním aminové skupiny ethylesteru 7-amino-3-chinolinkarboxylové kyseliny podle způsobu popsaného v japonském patentovém spisu JP-A-2001139555 a podobně, pomocí W. Chránící skupina může být zavedena způsobem známým per se, například podle způsobu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley a Sons (1980), a podobně.
[Způsob výroby 2]
Sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět také například zreagováním sloučeniny obecného vzorce lllj se sloučeninou obecného vzorce IV
kde symboly znamenají jak shora uvedeno.
Tato reakce se provádí stejným způsobem jako reakce sloučeniny obecného vzorce lllb a sloučeniny obecného vzorce IV uvedená shora.
[Způsob výroby 3]
Sloučenina obecného vzorce la, v němž Ar znamená nearomatickou cyklickou aminovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), a X znamená vazbu se vyrábí také například podle následující reakce (Urea reakce):
(Urea reakce)
v nichž Ar’ znamená nearomatickou cyklickou aminovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), Ph znamená fenylovou skupinu a ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno.
Jako “nearomatickou cyklickou aminovou skupinu, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar’ se mohou použít shora uvedené “cyklické skupiny, které mají popřípadě substituent(y)”, jejichž příklady jsou uvedeny pro Ar, kde cyklická skupina znamená nearomatickou cyklickou aminovou skupinu. Mezi konkrétní příklady nearomatické cyklické aminové skupiny lze zde uvést pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu a podobné skupiny. Tato reakce se provádí zreagováním sloučeniny obecného vzorce lllk s 1 až 5 ekvivalenty (s výhodou 1 až 1,5 ekvivalentu) sloučeniny obecného vzorce Ha v inertním rozpouštědle za současné přítomnosti báze.
Jako “báze” se mohou použít ty báze, jejich příklady jsou shora uvedeny ve “způsobu používajícím dehydratační kondenzační činidla”. Tato báze znamená s výhodou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, pyridin a podobné.
• · *· φφ φφφ
Φ · φ \9 .9 9 9 9 9 9 9
9-9 '9 ?9 9 99 9 9 9 9
Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ 9 9 9 φ ΦΦΦΦ /5 · Φ ΦΦΦΦΦ ΦΦΦ
φ.« φφ .ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ
Jako “inertní rozpouštědlo” lze uvést například alkoholové rozpouštědlo, etherové rozpouštědlo, halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, aromatické rozpouštědlo, nitrilové rozpouštědlo, amidové rozpouštědlo, ketonové rozpouštědlo, sulfoxidové rozpouštědlo, vodu a podobná. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi jako směs dvou nebo více rozpouštědel ve vhodném poměru. Výhodnými z uvedených rozpouštědel jsou acetonitril, DMF, aceton, ethanol, pyridin a podobná.
Reakční teplota je obvykle asi -20 °C až 100 °C, s výhodou teplota místnosti až 80 °C. Doba reakce je například asi 0,5 hodiny až 1 den.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce Ha a sloučenina obecného vzorce lllk se mohou vyrábět podle způsobu známého per se.
[Způsob výroby 4]
Sloučenina obecného vzorce Ib, v němž Ar v obecném vzorci I znamená skupinu obecného vzorce Ai^-Ar13-, v němž Ar1a znamená aromatickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), a Ar2 znamená jak shora uvedeno, se mohou vyrábět také například podle následující arylové kondenzační reakce.
(Arylová kondenzační reakce)
(Ib) • 4 ··
4 4 · « · 44 • · · · <
· · 4 ·
4 ·
4 · · • · 4·4·
4 4 kde L1 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, L2 znamená atom halogenu (s výhodou atom chloru nebo atom bromu) nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu a ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno.
Jako “aromatickou skupinu, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar1a lze uvést shora uvedenou “cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y),” pro Ar, při čemž cyklická skupina znamená aromatickou skupinu.
Zvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce Ib, v němž jak Ar2 tak Ar1a znamená fenylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), a Ai^-Ar13- znamená bifenylylovou skupinu, která má popřípadě substituent(y).
Jako C-i-6 alkoxyskupinu pro L1 lze uvést například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a podobné.
Arylová kondenzační reakce se může provádět způsobem známým per se, například podle způsobu popsaného v Acta Chemica Scandinavia, str. 221 až 230, (1993), a podobně nebo podle podobného způsobu.
Tato reakce se provádí například zreagováním sloučeniny obecného vzorce lib s 1 až 3 ekvivalenty (s výhodou 1 až 1,5 ekvivalentu) sloučeniny obecného vzorce lc v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a katalyzátoru transitního kovu.
Jako “bázi” lze uvést ty báze, jejichž příklady jsou uvedeny shora u “způsobu používajícího dehydratační kondenzační činidla”. Báze znamená s výhodou uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a podobně.
Množství „báze“, které se používá, je například obecně asi 1 až 10 ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce lc.
Jako “ katalyzátor transitního kovu” lze uvést například palladiový katalyzátor, niklový katalyzátor a podobné. Jako “palladiový katalyzátor” lze uvést například tetrakis(trifenylfosfin)palladium, octan palladnatý, bis(trifenylfosfin)palladium-chlorid, palladium na uhlí a podobné.
ΦΦ • · φ · • ♦ φ ·<· • · ·«· .· φ φ • · φ <
• Φ φφ • · φ φ φ φ φφ ·· φ · · · φ φ φ · φφ' φφ
Jako “niklový katalyzátor” lze uvést například tetrakis(trifenylfosfin)nikl a podobné.
Množství, které se používá, je u “ katalyzátoru transitního kovu” obvykle asi 0,01 až 1 ekvivalent, s výhodou asi 0,01 až 0,5 ekvivalentu na sloučeninu obecného vzorce lc.
Reakční teplota je obvykle teplota místnosti až 150 °C, s výhodou asi 80 °C až 150 °C. Doba reakce je například asi 1 až 48 hodin.
Jako “inertní rozpouštědlo” lze uvést například vodu, alkoholové rozpouštědlo, aromatické rozpouštědlo a podobná rozpouštědla. Tato rozpóušětdla se mohou používat v příslušných kombinacích dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Z nich je výhodná voda, ethanol, toluen a podobná jako jedno nebo jako směs dvou či více rozpouštědel.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce lib se může vyrábět způsobem známým per se.
Shora uvedená sloučenina obecného vzorce lc patří mezi sloučeniny obecného vzorce I a může se vyrábět například podle shora uvedeného [způsobu výroby 1] a podobně.
Jako shora uvedené “alkoholové rozpouštědlo” se může použít například methanol, ethanol, isopropanol, ferc-butanol a podobné rozpouštědlo.
»·.
ř‘
Jako shora uvedené “etherové rozpouštědlo” se může použít například diethylether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobné rozpouštědlo.
Jako shora uvedené “halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo se může použít například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan a podobné rozpouštědlo.
*· ·
Jako shora uvedené “aromatické rozpouštědlo” se může použít například benzen, toluen, xylen, pyridin a podobné rozpouštědlo.
Jako shora uvedené “uhlovodíkové rozpouštědlo” se může použít například hexan, pentan, cyklohexan a podobné rozpouštědlo.
Jako shora uvedené “amidové rozpouštědlo” se může použít například N,Ndimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidn a podobné rozpouštědlo.
Jako shora uvedené “ketonové rozpouštědlo” se může použít například aceton, methylethylketon a podobné rozpouštědlo.
Jako shora uvedené “sulfoxidové rozpouštědlo” se může použít například dimethylsulfoxid (DMSO) a podobné rozpouštědlo.
Jako shora uvedené “nitrilové rozpouštědlo” se může použít například acetonitril, propionitril a podobné rozpouštědlo.
V takto získané sloučenině obecného vzorce I se funkční skupiny v molekule mohou převést na předmětnou funkční skupinu kombinováním chemických reakcí známých per se. Jako příklady takových chemických reakcí lze uvést oxidační reakce, redukční reakce, alkylační reakce, hydrolytické reakce, aminační reakce, esterifikační reakce, arylové kondenzační reakce, reakce odstraňující chránící skupiny a podobné reakce.
V každé shora uvedené reakci, jestliže výchozí sloučenina má aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu jako substituent se může zavést do předmětné sloučeniny chránící skupina obvykle používaná v chemii peptidů a podobné. Předmětná sloučenina může být získána odstraněním chránící skupiny po reakci, jestliže je to nutné.
Jako aminová chránící skupina se mohou použít ty skupiny, jejichž příklady jsou shora uvedeny u W.
• · áAL ' • · • φ ·
Mezi příklady chránící skupiny karboxylové skupiny patří Cv6 alkylová skupina (např. methylová skupina, ethylová skupinu, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, řerc-butyová skupina atd.), C7.n aralkylová skupina (např. benzylová skupina atd.), fenylová skupina, tritylová skupina, silylová skupina (např. trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, dimethylfenylsilylová skupina, tercbutyldimethylsilylová skupina, řerc-butyldiethylsilylová skupina atd.), C2.6 alkenylová skupina (např. 1-allylová skupina atd.) a podobné. Tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenu (např. atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu atd.), C1-6 alkoxyskupinou (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou atd.) nebo nitroskupinou atd.
Mezi příklady chránící skupiny hydroxylové skupiny patří Cve alkylová skupina (např. methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, řerc-butylová skupina atd.), fenylová skupina, tritylová skupina, C7.10 aralkylová skupina (např. benzylová skupina atd.), formylová skupina, C-|.6 alkylkarbonylová skupina (např. acetylová skupina, propionylová skupina atd.), benzoylová skupina, C7-10 aralkyl-karbonylová skupina (např. benzylkarbonylová skupina atd.), 2-tetrahydropyranylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina, silylová skupina (např. trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, dimethylfenylsilylová skupina, řerc-butyldimethylsilylová skupina, řerc-butyldiethylsilylová skupina atd.), C2.6 alkenylová skupina (např. 1-allylová skupina atd.) a podobně. Tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenu (např. atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu atd.), Ci.6 alkylovou skupinou (např. methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou atd.), Ci_6 alkoxyskupinou (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou atd.) nebo nitroskupinou atd.
Mezí příklady chránící skupiny karbonylové skupiny patří cyklická acetálová skupina (např. 1,3-dioxanová skupina atd.) a acyklická acetálová skupina (např. diCi-6 alkylacetálová skupina atd.) a podobné.
Odstranění shora uvedených chránících skupin lze provádět podle způsobů známých per se, jako jsou například ty, které jsou popsány v Protective Groups in Organic Synthesis, publikováno John Wiley and Sons (1980), a podobných. Například lze použít kyseliny, báze, ultrafialové světlo, hydrazin, fenylhydrazin, N-methyl..'Á ,
V, dithiokarbamát sodný, tetrabutylamonium-fluorid, octan palladnatý, trialkylsilylhalogenid (např. trimethylsilyljodid, trimethylsilylbromid atd.) a podobné, redukční způsoby a podobné.
Sloučeniny obecného vzorce I lze isolovat a čistit způsoby známými per se, jako je například extrakce rozpouštědlem, změnou vlastností kapalin, transrozpouštěním, krystalizací, rekrystalizací, chromatografií a podobně. Je také možné isolovat a čistit výchozí sloučeniny pro sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli stejnými známými způsoby jak shora uvedeno, ale mohou se také použít jako výchozí materiály v dalším zpracování jako reakční směs bez isolace.
Jelikož sloučenina obecného vzorce I a nebo její proléčivo (zde dále zkracované jako sloučenina podle předloženého vynálezu) má lepší MCH receptorovou antagonistickou aktivitu, je užitečná jako činidlo pro. předcházení nebo léčení onemocnění způsobených MCH. Navíc sloučenina podle předloženého vynálezu vykazuje nízkou toxicitu a lepší orální absorpci a přenos do mozku.
Sloučenina podle předloženého vynálezu se bezpečně podává jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění způsobených MCH u savců (např. krys, myší, morčat, králíků, ovcí, koní, prasat, krav, opic, lidí atd.).
Mezi onemocnění způsobená MCH patří například obezita [např. malignní mastocytóza, exogenní obezita, hyperinsulinová obezita, hyperplasmová obezita, hypofyseální adipozita, hypoplasmová obezita, hypothyroidní obezita, hypothalamová obezita, symptomatická obezita, infantilní obezita, obezita horní části těla, alimentární obezita, hypogonadální obezita, systémová mastocytóza, jednoduchá obezita, centrální obezita a podobné], hyperfagie, emoční porucha, sexuální dysfunkce, deprese, úzkost a podobné.
Sloučenina podle předloženého vynálezu je užitečná také jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících se životním stylem, jako jsou například diabetes, diabetické komplikace (např. diabetická retinopatie, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie atd.), arterioskleróza, gonarthritida a podobné.
i • ·
Sloučenina podle předloženého vynálezu je dále užitečná také jako prostředek odpuzující od jídla.
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může také běžně používat při dietní terapii (např. dietní terapii u diabetes atd.) nebo při cvičební terapii.
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může používat pro předcházení nebo léčení poruch pigmentace na bázi abnormality melaninu nebo melanocytu. Jako poruchu pigmentace lze zde uvést proliferaci pigmentace, snížení pigmentace a podobné. Jkao pigmentovou proliferaci lze uvést pigmentaci léčivem způsobenou protinádorovým činidlem a podobné, chromatózu a neschopnost pigmentace související s takovými onemocněními, jako je například porucha endokrinního metabolismu (např. Addisonovo onemocnění), genetické onemocnění, chronická hepatopatie, selhání ledvin, acanthosis nigricans, systémová sklerodermie a podobné, a podobně. Jako snížení pigmentace lze uvést fenylketonurii, systémový nebo lokalizovaný albinismus, listový leukoderm nebo leukoderm vulgaris související s tuberózní sklerózou, depigmentaci související se systémovou sklerodermií a podobné.
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může používat pro předcházení nebo léčení depigmentace díky chloasmě, pihám, slunečním spáleninám a podobně a dále hyperpigmentace nebo hypopigmentace pro kosmetické účely.
Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se může vyrábět tak, že se připraví ze sloučeniny podle předloženého vynálezu jako takové nebo spolu s farmakologicky přijatelným nosičem podle způsobu známého per se.
Jako farmakologicky přijatelný nosič se jako materiál pro přípravek používají různé organické nebo anorganické nosné látky konvenčně používané jako materiál pro přípravek, jako jsou například excipiens, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla pro pevné přípravky, rozpouštědla, činidla napomáhající rozpouštění, suspendační činidla, činidla upravující isotoničnost, pufry, uklidňující činidla a podobné u kapalných přípravků. Při sestavování přípravků se mohou používat, jestliže je to nutné, také přísady (aditiva), jako je například ochranné činidlo, antioxidační činidlo, zbarvující činidlo, sladící činidlo, absorpční činidlo, zvlhčující činidlo a podobně.
Mezi příklady excipiens patři laktosa, sacharosa, D-mannitol, škrob, kukuřičný škrob, krystalická celulosa, lehký oxid křemičitý a podobné.
Mezi příklady mazadel patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, koloidní silikagel a podobné.
Mezi příklady pojiv patří krystalická celulosa, sacharosa, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidjn, škrob, sacharosa, želatina, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a podobné.
Mezi příklady dezintegračního činidla patří škrob, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl kroskarmelosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa (L-HPC) a podobné.
Mezi příklady rozpouštědel patří voda pro injekce, alkohol, propyienglykol, makrogol, sezamový olej, kukuřičný olej a podobně.
Mezi příklady činidel napomáhajících rozpouštění patří polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoát, ethanol, tris-aminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný a podobně.
Mezi příklady suspendačního činidla patří povrchově aktivní činidlo, jako je například stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, glycerylmonostearát a podobně, hydrofilní polymery, jako je například polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidin, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a podobně.
Mezi příklady činidla upravujícího isotoničnost patří glukosa, D-sorbitol, chlorid sodný, glycerin, D-mannitol a podobně.
Mezi příklady pufrů patří pufry, jako je například fosforečnan, octan, uhličitan, citrát a podobné.
Mezi příklady uklidňujícího činidla patří benzylalkohol a podobně.
Mezi příklady ochranných činidel patří estery p-oxybenzoové kyseliny, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselin, kyselina sorbová a podobně.
Mezi příklady antioxidačního činidla patří siřičitan, kyselina askorbová a podobné.
Mezi příklady dávkové formy farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu patří orální přípravky, jako je například tableta (včetně cukrem potahované tablety a tuhé potahované tablety), prášek, granule, tobolka (včetně měkké tobolky), kapalina a podobné, parenterální přípravky, jako je například injekce (např. subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulární injekce, intraperitoneální injekce atd.), externí přípravek (např. přípravek pro transnasální podávání, perkutánní přípravek, mast atd.), čípek (např. rektální čípek, pesar atd.), přípravek s trvalým uvolňováním (např. mikrotobolka s trvalým uvolňováním atd.), peleta, dražé a podobně, a podobně, a mohou se podávat orálně nebo parenterálně (např. místně, rektálně, intravenózně atd.).
Obsah sloučeniny podle předloženého vynálezu ve farmaceutickém přípravku podle předloženého vynálezu je například asi 0,1 to 100 % hmotnostních z celého množství farmaceutického přípravku.
Dávka sloučeniny podle předloženého vynálezu se příslušně stanoví podle subjektu, kterému se podává, podle způsobu podávání, podle onemocnění a podobně.
Například jestliže se sloučenina podle předloženého vynálezu podává orálně dospělým pacientům (tělesná hmotnost kolem 60 kg) s obezitou, denní dávka je asi 0,1 až asi 500 mg, s výhodou asi 1 až asi 100 mg, výhodněji asi 5 až asi 100 mg, přičemž tato dávka se podává najednou nebo rozdělená na několikrát denně.
6« Φ
S cílem například “zvýšení účinku léčení proti obezitě ”, “zvýšení účinku léčení proti depresi nebo úzkosti”, “snížení množství MCH antagonisty” a podobně, se sloučenina podle předloženého vynálezu může používat spolu s kombinačním léčivem, které nemá nepříznivý účinek na sloučeninu podle předloženého vynálezu. Jako takové kombinační léčivo lze uvést například “antidiabetická činidla”, “činidla pro léčení diabetických komplikací”, “anti-obezitní činidla jiná než je MCH antagonista”, “činidla for léčení hypertenze”, “činidla for léčení hyperlipidemie (činidla for léčení arteriosklerózy), “činidla for léčení arthritidy”, “činidla působící proti úzkosti”, “antidepresivní činidla” a podobná. Tato kombinační léčiva se mohou používat jako kombinace dvou nebo více léčiv v příslušných poměrech.
Jako shora uvedená “antidiabetická činidla” lze uvést například činidla zvyšující citlivost na insulin, insulinové sekretagogy, biguanidová činidla, insulin, inhibitor insulinové α-glukosidasy, agonistu β3 adrenergního receptoru a podobná.
Jako činidla zvyšující citlivost na insulin lze uvést například pioglitazone nebo jeho sůl (s výhodou hydrochlorid), troglitazone, rosiglitazone nebo jeho sůl (s výhodou maleát), Reglixane (JTT-501), GI-262570, Netoglitazone (MCC-555), YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, CS-011, FK-614, sloučeniny popsané ve spisu WO99/58510 (např. (E)-4-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzy!oxyimino]-4-fenylbutanovou kyselinu), Tesaglitazar (AZ-242), Ragaglitazar (NN622), BMS-298585, ONO-5816, BM-13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX6054, LY-510929 a podobné.
Jako insulinový sekretagog lze uvést například sulfonylmočovinová činidla. Mezi příklady sulfonylmočovinových činidel patří tolbutamid, chlorpropamide, tolazamíde, acetohexamide, glyclopyramide a jeho amoniová sůl, glibenclamide, gliclazide, glimepiride a podobná.
Vedle shora uvedených patří mezi insulinové sekretagogy například repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608 a podobné.
Jako biguanidová činidla lze zmínit například metformin, buformin, phenformin a podobná.
·-· 9 • ·
Jako insulin lze uvést například zvířecí insulin extrahovaný ze slinivky břišní krav a prasat, semisyntetický lidský insulin enzymaticky syntetizovaný z insulinu extrahovaného ze slinivek břišních prasat, lidský insulin geneticky syntetizovaný pomocí Escheríchia coli nebo kvasinek a podobné. Jako insulin se může používat zinečnatá sůl insulinu obsahující 0,45 až 0,9 % hmotnostních zinku, zinečnatá sůl protamininsulinu vyrobená z chloridu zinečnatého, sulfátu protaminu a insulinu a podobné. Navíc může insulin znamenat fragment nebo jeho derivát (např. INS-1 atd.).
Insulin zahrnuje rozmanité typy, jako je například velmi rychle působící typ, krátce působící typ, dvojfázový typ, typ působící jako meziprodukt, rozšířený typ a podobné, což lze určit podle stavu onemocnění pacientů.
Jako inhibitor α-glukosidasy lze uvést například akarbosu, voglibosu, miglitol, emiglitát a podobné.
Jako agonistu β3 adrenergního receptoru lze uvést například AJ-9677, BMS196085, SB-226552, AZ40140, CP-331684 a podobné.
Vedle shora uvedených mezi “antidiabetická činidla” patří například ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 a podobné.
Jako shora uvedená.“činidla pro léčení diabetických komplikací lze uvést například inhibitor aldosreduktasy, inhibitor glykace, inhibitor proteinkinasy C a podobné.
Jako inhibitor aldosreduktasy lze uvést například tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-509, AS-3201 a podobné.
Jako inhibitor glykace lze uvést například pimagedine a podobné.
Jako inhibitor proteinkinasy C lze uvést například NGF, LY-333531 a podobné.
·· ·· » φ 9 e » · · · » · · · · » · · • · · ·
99
Vedle shora uvedených mezi “činidla for léčení diabetických komplikací” patří například alprostadil, hydrochlorid tiapridu, cilostazol, hydrochlorid mexiletinu, ethylester ikosapentanové kyseliny, memantine, pimagedline (ALT-711), neurotrofní faktor a jeho zesilovač (např. NGF, NT-3, BDNF, promotory produkce/sekrece neurotrofinu (např. 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyl]oxazol atd.), popsané ve spisu WO 01/14372 a podobně), léčiva urychlující neuranagenesi (např. Y-128 atd.) a podobná.
Jako shora uvedená “anti-obezitní činidla jiná než MCH antagonista” lze uvést například inhibitor lipasy, anorektická činidla, agonistu β3 adrenergního receptoru a podobná.
Jako inhibitor lipasy lze uvést například oriistat, ATL-962 a podobná činidla.
Jako anorektická činidla lze uvést například mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, biamine a podobná činidla.
Jako agonistu β3 adrenergního receptoru Izé uvést “agonistu β3 adrenergního receptoru”, jehož příklady jsou shora uvedena pro “antidiabetická činidla”.
Vedle shora uvedených mezi “ahtiobezitní činidla jiná než MCH antagonista” patří například lipstatin a podobná činidla.
Jako shora uvedená “činidla for léčení hypertenze” lze uvést například inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin, antagonistu vápníku, otevírače draselných kanálků, antagonistu angiotensinu II a podobná činidla.
Jako inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin lze uvést například captoril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochlorid), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochlorid) a podobné.
Jako antagonistu vápníku lze uvést například nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine a podobná činidla.
·· • · · · • · · · • · ··· • · ·
Jako otevírače draselných kanálků lze 27152, AL 0671, NIP-121 a podobná činidla.
uvést například levcromakalim, LJako antagonistu angiotensinu II lze uvést například losartan, candesartan, cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177 a podobné.
Jako shora uvedená “činidla for léčení hyperlipidemie (činidla for léčení arteriosklerózy)” lze uvést například inhibitor HMG-CoA reduktasy, fibrátovou sloučeninu a podobné.
Jako inhibitor HMG-CoA reduktasy lze uvést například pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 nebo jejich soli (např. sodnou sůl atd.) a podobné.
Jako fibrátovou sloučeninu lze uvést například přípravky bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, simfibrate a podobné.
Jako shora uvedené “činidlo pro léčení arthritidy” lze uvést například ibuprofen a podobné.
Jako shora uvedené “činidlo působící proti úzkosti” lze uvést například činidlo chlordiazepoxide, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam a podobná.
Jako shora uvedené “antidepresivní činidlo” lze uvést například fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline a podobná.
Doba podávání shora uvedeného kombinovaného léčiva není omezena. Sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinované léčivo se mohou podávat subjektu současně nebo se mohou podávat odděleně. Dávka kombinovaného léčiva se může stanovit podle klinicky používané dávky a lze ji stanovit podle subjektu, kterému je podávána, podle způsobu podávání subjektu, podle onemocnění, podle kombinace a podobně.
i
·· • · · · β »4 4 • · 4·· 4
4 ·
44
4
4 4 4 4
444 4 4 4
Způsob podávání kombinovaného léčiva není nijak zvlášť omezen a může být tak dlouhý jako u sloučeniny podle předloženého vynálezu a kombinovaného léčiva, které se při podávání kombinují. Příkladem takového podávání je 1) podávání jediného přípravku získaného současným sestavením přípravku ze sloučeniny podle předloženého vynálezu a kombinovaného léčiva (kombinovaných léčiv), 2) současného podávání stejným způsobem podávání dvou druhů přípravků získaných odděleným sestavením přípravku ze sloučeniny podle předloženého vynálezu a z kombinovaného léčiva (kombinovaných léčiv), 3) nezávislé podávání stejným způsobem podávání dvou přípravků získaných odděleným způsobem sestavení přípravku ze sloučeniny podle předloženého vynálezu a z kombinovaného léčiva, 4) současné podávání různými způsoby podávání dvou druhů přípravků získaných oddělných způsobem výroby přípravku ze sloučeniny podle předloženého vynálezu a z kombinovaného léčiva, 5) nezávislým podáváním různými způsoby podávání dvou přípravků získaných oddělenými způsoby sestavení přípravku ze sloučeniny podle předloženého vynálezu a z kombinovaného léčiva (např. podáváním sloučeniny podle předloženého vynálezu a kombinovaného léčiva v tomto pořadí a podáváním v obráceném pořadí) a podobně.
Poměr smíchání sloučeniny podle předloženého vynálezu s kombinovaným léčivem může být příslušně stanoven podle subjektu, kterému se léčiva podávají, podle způsobu podávání, podle onemocnění a podobně.
Předložený vynález je popsán podrobně způsobem následujících Referenčních příkladů, Příkladů, Formulačních příkladů a Experimentálních příkladů. Tyto příklady nejsou zkonstruovány tak, aby omezovaly předložený vynález a mohou být modifikovány v takovém rozsahu, který se neodchyluje od rozsahu tohoto vynálezu.
“Teplota místnosti” v následujících Referenčních příkladech a Příkladech znamená teplotu 0 °C až 30 °C. Pro sušení organické vrstvy se používá bezvodý síran hořečnatý nebo bezvodý síran sodný. Pokud není jinak uvedeno, “%” znamená procento hmotnostní.
Infračervené spektrum bylo měřeno na infračerveném spektrometru s Fourierovou transformaci difusní metodou (Diffuse Reflectance Metod).
e c β β e « se e · * e
0*7 · · ··· · · ·· ··· · ····
O / ·· · · · · · · · · ·· · · · · · · · · ·
FAB-MS (pos) znamená hmotnostní spektrum měřené (+) způsobem bombardováním rychlými atomy.
Další definice používané v tomto spisu znamenají následující:
s : singlet
d : dublet
t : triplet
q : kvartet
m : multiplet
br : široký
J : interakční konstanta
Hz : jednotky Hertz
CDCI3: DMSO-d: deuterovaný chloroform deuterovaný dimethylsulfoxid
THF: tetrahydrofuran
DMF: N,N-dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxid
WSCD: 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid
WSC: 1H-NMR: 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimide jako hydrochlorid protonová nukleární magnetická resonance (volná sloučenina je obvykle používána pro měření v in CDCI3)
IR: infračervené spektrum
Me: methylová skupina
Et: ethylová skupina
HOBt: 1 -hydroxy-1 H-benzotriazol
IPE: diisopropylether
DMAP: 4-dimethylaminopyridin
Jestliže se v předloženém spisu používají bazické aminokyseliny a podobné sloučeniny, používají se zkratky, kterou jsou založeny na zkratkách podle komise IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature a na konvenčních zkratkách používaných v této oblasti. Jejich příklady jsou uvedeny níže. Jestliže jsou přítomny u aminokyselin optické isomery, jde o L formu, pokud není jinak uvedeno.
β β • e β · e e se β * · e • · ····· ·· ··· ····· ·· · ···· · · ·
DNA: deoxyribonukleová kyselina
cDNA: komplementární deoxyribonukleová kyselina
A: adenin
T: thymin
G: guanin
C: cytosin
RNA: ribonukleová kyselina
mRNA: messengerová ribonukleová kyselina
dATP: deoxyadenosin-trifosfát
dTTP: deoxythymidin-trifosfát
dGTP: deoxyguanosin-trifosfát
dCTP: deoxycytidin-trifosfát
ATP: adenosin-trifosfát
EDTA: ethylendiamintetraoctová kyselina
SDS: dodecylsulfát sodný
EIA: enzymová immunoanalýza
Gly: Ala: glycin alanin
Val: valin
Leu: leucin
lle: isoleucin
Ser: serin
Thr: threonin
Cys: Met: cystein methionin
Glu: glutamová kyselina
Asp: Lys: Arg: His: aspartová kyselina lysin arginin histidin
Phe: fenylalanin
í Tyr: Trp: Pro: thyrosin tryptofan prolin
Lena. .
θ β ο β β β φ β
Asn: asparagin
Gin: glutamin
pGI: pyroglutamová kyselina
Me: methylová skupina
Et: ethylová skupina
Bu: butylová skupina
Ph: fenylová skupina
TC: thiazolidin-4(R)-karboxamidová skupina
Místo substituentu, chránící skupiny a reakčního činidla, které jsou v předloženém spisu často používány, se používají následující symboly:
Tos: p-toluenesulfonylová skupina
CHO: formylová skupina
Bzl: benzylová skupina
CI2Bzl: 2,6-dichlorbenzylová skupina
Bom: benzyloxymethylová skupina
Z: benzyloxykarbonylová skupina
Cl-Z: 2-chlorbenzyloxykarbonylová skupina
Br-Z: 2-bromobenzyloxykarbonylová skupina
Boc: íerc-butoxykarbonylová skupina
DNP: dinitrofenol
Trt: tritylová skupina
Bum: terc-butoxymethylová skupina
Fmoc: N-9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina
HOBt: 1-hydroxybenztriazol
HOOBt: 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin
HONB: 1-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxyimid DCC: N,N’-dicyklohexylkarbodiimid
Sekvence s uvedenými čísly v seznamu sekvencí v předloženém spisu znamenají následující sekvence:
« * » β ee · e eee * 9 · · • ··· ·· ·· ··· · ···· [SEKV. ID. Č.: 1]
Syntetická DNA použitá pro screening cDNA kódující krysí SLC-1.
[SEKV. ID. Č.: 2]
Syntetická DNA použitá pro screening cDNA kódující krysí SLC-1.
[SEKV. ID. Č.: 3]
Úplná aminokyselinová sekvence krysí SLC-1.
[SEKV. ID. Č.: 4]
Úplná sekvence nukleotidů krysí SLC-1 cDNA obsahující Sal I rozpoznávací sekvenci přidanou na 5’ straně a Spe I rozpoznávací sekvenci na 3’ straně.
[SEKV. ID. Č.: 5]
Ribosonda použitá pro stanovení exprese množství SLC-1 mRNA v každém klonu krysí SLC-1 exprese CHO buňkami.
[SEKV. ID. Č.: 6]
Syntetická DNA použitá pro získání cDNA kódující lidskou SLC-1.
[SEKV. ID. Č.: 7]
Primer použitý pro získání cDNA kódující lidské dvojvláknové SLC-1.
[SEKV. ID. Č.: 8]
Plná sekvence nukleotidů cDNA kódující lidskou SLC-1.
[SEKV. ID. Č.: 9]
Plná aminokyselinová sekvence lidské SLC-1.
[SEKV. ID. Č.: 10]
Syntetická DNA použitá pro screening cDNA kódující lidskou SLC-1 (S).
[SEKV. ID. Č.: 11]
Syntetická DNA použitá pro screening cDNA kódující lidskou SLC-1 (S).
« · « e · e • ··· · · [SEKV. ID Č.: 12]
Syntetická DNA použitá pro screening cDNA kódující lidskou SLC-1 (L).
[SEKV. ID. Č.: 13]
Syntetická DNA použitá pro screening cDNA kódující lidskou SLC-1 (L).
[SEKV. ID. Č.: 14]
Plná nukleotidová sekvence lidské SLC-1(S) cDNA obsahující Sal I rozpoznávací sekvenci přidanou na 5’ stranu a Spe I rozpoznávací sekvenci přidanou na 3’ stranu.
[SEKV. ID. Č.: 15]
Plná nukleotidová sekvence lidské SLC-1 (L) cDNA obsahující Sal I rozpoznávací sekvenci přidanou na 5’ stranu a Spe i rozpoznávací sekvenci přidanou na 3’ stranu.
[SEKV. ID. Č.: 16]
Ribosonda použitá pro stanovení množství exprese SLC-1 mRNA v každém klonu lidské SLC-1 (S) expresí CHO buňkami a lidské SLC-1 (L) expresí CHO buňkami.
Transformant Escherichia coli DH10B/phSLC1L8 s plasmidem obsahujícím DNA kódující nukleotidovou sekvenci získanou v Referenčních příkladech 1 až 6, která je uvedena v sekv. id. č. 9, byla uložena v International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science a Technology, umístěném ve středisku „Center No. 6“, 1-1, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-5466, Japonsko, pod číslem uložení FERM BP-6632 dne 1. února 1999, a v Institute for Fermentation, Osaka (IFO), umístěném na adrese 2-17-85, Jusohonmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka 532-8686, Japonsko, pod číslem uložení IFO 16254, dne 21. ledna 1999.
.Ί' i>*
• · β β β e « β·» β β c β • · ··· ·· ·· ··· · ···· ·· · · · · · · · · •· 4 4 4 4 ·· · 4 4
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
N-[3-(Hydroxymethyl)-7-chinolinyl]acetamid
K suspenzi N-(3-(formyl-7-chinolinyl)acetamidu (5,68 g, 26,5 mmolu) v ethanolu (60 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (2,01 g, 53,0 mmolu) při 0 °C a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát a získaná směs byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zpracován s ethylacetátem. Získá se tak titulní sloučenina (4,47 g) jako prášek. 1H-NMR spektrum spektrum (DMSO-d6) δ: 2,12 (3 H, s), 4,67 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,40 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 1,8, 9,0 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,78 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,27 (1 H, s).
Referenční příklad 2
Hydrochlorid N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]acetamidu
'N-[3-(Hydroxymethyl)-7-chinolinyl]acetamid (4,47 g, 20,7 mmolu), získaný v Referenčním příkladu 1, se přidá k thionylchloridu (60 ml) při 0 °C a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zpracován s isopropyletherem. Získá se tak titulní sloučenina (5,55 g) jako prášek. 1H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 2,27 (3 H, s), 5,02 (2 H, s), 7,82 (1 H, dd, J = 1,8, 9,0 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,03 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 9,14 (1 H,s), 9,20 (1 H, d, J= 1,8 Hz).
44 44 ·· 44 · • 4 4 4 e es S 4 4 4
44·· 44 44 444· • 4 444 ·· «· *44 4 ····
4 4 4 4 4 44 4 •4 *4 44 44 ·· ·
Referenční příklad 3
N-{3-[(Dimethylamino)methyl]-7-chinolinyl}acetamid
Roztok hydrochloridu N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]acetamidu (200 mg, 0,738 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 2, hydrochloridu dimethylaminu (601 mg, 7,38 mmolu) a uhličitanu draselného (1,02 g, 7,38 mmolu) v dimethylformamidu (3,5 ml) se míchá při 80 °C 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát, směs byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně oxidu hlinitého (rozpouštědlo pro eluci; ethylacetát). Získá se tak titulní sloučenina (179 mg) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,24 (3 H, s), 2,29 (6 H, s), 3,59 (2 H, s), 7,73 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 až 8,09 (4 H, m), 8,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
Referenční příklad 4
N-[(7-Amino-3-chinolinyl)methyl]-N,N-dimethylamin
Roztok N-{3-[(dimethylamino)methyl]-7-chinolinyl}acetamidu (179 mg, 0,738 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 3, v koncetrované kyselině chlorovodíkové (3 ml) se míchá při 100 °C 2 hodiny. Reakční roztok byl zalkalizován přidáním uhličitanu draselného a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně oxidu hlinitého (rozpouštědlo pro eluci; ethylacetát). Získá se tak titulní sloučenina (87,8 mg) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,28 (6 H, s), 3,54 (2 H, s), 4,06 (2 H, br), 6,97 (1 H, dd, J = 8,7 a 1,6 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,69 (1 H, d, J = 1,4 Hz).
• · ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·*
Referenční příklad 5
3-(1-Pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylamin jako hydrochlorid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 3 a Referenčním příkladu 4 a použitím N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 2, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 2,11 (4 H, m), 3,40 (4 H, m), 4,54 (2 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 9,0 a 2,1 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Referenční příklad 6
N-[3-(Hydroxymethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]acetamid
Roztok N-(3-amino-2-methylfenyl)acetamidu (1,00 g, 6,09 mmolu) a 2-dimethylaminomethylen-1,3-bis(dimethylaminomethylimmonio)propan-bis-tetrafluorboritanu (6,52 g, 18,3 mmolu) v ethanolu (60 ml) se míchá při teplotě olejové lázně 100 °C jeden den. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 mi) a 1N kyselině chlorovodíkové (30 ml) a tento roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, směs byla zalkalizována přidáním vodného roztoku uhličitanu draselného a výsledná sraženina byla isolována a promyta vodou. K suspenzi získané sraženiny v ethanolu (30 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (461 mg, 12,2 mmolu) při 0 °C a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát a získaná směs byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zpracován s ethylacetátem. Získá se tak titulní sloučenina (575 mg) jako prášek. 1H-NMR SPEKTRUM spektrum (DMSO-d6) δ: 2,13 (3 H, s), ·· ··
9 9 9 • · · · • · ··· • · 9
9 9 9 β 9 9 • ··
9 9 9
99
9 β 9 • 9 9 9
9 9999
9 9
9 9
2,62 (3 Η, s), 4,71 (2 Η, d, J = 5,4 Hz), 5,42 (1 Η, t, J = 5,4 Hz), 7,70 (2 H, m), 8,16 (1 H, s), 8,85 (1 H,s), 9,65 (1 H, s).
Referenční příklad 7
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 2 a Referenčním příkladu 3 a použitím N-[3-(hydroxymethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 6, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,81 (4 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,58 (4 H, m), 2,74 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,30 (1 H, br), 7,65 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (2 H, m), 8,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz)
Referenční příklad 8
N-[3-(Hydroxymethyl)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid
MeO
1) 2-Dimethylaminomethylen-1,3-bis(dimethylimmonio)propan-bis-tetrafluorboritan (39,6 g, 111 mmolu) se suspenduje v ethanolu (550 ml). K získané suspenzi se přidá N-(5-amino-2-methoxyfenyl)acetamid (10,0 g, 55,5 mmolu) a směs se míchá 24 hodiny při teplotě olejové lázně 90 °C. Tetrahydrofuran (275 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (275 ml) se přidají k reakčnímu roztoku a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl ochlazen ledem. Přidá se chloroform (40 ml) a směs se zneutralizuje přidáním uhličitanu draselného. Vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním, promyjí se vodou a vysuší. Získají se tak žluté krystaly (38,44 g).
2) Tetrahydridoboritan sodný (4,20 g, 111 mmolů) se suspenduje v ethanolu (400 ml) a tato suspenze se ochladí ledem. Žluté krystaly (38,44 g), které byly získá• · • · • » • ·
ny shora pod ad 1), byly přidány k reakčnímu roztoku a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán ethylacetát (500 ml) a nasycený roztok chloridu sodného (400 ml) a směs byla intenzivně míchána. Po odstranění nerozpustných materiálů se vodná fáze a organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem (250 ml). Extrakt a shora uvedená organická fáze se spojí a vysuší se nad síranem hořečnatým. Získaný zbytek byl zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina (7,08 g) jako žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,19 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 4,66 (2 H, s), 5,43 (1 H, br s), 7,40 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,38 (1 H, s).
Referenční příklad 9
N-[3-(Chlormethyl)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid jako hydrochlorid
Me
N-[3-(Hydroxymethyl)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid (7,08 g, 28,8 mmolu), získaný v Referenčním příkladu 8, se rozpustí v thionylchloridu (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 6,5 hodiny. Nadbytečný thionylchlorid byl odpařen za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen. Směs se zahustí dosucha. Získá se tak titulní sloučenina (6,95 g) jako žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,28 (3 H, s), 4,09 (3 H, s), 5,12 (2 H, s), 7,85 (1 H, s), 9,01 (1 H, s), 9,15 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,23 (1 H, s), 9,96 (1 H, s).
Referenční příklad 10
N-[3-[(Diethylamino)methyl]-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid
N-[3-(Chlormethyl)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid jako hydrochlorid (2,00 g, 6,64 mmolu), získaný v Referenčním příkladu 9, se rozpustí v DMF (20 ml) a tato směs se ochladí ledem. Diethylamin (3,43 ml, 33,20 mmolu) se přidá k reakčnímu roztoku a směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát a směs se promyje dvakrát směsným roztokem nasyceného roztoku chloridu sodného (50 ml) a vody (50 ml). Organická fáze byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí na koloně NH-silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (1,16 g) jako hnědá kapalina.1 H-NMR spektrum <CDCI3) δ: 1,07 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 2,27 (3 H, s), 2,56 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 3,70 (2 H, s), 4,01 (3 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,01 (2 H, m), 8,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
Referenční příklad 11
N-[6-Methoxy-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 10 a použitím N-[3-(chlormethyl)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 9, byla získána titulní sloučenina jako světle-žlutý olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,69 (4 H, m), 2,27 (3 H, s), 2,42 (4 H, m), 3,61 (2 H, s), 4,01 (3 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,00 (1 H, br s), 8,01 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
nn é ······ · « 4 · · · yo · · · · ·· · · ·
Referenční příklad 12
N-[6-Methoxy-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamid
MeO
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 10 a použitím N-[3-(chlormethyl)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 10, byla získána titulní sloučenina jako světle-žlutý olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,44 (2 H, m), 1,58 (4 H, m), 2,27 (3 H, s), 2,55 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 4,01 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,00 (1 H, br s), 8,01 (1 H, s), 8,73 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Referenční příklad 13
3-[(Diethylamino)methy|]-6-methoxy-7-chinolinylamin
N-[3-[(Diethylamino)methyl]-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid (1,16 g, 3,85 mmolu), získaný v Referenčním příkladu 10, se rozpustí v 6N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a tato směs se míchá při 100 °C 3 hodiny. Reakční roztok se ochladí ledem, přidá se 4N vodný roztok hydroxidu sodného a pH směsi se upraví na hodnotu 10. Reakční roztok byl extrahován ethylacetátem (100 ml) a organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí na koloně NH-silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (810 mg) jako žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,06 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 3,67 (2 H, s), 3,97 (3 H, s), 4,27 (2 H, br s), 6,94 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,58 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
Referenční příklad 14
6-Methoxy-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylamin e β e e e e · · · · ·
9 9 · · 999 · 99· i :··:*: i: : ·: ; ··;· ·· · · ·· ·· · · ·
N-[6-Methoxy-3-(1-pyrroÍidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamid (1,28 g, 4,28 mmolu), získaný v Referenčním příkladu 11, se rozpustí v 6N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a získaná směs se míchá při 100 °C 3 hodiny. Reakční roztok se ochladí ledem, přidá se 4N vodný roztok hydroxidu sodného a pH směsi se upraví na hodno tu 10. Reakční roztok byl extrahován ethylacetátem (100 ml) a organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí na koloně NH-silikagelu. Získá se ták titulní sloučenina (816 mg) jako žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,79 (4 H, m), 2,54 (4 H, m), 3,72 (2 H, s), 3,97 (3 H, s), 4,28 (2 H, br s), 6,94 (1 H, s), 7,21 (1 H, s), 7,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
Referenční příklad 15
6-Methoxy-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylamin
N-[6-Methoxy-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamid (1,48 g, 4,94 mmolu), získaný v Referenčním příkladu 12, se rozpustí v 6N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a směs se míchá při 100 °C 3 hodiny. Reakční roztok se ochladí ledem, přidá se 4N vodný roztok hydroxidu sodného a pH směsi se upraví na hodnotu 10. Reakční roztok byl extrahován ethylacetátem (100 ml) a organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí na koloně NH-silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (800 mg) jako žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,44 (2 H, m), 1,57 (4 H, m), 2,41 (4 H, m), 3,57 (2 H, s), 3,98 (3 H, s), 4,27 (2 H, br s), 6,90 (1 H, s), 7,21 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
• 4
Referenční příklad 16
N-[6-Chlor-3-(hydroxymethyl)-7-chinolinyl]acetamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 8 a použitím N-(5-amino-2-chlorfenyl)acetamidu byla získána titulní sloučenina jako žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,12 (3 H, s), 7,42 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,66 (2 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1 H, s), 9,48 (1 H, s), 9,63 (1 H, s), 9,81 (1 H, s).
Referenční příklad 17
N-[6-Chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 8 a Referenčním příkladu 9 a použitím N-[6-chlor-3-(hydroxymethyl)-7chinolinyljacetamidu, získaného v Referenčním příkladu 16, byla získána titulní sloučenina jako hnědé krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,81 (4 H, m), 2,30 (3 H, s), 2,55 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1 H, br s), 7,82 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,86 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Referenční příklad 18
6-Chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylamin • 99 9 9 99 9 9 »9
999· 99 99 9999
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 13a použitím N-[6-chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyljacetamidu, získaného v Referenčním příkladu 17, byla získána titulní sloučenina jako světle-žluté krystaly. 1HNMR spektrum (CDCI3) δ: 1,80 (4 H, m), 2,54 (4 H, m), 3,72 (2 H, s), 4,42 (2 H, brs), 7,32 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 8,72 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Referenční příklad 19
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-7-chinolinyl]acetamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 3 a použitím N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 2, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,63 (8 H, m),
2,24 (3 H, s), 2,66 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,28 (1 H, s), 7,73 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1 H, m), 8,08 (1 H, s), 8,49 (1 H, brs), 8,86 (1 H, m).
Referenční příklad 20
3-(1-Azepanylmethyl)-7-chinolinylamin
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a použitím N-[3-(1-azepanylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 19, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,62 (8 H,
102 « 9 9 · * 9 9 S 9 9 9 ···· · · ·· · · · ·
m), 2,65 (4 H, m), 3,74 (2 H, s), 4,02 (2 H, brs), 6,96 (1 H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Referenční příklad 21
6-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylamin
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 6, Referenčním příkladu 2, Referenčním příkladu 3 a Referenčním příkladu 4 a použitím N-(5-amino-2-methylfenyl)acetamidu byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,72 a 1,82 (4 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,48 až 2,62 (4 H, m), 3,71 (2 H, s), 4,02 (2 H, br), 7,22 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Referenční příklad 22
N-[3-(Chlormethyl)-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
K suspenzi 4’-fluor-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl] [1,1’-bifenyl-4karboxamidu (550 mg, 1,29 mmolu) in THF (6,5 ml) se přidá ethylester chloruhličité kyseliny (0,245 ml, 2,59 mmolu) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zpracován s isopropyletherem. Získá se tak titulní sloučenina (447 mg) jako prášek. 1H-NMR spektrum spektrum (DMSO-d6) δ:
Á
103
5,02 (2 H, s), 7,34 (1 Η, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 až 7,92 (4 H, m), 7,99 až 8,05 (2 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,39 (1 H, m), 8,65 (1 H, s), 8,93 (1 H,d, J = 2,2 Hz), 10,70(1 H, s).
Referenční příklad 23
N-[6-Fluor-3-(hydroxymethyl)-7-chinolinyl]acetamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 6 a použitím N-(5-amino-2-fluorfenyl)acetamidu byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,18 (3 H, s), 4,69 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,44 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 11,8 Hz), 8,15(1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,78 (1 H, s), 9,98 (1 H, s).
Referenční příklad 24
N-[3-(Chlormethyl)-6-fluor-7-chinolinyl]acetamid jako hydrochlorid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 2 a použitím N-[6-fluor-3-(hydroxymethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 23, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 2,33 (3 H, s), 5,02 (2 H, s), 8,13 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 9,11 (1 H, s), 9,22 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,35 (1 H, d, J = 6,8 Hz).
··· • ·
Referenční příklad 25
6-Fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylamin
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 3 a v Referenčním příkladu 4 a použitím N-[3-(chlormethyl)-6-fluor-7-chinolinyl]acetamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 24, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,80 (4 H, m), 2,52 (4 H, m), 3,73 (2 H, s), 4,24 (2 H, br), 7,32 (2 H, m), 7,89 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 1,5 Hz).
Referenční příklad 26
N-[5-Amino-2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-4-brombenzamid
K roztoku 4-brom-N-(2-fluor-5-nitrofenyl)benzamidu (5,00 g, 14,7 mmolu) v dimethylsulfoxidu (25 ml) se přidá pyrrolidin (6,15 ml, 73,7 mmolu) a získaná směs se míchá při 60 °C 30 minut. K reakčnímu roztoku se přidá voda a výsledná sraženina byla isolována a promyta vodou. Vodný roztok (180 ml) získané sraženiny, zredukované železo (4,12 g, 73,7 mmolu) a chlorid vápenatý (818 mg, 7,37 mmolu) v 85% ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se nechá ochladit. Po zfiltrování celitem se filtrát zahustí a přidá se voda. Získá se tak N-[5-amino-2-(1pyrrolidinyl)fenyl-4-brombenzamid (5,00 g). 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,85 (4 H, m), 2,91 (4 H, m), 4,91 (2 H, br), 6,35 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1 H, s), 7,75 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 9,66 (1 H, s).
105:
• · • ě e • · · · · • ·
Referenční příklad 27
4-Brom-N-[3-formyl-6-(1-pyrrolidinyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 8-1) a použitím N-[5-amino-2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-4-brombenzamidu, získaného v Referenčním příkladu 26, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,91 (4 H, m), 3,34 (4 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,00 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,18 (1 H, s), 10,34 (1 H, s).
Referenční příklad 28 N-(2-Fluor-3-nitrofenyl)acetamin
K roztoku (233 ml) 2-fluor-3-nitroanilinu (18,2 g, 116 mol) v pyridinu se přidá anhydrid kyseliny octové (27,4 ml, 291 mmolu) a směs se míchá za teploty místnosti 16 hodin. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zpracován s isopropyletherem. Získá se tak titulní sloučenina (19,2 g) jako prášek. 1HNMR spektrum (CDCI3) δ: 2,30 (3 H, s), 7,24 až 7,34 (1 H, m), 7,56 až 7,70 (1 H, br), 7,72 až 7,81 (1 H, m), 8,64 až 8,72 (1 H, m).
106 φφφ φ φ
Referenční příklad 29 N-(3-Amino-2-fluorfenyl)acetamid
K roztoku (183 ml) N-(2-fluor-3-nitrofenyl)acetamidu (18,2 g, 91,7 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 28, v ethanolu se přidá 10% palladium na uhlí (1,82 g) a cyklohexen (27,9 ml, 275 mmolu) a získaná směs se míchá pod proudem dusíku při 60 °C po dobu 21 hodiny. Reakční kapalná směs se po ochlazení na teplotu místnosti zfiltruje. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zpracován s isopropyletherem. Získá se tak titulní sloučenina (14,2 g) jako prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,20 (3 H, s), 3,62 až 3,82 (2 H, br), 6,48 až 6,58 (1 H, m), 6,85 až 6,94 (1 H, m), 7,28 až 7,46 (1 H, br), 7,56 až 7,76 (1 H, m).
Referenční příklad 30
8-Fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinamin
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 6, v Referenčním příkladu 2, v Referenčním příkladu 3 a v Referenčním příkladu 4 a použitím N-(3-amino-2-fluorfenyl)acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 29, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,80 (4 H, m), 2,55 (4 H, m), 3,75 (2 H, s), 4,11 (2 H, br), 7,06 (1 H, m), 7,40 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1 H, m), 8,80(1 H, d, J = 2,1 Hz).
107 • · · · · φ φ φ β φ · • ··· φ · φ · φ · · φ ·
Referenční příklad 31
2-Methoxy-3-nitrobenzoová kyselina
NO,
1N hydroxid sodný se přidá k roztoku (50 ml) of methylesteru 2-methoxy-3nitrobenzoové kyseliny (4,96 g, 23,5 mmolu) v methanolu a získaná směs se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin. Methanol bylo odpařen za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Vodná vrstva se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a za sníženého tlaku zahuštěna. Získaný zbytek byl překrystalován ze směsi hexan-ethylacetát. Získá se tak titulní sloučenina (4,37 g) jako světle-žluté krystaly. Teplota tání: 224 až 226 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 4,02 (3 H, s), 7,25 až 7,34 (1 H, m), 7,91 (1 H, ddd, J = 0,6, 1,8 a 8,0 Hz), 8,10 (1 H, ddd, J = 0,8, 1,8, 8,4 Hz).
Referenční příklad 32
4-Brom-N-(2-methoxy-3-nitrofenyl)benzamid
K roztoku (350 ml) 2-methoxy-3-nitrobenzoové kyseliny (9,25 g, 46,9 mmolu), získané v Referenčním příkladu 31, v terc-butanolu se přidá triethylamin (9,9 ml, 70,35 mmolu) a difenylfosforylazid (11,2 ml, 51,6 mmolu) a získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí hexan:ethylacetát). Získá se tak předmětná sloučenina jako směs (13,0 g) s difenylfosforylazidem. K roztoku této směsi (50 ml) v ethylacetátu se přidá 4N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (100 ml) a tato směs se míchá při 50 °C 2 hodiny. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a výsledné krystaly byly promyty diisopropyletherem. K i
108 ·· ·* ·· ·· ·· · • · · · · · · · · ·· • · · · ···· · · · · • · · · ··· · · · suspenzi (150 ml) krystalů v tetrahydrofuranu se přidá 4-brombenzoylchlorid (10,0 g, 45,8 mmolu) a za chlazení ledem se přikape triethylamin (17,5 ml, 125 mmolu).
Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se 1N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaíuje ze směsi hexan - ethylacetát. Získá se tak titulní sloučenina (14,2 g) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,99 (3 H, s), 7,24 až 7,33 (1 H, m), 7,64 až 7,79 (5 H, m), 8,53 (1 H, br), 8,78 (1 H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz). Teplota tání: 162 až 163 °C.
Referenční příklad 33
N-(3-Amino-2-methoxyfenyl)-4-brombenzamid
K vodnému roztoku (440 ml) 4-brom-N-(2-methoxy-3-nitrofenyl)benzamidu (14,21 g, 40,5 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 32, v 90% ethanolu bylo přidáno zredukované železo (11,3 g, 20,3 mmolu) a chlorid vápenatý (2,25 g, 20,3 mmolu) a získaná směs se míchá při 100 °C 4 hodiny. Železo se odfiltruje přes Celíte a filtrát se promyje ethanolem. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn ethylacetátem, promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi hexan - ethylacetát. Získá se tak titulní sloučenina (11,18 g) jako bezbarvé krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,76 až 3,82 (5 H, m), 6,54 (1 H, dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 6,94 až 6,99 (1 H, m), 7,62 až 7,65 (2 H, m), 7,73 až 7,77 (2 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 8,37 (1 H, br). Teplota tání: 111 až 112°C.
109 • · · • φ » « 'φ ·
Referenční příklad 34
4-Brom-N-[3-(hydroxymethyl)-8-methoxy-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 6 a použitím N-(3-amino-2-methoxyfenyl)-4-brombenzamidu, získaného v Referenčním příkladu 33, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 4,11 (3 H, s), 4,73 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,48 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,71 až 7,78 (3 H, m), 7,96 až 8,03 (3 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,02 (1 H, s). Teplota tání: 185 až 187 °C.
Referenční příklad 35
4-Brom-N-[3-(chlormethyl)-8-methoxy-7-chinolinyl]benzamid jako hydrochlorid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 2 a použitím 4-brom-N-[3-(hydroxymethyl)-8-methoxy-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Referenčním příkladu 34, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDgOD) δ: 4,09 (3 H, s), 5,07 (2 H, s), 7,76 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,24 (2 H, s). Teplota tání: 167 až 169 °C.
1' li ' t -
• 9
110
Referenční příklad 36
Methylester 3-nitro-2-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoové kyseliny
9
9
·« 9 • · · · • 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9
9
MeO2C
O
NO.
Methylester 2-hydroxy-3-nitrobenzoové kyseliny (10,03 g, 50,9 mmolu) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a za chlazení ledem se přidá Ν,Ν-diisopropylethylamin (13,3 ml, 76,4 mmolu) a N-(methylsulfonyl)-N-fenylmethansulfonamid (21,82 g, 61 mmolu). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny. Tetrahydrofuran bylo odpařen za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl vysušen nad bezvódým síranem hořečnatým, zfiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl vyčištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí hexan - ethylacetát). Získá se tak titulní sloučenina (16,7 g) jako světle-žlutý olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 4,00 (3 H, s), 7,60 až 7,68 (1 H, m), 8,19 až 8,33 (2 H, m).
Referenční příklad 37
Methylester 3-nitro-2-vinylbenzoové kyseliny
MeO.
K roztoku (150 ml) methylesteru 3-nitro-2-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoové kyseliny (10 g, 30,4 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 36, v DMF se přidá vinyl-tributylcínn (10,7 ml, 36,48 mmolu) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (1,76 g, 1,52 mmolu) pod atmosférou dusíku (proplachováno) a směs se míchá při 80 °C 4 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvódým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Získaný • ·
111
zbytek byl vyčištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí hexan - ethylacetát). Získá se tak titulní sloučenina (4,91 g) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,89 (3 H, s), 5,24 (1 H, dd, J = 1,0, 17,6 Hz), 5,42 (1 H, dd, J = 1,2, 11,8 Hz), 7,17(1 H, dd, J = 11,4, 17,6 Hz), 7,44 až 7,52 (1 H, m), 7,89 (1 H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz), 7,98 (1 H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz). Teplota tání: 44 až 45 °C.
Referenční příklad 38
3-Nitro-2-vinylbenzoová kyselina
NO2
K roztoku (50 ml) methylesteru 3-nitro-2-vinylbenzoové kyseliny (4,91 g, 23,7 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 37, v methanolu se přidá 1N hydroxid sodný (50 ml, 50 mmolů) a získaná směs se míchá při 50 °C 1 hodinu. Methanol byl odpařen za sníženého tlaku a ke směsi se přidá voda. Vodná vrstva se promyje diisopropyletherem. Vodná vrstva se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl překrystalován ze směsi hexan - ethylacetát. Získá se tak titulní sloučenina (4,23 g) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 5,26 (1 H, d, J = 18,0 Hz), 5,40 (1 H, dd, J = 0,6 a 13,2 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 11,4 a 17,6 Hz), 7,42 až 7,49 (1 H, m), 7,83 (1 H, dd, J = 1,2 a
8,2 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,2 a 7,8 Hz), 10 až 12 (1 H, br). Teplota tání: 166 až 167 °C (krystalizace ze směsi rozpouštědel hexan - ethylacetát).
• ·
112
Referenční příklad 39 terc-Butylester 3-nitro-2-vinylfenylkarbamové kyseliny β β β e C • · 999 · 9 « · e « «e«
999 99999
Me
Me
NH2
K roztoku (400 ml) 3-nitro-2-vinylbenzoové kyseliny (7,86 g, 40,7 mmolu), získané v Referenčním příkladu 38, v terc-butanolu se přidá triethylamin (8,6 ml, 61,1 mmolu) a difenylfosforylazid (9,65 ml, 44,8 mmolu) a získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí hexan ethylacetát). Získá se tak titulní sloučenina (9,99 g) jako světle-žluté krystaly. 1HNMR spektrum (CDCI3) δ: 1,52 (9 H, s), 5,43 (1 H, dd, J = 1,0 a 18,0 Hz), 5,72 až 5,78 (1 H, m), 6,82 (1 H, dd, J = 11,4 a 18,4 Hz), 7,02 (1 H, br), 7,33 až 7,38 (1 H, m), 7,42 až 7,59 (1 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání: 120 až 121 °C.
Referenční příklad 40 terc-Butylester 3-amino-2-ethylfenylkarbamové kyselny
K roztoku (100 ml) řerc-butylesteru 3-nitro-2-vinylfenylkarbamové kyseliny (5,0 g, 18,9 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 39, v ethanolu se přidá 5% palladium na uhlí (1 g) a získaná směs se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti 5 hodin. Palladium na uhlí se odstraní odfiltrováním na Celitu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl vyčištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí hexan - ethylacetát). Získá se tak titulní sloučenina (3,88 g) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,15 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,51 (9 H, s), 2,52 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 3,62 (2 H, br), 6,21 (1 H, br), 6,48 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,1 Hz), 6,96 až 7,02 (1 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání: 109 až110°C.
« ·
113
Referenční příklad 41 řerc-Butylester 3-[(4-brombenzoyl)amino]-2-ethylfenylkarbamové kyseliny
Me
Me O
Br
K roztoku (50 ml) řerc-butylesteru 3-amino-2-ethylfenylkarbamové kyseliny (3,78 g, 16,0 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 40, v tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidá triethylamin (6,70 ml, 48 mmolů) a 4-brombenzoylchlorid (3,87 g, 17,6 mmolu) a získaná směs se míchá 1 hodinu. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta 1N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl překrystalován ze směsi hexan - ethylacetát. Získá se tak titulní sloučenina (6,58 g) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 1,17 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,52 (9 H, s), 2,62 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 6,27 (1 H, s), 7,19 až 7,27 (1 H, m), 7,48 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 až 7,68 (6 H, m). Teplota tání: 181 až 183 °C.
Referenční příklad 42
N-(3-Amino-2-ethylfenyl)-4-brombenzamid
K roztoku řerc-butylesteru 3-[(4-brombenzoyl)amino]-2-ethylfenylkarbamové kyseliny (6,48 g, 15,45 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 41, ve směsi ethylacetátu s tetrahydrofuranem (50 ml a 30 ml) se přidá 4N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (60 ml) a získaná směs se míchá při 60 °C 3 hodiny. Postupně se přidá voda a uhličitan draselný a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina (4,53 g) jako bezbarvé krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,20 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 2,57 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 3,70 • · (2 H, br), 6,61 (1 Η, dd, J = 1,2 a 7,8 Hz), 7,02 až 7,09 (1 H, m), 7,16 až 7,20 (1 H, br), 7,60 až 7,64 (3 H, m), 7,73 (2 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání: 169 až 170 °C.
Referenční příklad 43
4-Brom-N-[8-ethyl-3-(hydroxymethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 6 a použitím N-(3-amino-2-ethýlfenyl)-4-brombenzamidu, získaného v Referenčním příkladu 42, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d3) δ: 1,15 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 3,28 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,74 (2 H, s), 5,46 (1 H, t, J = 3,6 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 až 7,80 (3 H, m), 7,84 až 8,00 (2 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,89 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,25 (1 H, s). Teplota tání: 202 až 204 °C.
Referenční příklad 44
4-Brom-N-[3-(chlormethyl)-8-ethyl-7-chinolinyl]benzamid jako hydrochlorid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 2 a použitím 4-brom-N-[8-ethyl-3-(hydroxymethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Referenčním příkladu 43, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CD3OD) 8: 1,30 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 3,33 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 5,10 (2 H, s), 7,75 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,28 až 9,30 (2 H, m). Teplota tání: 170 až 172 °C.
115
• 9*9
9 βe e
999 99999
9··
9 9 9 9
Referenční příklad 45
4’-Chlor-N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 22 a použitím 4’-chlor-N-[3-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 6, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 5,01 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (2 H, m), 8,13 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,82 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,67 (1 H, s).
Referenční příklad 46
N-(3-Amino-2-methylfenyl)-4-brombenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 33 a použitím 4-brom-N-(2-methyl-3-nitrofenyl)benzamidu byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,90 (3 H, s), 4,91 (2 H, s), 6,48 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (1 H, m), 7,72 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 9,81 (1 H, s).
»
116 β β
• ·
Referenční příklad 47
4-Brom-N-(3-formyl-8-methyl-7-chinolinyl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 8-1) a použitím N-(3-amino-2-methylfenyl)-4-brombenzamidu, získaného v Referenčním příkladu 46, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,69 (3 H, s), 7,78 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,94 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,32 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,26 (1 H,s), 10,46(1 H, s).
Referenční příklad 48
4-Brom-N-[3-(hydroxymethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]benzamid
OH
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 1 a použitím 4-brom-N-(3-formyl-8-methyl-7-chinolinyl)benzamidu, získaného v Referenčním příkladu 47, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,65 (3 H, s), 4,74 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,48 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,89 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,31 (1 H, s).
c
117 • 9 • 9 9 9 9 9 e • 9 99 9 9 9
Referenční příklad 49
4-Brom-N-[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]benzamid jako hydrochlorid
Cl
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 2 a použitím 4-brom-N-[3-(hydroxymethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v , Referenčním příkladu 48, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 2,74 (3 H, s), 5,09 (2 H, s), 7,76 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,97 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,25 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,26 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Referenční příklad 50
8-Methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylamin
Me
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 3 a v Referenčním příkladu 4 a použitím 4-brorn-N-[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]benzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,43 (2 H, m), 1,56 (4 H, m), 2,40 (4 H, m), 2,59 (3 H, s), 3,59 (2 H, s), 4,02 (2 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,77 (1 H, d, J = 2,0 Hz).'
Referenční příklad 51
3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinylamin
Me
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 3 a v Referenčním příkladu a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyljbenzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 49, byla získát · ·
118 na titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,62 (8 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,65 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 3,99 (2 H, s), 7,00 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,81 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Referenční příklad 52
N-[3-(Chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 22 a použitím 4’-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1,-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 19, byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,68 (3 H, s), 5,04 (2 H, s), 7,25 až 7,42 (2 H, m), 7,70 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 až 7,93 (5 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 9,00 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,32 (1 H, s).
Referenční příklad 53
N-(5-Amino-2-methylfenyl)-4-brombenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 33 a použitím 4-brom-N-(2-methyl-5-nitrofenyl)benzamidu byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,22 (3 H, s), 3,66 (2 H, br), 6,42 až 6,52 (1 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 až 7,50 (1 H, m), 7,54 až 7,68 (3 H, m), 7,73 (2 H, d, J = 8,4 Hz).
119 • « · · · · · * · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
Referenční příklad 54
4-Brom-N-(3-formyl-6-methyl-7-chinolinyl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 8-1) a použitím N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-brombenzamidu, získaného v Referenčním příkladu 53, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,52 (3 H, s), 7,79 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1 H, s), 8,31 (1 H, s), 8,85 (1 H, m), 9,22 (1 H, m), 10,22 (2 H, s).
Referenční příklad 55
4-Brom-N-[3-(hydroxymethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 1 a použitím 4-brom-N-(3-formyl-6-methyl-7-chinolinyl)benzamidu, získaného v Referenčním příkladu 54, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,44 (3 H, s), 4,71 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,46 (1 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,98 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,15 (1 H, m), 8,80 (1 H, m), 10,18 (1 H,s).
Referenční příklad 56
4-Brom-N-[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]benzamid jako hydrochlorid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 2 a použitím 4-brom-N-[3-(hydroxymethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v
120 ·· ·· ·· ♦· *e 4 • 9 9 · 9 9 9 4 · 44
9 9 9 9 9 4» 4 · 4 · ·
4 44444 44 44« 4 4 « · 4
4 4 4 4 4 '4 4 · «
9 9 9 4 4 φ 4 44 4
Referenčním příkladu 55, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSOde) δ: 2,55 (3 H, s), 5,08 (2 H, s), 7,79 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,50 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,34 (1 H, s).
Referenční příklad 57
4’-Fluor-N-(3-formyl-8-methyl-7-chinolinyl)(1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
H
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 50 a použitím 4-brom-N-(3-formyl-8-methyl-7-chinolinyl)benzamidu, získanéjp v Referenčním příkladu 47, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,72 (3 H, s), 7,30 až 7,44 (2 H, m), 7,79 až 7,93 (5 H, m), 8,06 až 8,20 (3 H, m),
8,96 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,33 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,27 (1 H, s), 10,43 (1 H, s). Teplota tání: 236 až 239 °C (rozkl.) (krystalizace ze směsi rozpouštědel: ethylacetát tetrahydrofuran).
Referenční příklad 58
4’-Fluor-N-[3-(1 -hydroxyethyl)-8-methyl-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
K roztoku (30 ml) 4,-fluor-N-(3-formyl-8-methyl-7-chinolinyl)[1,r-bifenyl]-4karboxamidu (1 g), získaného v Referenčním příkladu 57, v suchém tetrahydrofuranu se přidá 3M methylmagnesiumbromid (8,7 ml) pod proudem dusíku při teplotě místnosti a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. K reakčnímu roztoku se opatrně přidá voda a směs byla extrahována směsí ethylacetát - tetrahydrofuran. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen nad bezvodým
121 • φ · · φφ φφ φφ φ φ · φ * φ φφ φ φ φφ φ φφ · φ φφφ · φφφ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ Φ1 φφ φφ φφ φφ φφ φ síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalován ze směsi ethylacetát - diethylether. Získá se tak titulní sloučenina (0,85 g) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,48 (3 H, d, J =
6,2 Hz), 2,68 (3 H, s), 4,90 až 5,10 (1 H, m), 5,49 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,27 až 7,41 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 až 7,90 (5 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,94 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,27 (1 H, s). Teplota tání: 189 až 192 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - diethylether).
Referenční příklad 59
N-[3-(1 -Chlorethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 2 a použitím 4’-fluor-N-[3-(1 -hydroxyethyl)-8-methyl-7-chinolinyl][1 ,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 58, byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,97 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 5,66 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 7,27 až 7,41 (2 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 až 7,96 (5 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,35 (1 H, s).
Referenční příklad 60
4’-Fluor-N-[3-(1 -hydroxypropyl)-8-methyl-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 58 a použitím 4’-fluor-N-(3-formyl-8-methyl-7-chinolinyl)[1 ,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 57, byla získána titulní sloučenina.1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,68 až 1,88 (2 H, m), 2,68 (3 H, s), 4,67
122 fte ce e '· · · • *
až 4,80 (1 H, m), 5,47 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,26 až 7,41 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 až 7,90 (5 H, m), 8,09 až 8,25 (3 H, m), 8,91 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 204 až 208 °C (krystalizační rozpouštědlo: diethylether).
Referenční příklad 61
N-[3-(1 -Chlorpropyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 2 a použitím 4’-fluor-N-[3-(1 -hydroxypropyl)-8-methyl-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 60, byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (DMSO-de) δ; 1,01 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2,12 až 2,37 (2 H, m), 2,68 (3 H, s), 5,37 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 7,26 až 7,44 (2 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 až 7,95 (5 H, m), 8,05 až 8,22 (2 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,02 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,33(1 H, s).
Referenční příklad 62
4’-Fluor-N-{3-thydroxy(fenyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 58 a použitím 4’-fiuor-N-(3-formyl-8-methyl-7-chinolinyl)[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 57, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de + H2O) δ: 2,64 (3 H, s), 6,01 (1 H, s), 7,20 až 7,53 (7 H, m), 7,64 (1
H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 až 7,91 (5 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1 H, br), 8,92
123 φ
• φ
(1 Η, d, J — 2,2 Hz), 10,30 (1 Η, s). Teplota tání: 182 až 186 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - diisopropylether).
Referenční příklad 63
N-{3-[Chlor(fenyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}-4'-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 2 a použitím 4’-fluor-N-{3-[hydroxy(fenyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}[1,1 ’-b ifeny l]-4karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 62, byla získána titulní sloučenina. 1H,NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,67 (3 H, s), 6,84 (1 H, s), 7,25 až 7,50 (5 H, m), 7,53 až 7,63 (2 H, m), 7,70 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 až 7,96 (5 H, m), 8,10 až 8,21 (2 H, m), 8,45 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,02 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 10,34 (1 H, s).
Referenční příklad 64
N-[3-(Chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 22, a použitím 4’-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 37, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,50 (3 H, s), 5,02 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,80 až 7,90 (5 H, m), 8,12 až 8,18 (3 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,17(1 H, s).
• · • · · · · · · · · · ·
Referenční příklad 65
2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyridin-7-amin
Roztok 2,4-diaminobenzaldehydu (1,00 g, 7,34 mmolu), 1-methyl-4-piperidinonu (1,08 ml, 8,81 mmolu) a 4N vodný roztok hydroxidu sodného (11 ml) v ethanolu (70 ml) se míchá při 60 °C 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodným roztokem uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Získaný surový produkt se vyčistí chromatografií na NH-silikagelu (eluce ethylacetátem) a potom se zpracuje se směsí ethylacetát - isopropylether (1:5). Získá se tak titulní sloučenina (666 mg) jako prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,37 (3 H, s), 2,71 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 2,96 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,56 (2 H, s), 5,58 (2 H, br), 6,80 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,87 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,4 Hz), 7,48(1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1 H, s).
Referenční příklad 66
7-/Amino-8-methyl-3-chinolinkarboaldehyd
Me
Suspenze 2-methyl-1,3-benzendiaminu (30,0 g, 246 mmolu) a 2-dimethylaminomethylen-1,3-bis (dimethylimmonio)propan-bis-tetrafluorboritanu (263 g, 737 mmolů) v isopropanolu (500 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 16 hodin. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. K reakčnímu roztok se přidá 1N kyselina chlorovodíková (500 ml). Směs se míchá při 70 °C 5 hodin za zahřívání a pak se nechá ochladit na teplotu místnosti. Výsledná sraženina byla isolována a promyta vodou, acetonitrilem a isopropyletherem. Suspenze získané sraženiny (61,6 g) a uhličitanu draselného (170 g, 1,23 molu) v ethylacetátu (500 ml) s vodou (500 ml) byla intenzivně míchána za zahřívání na 90 °C a ponechána ochladit na teplotu místnosti.
e '1
125 • · '· · 9 9 · · . 9 · ' · ·
V ··· · « · · · · · ··♦·
9 9 9 9 · 9 ’· · 9 ' ·· ·· ·· «9 ·· 9
Organická vrstva byla odělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena nad síranem sodným a nechána projit silikagelem (100 g) na skleněném filtru. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný surový produkt byl zpracován s isopropyletherem. Získá se tak titulní sloučenina (35,4 g) jako prášek.
.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,43 (3 H, s), 6,17 (2 H, br), 7,15 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 9,04 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 10,03 (1 H, s).
Referenční příklad 67
8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinamin
K suspenzi 7-amino-8-methyl-3-chinolinkarboaldehydu (21,00 g, 112,8 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 66, v dichlorethanu (210 ml) se přidá pyrrolidin (28,28 ml, 145,0 mmolu) a triacetoxyhydridoboritan sodný (35,84 g, 169,2 mmolu) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 4,5 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se intenzivně míchá. Organická vrstva se oddělí a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se vyčistí na koloně NH-silikagelu (Fuji Silysia Chemical Lyd. Pro. No DM1020, eluční rozpouštědlo: ethylacetát). Získá se tak titulní sloučenina (25,7 g) jako viskózní olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,79 (4 H, m), 2,54 (4 H, m), 2,59 (3 H, s), 3,74 (2 H, s), 3,98 (2 H, s), 6,98 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Referenční příklad 68
2-Fluor-4-(4-fluorbutoxy)benzoová kyselina
1-Brom-4-fluorbutane (3,57 g, 23,1 mmolu) se přidá po kapkách ke směsi 2fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (3,00 g, 19,2 mmolu), ethanolu (11,5 ml), vody (2,3
126 '4 4 ’· ·
4 · 4 « ml) a hydroxidu draselného (2,37 g, 42,3 mmolu) při 80 °C a získaná směs se míchá při 80 °C 17 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Nerozpustné materiály se odfiltrují a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina (1,73 g) jako světlehnědý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,82 (2 H, m), 4,09 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,42 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 4,58 (2 H, m), 6,86 (1 H, m), 6,87 (1 H, m), 7,80 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 12,84 (1 H, s).
Referenční příklad 69
Fluor-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)benzoová kyselina
F O
OH
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 68, a použitím 1,1,1-trifluor-4-jodbutanu byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,97 (2 H, m), 2,44 (2 H, m), 4,13 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 6,89 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,90 (1 H, m) 7,84 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 14,44 (1 H,
s)·
Referenční příklad 70
4-(2-Ethoxyethoxy)-2-fluorbenzoová kyselina
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 68, a použitím 1-brom-2-ethoxyethanu byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,11 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,48 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,68 (2 H, m), 4,16 (2 H, m), 6,87 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 6,89 (1 H, m), 7,79 (1 H, m), 12,84 (1 H, s).
127 • · ·
Referenční příklad 71
2-Fluor-4-(3-methylbutoxy)benzoová kyselina
Me
F O
O
OH
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 68, a použitím 1-jod-3-methylbutanu byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,62 (2 H, q, J = 6,8
Hz), 1,77 (1 H, s), 4,07 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 6,87 (2 H, m), 7,81 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 12,85 (1H,s).
Referenční příklad 72
Methylester 4-[(1Z)-2-nitropent-1-enyl]benzoové kyseliny
Me
O
OMe
Butylamin (8,31 ml, 84,1 mmolu) a methylester 4-formylbenzoové kyseliny (10,6 g, 64,7 mmolu) se vaří pod zpětným chladičem v benzenu (50 ml) v DeanStarkově zachycovači tak dlouho, dokud se neisoluje teoretické množství vody. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ledová kyselina octová (30 ml) a nitrobutan (10,0 g, 97,0 mmolu) a směs se míchá při 110 °C 4 hodiny. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Nerozpustné materiály byly odfiltrovány a vysušeny. Získá se tak titulní sloučenina (7,53 g) jako světle-žlutý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,67 (2 H, m), 2,78 (2 H, m), 3,95 (3 H, s), 7,45 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,10 (2 H, ddd, J = 8,2, 2,0 a 1,8 Hz).
128
9
9 9 9 9 99 9 » 9 ·
99 * 9 999 9 999
9 999 9 9 9 9 9 9 .9 9 9999
9 999 9 99 9
Referenční příklad 73
Methyester 4-(2-oxopentyl)benzoové kyseliny
K roztoku (82 ml) methylesteru 4-[(1Z)-2-nitropent-1-enyl]benzoové kyseliny (5,50 g, 22,0 mmolu), získané v Referenčním příkladu 72, a práškovaného železa (7,40 g, 132 mmolu) v methanolu se přidá po kapkách konc. kyselina chlorovodíková (37,0 ml) při 65 °C a získaná směs se míchá při 65 °C 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje diethyletherem a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: směs hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1). Získá se tak titulní sloučenina (2,53 g) jako světle-žlutá kapalina. 1H-NMR spektrum (CDCIa) δ: 0,88 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,59 (2 H, m), 2,44 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,74 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,27 (2 H, m), 7,99 (2 H, dt, J = 8,5, 1,9 Hz).
Referenční příklad 74 4-(2-Oxopentyl)benzoová kyselina
Směs methylesteru 4-(2-oxopentyl)benzoové kyseliny (2,84 g, 12,9 mmolu), získané v Referenčním příkladu 73, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a methanolu (30 ml) se míchá při 65 °C 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí se přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Nerozpustné materiály byly odfiltrovány a vysušeny. Získá se tak titulní sloučenina (2,00 g) jako světle-žlutý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,82 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (2 H, m), 2,50 (2 H, m), 3,85 (2 H, s), 7,30 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2 H, dt, J = 8,3, 1,9 Hz), 12,82 (1 H, s).
129 ·· · · ·· ·* · • 9 9 · · β β 9 c β β
9·· 9 9 99 9 9··
9 999 9 9 9 9 ·*· · 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 ·
Referenční příklad 75
4-(2-Oxobutyl)benzoová kyselina
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 74, a použitím methylesteru 4-(2-oxobutyl)benzooové kyseliny byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,53 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 3,86 (2 H, s), 7,29 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,9 Hz), 7,87 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,9 Hz), 12,88(1 H, s).
Referenční příklad 76
4-(2-oxohexyl)benzoová kyselina
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 74, a použitím methylesteru 4-(2-oxohexyl)benzoové kyseliny byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,83 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,22 (2 H, m), 1,44 (2 H, m), 2,50 (2 H, m), 3,85 (2 H, s), 7,28 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2 H, dt, J = 8,3, 1,8 Hz), 12,83 (1 H, s).
Referenční příklad 77
Methylester 4-(3-methyl-2-oxobutyl)benzoové kyseliny
Směs práškovaného zinku (1,70 g, 26,0 mmolu), 1,2-dibromethanu (0,087 ml, 1,0 mmolu) a THF (2 ml) se míchá při 65 °C 15 minut a získaná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá trimethylsilylchlorid (0,1
V'
f.'o
130 ·<· 9* 99 99 ·· *
4·· · · 4 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9999 99 9
99 99 99 99 9 ml, 0,8 mmolu) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, načež se ochladí na 0° C. K reakčnímu roztoku se přidá po kapkách roztok (11 ml) methylesteru 4-(brommethyl)benzoové kyseliny (4,93 g, 21,5 mmolu) v THF při 0 °C a směs se míchá při 5° C 3 hodiny. Získá se tak organická zinečnatá směs. Směs kyanidu měďnatého (1,75 g, 20,0 mmolu), chloridu lithného (1,70 g, 40,0 mmolu) a THF (20 ml) se ochladí na -70 °C a přidá se organická zinečnatá směs. Směs se zahřívá na 20 °C a ochladí se na -70 °C. K reakčnímu roztoku se přidá 2-methylpropanoylchlorid (1,68 ml, 16,0 mmolu) a získaná směs se postupně zahřeje na 0 °C. Přidá se 6N kyselina chlorovodíková (10 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: směs hexan - ethylacetát v poměru 4:1). Získá se tak titulní sloučenina (3,05 g) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,12 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,72 (1 H, m), 3,81 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,28 (2 H, m), 8,00 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,8 Hz).
Referenční příklad 78
4-(3-Methyl-2-oxobutyl)benzoová kyselina
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 74, a použitím methylesteru 4-(3-methyl-2-oxobutyl)benzoové kyseliny, získaného v Referenčním příkladu 77, byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1HNMR spektrum (CDCI3) δ: 1,13 (6 H, d, J = 7,1 Hz), 2,73 (1 H, m), 3,83 (2 H, s), 7,30 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (2 H, d, J = 8,3 Hz).
• ·
131 « « e β • ··· · · β ·» • · ·
Referenční příklad 79
Methylester 4-(2-cyklopropyl-2-oxoethyl)benzoové kyseliny
OMe
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 77, a použitím cyklopropankarbonylchloridu byla získána titulní sloučenina jako kapalný prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,13 (2 H, m), 0,88 (2 H, m), 1,05 (1 H, m), 2,90 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,32 (2 H, dt, J = 8,3 a 1,7 Hz), 7,97 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,8 Hz).
Referenční příklad 80
4-(2-Cyklopropyl-2-oxoethyl)benzoová kyselina
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 74, a použitím methylesteru 4-(2-cyklopropyl-2-oxoethyl)benzoové kyseliny, získaného v Referenčním příkladu 79, byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1HNMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,88 (4 H, m), 1,21 (1 H, m), 2,80 (2 H, s), 7,37 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 12,74 (1 H, s).
Referenční příklad 81
Methylester 4-(4-methyl-2-oxopentyl)benzoové kyseliny
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 77, a použitím 3-methylbutanoylchloridu byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 (1 H, m), 2,34 '&ť
132 • 999 · · (2 Η, m), 3,72 (2 Η, s), 3,91 (3 Η, s), 7,27 (2 Η, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,8 Hz).
Referenční příklad 82
4-(4-Methyl-2-oxopentyl)benzoová kyselina
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 74, a použitím methylesteru 4-(4-methyl-2-oxopentyl)benzoové kyseliny, získaného v Referenčním příkladu 81, byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1HNMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,84 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,03 (1 H, m), 2,39 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,83 (2 H, s), 7,29 (2 H, dt, J = 8,3 a 1,7 Hz), 7,87 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,9 Hz), 12,85 (1 H, s).
Referenční příklad 83
Methylester 4-(2-oxo-2-tetrahydrofuran-2-ylethyl)benzoové kyseliny
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 77, a použitím tetrahydrofuran-2-karbonylchloridu, byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,89 (3 H, m), 2,18 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,91 (2 H, m), 3,94 (2 H, s), 4,39 (1 H, m), 7,29 (2 H, dt, J = 8,5 a 1,8 Hz), 7,99 (2 H, dt, J = 8,3 a 1,9 Hz).
133 e β β • ··«
Referenční příklad 84
4-(2-Oxo-2-tetrahydrofuran-2-ylethyl)benzoová kyselina
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 74, a použitím methylesteru 4-(2-oxo-2-tetrahydrofuran-2-ylethyl)benzoové kyseliny, získaného v Referenčním příkladu 83, byla získána titulní sloučenina jako světle-žlutý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,96 (4 H, m), 3,84 (2 H, m), 3,97 (2 H, s), 4,41 (1 H, m), 7,30 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,87 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 12,85 (1 H, s).
Referenční příklad 85
Methylester 4-(2-oxo-2-tetrahydrofuran-3-ylethyl)benzoové kyseliny
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 77, a použitím tetrahydrofuran-3-kařbonylchloridu byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá kapalina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,13 (3 H, m), 3,30 (1 H, m), 3,83 (2 H, s), 3,87 (3 H, m), 3,92 <3 H, s), 7,28 (2 H, dt, J = 8,5 a 1,7 Hz), 8,02 (2 H, dt, J =
8,3 a 1,9 Hz).
Referenční příklad 86
4-(2-Oxo-2-tetrahydrofuran-3-ylethyl)benzoová kyselina
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 74, a použitím methylesteru 4-(2-oxo-2-tetrahydrofuran-3-ylethyl)benzoové kyseliny, získaného v Referenčním příkladu 85, byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,02 (2 H, m), 3,38 (1 H, m), 3,66 (2 H, m), 3,79 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 3,98 (2 H, s), 7,31 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (2 H, ddd, J = 8,4, 3,9 a 2,1 Hz), 12,88(1 H,s).
Referenční příklad 87
8-Methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-chinolinamin
Zpracováním stejným způsobem, jako je uvedeno v Referenčním příkladu 67, a použitím 7-amino-8-methyl-3-chinolinkarboaldehydu, získaného v Referenčním příkladu 66, byla získána titulní sloučenina jako prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,28 (3 H, s), 2,42 (8 H, m), 2,59 (3 H, s), 3,63 (2 H, s), 4,00 (2 H, s), 7,00 (í H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 1
4’-Chlor-N-[3-[(dimethylamino)methyl]-7-ehinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
K roztoku N-[(7-amino-3-chinolinyl)methyl]-N,N-dimethylaminu (87 mg, 0,432 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 4,4’-chlor[1,r-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny (101 mg, 0,432 mmolu) a dimethylaminopyridinu (52,8 mg, 0,432 mmolu) v dimethylformamidu (2 ml) se při 0 °C přidá ethyldimethylaminopropylkarbodiimid jako hydrochlorid (101 mg, 0,432 mmolu) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně oxidu hlinitého (eluční rozpouštědlo: ethylacetát) a zpracován se směsí ethylacetát - isopropylether (1:5). Získá se tak titulní sloučenina (120 mg) jako prášek. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,21 (6 H, s), 3,59 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (2 H, m), 8,13 (3 H, m), 8,60 (1 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,63 (1 H, s). FAB-MS (pos.): 416 [M+H]+. Teplota tání: 236 až 238 °C (krystalizace ze směsi ethylacetát - isopropylether).
Příklad 2
N-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a [1,1’-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,44 (1 H, m), 7,53 (2 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 7,88 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (2 H, m), 8,14 (3 H, m), 8,59 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,61 (1 H, s). FAB-MS (pos): 408 [M+H]+. Teplota tání: 192 až 194 °C (krystalizační rozpouštědlo: ethylacetát isopropylether).
Příklad 3
4’-Methoxy-N-[3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyi)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 4’-methoxy[1,T-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny byla získána titulní slou• ··· · ·
136 čenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 3,82 (3 H, s), 7,08 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (2 H, m), 8,10 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,81 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,57 (1 H, s). FAB-MS (pos): 438 [M+HJ+. Teplota tání: 202 až 204 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 4
4’-Fluor-N-[3-(1 -py rrolid i ny I methy l)-7-chi nol lny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1 pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,85 (4 H, m), 7,97 (2 H, m), 8,14 (3 H, m), 8,59 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,81 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,61 (1 H, s). FAB-MS (pos): 426 [M+H]+. Teplota tání: 210 až 212 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 5
4’-Methyl-N-[3-(1 -pyrrolid inylmethy l)-7-ch inolinyl][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1 pyrrolidinyImethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu. 5, a 4’-methyl[1,r-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), • 9 • · β »9 c « ««« 9 eee • 9 ·99 99 99 999 9 9999 i -3*7 ·· · ···· · · ·
ID/ · · · · 99 99 *9 9
3,77 (2 Η, s), 7,33 (2 Η, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (2 H, m), 8,11 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,81 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,59 (1 H, s). FAB-MS (pos): 422 [M+H]+. Teplota tání: 206 až 208 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 6
4’-Chlor-N-[3-(1 -py rro lid i nyl methy l)-7-ch in ol iny l][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 4’-chlor[1,1’-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (2 H, m), 8,13 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,62 (1 H, s). FAB-MS (pos): 442 [M+H]+, Teplota tání: 217 až 220 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 7
6-Fenyl-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 6-fenylnikotinové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR · ·
138 spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 7,55 (3 H, m),
7,96 (2 H, m), 8,20 (4 H, m), 8,45 (1 H, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,26 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,76 (1 H, s). FAB-MS (pos): 409 [M+H]+.
Teplota tání: 208 až 210 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 8
6-(4-Methoxyfenyl)-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid
4» ·
4 ® 4
444 4 4
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 6-(4-methoxyfenyl)nikotinové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,10 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,96 (2 H, m), 8,11 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,19 (3 H, m), 8,40 (1 H, dd, J = 8,4 a 2,1 Hz), 8,58 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,21 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,72 (1 H, s). FAB-MS (pos): 439 [M+H]+. Teplota tání: 246 až 248 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 9
6-(4-Fluorfenyl)-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 6-(4-fluorfenyl)nikotinové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H139
NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 Η, m), 3,76 (2 Η, s), 7,38 (2 Η,
m), 7,96 (2 Η, m), 8,18 (2 Η, m), 8,28 (2 Η, m), 8,45 (1 Η, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,25 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,76 (1. H, s). FAB-MS (pos): 427 [M+H]+. Teplota tání: 218 až 220 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Přikladlo
6-(4-Methylfenyl)-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid • 4 ·· ·· • · · · · • 4 4 β »
4 444 4 4
4 β 4 C
4 4 4 4 4 4
44 44
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 6-(4-methylfenyl)nikotinové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,39 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,36 (2 H, d, J - 8,1 Hz), 7,96 (2 H, m), 8,11 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (2 H, m), 8,42 (1 H, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,23 (1 H, m), 10,74 (1 H, s). FAB-MS (pos): 423 [M+H]+, Teplota tání: 226 až 228 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 11
6-(4-Chlorfenyl)-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolÍnyl]nikotinamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 6-(4-chlorfenyl)nikotinové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H a
·· ·« ·
140
NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,62 (2 H, d,
J = 9,0 Hz), 7,96 (2 H, m), 8,17 až 8,26 (4 H, m), 8,47 (1 H, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz),
8,59 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,26 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,77 (1 H, s). FABMS (pos): 443 [M+H]+. Teplota táni: 223 až 225 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
·· ·· • · · • ·· · * · · ·· ··· ····· • · · · · · · ·· ·· ·· ·
Příklad 12
4-Fenyl-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-1-piperidin-karboxamid
K roztoku 3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrpchloridu (150 mg, 0,569 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 5, a triethylaminu (0,0791 ml, 0,569 mmolu) v dimethylacetamidu (3 ml) se přidá karbonyldiimidazol (111 mg, 0,682 mmolu) při 0 °C a směs se míchá 1 hodinu. K získanému roztoku se přidá 4-fenylpiperidin jako hydrochlorid při teplotě místnosti a vzniklá směs se míchá 2 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně oxidu hlinitého (eluční rozpouštědlo: ethylacetát) a zpracován se směsí ethylacetát - isopropylether (1:5). Získá se tak titulní sloučenina (18,8 mg) jako prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 až 1,67 (2 H, m), 1,71 (4 H, m), 1,81 až 1,85 (2 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,77 (1 H, m), 2,94 (2 H, m), 3,73 (2 H, s), 4,32 až 4,36 (2 H, m), 7,18 až 7,34 (5 H, m), 7,73 až 7,82 (2 H, m), 8,07 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,73 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,87 (1 H, s). FAB-MS (pos): 415 [M+H]+. Teplota tání: 222 až 224 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
141
Příklad 13
4-(4-Methoxyfenyl)-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-1-piperidin-karboxamid
Φ· φ· • φ φ · • · φ · • · φφφ φ φ ' · φφ φ φ
9« ΦΦ
Φ φ Φ Φ • Φ φΦ β Φ Φ Φ · • Φ Φ ·
ΦΦ ΦΦ φφ φ
Φ ΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦΦ Φ Φ ·'
ΦΦ *
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 12 a použitím 3(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 4-(4-methoxyfenyl)piperidinu byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,55 až 1,62 (2 H, m), 1,71 (4 H, m), 1,78 až 1,82 (2 H, m), 2,49 (4 H, m), 2,71 (1 H, m), 2,91 (2 H, m), 3,72 (5 H, m), 4,31 až 4,35 (2 H, m), 6,87 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (2 H, m), 8,07 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,88 (1 H, s). FAB-MS (pos): 445 [M+HJ+. Teplota tání: 241 až 243 °C (krystalizační rozpouštědlo: ethylacetát - isopropylether).
Příklad 14
4-(4-Fluorfenyl)-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-1-piperidin-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 12 a použitím 3(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 4-(4-fluorfenyl)piperidinu byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,56 až 1,64 (2 H, m), 1,71 (4 H, m), 1,80 až 1,84 (2 H, m), 2,47 (4 H, m), 2,78 (1 H, m), 2,92 (2 H, m), 3,73 (2 H, s), 4,31 až 4,36 (2 H, m), 7,12 (2 H, m), 7,32 (2 H, m), 7,73 až 7,82 (2 H, m), 8,06 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,87 (1 H, s). FAB-MS (pos): 433 [M+H]+. Teplota tání: 239 až 241 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 15
4-(4-Methylfenyl)-N-[3-(1-pyrrolidinylmethy,)-7-chinolinyl]-1-piperidin-karboxamid
9' »9
» 9 9
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 12 a použitím 3(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 4-(4-methylfeny!)piperidinu byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,55 až 1,65 (2 H, m), 1,71 (4 H, m), 1,78 až 1,82 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 2,47 (4 H, m), 2,72 (1 H, m), 2,92 (2 H, m), 3,72 (2 H, s), 4,31 až 4,35 (2 H, m), 7,09 až 7,17 (4 H, m), 7,73 až 7,82 (2 H, m), 8,07 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,88 (1 H, s). FAB-MS (pos): 429 [M+H]+. Teplota tání: 244 až 246 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 16
4-(4-Chlorfenyl)-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-1-piperidin-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 12 a použitím 3(1-pyrrolidÍnylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, a 4-(4-chlorfenyl)piperidinu byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,56 až 1,64 (2 H, m), 1,71 (4 H, m), 1,80 až 1,84 (2 H, m), 2,47 (4 H, m), 2,79 (1 H, m), 2,92 (2 H, m), 3,72 (2 H, s), 4,31 až 4,36 (2 H, m), 7,30 až 7,38 (4 H, m), 7,72 až 7,82 (2 H, m), 8,06 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,87 (1 H, s). FAB-MS (pos): 449 [M+H]+. Teplota tání: 249 až 251 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 17
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina jako prášek. 1HNMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,46 (1 H, m), 7,53 (2 H, m), 7,63 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 až 7,88 (5 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,28 (1 H, s). FAB-MS (pos): 422 [M+H]+. Teplota tání: 184 až 186 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 18
4’-Methoxy-N-[8-methyl-3-(1 -py rrol id lny I methy l)-7-ch i n ol i ny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 3,82 (3 H, s), 7,08 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,83 (3 H, m), 8,12 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,23 (1 H, s). FAB-MS (pos): 452 [M+H]+. Teplota tání: 210 až 213 °C (krystalizační rozpouštědlo: ethylacetát - isopropylether).
Příklad 19
4’-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
1&P
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrro|idinylmethyl)-7-chinolinyljacetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,35 (2 H, rn), 7,62 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,81 až 7,87 (5 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1 H, d, J - 1,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J - 1,8 Hz), 10,28 (1 H, s). FAB-MS (pos): 440 [M+H]+. Teplota tání: 220 až 222 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
Příklad 20
4’-Methyl-N-[8-methyl-3-( 1 -py rrolid i ny Imethy l)-7-ch inol i ny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,61 až 7,72 (3 H, m), 7,81 až 7,85 (2 H, m), 7,93 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,20 (1 H, m), 8,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,27 (1 H, s). FAB-MS (pos): 436 [M+H]+. Teplota tání: 177 až 179 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
r
Příklad 21
4’-Chlor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)77-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
MF
··
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,57 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 až 7,89 (5 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,29 (1 H, s). FAB-MS (pos): 456 [M+H]+. Teplota tání: 227 až 229 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
Příklad 22
4’-Chlor-N-{3-[(diethylamino)methyl]-6-methoxy-7-chinoiinyl}j1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
4’-Chlor[1,1’-bifenyl]-4-karboxylová kyselina (100 mg, 0,430 mmolu) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). K reakčnímu roztoku se přidá oxalylchlorid (0,0375 ml, 0,430 mmolu) a jedna kapka DMF a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získané světle-hnědé krystaly byly rozpuštěny v DMF (1 ml). Přidá se roztok 3-[(diethylamino)methyl]-6methoxy-7-chinolinylaminu (111 mg, 0,430 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 13, v DMF (1 ml) a triethylamin (0,0719 ml, 0,516 mmolu) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát (20 ml) a směs se promyje směsným roztokem vodného roztoku uhličitanu draselného (10 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (5 ml) a potom roztokem nasyceného chloridu sodného (10 ml) a vody (10 ml). Organická vrstva se vyčistí na koloně NHsilikagelu a vysrážené krystaly se promyjí směsí ethylacetát: isopropylether (2:1). Krystaly se isolují odfiltrováním a vysušením. Získá se tak titulní sloučenina (27,5 mg) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,02 (6 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,71 (2 H, s), 4,02 (3 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 8,5), 7,87 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (3 H, m), 8,63 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,65 (1 H, s). FAB-MS (pos): 474 [M+H]+. Teplota tání: 271 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 23
4’-Chlor-N-[6-methoxy-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 22 a použitím 6methoxy-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 14, byla získána titulní sloučenina jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,76 (2 H, br s), 4,02 (3 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 8,5), 7,87 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (3 H, m), 8,64 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,65 (1 H, s). FAB-MS (pos): 472 [M+H]+. Teplota tání: 271 °C (rozkl.) (promývající rozpouštědlo: směs ethylacetátisopropylether).
Příklad 24
4’-Chlor-N-[6-methoxy-3-(1 -piperidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
UrT .« • · ·· · · · • I 9 9 9 9 9 9 · • · · · ·· *·
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 22 a použitím 6methoxy-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 15, byla získána titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,40 (2 H, m), 1,52 (4 H, m), 3,62 (4 H, m), 3,62 (2 H, br s), 4,02 (3 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 8,5), 7,87 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (3 H, m), 8,64 (1 H, s), 8,67 (1 H, m), 9,65 (1 H, s). FAB-MS (pos): 486 [M+HJ+. Teplota tání: 236 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
Příklad 25
4’-Chlor-N-[6-chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 22 a použitím 6chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 18, byla získána titulní sloučenina jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,80 (2 H, br s), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz),
7,82 (2 H, d, J = 8,5), 7,89 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (3 H, m), 8,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,33 (1 H, s). FAB-MS (pos): 476 [M+HJ+. Teplota tání: 188 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
• ·
Í4Ť
Příklad 26
-[(8-Methyl-7-{[(4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-4-yl)karbonyl]amino}-3-chinolinyl)methyl]-4piperidinkarboxamid
1) 4’-Methyl-N-[8-methyl-3-(1 -py rrolidiny lmethyl)-7-ch inolinyl][ 1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid (50 mg, 0,115 mmolu), získaný v Příkladu 20, se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a získaná směs se ochladí ledem. K reakčnímu roztoku se přidá uhličitan draselný (23,8 mg, 0,172 mmolu) a ethylester kyseliny chloruhličité (0,0165 ml, 0,172 mmolu) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát (20 ml) a směs se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml). Vysrážené krystaly byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu a vyčištěny na koloně NH-silikagelu. Získá se tak N-[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chjnolinyl]4’-methyl[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid (75 mg) jako světle-žluté krystaly.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 2,37 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 5,04 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,69 (3 H, m), 7,84 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1 H, m), 8,13 (2 H, d, J - 8,3 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,99 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,28 (1 H, s).
2) N-[3-(Chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-methyl[1 ,r-bifenyl]-4-karboxamid (75 mg), získaný ve shora uvedeném odstavci ad 1), se suspenduje v DMF (1 ml). K reakčnímu roztoku se přidá uhličitan draselný (47,6 mg, 0,344 mmolu) a 4piperidin-karboxamid (17,7 mg, 0,126 mmolu) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát (20 ml) a směs se promyje směsným rozpouštědlem vodného roztoku uhličitanu draselného (10 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (5 ml) a potom směsným rozpouštědlem nasyceného roztok chloridu sodného (10 ml) a vody (10 ml). Organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly isolovány odfiltrováním, promyty ethylacetátem a vysušeny. Získá se tak titulní sloučenina (23,0 mg) jako světležluté krystaly.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (2 H, m), 1,67 (2 H, m), 1,99 (2 H, m), 2,07 (1 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 2,86 (2 H, m), 3,67 (2 H, s), 6,70 (1 '· · ··
H, br s), 7,20 (1 H, br s), 7,31 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,86 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,26 (1 H, s). FAB-MS (pos): 493 [M+H]+. Teplota tání: 287 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: ethylacetát).
Příklad 27
N-[3-( 1 -Azepanylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-chlor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,64 (4 H, m), 3,80 (2 H, br s), 7,58 (2 H, m), 7,82 (2 H, m), 7,89 (2 H, m), 7,98 (2 H, m), 8,13 (3 H, m), 8,58 (1 H, s), 8,83 (1 H, m), 10,61 (1 H, s). FAB-MS (pos): 470 [M+H]+. Teplota tání: 204 °C (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 28
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-7-chino!inylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,65 (4 H, m), 3,81 (2 H, br s), 7,33 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,1 Hz),
7,85 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (2 H, m), 8,11 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,58
1*SQ* t· ·« (1 H, m), 8,83 (1 Η, m), 10,58 (1 Η, s). FAB-MS (pos): 450 [M+H]+. Teplota tání: 209 °C (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 29
N-[3-(1 -Azepanylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
. Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,64 (4 H, m), 3,80 (2 H, brs), 7,36 (2 H, m), 7,82 (2 H, m), 7,86 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2 H, m), 8,12 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,83 (1 H, m), 10,60 (1 H, s). FAB-MS (pos): 454 [M+HJ+. Teplota tání: 202 °C (promývací rozpouštědlo: ethylacetát - isopropylether).
Příklad 30
N-[3-(1 -Azepany!methyl)-7-chinolinyl]-4’-methoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,64 (4 H, m), 3,80 (2 H, brs), 3,82 (3 H, s), 7,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 8,8 Hz),
7,83 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (2 H, m), 8,09 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,58 (1 H, m), 8,83 (1 H, m), 10,56 (1 H, s). FAB-MS (pos): 466 [M+H]+. Teplota tání: 212 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
- 'Ά .
Příklad 31
N-[3-( 1 -Azepanylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,64 (4 H, m), 3,80 (2 H, br s), 7,44 (1 H, m), 7,52 (2 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 7,1 Hz), 7,88 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (2 H, m), 8,13 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,58 (1 H, m),
8,83 (1 H, m), 10,61 (1 H, s). FAB-MS (pos): 436 [M+H]+. Teplota tání: 205 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 32
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-7-chinolinyl]-6-(4-chlorfenyl)nikotinamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,58 (8 H, m), 2,64 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,61 (2 H, m), 7,96 (2 H, s), 8,15 (1 H, m), 8,23 (3 H, m), 8,47 (1 H, dd, J = 8,3 a 2,4 Hz), 8,58 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J - 2,2 Hz), 9,26 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,76 (1 H, s). FAB-MS (pos): 471 [M+H]+. Teplota tání: 233 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
• ·
Příklad 33
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-7-chinolinyl]-6-(4-methylfenyl)nikotinamid m·
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,59 (8 H, m), 2,39 (3 H, s), 2,65 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (2 H, s), 8,11 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,14 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,43 (1 H, dd, J = 8,5 a 2,2 Hz), 8,58 (1 H, s),
8,84 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,23 (1 H, dd, J = 3,1 a 0,7 Hz), 10,73 (1 H, s). FAB-MS (pos): 451 [M+H]+. Teplota tání: 237 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 34
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1-piperidin-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 12 a použitím 3(1-azepanylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,58 (10 H, m), 1,81 (2 H, m), 2,61 (4 H, m), 2,78 (1 H, m), 2,92 (2 H, m), 3,75 (2 H, s), 4,34 (2 H, m), 7,31 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,7 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,74 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,87 (1 H, s). FABMS (pos): 477 [M+H]+. Teplota tání: 247 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Mí
Příklad 35
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(4-methylfenyl)-1-piperidin-karboxamid
153,* • 00 ««
• 0 « • 0 0« β · · ·
0 · 0 0···
0. 0 · «
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 12 a použitím 3(1-azepanylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 20, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,58 (10 H, m), 1,80 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 2,61 (4 H, m), 2,72 (1 H, m), 2,91 (2 H, m), 3,75 (2 H, s), 4,32 (2 H, m), 7,11 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 8,86 (1 H, s). FAB-MS (pos): 457 [M+H]+. Teplota tání: 240 °C (rozkl.) (promývací rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 36
4’-Methoxy-N-[6-methy 1-3-(1 -pyrrol id iny I methy l)-7-ch ino li ny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 21, a 4’-methoxy[1,T-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,80 (4 H, m), 2,52 (3 H, s), 2,55 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 3,86 (3 H, s), 7,00 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,67 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (2 H, m), 8,74 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz). Teplota tání: 194 až 198 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
Příklad 37
4'-Fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid · · . ·'· • * * * · * * * *'2 * $ i·..: · 5 : .·*.«5 U·*· ISA’ ..’ · ·’ ’ ·--’ í
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 21, a 4'-fluor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny, byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (CDCfe) δ: 1,82 (4 H, m), 2,53 (3 H, s), 2,56 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,12 až 7,22 (2 H, m), 7,54 až 7,72 (5 H, m), 7,94 až 8,04 (4 H, m), 8,75 (1 H, s), 8,83 (1 H, d, J = 1,6 Hz). Teplota tání: 182 až 187 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 38
4’-Methyl-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chino1inyl][1,T-bifenyl]-4-karboxamÍd
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 21, a 4'-methyi[1,r-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,81 (4 H, m), 2,42 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 2,56 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,29 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,72 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (2 H, m), 7,99 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,83 (1 H, d, J = 1,8 Hz). Teplota tání: 191 až 193 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
'9 ě β· 4 · · · • '· '· ♦ ·
9 β 9 ·· · * e
'· «,ft ’»t· ·
Příklad 39
4’-Chlor-N-[6-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6methyl-3-(1-pyrrolidinylrnethyl)-7-chinolÍnylaminu, získaného v Referenčním příkladu 21, a 4'-chlor[1,r-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (CDCI3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,57 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,40 až 7,49 (2 H, m), 7,54 až 7,72 (5 H, m), 7,90 až 8,04 (4 H, m), 8,76 (1 H, s),
8,84 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Pro C28H2eN3C1O vypočteno: 73,75 % C, 5,75 % H, 9,22, % N, 7,78 % Cl, nalezeno: 73,47 % C, 5,64 % H, 9,12 % N, 7,82 % Cl. Teplota tání: 214 až 217 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 40
6-(4-Methylfenyl)-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolÍnyl]nikotinamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 21, a 6-(4-methylfenyl)nikotinové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 2,57 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,87 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 až 8,04 (4 H, m), 8,33 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 8,75 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,19 (1 H, d, J = 1,6 Hz). Teplota tání: 214 až 218 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
>· f*.:.
Příklad 41
6-(4-Chlorfenyl)-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 21, a 6-(4-chlorfenyl)nikotinové kyseliny byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,57 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,49 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,87 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 až 8,07 (4 H, m), 8,35 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,4 Hz), 8,74 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,20 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 232 až 237 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
Příklad 42
-[(7-{[(4’-Fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]amino}-3-chinolinyl)methyl]-4-piperidin- karboxamid
Roztok of N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu (150 mg, 0,384 mmolu), získaného v Referenčním příkladu 22, 4-piperidin-karboxamidu (68,0 mg, 0,531 mmolu) a uhličitanu draselného (73,0 mg, 0,528 mmolu) v dimethylformamidu (2,0 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá 1N NaOH a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně oxidu hlinitého (eluční · Λ· ,» ►' ' «·;<*!· ► 9>· · » 99999 » 9 ·
9 * rozpouštědlo: ethylacetát). Získá se tak titulní sloučenina (43,8 mg). 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,50 až 1,76 (4 H, m), 1,91 až 2,12 (3 H, m), 2,87 (2 H, m), 3,64 (2 H, s), 6,73 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 až 7,90 (4 H, m), 7,98 (2 H, s), 8,13 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,62 (1 H, s). FAB-MS (pos): 483 [M+H]+. Teplota tání: 261 až 265 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 43
N-(3-{[3-(Acetylamino)-1-pyrrolidinyI]methyl}-7-chinolinyl)-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlomnethyl)-7-chinolinyl]-4'-fluor[1 ,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 22, a N-(3-pyrrolidinyl)acetamidu byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,57 (1 H, m), 1,78 (3 H, s), 2,11 (1 H, m), 2,31 až 2,84 (2 H, m), 2,65 až 2,75 (2 H, m), 3,78 (2 H, s), 4,16 (1 H, br), 7,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,80 až 8,06 (7 H, m), 8,11 (2 H, d, J -8,4 Hz), 8,13 až 8,19 (1 H, m), 8,61 (1 H, s), 8,83 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,63 (1 H, s). FAB-MS (pos): 483 [M+H]+. Teplota tání: 250 až 253 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
4 4 4
*. e β 9' ř4 · * ·
4
4« <4 '4 4 J 4 « 9 '* *
4 4 4 4 ·
4 ·
4 41
Příklad 44
N-[3-({4-[2-(Ethylamino)-2-oxoethyl]-1 -piperidinyl}methyl)-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]-4'-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 22, a N-ethyl-2-(4-piperidinyl)acetamidu byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,06 až 1,27 (2 H, m), 1,52 až 1,76 (3 H, m), 1,91 až 2,12 (4 H, m), 2,73 až 2,87 (2 H, m), 3,03 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,61 (2 H, s), 7,34 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 až 7,89 (5 H, m), 7,91 až 8,03 (2 H, m), 8,08 až 8,15 (3 H, m), 8,58 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,61 (1 H, s). FAB-MS (pos): 525 [M+H]+. Teplota tání: 224 až 227 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 45
4’-Fluor-N-(3-{[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]methyl}-7-chinolinyl)[1,r-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]-4,-fluor[1,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 22, a 4-piperidinmethanolu byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR ' spektrum (DMSO-de) δ: 1,00 až 1,46 (3 H, m), 1,64 (2 H, m), 1,96 (2 H, m), 2,85 (2 H,
m), 3,25 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 3,63 (2 H, s), 4,43 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 7,33 (1 H, d, J =
8,8 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 až 8,03 (6 H, m), 8,08 až 8,18 (3 H, m), 8,60 (1 H, s), 8,80 (1 Η, d, J = 2,0 Hz), 10,63 (1 H, s). FAB-MS (pos): 470 [M+HJ+. Teplota tání: 191 až 195 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 46
4’-Fluor-N-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]methyl}-7-chinolinyl)[1,T-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]-4'-fluor[1,1'-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 22, a 2-(4-piperidinyl)ethanolu byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,03 až 1,52 (5 H, m), 1,62 (2 H, m), 1,97 (2 H, m),
2,83 (2 H, m), 3,43 (2 H, q, J = 5,2 Hz), 3,62 (2 H, s), 4,33 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 až 8,03 (6 H, m), 8,08 až 8,18 (3 H, m), 8,60 (1 H, s), 8,80 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,62 (1 H, s). FAB-MS (pos): 484 [M+H]+. Teplota tání: 193 až 196 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
Příklad 47
N-[3-({4-[4-(Ethylamino)-4-oxobutyl]-1 -piperidi ny IJmethy l)-7-ch inoli ny l]-4’-flu or[1, Γbifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 22, a N-ethyl-4-(4-piperidinyl)butanamidu byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,06 až 1,26 (5 H,
2.· ' -'Λ
m), 1,42 až 1,70 (4 H, m), 1,88 až 2,06 (4 H, m), 2,83 (2 H, m), 3,05 (2 H, q, J = 7,2
Hz), 3,62 (2 H, s), 7,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 až 7,92 (5
H, m), 7,94 až 7,99 (2 H, m), 8,08 až 8,18 (3 H, m), 8,59 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 2,2
Hz), 10,61 (1 H, s). FAB-MS (pos): 553 [M+H]+. Teplota tání: 209 až 213 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 48
N-[3-({4-[2-(Ethylamino)-2-oxoethoxy]-1-piperidinyl}methyl)-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,Tbifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl]-4'-fluor[1,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 22, a N-ethyl-2-(4-piperidinyloxy)acetamidu byla získána titulní sloučenina. FAB-MS (pos): 541 [M+H]+. Teplota tání: 228 až 230 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 49
4-Brom-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 25, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,78 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 7,95 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 8,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz),
10,47 (1 H, s). Teplota tání: 119 až 121 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 50
4’-Fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
K roztoku 4-brom-N-[6-fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu (100 mg, 0,233 mmolu), získaného v Příkladu 49, 4-fluorfenylborité kyseliny (65,3 mg, 0,467 mmolu) a 2N uhličitanu sodného (0,233 ml) v 1,2-dimethoxyethanu (3 ml) se přidá tetrakistrifenylfosfinpalladium (8,1 mg, 0,007 mmolu) při 90 °C a získaná směs se míchá pod atmosférou dusíku 16 hodin. Reakční roztok byl zředěn ethylacetátem a vysušen nad bezvodým síranem sodným. Získaný surový produkt se vyčistí chromatografií na NH-silikagelu (eluční rozpouštědlo: ethylacetát) a zpracuje se se směsí ethylacetát - isopropylether (1:5). Získá se tak titulní sloučenina (55,2 mg) jako prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,82 až 7,93 (5 H, m), 8,12 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (1 H, s), 10,45 (1 H, s). Teplota tání: 198 až 200 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 444 [M+HJ+.
Příklad51
4’-Chlor-N-[6-fluor-3-(1 -py rrolidiny lmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Cl
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyljbenzamidu, získaného v Příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,60 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 až 7,94 (5 H, m), 8,13 (2 ·♦ 4· • · · • ·'· 9
9 9 9
99· •
® • ····
9
Η, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1 Η, s), 8,37 (1 Η, d, J = 7,6 Hz), 8,83 (1 H, s), 10,46 (1 H, s). Teplota tání: 218 až 220 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 460 [M+H]+.
Příklad 52
N-[6-Fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,74 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,44 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,52 (2 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 7,89 (3 H, m), 8,12 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 8,82 (1 H, s), 10,42 (1 H, s). Teplota tání: 206 až 208 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 426 [M+H]+.
Příklad 53
N-[6-Fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 3,82 (3 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2 H, d, J =
8,4 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 8,4 Hz),
8,22 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 8,82 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,39 (1 H, s). Teplota tání: 184 až 186 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 456 [M+H]+.
·»··
Příklad 54
N-[6-Fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methyl[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid i<a· • ·· · ·
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,74 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,32 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 8,10 (2 H, d, J = 8,7 Hz),
8,22 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,83 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,40 (1 H, s). Teplota tání: 202 až 204 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
Příklad 55
N-[6-Fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-(trifluormethyl)[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,85 až 8,02 (7 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 8,82 (1 H, s), 10,47 (1 H, s). Teplota tání: 209 až 212 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 494 [M+H]+.
Příklad 56
N-[6-Fluor-3-( 1 -pyrrolid inyI methy l)-7-chi nol iny l]-4’-(trifIu ormethoxy)[ 1,1 ’-b ifeny l]-4karboxamid ΐύΛ • φ φ '.· 'φ φ φ φ φ
91® β
Φ ····
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,50 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,90 (5 H, m), 8,13 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 8,82 (1 H, s), 10,44 (1 H, s). Teplota tání: 184 až 187 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 510 [M+H]+.
Příklad 57
4-Brom-2-fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 25, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,4 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,61 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 8,82 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,50 (1 H, s). Teplota tání: 149 až 151 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 58
3-Fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid ·· 9 9 • ·· · · • · 9 ·
9 9
9999
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 57, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,45 až 7,57 (3 H, s), 7,69 až 7,94 (6 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,82 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,39 (1 H, s). Teplota tání: 163 až 164 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 444 [M+H]+.
Příklad 59
3-Fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methoxy[1,r-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 57, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,74 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,83 (5 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,68 až 7,94 (6 H, m),
8,22 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,84 (1 H, s), 10,32 (1 H, s). Teplota tání: 174 až 176 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 474 [M+H]+.
166.
• · •· β β • ···’
Příklad 60
3,4’-Difluor-N-[6-fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 57, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,71 (2 H, m), 7,88 (4 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,82 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 10,39 (1 H, s). Teplota tání: 200 až 202 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 462 [M+H]+.
Příklad 61
3-Fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methyl[1,1’-bifenylJ-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 57, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,69 (4 H, m), 7,88 (2 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,82 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,34 (1 H, s). Teplota tání: 179 až 181 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+H]+.
Příklad 62
4’-Chlor-3-fluor-N-[6-fluor-3-(1 -pyrrol idinyl methyl)-7-ch inoliny I] [1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid ·· ·· ·· ·· ·· 1 • · ♦ · · ·· · * · · „
Φ λ · · · β Φ Φ 9 β Φ β ζ ζ ’··· ·· ·· ··· · ···· « '···· · · 9 , ·· ·· ·» ·· *
167,
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 57, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 až 7,93 (6 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,65 (1 H, m), 8,82 (1 H, s), 10,40 (1 H, s). Teplota tání: 217 až 219 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 478 [M+H]+.
Příklad 63
4-Brom-N-[6-(1-pyrrolidinyl)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 1, v Referenčním příkladu 2 a v Referenčním příkladu 3 a použitím 4-brom-N-[3-formyl-6(1-pyrrolidinyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Referenčním příkladu 27, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 1,89 (4 H, m), 2,49 (4 H, m), 3,30 (4 H, m), 3,71 (2 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,76 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1 H, s), 7,96 až 7,99 (3 H, m), 8,55 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,17 (1 H, s). Teplota tání: 171 až 173 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). ESI-MS (pos) 480 [M+H]+.
99 • · · · • 9 9 · las-: ··:
• 9 99 • 9 ··
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9
99
9· ·
9 9
9·· 9 9
Příklad 64
4’-Fluor-N-[6-(1-pyrrolidinyl)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-(1-pyrrolidinyl)-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 63, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 1,90 (4 H, m), 2,50 (8 H, m), 3,74 (2 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,82 (4 H, m), 8,00 (2 H, m), 8,13 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,57 (1 H, s), 10,16 (1 H, s). Teplota tání: 182 až 184 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 495 [M+H]+.
Příklad 65
4-Brom-N-[6-chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 6chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 18, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 1,98 (2 H, s), 7,46 (2 H, d, J = 8,05 Hz), 7,63 (2 H, d, J = 8,30 Hz), 8,26 (3 H, m), 8,88 (1 H, d, J = 1,47 Hz), 10,37 (1 H, s).
169
Příklad 66
4’-Fluor-N-[6-chlor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 65, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,82 (2 H, m), 7,87 (2 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,29 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 8,89 (1 H, s), 10,32 (1 H, s). Teplota tání: 188 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 67
N-[6-Chlor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methoxy-[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 65, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,82 (4 H, m), 2,56 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 3,87 (3 H, s), 7,02 (2 H, m), 7,60 (2 H, m), 7,72 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,02 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,69 (1 H, s), 8,90 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,34 (1 H, s). Teplota tání: 184 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C28H26CIN3O2 vypočteno: 71,25 % C, 5,55 % H, 8,90 % N, nalezeno: 70,77 % C, 5,67 % H, 8,60 % N.
• ·
170
Příklad 68
4-(1-Benzofuran-2-yl)-N-[6-chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 65, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,79 (4 H, m), 2,54 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,16 (1 H, s), 7,24 (1 H, m), 7,30 (1 H, m), 7,53 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (1 H, s), 7,94 (1 H, m), 8,01 (4 H, m), 8,67 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,31 (1 H, s). Teplota tání: 209 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C29H24N3CIO2 vypočteno: 72,27 % C, 5,02 % H, 8,72 % N, nalezeno: 72,16 % C, 4,79 % H, 8,96 % N.
Příklad 69
N-[6-Chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(5-chlorthien-2-yl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-chlor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 65, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,79 (4 H, m) 2,54 (4 H, m) 3,77 (2 H, s) 6,92 (1 H, d, J = 3,9 Hz) 7,18 (1 H, d, J = 3,9 Hz) 7,63 (2 H, m) 7,86 (1 H, s) 7,95 (3 H, m) 8,63 (1 H, s) 8,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz),9,29 (1 H, s). Teplota tání: 185 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C25H2iN3Cl2OS.0125 H2O vypočteno: 61,67 % C, 4,45 % H, 8,62 % N, nalezeno: 61,69 % C, 4,28 % H, 8,44 % N.
• 9 9
171
Příklad 70
4-Brom-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinaminu, získaného v Referenčním příkladu 30, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,51 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,75 až 7,83 (4 H, m), 7,98 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,90(1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,54(1 H, s).
Příklad 71
N-[8-Fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 70, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m),
2,51 (4 H, m), 3,82 (2 H, s), 7,39 až 7,57 (3 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (2 H, m), 7,87 (2 H, d, J - 8,1 Hz), 8,14 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 10,47 (1 H, s). Teplota tání: 186 až 188 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 426 [M+HJ+.
• · ·· ·♦ ·· ···
172
Příklad 72
N-[8-Fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 70, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m),
2,50 (4 H, m), 3,82 (5 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 až 7,88 (4 H, m), 8,10 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,89 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,43 (1 H, s). Teplota tání: 217 až 220 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 456 [M+H]+.
Příklad 73
4’-Fluor-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 70, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,74 (4 H, m),
2,51 (4 H, m), 3,83 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,80 až 7,90 (6 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,90 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,49 (1 H, s). Teplota tání: 178 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 444 [M+HJ+.
♦ ·
173
Příklad 74
N-[8-Fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methyl[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid ·· · · ··· φ · φ · • φφφ · · ·· φ * · φ ΦΦΦΦ
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 70, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,82 (2 H, s), 7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 až 7,88 (4 H, m), 8,12 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 10,46 (1 H, s). Teplota tání: 210 až 213 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
Příklad 75
4’-Chlor-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 70, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m),
2.50 (4 H, m), 3,82 (2 H, s), 7,57 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 až 7,86 (4 H, m), 7,88 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,14 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,90 (1 H, d, J = 1,8 Hz),
10.50 (1 H, s). Teplota tání: 206 až 208 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 460 [M+HJ+.
• · · · ·
174
Příklad 76
4-Brom-2-fluor-N-[8-fluor-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinaminu, získaného v Referenčním příkladu 30, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,57 až 8,10 (5 H, m), 8,28 (1 H, s), 8,89 (1 H, s), 10,53 (1 H, s).
Příklad 77
3-Fluor-N-[8-fluor-3-(1 -pyrrol idi nyl methy l)-7-chi n oli nyl][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-fluor-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 76, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,45 až 8,00 (10 H, m), 8,29 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 10,48 (1 H, s). Teplota tání: 136 až 137 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 444 [M+H]+.
Příklad 78
3,4’-Difluor-N-[8-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-fluor-3-(1 -piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v • ·
Příkladu 76, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,32 až 8,30 (11 H, m), 8,90 (1 H, s), 10,49 (1 H, s).
Příklad 79
3-Fluor-N-[8-fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methoxy[1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-fluor-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 76, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,51 (4 H, m), 3,82 (5 H, m), 7,07 (2 H, m), 7,64 až 8,02 (7 H, m), 8,30 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 10,42 (1 H, s). Teplota tání: 182 až 183 °C (krystalizační rozpouštědlo: ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 474 [M+HJ+.
Příklad 80
4-Brom-N-[8-methoxy-3-(1-pyrro1idinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 3 a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-8-methoxy-7-chinolinyl]benzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 35, byla získána titulní sloučenina. 1HNMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 až 2,54 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 4,11 (3 H, s), 7,69 až 7,79 (3 H, m), 7,96 až 8,00 (3 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,85 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,03 (1 H, s). Teplota tání: 121 až 122 °C.
9«
176
9 9 9
9 999 • · 9 ·
99999
9 9
9 ·
Příklad 81
4’-Fluor-N-[8-methoxy-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methoxy-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 80, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,74 (4 H, br), 2,48 až 2,54 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 4,13 (3 H, s), 7,30 až 7,39 (2 H, m), 7,73 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 až 7,87 (4 H, m), 8,04 až 8,15 (3 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,86 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,97 (1 H, s). Teplota tání: 142 až 144 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C28H26N3FO2O,25 H2O vypočteno: 73,10 % C, 5,81 % H, 9,13 % N, nalezeno: 73,32 % C, 5,67 % H, 9,34 % N.
Příklad 82
4-Brom-N-[8-ethyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 3 a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-8-ethyl-7-chinolinyl]benzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 44, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,15 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,73 až 1,79 (4 H, m), 2,50 až 2,51 (4 H, m), 3,27 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 3,80 (2 H, s), 7,54 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 až 7,85 (3 H, m), 7,99 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 230 až 231 °C.
a· ·* «
177 • · · · · · » · · · · • · · · · · · · · · » · ♦ · ··· « · 9 · 9 9 9 9 «·>· • · · ···· 9 9 9
99 99 99 99 9
Příklad 83
N-[8-Ethy l-3-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-ethyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 82, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,17 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,73 (4 H, br), 2,50 (4 H, br), 2,91 až 3,35 (2 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,31 až 7,40 (2 H, m), 7,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 až 7,88 (5 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,90 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,25 (1 H, s). Teplota tání: 266 až 267 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 454 [M+H]+.
Příklad 84
4-Brom-2-fluor-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylaminu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 5, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,71 (4 H, m), 2,48 (4 H, m), 3,74 (2 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 8,30 a 1,71 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 7,57 Hz), 7,79 (2 H, m), 7,93 (1 H, m), 8,14 (1 H, d, J = 1,46 Hz), 8,49 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 1,95 Hz), 10,78 (1 H, s).
: 1788 ··:
Příklad 85
4’-Chlor-3-fluor-N-[3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 84, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 7,57 (2 H, m), 7,69 (1 H, m), 7,76 (1 H, m), 7,84 (4 H, m), 7,95 (1 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,80 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,78 (1 H, s). Teplota tání: 232 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C27H23N3CIFO vypočteno: 70,51 % C, 5,04 % H, 9,14 % N, nalezeno: 70,12 % C, 5,04 % H, 8,74 % N.
Příklad 86
4’-Chlor-3-fluor-N-[3-(1 -py rrol id i ny Imethy l)-7-ch i noli ny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 84, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,71 (4 H, m),
2,49 (4 H, m), 3,75 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,66 (1 H, dd, J = 8,1 a 1,7 Hz), 7,73 (1 H, m), 7,83 (4 H, m), 7,94 (1 H, m), 8,14 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,79 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,76 (1 H, s). Teplota tání: 177 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C27H23N3F2O vypočteno: 73,12 % C, 5,23 % H, 9,47 % N, nalezeno: 73,33 % C, 5,26 % H, 9,22 % N.
x• ·
379
Příklad 87
3-Fluor-4’-methoxy-N-[3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 84, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,71 (4 H, m),
2,49 (4 H, m), 3,75 (2 H, s), 3,87 (3 H, s), 7,57 (2 H, m), 7,69 (1 H, m), 7,76 (1 H, m), 7,84 (4 H, m), 7,95 (1 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,80 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,78 (1 H, s). Teplota tání: 174 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 456 [M+H]+.
Příklad 88
3-Fluor-N-[3-(1 -py rrolid inylmethyl)-7-chi noliny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 84, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,71 (4 H, m),
2,49 (4 H, m), 3,75 (2 H, s), 7,47 (3 H, m), 7,68 (1 H, m), 7,72 (1 H, m), 7,80 (4 H, m), 7,94 (1 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,79 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,76 (1 H, s). Teplota tání: 166 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C27H24N3FO.O,5 H2O vypočteno: 74,63 % C, 5,79 % H, 9,67 % N, nalezeno: 74,44 % C, 5,50 % H, 9,42 % N.
• ·
Příklad 89
4’-Chlor-N-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1 -piperidinyl]methyl}-7-chinolinyl)-[1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím 4’chlor-N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyll-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 45, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,17 (2 H, m), 1,35 (3 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,98 (2 H, s), 2,81 (2 H, m), 3,42 (2 H, m), 3,62 (2 H, s), 4,31 (1 H, t, J = 4,9 Hz), 7,58 (2 H, m), 7,82 (2 H, m), 7,88 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,97 (4 H, m), 8,13 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,58 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,62 (1 H, s). Teplota tání: 204 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C3oH3oN3CI02.1,25 H2O vypočteno: 68,95 % C, 6,26 % H, 8,04 % N, nalezeno: 69,04 % C, 6,56 % H, 7,79 % N.
Příklad 90
-[(7-{[(4’-Chlor-1,1 ’-bifenyl-4-yl)karbonyl]amino}-3-chinolinyl)methyl]piperidin-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím 4’chlor-N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 45, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,66 (4 H, m), 1,99 (2 H, m), 2,06 (1 H, m), 2,86 (2 H, m), 3,64 (2 H, s), 6,70 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 7,58 (2 H, m), 7,83 (2 H, m), 7,89 (2 H, m), 7,96 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1 H, m), 8,14 (3 H, m), 8,59 (1 H, s), 8,80 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,62 (1 H, s). Teplota tání: 260 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
e s e e β
I8i: ··: · :
Pro C29H27N4CIO2 vypočteno: 69,80 % C, 5,45 % H, 11,23 % N, nalezeno: 69,76 % C, 5,47 %H, 10,83 % N.
Příklad 91
4’-Chlor-N-[3-({4-[2-(ethylamino)-2-oxoethyl]-1 -piperid i nyl}methyl)-7-chin olin yl][ 1,1 bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím 4’chlor-N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 45, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 (2 H, m), 1,59 (2 H, m), 1,66 (1 H, s), 1,97 (4 H, m), 2,81 (2 H, m), 3,03 (2 H, m), 3,62 (2 H, s), 7,57 (2 H, m), 7,75 (1 H, m), 7,82 (2 H, m), 7,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2 H, m), 8,13 (3 H, m), 8,58 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,79 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 10,61 (1 H, s). Teplota tání: 250 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C32H33N4CIO2.0,25 H2O vypočteno: 70,44 % C, 6,18 % H, 10,26 % N, nalezeno: 70,25 % C, 6,24 % H, 9,99 % N.
Příklad 92
N-(3-{[3-(Acetylamino)-1 -pyrrolidinyl]methyl}-7-chinolinyl)-4’-chlor-[1,1 ’-bifeny I j-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím 4’chlor-N-[3-(chlormethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 45, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ:
1,59 (1 H, m), 1,77 (3 H, s), 2,12 (1 H, m), 2,36 (1 H, m), 2,47 (1 H, m), 2,69 (2 H, m),
3,76 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,16 (1 H, m), 7,58 (2 H, m), 7,83 (2 H, m), 7,89 (2 H, m),
7,98 (3 H, m), 8,14 (2 Η, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,83 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,62 (1 H, s). Teplota tání: > 285 °C (krystalizační rozpouštědlo:
směs ethylacetát - isopropylether). Pro C29H27CIN4O2.0,5 H2O vypočteno: 68,57 % C,
5,27 % H, 10,45 % N, nalezeno: 68,95 % C, 5,66 % H, 10,61 % N.
Příklad 93
4-Brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 3 a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]benzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,64 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,98 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,32 (1 H, s).
Příklad 94
6-(4-Methylfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,39 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,36 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,13 (3 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,89 (1 H, s), 9,26 (1 H, s), 10,43 (1 H, s). Teplota tání: 178 až 180 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 437 [M+H]+.
Příklad 95
6-(4-Chlorfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,63 (3 H, m), 7,84 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (4 H, m), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,89 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 9,28 (1 H, s), 10,47 (1 H, s). Teplota tání: 234 až 236 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 457 [M+H]+.
Příklad 96
6-(4-Methoxyfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,85 (5 H, m), 7,10 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 až 8,24 (4 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,90 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 10,41 (1 H, s). Teplota tání: 180 až 182 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 453 [M+H]+.
• 4 · · 4 44« »44
4··· 44 4· 44··
Příklad 97
6-(4-Fluorfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,39 (2 H, m), 7,64 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 až 8,30 (4 H, m), 8,47 (1 H, m), 8,89 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,27 (1 H, s), 10,46 (1 H, s). Teplota tání: 207 až 209 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 441 [M+HJ+.
Příklad 98
4-(4-Chlorfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-1-piperidin-karboxamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 12 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,58 až 1,83 (8 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,58 (3 H, s), 2,73 až 2,79 (1 H, m), 2,93 (2 H, m), 3,78 (2 H, s), 4,27 až 4,32 (2 H, m), 7,30 až 7,39 (4 H, m), 7,50 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,82 (1 H, s). Teplota tání: 203 až 205 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 463 [M+H]+.
185.
·· 99 91
9 9 9 9 9 9 «
9 9 9 9 99 « • ··· 99 99999
9 9 9 9 9 9
99 99 ·· · β 6
9999
Příklad 99
2’-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,33 až 7,86 (8 H, m), 8,15 (2 H, d, J =
8,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,89 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,31 (1 H, s). Teplota tání: 133 až 135 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
Příklad 100
4’-DifIuor-N-[8-methy l-3-( 1 -py rrol idí ny lmethyl)-7-chi nol tny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,26 (1 H, m), 7,44 (1 H, m), 7,60 až 7,75 (4 H, m), 7,83 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,31 (1 H, s). Teplota tání: 177 až 179 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+HJ+.
:·.4ί:Λιϊβί»
·· r
186..
• ·· e β « • · « ·· ·« • · · ♦ » · · • · · » t · • · « ·· *
Příklad 101
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-(trifluormethyl)[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,62 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 až 8,03 (7 H, m), 8,17 až 8,22 (3 H, m), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,36 (1 H, s). Teplota tání: 220 až 222 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 490 [M+H]+.
Příklad 102
3’,4’-Dfluor-N-[8-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyi-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,63 (3 H, m), 7,89 (4 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,31 (1 H, s). Teplota tání: 199 až 201 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+H]+.
• 9
187
Příklad 103
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4,-(trifluormethoxy)[1,T-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,74 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,51 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 7,90 (4 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 200 až 202 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 506 [M+H]+.
Příklad 104
4,-Ethyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,23 (3 H, m), 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (5 H, m), 3,82 (2 H, s), 7,35 až 8,23 (11 H, m), 8,79 (1 H, m), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 189 až 190 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
V u/*
Příklad 105
4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid β e · e β β e β ··· • · · · · · ·· · · · ·
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-t8-methyl-3-(1-pyrrolidinyimethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 6,09 (2 H, m), 7,06 až 8,22 (10 H, m),
8,89 (1 H, m), 10,26 (1 H, s). Pro C29H27N3O.0,5 H2O vypočteno: 73,40 % C, 5,95 % H, 8,85 % N, nalezeno: 73,09 % C, 5,63 % H, 8,69% N. Teplota tání: 171 až 172 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 106
4-(1-Benzofuran-2-yl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,31 až 8,22 (12 H, m), 8,89 (1 H, m), 10,36 (1 H, s). Pro C3oH27N302.0,5 H2O vypočteno: 76,57 % C, 6,00 % H, 8,93 % N, nalezeno: 76,36 % C, 5,79 % H, 8,74 % N. Teplota tání: 217 až 218 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
• ·
Příklad 107
4-(5-Chlor-2-thienyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
1§9
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,51 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,24 (1 H, m), 7,62 (2 H, m), 7,82 (3 H, m), 8,10 (2 H, m), 8,22 (1 H, m), 8,88 (1 H, m), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 210 až 211 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 462 [M+HJ+.
Příklad 108
2’-Chlor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,T-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,49 až 8,22 (11 H, m), 8,90 (1 H, m), 10,35 (1 H, s). Pro C28H26CIN3O.1,5 H2O vypočteno: 69,63 % C, 6,05 % H, 8,70 % N, nalezeno: 70,01 % C, 5,67 % H, 8,30 % N. Teplota tání: 128 až 129 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
190 ·· 4
4
4444
Příklad 109
3’-Methyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,T-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,42 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,24 až 8,22 (11 H, m),
8,89 (1 H, s), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 151 až 152 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 436 [M+H]+.
Příklad 110
N-[8-Methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-(methylsulfanyl)[1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,54 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,38 až 7,41 (2 H, m), 7,61 až 8,22 (9 H, m), 8,89 (1 H, s), 10,28 (1 H, s). Pro C29H29N3OS.H2O vypočteno: 71,72 % C, 6,43 % H, 8,65 % N, nalezeno: 71,40 % C, 6,09 % H, 8,86 % N. Teplota tání: 206 až 208 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
151 • · · · ·
Příklad 111
2’-Methyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,28 až 8,23 (11 H, m),
8,89 (1 H, s), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 150 až 151 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 436 [M+H]+.
Příklad 112
3’-Fluor-N-[8-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom’N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,25 až 8,22 (11 H, m), 8,89 (1 H, s), 10,32 (1 H, s). Teplota tání: 158 až 159 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
1SE
Příklad 113
4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,27 (2 H, t, J = 9,0 Hz), 3,83 (2 H, s), 4,6Ó (2 H, t, J = 9,0 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 až 7,84 (6 H, m), 8,09 až 8,23 (3 H, m), 8,89 (1 H, s), 10,25 (1 H, s). Pro C3oH29N302.H20 vypočteno: 74,82 % C, 6,49 % H, 8,73 % N, nalezeno: 74,75 % C, 6,20 % H, 8,65 % N. Teplota tání: 176 až 177 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 114
4-(3,4-Dihydro-2H-chromen-6-yl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 1,97 (2 H, m), 2,51 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,84 (2 H, m), 3,82 (2 H, s), 4,19 (2 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 až 8,23 (9 H, m), 8,89 (1 H, s), 10,25 (1 H, s). Teplota tání: 195 až 197 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 478 [M+H]+.
Φ C ββ φ · ·
198 : ·*:
Příklad 115
4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H m), 2,65 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 4,30 (4 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 až 7,88 (6 H, m), 8,09 až 8,22 (3 H, m), 8,89 (1 H, s), 10,25 (1 H, s). Pro C30H29N3O3.1.5 H2O vypočteno: 71,13 % C, 6,37 % H, 8,29 % N, nalezeno: 71,45 % C, 6,02 % H, 7,98 % N. Teplota tání: 187 až 188 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 116
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin7-yl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (6 H, m), 1,92 (2 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,85 (2 H, m), 3,82 (2 H, s), 3,99 (2 H, m), 7,05 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,52 až 7,84 (6 H, m), 8,11 až 8,22 (3 H, m), 8,89 (1 H, s), 10,27 (1 H, s). Pro C32H33N3O2.1,5 H2O vypočteno: 74,10 % C, 7,00 % H, 8,10 % N, nalezeno: 74,12 % C, 6,61 % H, 8,01 % N. Teplota tání: 162 až 163 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Átů.,
9 9 9
9 9 • · ·
99
Příklad 117
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(5-methyl-2-thienyl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (7 H, m), 2,65 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,56 až 8,22 (9 H, m), 8,80 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 220 až 221 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 118
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(4-methyl-2-thienyl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (7 H, m), 2,65 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,57 až 8,22 (9 H, m), 8,80 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 224 až 225 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
·· ·
1S65 «β ee • ♦ ·· · · · · · · ··· • ··· · · · · ··· · ···· • · · · · · ·· · ·· 96 9 9 9 9 ·
Příklad 119
4-(5-Acetyl-2-thienyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,58 (3 H, s), 2,66 (3 H, s), 2,80 (2 H, s), 7,56 až 8,21 (9 H, m),
8,89 (1 H, s), 10,31 (1 H, s). Pro C28H27N3O2S.0,5 H2O vypočteno: 77,03 % C, 7,85 % H, 9,62 % N, nalezeno: 76,95 % C, 7,73 % H, 9,31 % N. Teplota tání: 194 až 195 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 120
4-(1-Benzothien-2-yl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,44 až 8,21 (12 H, m), 8,89 (1 H, s), 10,31 (1 H, s). Pro C30H27N3OS..O,5 H2O vypočteno: 74,04 % C, 5,80 % H, 8,63 % N, nalezeno: 74,41 % C, 5,61 % H, 8,29 % N. Teplota tání: 217 až 218 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
136 :
··· • · e β »· • · 9 · • · ·· • · · · 9 • · · ·
99
··
Příklad 121
4-(Benzyloxy)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,64 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 5,21 (2 H, s), 7,12 až 8,20 (12 H, m), 8,88 (1 H, s), 10,06 (1 H, s). Teplota tání: 177 až 178 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 122
4-Cyklohexyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupnýmzpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidiny!methyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,44 (6 H, m), 1,79 (8 H, m), 2,50 (5 H, m), 2,64 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 7,24 až 8,20 (7 H, m), 8,87 (1 H, s), 10,13 (1 H, s). Teplota tání: 178 až 179 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 428 [M+H1+.
» 9
SS ©β ί® «β
Příklad 123
4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,53 (4 H, m), 2,41 (4 H, m), 2,64 (3 H, s), 3,68 (2 H, s), 5,21 (2 H, s), 7,12 až 8,19 (11 H, m), 8,87 (1 H, s), 10,08 (1 H, s). Pro C29H28FN3O2.0,5 H2O vypočteno: 72,78 % C, 6,11 % H, 8,78 % N, nalezeno: 72,90 % C, 6,01 % H, 9,03 % N. Teplota tání: 177 až 178 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 124
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-fenoxybenzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Přikladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,81 (4 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,08 (4 H, m), 7,19 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,40 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (3 H, m), 8,05 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,88 (1 H, s). Teplota tání: 161 až 162 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
·
Příklad 125
3-(Benzyloxy)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
9· 9 · · ·
4 4 · ···· • · · · ' ίβ 4 4 9
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 1,82 (4 H, m), 2,58 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 5,16 (2 H, s), 7,21 až 7,59 (9 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 8,90 (1 H, s). Teplota tání: 148 až 149 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 126
4-[(4- Methoxybenzyl)oxy]-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamíd
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,58 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,83 (5 H, m), 5,08 (2 H, s), 6,94 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (3 H, m), 8,07 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (1 H, s). Pro C30H31. ,N3O3.H2O vypočteno: 72,12 % C, 6,66 % H, 8,41 % N, nalezeno: 72,02 % C, 6,59 % H, 8,16 % N. Teplota tání: 192 až 193 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
, A*-:
”a< . .
β β
199 ··:
• · » I • ' φ φ
Příklad 127
4-[(2-Fluorbenzyl)oxy]-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,59 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 5,22 (2 H, s), 7,08 až 7,35 (6 H, m), 7,50 (1 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (2 H, m), 8,07 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1 H, s). Teplota tání: 104 až 105 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 128
4-[(3-Fluorbenzyl)oxy]-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinýljbenzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,58 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 5,14 (2 H, s), 7,04 až 7,37 (6 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (3 H, m), 8,06 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1 H, s). Teplota tání: 151 až 152 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
*
200:
Příklad 129
4-[(4-Chlorbenzyl)oxy]-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Cl
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,58 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 5,11 (2 H, s), 7,05 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (5 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 až 8,06 (3 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,89 (1 H, s). Teplota tání: 167 až 168 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 130
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-{[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy}benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCl3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,58 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 5,22 (2 H, s), 7,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 až 8,06 (9 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,89 (1 H, s). Teplota tání: 196 až 197 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetátisopropylether).
ΐί « 6 « β
á)ii
9
Příklad 131
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-3-fenoxybenzamid
O 'N' 'N'
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,81 (4 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,05 až 7,72 (10 H, m), 7,92 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,89 (1 H, s). Teplota tání: 147 až 148 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 132
4-(Benzyloxy)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolÍnyl]benzamid
O
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,81 (4 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,82 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 5,15 (2 H, s), 6,76 až 6,96 (2 H, m), 7,42 (5 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,20 (1 H, t, J .= 9,4 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,59 až 8,67 (1 H, m), 8,88 (1 H, s). Teplota tání: 176 až 177 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
202: ··:
Příklad 133
4-Brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,58 až 7,85 (5 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,26 (1 H, s).
Příklad 134
4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7chinolinyljbenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4-brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pýrrolidinýlmethyl)-7-chinolinylÍbenzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,26 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 3,82 (2 H, s), 4,60 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 až 7,82 (7 H, m), 8,20 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,11 (1 H, s). Teplota tání: 181 až 182 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
β β e β
Příklad 135
3-Fluor-4’-methyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyI)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,65 až 7,86 (7 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,19 (1 H, s). Teplota tání: 180 až 182 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 454 [M+H]+.
Příklad 136
3-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-(trifluormethoxy)[1,Tbifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,52 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 až 7,95 (7 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,23 (1 H, s). Teplota tání: 175 až 178 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 524 [M+H]+.
•.A'.
• v 99 • · · · « · · ·
23D42 β e · ·
Příklad 137
2\4’-Dichlor-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chiriolinyl][1,1’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,43 až 7,91 (8 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,89 (1 H, s), 10,33 (1 H, s). Pro C28H24CI2FN3O.0,5 H2O vypočteno: 65,00 % C, 4,87 % H, 8,12 % N, nalezeno: 65,08 % C, 4,58 % H, 7,78 % N. Teplota tání: 162 až 163 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 138
3-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-(trifluormethyl)[1,1’bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyJ]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,51 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,77 až 8,06 (9 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 10,29 (1 H, s). Pro C29H25F4N3O.H2O vypočteno: 66,28 % C, 5,18 % H, 8,00 % N, nalezeno: 66,24 % C, 4,82 % H, 7,98 % N. Teplota tání: 202 až 203 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
«» « 9
OflC · ··· · * · * ··· · ····
Zl/3 · · · · · » · * '* se ·» 9· 9 9 99 *
Příklad 139
2’,3,4’-Trifluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,23 až 7,93 (8 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,25 (1 H, s). Pro C28H24F3N3O vypočteno: 70,72 % C, 5,09 % H, 8,84 % N, nalezeno: 70,42 % C, 4,93 % H, 8,45 % N. Teplota tání: 172 až 173 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 140
4’-Ethyl-3-fIuor-N-[8-methyl-3-(1 -py rrolid inylmethyl)-7-chi nolinyl][ 1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,23 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,62 (2 H, q, J = 7,8 Hz), 2,71 (3 H, s), 3, 83 (2 H, s), 7,35 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 až 7,86 (7 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,15 (1 H, s). Pro C30H30FN3O vypočteno: 70,06 % C, 6,47 % H, 8,99 % N, nalezeno: 76,78 % C, 6,35 % H, 8,71 % N. Teplota tání: 178 až 179 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Φ ς. fee fee frs s* fe ·· · · fe · 9 · ’ · · • · · · 9 9 · · 9 9 fe -fe
A*zr< **· * 4 · · ♦ * · · ···*
2wO · * 9999 9 9 <· • fe 99 9 · · 9 99 ·
Příklad 141
4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 6,11 (2 H, s), 7,04 až 7,85 (8 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,89 (1 H, s), 10,18 (1 H, s). Pro C29H26FN3O3.H2O vypočteno: 69,45 % C, 5,63 % H, 8,38 % N, nalezeno: 69,45 % C, 5,39 % H, 8,41 % N. Teplota tání: 181 až 182 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 142
4-(1-Benzofuran-2-yl)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,31 až 7,98 (10 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,89 (1 H, s), 10,27 (1 H, s). Pro C30H26FN3O2 vypočteno: 75,14 % C, 5,46 % H, 8,76 % N, nalezeno: 74,93 % C, 5,28 % H, 8,48 5 N. Teplota tání: 202 až 203 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
2(37 :
999 9 · ·
9 4 ···«
9·
Příklad 143
4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,69 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,26 až 7,82 (7 H, m), 8,21 {1 H, s), 8,89 (1 H, s), 10,20 (1 H, s). Pro C26H23CIFN3OS.H2O vypočteno: 62,70 % C, 5,06 % H, 8,44 % N, nalezeno: 62,38 % C, 4,71 % H, 8,00 % N. Teplota tání: 160 až 162 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 144
3-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4,-(methylsulfanyl)[1,Tbifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,54 (3 H, s), 2,71 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 7,39 (2 H, m), 7,68 až 7,87 (7 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,89 (1 H, s), 10,20 (1 H, s). Pro C29H28FN3OS vypočteno: 71,73 % C, 5,81 % H, 8,65 % N, nalezeno: 71,49 % C, 5,71 % H, 8,31% N. Teplota tání: 189 až 190 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
208 : ··:
Příklad 145
3,4’-Difluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,67 až 7,76 (3 H, m), 7,82 až 7,89 (4 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,23 (1 H, s). Teplota tání: 176 až 178 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+H]+.
Příklad 146
4’-Chlor-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1IT-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 až 7,88 (7 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,23 (1 H, s). Teplota tání: 181 až 183 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 474 [M+H]+.
^^ϋΗ··,|ί.''ί·ί'
9
Φ · ·
Φ Φ Φ
209 :
• · es φφφφ φ φφ φ · φ φ φ φ® * φ φφ φφφ φφφφφ
-φ' φ φ φ φ φ »
ΦΦ ΦΦ ΦΦ 9
Příklad 147
3-Fluor-4’-methoxy-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 3,83 (3 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 až 7,84 (7 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,17 (1 H, s). Teplota tání: 164 až 166 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 470 [M+Hj+.
Příklad 148
2’,3-Difluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinylj[1,r-bifenylH-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,35 až 7,42 (2 H, m), 7,49 až 7,68 (4 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 7,83 až 7,92 (2 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 159 až 160 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+H]+.
• · ·
*· '· ···*
Příklad 149
3-Fluor-N-[8-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 133, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,46 až 7,55 (3 H, m), 7,69 až 7,88 (7 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,23 (1 H, s). Teplota tání: 166 až 168 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
Příklad 150
4-Brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,64 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 až 8,03 (4 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,89 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,38 (1 H, s).
φφ' φφ • ΦΦΦ φ φ φ « 9 Φ φ Φ Φ Φ φφ
2Ι«1 · φ φ · · « • · φ φ φ · φ <'
Příklad 151
2-Fluor-N-[8-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Ο
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 150, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,47 až 7,66 (6 H, m), 7,75 (1 H, m), 7,84 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (2 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,89 (1 H, d, J = 2,1 Hz),
10,38 (1 H, s). Teplota tání: 156 až 158 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
Příklad 152
2-Fluor-4’-methoxy-N-[8-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifeny l]-4karboxamid
Ό
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 150, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,76 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,83 (5 H, m), 7,10 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 až 7,64 (3 H, m), 7,71 (1 H, m), 7,85 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (2 H, m), 8,28 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 10,36 (1 H, s). Teplota tání: 174 až 176 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 470 [M+H]+.
2lá ''·· ·· • 'é ·' · «« ·· • · · » « e ee '· · · ·
V» · · · ·· ·« • <é
Té » • ···· •
Příklad 153
2,4’-Difluor-N-[8-methyl-3-(1 -py rrolid iny I methy l)-7-ch i noliny l][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 150, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,38 (2 H, m), 7,60 až 7,63 (1 H, m), 7,68 až 7,79 (3 H, m), 7,84 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,89 (1 H, s), 10,38 (1 H, s). Teplota tání: 176 až 178 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+H]+.
Příklad 154
4’-Chlor-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 150, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,59 až 7,83 (6 H, m), 7,84 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (2 H, m), 8,24 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 10,39 (1 H, s). Teplota tání: 190 až 192 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 474 [M+H]+.
'&S·'
SSEAl. '4 ·· φ'φ φφ φ φφφφ' φ · ·
Φ Φ «9 9 9 |ř® · φ Φ Φ ΦΦΦ · :·Φ Φ ·
Φ · · ·' · φ
Φ
213 • · φ φ φ·· φ φ
Příklad 155
2-Fluor-4’-methyl-N-[8-methyl-3-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][ 1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 150, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,34 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1 H, m), 7,84 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,97 (2 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,89 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,36 (1 H, s). Teplota tání: 193 až 194 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 454 [M+H]+.
Příklad 156
2,2’-Difluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,T-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 150, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,39 (2 H, m), 7,53 až 7,71 (4 H, m), 7,85 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (2 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,89 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,40 (1 H, s). Teplota tání: 139 až 140 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+H]+.
« · · * · '· ·« Φ 9 '· '<
Λ 'Φ ··'♦ -Φ Φ ·Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ
ΖΗ · · φφφφ φ · ιφ
9 »· 9 9 Φ Φ ·· '<
Příklad 157
4-Brom-2-methyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 7,54 až 7,58 (3 H, m), 7,65 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,86 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 10,17 (1 H, s).
Příklad 158
4’-Fluor-3-methyl-N-[8-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyI]-4karboxamid
“2praCOváním stejným způsobem-jako je uvedeno-v Příkladu 50-a použítím-4--------brom-2-methyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 157, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ:
1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,70 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,33 (2 H, m), 7,64 (4 H, m), 7,79 (3 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,18 (1 H, s). Teplota tání: 200 až 203 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 454 [M+H]+.
··
2155 *
β · • ····
Příklad 159
4-Brom-3-methyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v íkladu 1 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaého v Referenčním příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,64 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 7,57 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 až 7,82 (3 H, m), 8,01 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,25 (1 H, s).
Příklad 160
4’-Fluor-2-methyl-N-[8-methyl-3-(1 -py rrolidinylmethy l)-7-chin ol iny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-methyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethy!)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 159, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,32 (2 H, m),
7,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1 H, s), 6,22 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 10,25 (1 H, s). Teplota tání: 200 až 202 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 454 [M+H]+.
• · ·
2165.
β · • ···« » · '· ·· *
Příklad 161
4-(Benzyloxy)-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 50, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,51 (6 H, m),
2,39 (4 H, m), 2,64 (3 H, s), 3,64 (2 H, s), 5,23 (2 H, s), 7,16 až 8,17 (12 H, m), 8,86 (1 H, s), 10,07 (1 H, s). Teplota tání: 186 až 187 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 466 [M+H]+.
Příklad 162
4-[(4-Fluorbenzyl)oxy]-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
2pfQQQy^íjW~šléjriýnT způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 50, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,53 (6 H, m), 2,41 (4 H, m), 2,64 (3 H, s), 3,68 (2 H, s), 5,21 (2 H, s), 7,12 až 8,19 (11 H, m), 8,87 (1 H, s), 10,08 (1 H, s). Teplota tání: 159 až 160 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 484 [M+H]+.
i·· ·· ·· ·· 99 9 · ·· · · · · · 9 · · • · · * » 9 99 9 9 9 9 >-> 1 ^7· · ··«!·· ·· ··· 9 9999
ZJL /· · · ·· · · · · · ♦
Příklad 163
4-(Benzyloxy)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyljbenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylaminu získaného v Referenčním příkladu 50, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,46 (2 H, m), 1,59 (4 H, m), 2,44 (4 H, m), 2,82 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 5,15 (2 H, s), 6,76 až 6,96 (2 H, m), 7,42 (5 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,20 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,59 až 8,67 (1 H, m), 8,88 (1 H, s). Teplota tání: 180 až 181 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 164
4-Brom-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 3 a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]benzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 49, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (6 H, m), 2,65 (7 H, m), 3,84 (2 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,80 (3 H, s), 8,00 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1 H, m), 8,91 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,32 (1 H,s).
·· ·· ·'« ·· ·
218:
• « β φ ····
Příklad 165
4’-Methoxy-N-[8-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
N
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 164, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,42 až
1,52 (6 H, m), 2,40 (4 H, s), 2,66 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 3,82 (3 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (3 H, m), 8,11 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,25 (1 H, s). Teplota tání: 190 až 192 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 466 [M+H]+.
Příklad 166
4’-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinormyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 164, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,41 (2 H, m), 1,52 (4 H, m), 2,40 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (5 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 188 až 190 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 454 [M+H]+.
219
4· ·· ·· *· 4· 4 * 4 4 4 4 44 4 4 4 4
444· 4 β »4 β»·β · 44· 4 4 ·· 4 4 4 · ····
4 4 444 44 ·
4« 44 44 44 44 ·
Příklad 167
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 164, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,41 až
1,52 (6 H, m), 2,40 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 7,25 (1 H, m), 7,60 až 7,84 (5 H, m), 8,09 až 8,20 (3 H, m), 8,87 (1 H, s), 10,29 (1 H, s). Pro C27H2eCIN3OS vypočteno: 68,12 % C, 5,51 % H, 8,83 % N, nalezeno: 67,92 % C, 5,42 % H, 8,52 % N. Teplota tání: 212 až 213 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 168
4-Brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylamínu získaného v Referenčním příkladu 50, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,51 (6 H, m),
2,39 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 7,56 až 7,85 (5 H, m), 8,17 (1 H, s), 8,86 (1 H, d,J= 1,8 Hz), 10,26(1 H,s).
220
99 ♦ · · · • 9 9 9 • · 999
9 9 • 9 99 ·»
9 9 <
9 99
9· 9 9 9 $
9 · « · 9
9 • «9
9 9 β ·9999 · 9
9
Příklad 169
3-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 168, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,52 (6 H, m), 2,39 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 7,45 až 7,88 (10 H, m), 8,17 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,19 (1 H, s). Pro C29H28FN3O.0,5 H2O vypočteno: 75,30 % C, 6,32 % H, 9,08 % N, nalezeno: 75,60 % C, 6,17 % H, 9,23 % N. Teplota tání: 187 až 188 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 170
3,4’-Difluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinormyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-rnethyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 168, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,52 (6 H, m), 2,39 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 7,31 až 7,90 (9 H, m), 8,18 (1 H, s), 8,86 (1 H, s), 10,20 (1 H, s). Pro C29H27F2N3O vypočteno: 73,87 % C, 5,77 % H, 8,91 % N, nalezeno: 73,65 % C, 5,72 % H, 8,88 % N. Teplota tání: 186 až 187 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
221
Příklad 171
3-Fluor-4’-methoxy-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 168, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,52 (6 H, m), 2,39 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 3,83 (3 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 až 7,84 (7 H, m), 8,18 (1 H, s), 8,86 (1 H, s), 10,15 (1 H, s). Pro C3OH3oF. ,NO2 vypočteno: 74,51 % C, 6,25 % H, 8,69 % N, nalezeno: 74,31 % C, 6,37 % H, 8,61 % N. Teplota tání: 191 až 192 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
Příklad 172
4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1 -piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 168, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,51 (6 H, m), 2,39 až 2,50 (4 H, m), 2,69 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 7,25 až 7,81 (7 H, m), 8,18 (1 H, s), 8,87 (1 H, s), 10,20 (1 H, s). Pro C27H25CIFN3OS.O,5 H2O vypočteno: 64,47 % C, 5,21 % H, 8,35 % N, nalezeno: 64,85 % C, 5,04 % H, 8,17 % N. Teplota tání: 205 až 206 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
222
Příklad 173
4-(2,3-Dihydro-1-benzofurah-5-yl)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidínylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 168, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,41 až 1,52 (6 H, m), 2,39 až 2,50 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,29 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 3,65 (2 H, s), 4,60 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 až 7,83 (7 H, m), 8,17 (1 H, s), 8,86 (1 H, s), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 202 až 203 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 174
4-Brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 50, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,42 (2 H, m),
1,52 (4 H, m), 2,39 (4 H, m), 2,69 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 7,56 až 8,03 (5 H, m), 8,20 (1 H, m), 8,91 (1 H, m), 10,36 (1 H, s).
223 • ·· 4
Příklad 175
2-Fluor-N-[8-methyl-3-(1 -piperidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinoíinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 174, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,51 (6 H, m), 2,40 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,67 (2 H, s), 7,30 až 8,20 (11 H, m), 8,87 (1 H, s), 10,37 (1 H, s). Pro C29H28FN3O.H2O vypočteno: 73,86 % C, 6,41 % H, 8,91 % N, nalezeno: 73,95 % C, 6,02 % H, 8,51 % N. Teplota tání: 138 až 139 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 176
2,4’-Difluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1,-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1 -piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 174, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,52 (6 H, m), 2,39 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 7,30 až 8,20 (10 H, m), 8,88 (1 H, s), 10,37 (1 H, s). Pro C29H27F2N3O.H2O vypočteno: 71,15 % C, 5,97 % H, 8,58 % N, nalezeno: 70,77 % C, 6,02 % H, 8,41 N. Teplota tání: 161 až 162 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
224 • · · *•999
Příklad 177
2-Fluor-4’-methoxy-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[8-methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 174, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,52 (6 H, m), 2,40 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 3,83 (3 H, s), 7,08 až 8,20 (10 H, m), 8,87 (1 H, s), 10,37 (1 H, s). Teplota tání: 148 až 149 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 178
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brombenzamid
Zpracováním stejným způsobem jakcje uvedeno v Příkladu4a použitím 3-(1-_______ azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 51, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,66 (11 H, m), 3,83 (2 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,80 (3 H, s), 8,00 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1 H, m), 8,91 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,32 (1 H, s).
&
225
Příklad 179
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-methoXy[1,T-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinormyl]-4-brombenzamidu, získaného v Příkladu 178, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,59 (8 H, m), 2,67 (7 H, m), 3,82 (5 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (3 H, m), 8,12 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,91 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,25 (1 H, s). Teplota tání: 165 až 167 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 480 [M+H]+.
Příklad 180
N-[3-( 1 -Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brombenzamidu, získaného v Příkladu 178, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,64 až 2,67 (7 H, m), 3,83 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (5 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,90 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 166 až 168 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 468 [M+H]+.
226
Příklad 181
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-(5-chlor-2-thienyl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brombenzamidu, získaného v Příkladu 178, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,66 (7 H, m), 3,83 (2 H, s), 7,24 (1 H, m), 7,61 (2 H, m), 7,81 (3 H, m), 8,08 až 8,19 (3 H, m), 8,91 (1 H, s), 10,29 (1 H, s). Pro C28H28CIN3OS.O,5 H2O vypočteno: 67,39 % C, 5,86 % H, 8,42 % N, nalezeno: 67,71 % C, 5,57 % H, 8,21% N. Teplota tání: 186 až 187 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 182
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-8-ethyl-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 51, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,50 (2 H, m), 2,64 (2 H, m), 2,68 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 7,61 až 7,80 (5 H, m), 8,19 (1 H, s), 8,90 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,26 (1 H, s).
227 • · • · • β
Příklad 183
Ν-[3-( 1 -Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-3-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1 -azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 182, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,59 (8 H, m), 2,65 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 7,50 až 7,79 (10 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 10,23 (1 H, s). Pro C3oH3oFN30.0,5 H2O vypočteno: 75,60 % C, 6,56 % H, 8,82 % N, nalezeno: 75,92 % C, 6,20 % H, 8,75 % N. Teplota tání: 151 až 153 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 184
N-[3-(1 -Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-3,4’-difluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 182, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,59 (8 H, m), 2,65 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 7,32 až 7,86 (9 H, m), 8,20 (1 H, s), 8,91 (1 H, s), 10,22 (1 H, s). Teplota tání: 159 až 160 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
228
Příklad 185
N-[3-(1 -Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-3-fluor-4’-methoxy[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 182, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,60 (8 H, m), 2,71 (7 H, m), 3,83 až 3,88 (5 H, m), 7,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 až 7,85 (7 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 10,17 (1 H, s). Pro C3iH32FN3O2 vypočteno: 74,83 % C, 6,48 % H, 8,44 % N, nalezeno: 74,53 % C, 6,30 % H, 8,09 % N. Teplota tání: 171 až 172 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 186
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-(5-chlor-2-thienyl)-2-fluorbenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-( 1 -azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 182, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,59 (8 H, m), 2,69 (7 H, m), 3,86 (2 H, s), 7,25 až 7,85 (7 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,91 (1 H, s), 10,21 (1 H, s). Pro C28H27CIFN3OS.O,5 H2O vypočteno: 65,04 % C, 5,46 % H, 8,13 % N, nalezeno: 65,00 % C, 5,07 % H, 8,00 % N. Teplota tání: 166 až 167 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
229
Příklad 187
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-3-fluorbenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 3-(1azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 51, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,65 (4 H, m), 2,69 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 7,56 až 8,03 (5 H, m), 8,20 (1 H, m), 8,91 (1 H, m), 10,36 (1 H, s).
Příklad 188
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-2-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-( 1 -azepanylmethyl)-8-methyl-7-chino1inyl]-4-brom-3-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 187, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,59 (8 H, m), 2,67 (7 H, m), 3,84 (2 H, s), 7,33 až 7,98 (10 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 10,35 (1 H, s). Pro C30H3oFN30.2 H2O vypočteno: 71,55 % C, 6,80 % H, 8,34 % N, nalezeno: 71,94 % C, 6,64 % H, 8,02 % N. Teplota tání: 129 až 130 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
φφ φφ φφ ·φ • φ φ · · φφ φ φ φφ φφφφ φφφφ φφφφ
9QH · · ··· ·· ·· φ·· · φ···
ZjV φφ φ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ φ · ·
Příklad 189
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinormyl]-2,4’-difluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-( 1 -azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-3-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 187, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,67 (7 H, m), 3,83 (2 H, m), 7,34 až 8,01 (9 H, m), 8,20 (1 H, s), 8,91 (1 H, s), 10,37 (1 H, s). Pro C30H29F2N3O.1,5 H2O vypočteno: 70,29 % C, 6,29 % H, 8,20 % N, nalezeno: 70,63 % C, 6,02 % H, 8,41 % N. Teplota tání: 162 až 163 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 190
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-2-fluor-4,-methoxy[1,1’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-3-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 187, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,59 (8 H, m), 2,67 (7 H, m), 3,83 (5 H, m), 7,11 až 7,98 (9 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 10,33 (1 H, s). Pro C31H32FN3O2.H2O vypočteno: 72,21 % C, 6,65 % H, 8,15 % N, nalezeno: 71,90 % C, 6,39 % H, 8,46 % N. Teplota tání: 160 až 161 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
• · • ··
231
Příklad 191
N-[3-( 1 -Azetidinylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,99 až 2,02 (2 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,85 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,62 (1 H, m), 7,84 (5 H, m), 8,16 (3 H, m), 8,84 až 8,95 (1 H, m), 10,30 (1
H, s). Teplota tání: 153 až 155 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 426 [M+H]+.
Příklad 192
N-{3-[(Diethylamino)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,03 (6 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,77 (2 H, s), 7,61 až 8,22 (11 H, m), 8,89 (1 H, m), 10,31 (1 H, s). Teplota tání: 155 až 156 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
φφ
232
Φ φφ · · Φ Φ · β 9 9 9 φ φ φ·Φ ·· ·· · ♦ · * ··«· ·· ΦΦΦ·····
Příklad 193
N-(3-{[(2R,6S)-2,6-Dimethylpiperidinyl]methyl}-8-methyl-7-chinolinyl)-4’-fluor[1 ,Γbifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. ŤH-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,02 (6 H, m), 1,30 (4 H, m), 1,59 (4 H, m), 2,50 až 2,66 (3 H, s), 3,94 (2 H, s), 7,36 až 8,26 (11 H, m), 8,94 (1 H, m), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 167 až 168 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 482 [M+HJ+.
Příklad 194
N-{3-[(Diisopropylamino)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. Teplota tání: 179 až 180 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 470 [M+H]+.
tj./ -ίϊ
233
Příklad 195
N-{3-[(Dimethylamino)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1 ,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,25 (6 H, s), 2,67 (3 H, s), 3,68 (2 H, s), 7,36 až 8,23 (11 H, m), 8,88 (1 H, m), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 161 až 163 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 196
4’-Fluor-N-{8-methyl-3-[(4-fenyl-1 -p iperid i nyl)methy l]-7-ch inol iny l}[ 1,1 ’-bifeny l]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,74 (4 H, m), 2,15 (2 H, m), 2,66 (4 H, m), 2,98 (2 H, m), 3,75 (2 H, s), 7,18 až 7,39 (6 H, m), 7,59 až 8,24 (10 H, m), 8,92 (1 H, m), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 171 až 172 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
• · ·
234
Příklad 197
4’-Fluor-N-{8-methyl-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-7-chinolinyl}[1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
N
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,19 (3 H, s), 2,42 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,69 (2 H, s), 7,31 až 8,20 (11 H, m), 8,87 (1 H, m), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 152 až 153 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 198
4’-Fluor-N-[8-methyl-3-(4-morfolinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenylI-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,43 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,60 (4 H, m), 3,70 (2 H, s), 7,35 (2 H, m),
7,63 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (5 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 176 až 178 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 456 [M+H]+.
Příklad 199
235 • * · · · e β 9 i * * • ·· · · ··· · » · ·
4'-Fluor-N-{8-methyl-3-[(2-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-y|)methyl]-7-chinolinyl}[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ 2,00 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 3,13 (4 H, m), 3,50 (4 H, m), 4,51 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,65 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (5 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,31 (1 H, s). FAB-MS (pos) 453 [M+H]+.
Příklad 200
N-(3-{[4-(2-amino-2-oxoethy)-1 -piperidinyl]methyl}-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fíuor[1,1 ’bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,18 až 1,21 (2 H, m), 1,65 až 1,66 (3 H, m), 1,96 až 2,12 (3 H, m), 2,68 (3 H, s), 2,81 až 2,87 (2 H, m), 3,69 (2 H, s), 6,74 (1 H, s), 7,26 až 7,40 (3 H, m),
7,64 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 až 7,88 (5 H, m), 8,13 až 8,20 (3 H, m), 8,87 až 8,88 (1 H, m), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 258 až 260 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 511 [M+H]+.
236
Příklad 201
4’-Fluor-N-[8-methyl-3-({4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl}methyl)-7chinoliny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,21 až 1,33 (2 H, m), 1,66 až 1,70 (2 H, m), 1,80 až 1,87 (1 H, m), 2,00 až 2,07 (4 H, m), 2,79 (3 H, d, J = 5,1 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,88 (2 H, d, J = 11,4 Hz),
3,65 (2 H, s), 5,21 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 7,14 až 7,20 (2 H, m), 7,58 až 7,63 (2 H, m),
7,67 až 7,70 (3 H, m), 8,02 (3 H, m), 8,11 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,88 (1 H, d, J - 2,1 Hz). Teplota tání: 229 až 231 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C32H33FN4O20,25 H2O vypočteno: 72,64 % C, 6,38 % H, 10,59 % N, nalezeno: 72,54 % C, 6,25 % H, 10,54 % N.
Příklad 202
N-[3-({4-[22(Dim^hylaminq)-2-oxoejhyl]:1-piperidinyJ}methyJX-8rmethyl-7-chinolinyl]4’-fluor[1 ,T-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,18 až 1,29 (2 H, m), 1,62 až 1,68 (3 H, m), 1,95 až 2,05 (2 H, m), 2,20 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 2,67 (3 H, s), 2,80 (6 H, m), 2,94 (2 H, m), 3,66 (2 H, s), 7,30 až 7,39 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 až 7,87 (5 H, m), 8,13 až 8,18 (3 H, m), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 200 až 201 °C (krystali: ‘áfeíeí A »
237 začni rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C33H35FN4O2O,25 H2O vypočteno: 72,97 % C, 6,59 % H, 10,31 % N, nalezeno: 72,82 % C, 6,36 % H, 10,30 % N.
Příklad 203
N-[3-({4-[2-(Ethylamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl}methyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,63 až 1,21 (2 H, m), 1,57 až 1,62 (3 H, m), 1,96 až 2,05 (4 H, m), 2,67 (3 H, m), 2,84 (2 H, d, J = 9,8 Hz), 2,98 až 3,11 (2 H, m),
3,67 (2 H, s), 7,31 až 7,40 (2 H, m), 7,63 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 až 7,88 (6 H, m), 8,13 až 8,20 (3 H, m), 8,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 243 až 245 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C33H35FN4O20,25 H2O vypočteno: 72,97 % C,. 6,59 % H, 10,31 % N, nalezeno: 73,15 % C, 6,35% H, 10,28 % N.
Příklad 204
N-[3-({4-[2-(Diethylamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl}methyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’fluor[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,19 až 1,31 (2 H, m), 1,61 až 1,76 (3 H, m), 1,95 až 2,06 (2 H, m), 2,19 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 2,68 (3 H, s), 2,84 (2 H, d, J = 10,8 Hz), 3,19 až 3,30 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 7,31 až 7,40 (1 H, m), 7,63 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 až 7,88 (5 H, m), 8,13 až 8,19 (3 H, m), 8,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 158 až 160 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C35H39FN4O20,25 H2O vypočteno: 73,59 % C, 6,97 % H, 9,81 % N, nalezeno: 73,32 % C, 6,72 % H, 9,73 % N.
Příklad 205
4’-Fluor-N-[8-methyl-3-({4-[2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl]-1-piperidinyl}methyl)-7-chinoliny l][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fIuor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,18 až 1,67 (11 H, m),1,94 až 2,06 (2 H, m), 2,21 (2 H, d, J = 8,2 Hz),
2,67 (3 H, s), 2,83 (2 H, d, J = 11,Ci Hz), 3,39 (4 H, d, J = 5,0 Hz), 3,66 (2. H, s), 7,30 až 7,39 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 až 7,87 (5 H, m), 8,13 až 8,17 (3 H, m), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 189 až 190 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 579 [M+H]+.
• φ
239
Příklad 206
N-(3-{[4-(4-Amino-4-oxobutyi)-1-piperidinyl]methyl}-8-methyl-7-chinolinyl)-4’-fluor[1 ,r-bifertyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,17 (5 H, br), 1,49 (2 H, br), 1,60 až 1,65 (2 H, d, J = 9,6 Hz), 1,97 až 2,04 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,82 až 2,89 (2 H, m), 3,67 (2 H, s), 6,68 (1 H, br), 7,22 (1 H, br), 7,30 až 7,39 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 až 7,87 (5 H, m), 8,13 až 8,17 (3 H, m), 8,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 232 až 234 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C33H35FN4O2O,25 H2O vypočteno: 72,97 % C, 6,59 % H, 10,31 % N, nalezeno: 72,86 % C, 6,44 % H, 10,29 %N.
Příklad 207
4,-Fluor-N-[8-methyl-3-({4-[4-(methylamino)-4-oxobutyl]-1-piperidinyl}methyl)-7-chinoI i nyl] [ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1 ,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,17 (5 H, br), 1,48 (2 H, br), 1,62 až 1,64 (2 H, br), 1,98 až 2,05 (4 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 2,25 (2 H, d, J = 10,0 Hz), 3,67 (2 H, s), 7,30 až 7,39 (2 H, m), 7,60 až 7,64 (2 H, m), 7,80 až 7,87 (5 H, m), 8,13 až 8,17 (3 H, m), 8,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 210 až 212 °C (krystalizační rozpou
240 • · štědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C34 h37FN4O2O,5 H2O vypočteno: 72,70 % C, 6,82 % H, 9,97 % N, nalezeno: 72,38 % C, 6,59 % H, 9,91 % N.
Příklad 208
N-[3-({4-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-piperidinyl}methyl)-8-methyl-7-chinolinyl]4’-fluor[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,19 (5 H, br), 1,48 (2 H, br), 1,59 až 1,65 (2 H, m), 1,93 až 1,98 (2 H, m), 2,23 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 2,67 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 2,87 (2 H, br), 2,93 (3 H, s),
3,66 (2 H, s), 7,34 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 až 7,87 (5 H, m), 8,13 až 8,17 (3 H, m), 8,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 202 až 204 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C35H39· FN4O2O,25 H2O vypočteno: 73,59 % C, 6,97 % H, 9,81 % N, nalezeno: 73,37 % C, 6,69 % H, 9,75 % N.
Příklad 209
N-[3-({4-[4-(Ethylamino)-4-oxobutyl]-1-piperidinyl}methyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’f I uor[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fIuor[1 ,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,17 (5 H, br), 1,49 až 1,63 (4 H, m), 1,91 až
241
• · · · • · · ···· • · ·
2,04 (4 H, m), 2,68 (3 Η, s), 2,83 (2 Η, d, J = 10,8 Hz), 2,98 až 3,07 (2 H, m), 3,65 (2 H, s), 7,34 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 až 7,86 (6 H, m), 8,13 až 8,17 (3 H, m), 8,86 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 217 až 220 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C35H39FN4O2O,25 H2O vypočteno: 73,59 % C, 6,97 % H, 9,81 % N, nalezeno: 73,54 % C, 6,80 % H, 9,88 % N.
Příklad 210
N-[3-({4-[4-(Diethylamino)-4-oxobutyl]-1-piperidinyl}methyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’f luo r[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,98 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,19 (5 H, br), 1,50 až 1,64 (4 H, m), 1,92 až 1,97 (2 H, m), 2,18 až 2,25 (2 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,84 (2 H, d, J = 11,0 Hz), 3,18 až 3,35 (4 H, m), 3,65 (2 H, s), 7,34 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 až 7,86 (5 H, m), 8,13 až 8,17 (3 H, m), 8,85 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 145 až 146 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C37H43FN4O2O,5 H2O vypočteno: 73,60 % C, 7,35 %H, 9,28 % N, nalezeno: 73,79 % C, 7,04 % H, 9,34 % N.
242 • · • · ·
Příklad 211
4’-Fluor-N-[8-methyl-3-({4-[4-oxo-4-(1-piperidinyl)butyl]-1-piperidinyl}methyl)-7-chinoI i ny I] [ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,19 (6 H, m), 1,45 (9 H, m), 1,92 až 1,97 (2 H, m), 2,20 až 2,27 (2 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,83 (2 H, d, J = 11,0 Hz), 3,34 (4 H, m), 3,65 (2 H, s), 7,34 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 až 7,86 (5 H, m), 8,13 až 8,17 (3 H, m), 8,85 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 154 až 156 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C38H43FN4O2O,25 H2O vypočteno: 74,12 % C, 7,20 %H, 9,10 % N, nalezeno: 74,23 % C, 7,05 % H, 9,25 % N.
Příklad 212
4-Brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 3 a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]benzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 56, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,71 (4 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,48 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 7,77 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,97 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,12 (1 H, m), 8,78 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,16 (1 H, s).
.•«asi *·<.
243 • · · ·· ·· · · • · · « « e e« • · · i ·· · • · • ···· ··
Příklad 213
2’-Fluor-N-[6-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,30 až 7,68 (4 H, m), 7,75 (2 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 7,85 (1 H, s), 8,09 až 8,18 (4 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,16 (1 H, s). Teplota tání: 148 až 149 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
Příklad 214
2’,4’-Difluor-N-[6-methyl-3-(1 -pyrrol id i ny I methy l)-7-ch inol iny l][ 1,1 ’-bifenylj-4-karbox-
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,26 (1 H, m), 7,43 (1 H, m), 7,61 až 7,77 (3 H, rn), 7,85 (1 H, s), 8,08 až 8,18 (4 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,16 (1 H, s). Teplota tání: 158 až 160 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C28H25F2N3O vypočteno: 73,51 % C, 5,51 % H, 9,18 % N, nalezeno: 73,31 % C, 5,38 % H, 9,12 % N.
ii,.:- · • · ······· s .·*· · · ···:·
244 ··
Příklad 215
N-[6-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-(trifluormethyl)[1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,83 až 8,05 (7 H, m), 8,09 až 8,21 (4 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,19 (1 H, s). Teplota tání: 216 až 219 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C29H26F3N3O vypočteno: 71,15 %C, 5,35 % H, 8,58 % N, nalezeno: 70,92 % C, 5,06 % H, 8,53 % N.
Příklad 216
3’,4’-Difluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,T-bifenyl]-4-karbox-
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-rnethyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,52 až 7,71 (2 H, m), 7,82 až 7,98 (4 H, m), 8,06 až 8,18 (4 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,16 (1 H, s). Teplota tání: 220 až 223 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 458 [M+H]+.
245
Příklad 217
4’-Ethyl-N-[6-methyl-3-(1 -py rrol id i ny Imethy l)-7-ch i no li ny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,22 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,71 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,49 (4 H, m), 2,66 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 3,77 (2 H, s), 7,35 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (3 H, m), 8,11 (4 H, m), 8,78 (1 H, d, J - 2,0 Hz), 10,10 (1 H, s). Teplota tání: 188 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C30H31N3O vypočteno: 80,14 % C, 6,95 % H, 9,35 % N, nalezeno: 97,82 % C, 7,10 % H, 9,14 % N.
Příklad 218
2’-Chlor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chino1inyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid jako hydrochlorid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,91 (2 H, rn), 2,05 (2 H, m), 2,61 (3 H, s), 3,15 (2 H, dd, J = 10,74 a 7,32 Hz), 3,44 (2 H, m, J = 5,13 Hz), 4,66 (2 H, d, J = 5,62 Hz), 7,47 (2 H, m), 7,61 (1 H, m), 7,64 (2 H, d, J = 8,30 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,15 (2 H, d, J = 8,30 Hz), 8,61 (1 H, s), 9,02 (1 H, s), 9,33 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 10,38 (1 H, s), 11,71 (1 H, s). Teplota tání: 283 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C28H26CIN3O HCI vypočteno: 68,29 % C, 5,52 % H, 8,53 % N, nalezeno: 69,07 % C, 5,85 % H, 8,30 % N.
246
Příklad 219
N-[6-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-(methylthio)-[1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinoiinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,74 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 2,53 (3 H, s), 3,77 (2 H, s), 7,39 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (3 H, m), 8,11 (4 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,10 (1 H, s). Teplota tání: 198 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C29H29N3OS vypočteno: 74,48 % C, 6,25 % H, 8,99 % N, nalezeno: 74,33 % C, 6,36 % H, 8,82 % N.
Příklad 220
4-(5-Chlorthien-2-yl)-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrroIidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,23 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 7,80 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,09 (3 H, m), 8,13 (1 H, s), 8,78 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,11 (1 H, s). Teplota tání: 216 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C26H24CIN3OS vypočteno: 67,59 % C, 5,24 % H, 9,10 % N, nalezeno: 67,26 % C, 5,28 % H, 8,84 % N.
247
9 9 <
999 9 ·
Příklad 221
4-(1-Benzofuran-2-yl)-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,75 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,49 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,36 (3 H, m), 7,65 (1 H, s), 7,70 (2 H, m), 7,85 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,17 (2 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 10,18 (1 H, s). Teplota tání: 219 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 222
N-[6-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2-naftyl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,74 (4 H, m), 2,50 (3 H, s), 2,51 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,58 (2 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,97 (2 H, m), 8,06 (4 H, m), 8,13 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,20 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,80 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,17 (1 H, s). Teplota tání: 194 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C32H29N3O 0,25 H2O vypočteno: 80,72 % C, 6,24 % H, 8,82 % N, nalezeno: 80,96 % C, 6,25 % H, 8,51 % N.
• 9
• 9 99 9 9 9 9 99
Příklad 223
N-[6-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-thien-3-ylbenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,70 (2 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,93 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (4 H, m), 8,14 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,09 (1 H, s). Teplota tání: 187 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C26H25N3OS vypočteno: 73,04 % C, 5,89 % H, 9,83 % N, nalezeno: 72,64 % C, 5,91 % H, 9,46 % N.
Příklad 224
4-(2-Furyl)-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,69 (4 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,47 (4 H, m), 3,75 (2 H, s), 6,64 (1 H, dd, J = 3,4 a 2,0 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,82 (2 H, m), 7,85 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (4 H, m), 8,76 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,08 (1 H, s). Teplota tání: 154 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C26H25N3O2 vypočteno: 75,89 % C, 6,12 % H, 10,21 % N, nalezeno: 75,67 % C, 6,11 % H, 9,87 % N.
249
Příklad 225
4-Brom-2-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,71 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 7,60 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,0 Hz), 7,72 až 7,84 (3 H, m), 8,10 (1 H, m), 8,26 (1 H, m), 8,77 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,04(1 H, s).
Příklad 226
3-Fluor-N-[6-methyl-3-(1 -pyrrolid inylmethyI)-7-chinolinyl][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 225, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,49 (4 H, m), 2,51 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 7,42 až 7,56 (3 H, m), 7,67 až 7,86 (5 H, m), 7,92 (1 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 9,99 (1 H, s). Teplota tání: 180 až 183 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
e « e e » e e e · · · • ·· · · ··· · · · ·
Příklad 227
3-Fluor-4’-methoxy-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 225, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (7 H, m), 3,82 (5 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 až 7,73 (2 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 až 7,92 (2 H, m), 8,14 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 9,94 (1 H, d, J = 3,0 Hz). Teplota tání: 187 až 190 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 470 [M+H]+.
Příklad 228
3,4’-Difluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karbox-
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 225, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,51 (7 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,37 (2 H, m), 7,67 až 7,80 (2 H, m), 7,82 až 7,96 (4 H, m), 8,14 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 10,04 (1 H, m). Teplota tání: 174 až 177 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 458 [M+H]+.
251 • 4» ·· · · · · · · · • e * · · · · · · ·· • · · · · ··· · ·· ·
Příklad 229
3-Fluor-4’-methyl-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 225, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (7 H, m), 3,82 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 až 7,75 (4 H, m,), 7,82 až 7,94 (2 H, m), 8,13 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 9,93 (1 H, s). Teplota tání: 176 až 179 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 454 [M+H]+.
Příklad 230
4’-Chlor-3-fluor-N-[6-methyl-3-(1 -py rrolid iny Imethy l)-7-chi noliny l][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[6-methyl-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 225, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,50 (7 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 až 7,97 (6 H, m),
8,12 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,01 (1 H, s). Teplota tání: 195 až 198 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 474 [M+H]+.
• ··
252
Příklad 231
4-Brom-3-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 212, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,71 (4 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 7,78 až 8,06 (5 H, m), 8,12 (1 H, m), 8,78 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,24 (1 H, s).
Příklad 232
2-Fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného vTríkládů”23!7byiá”získáná_ťifurní sloučenina? 1 H-NMR“spéktrum(DMSOTd67”ón/74 (4 H, m), 2,50 (7 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,46 až 7,82 (6 H, m), 7,87 (1 H, s), 7,92 až 8,03 (2 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,16 (1 H, m), 8,80 (1 H, m), 10,23 (1 H, s). Teplota tání: 167 až 170 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 440 [M+H]+.
♦ ·
Příklad 233
2,4’-Difluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,T-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 231, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,39 (2 H, m), 7,64 až 7,80 (3 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,92 až 8,03 (2 H, m), 8,06 až 8,17 (2 H, m), 8,80 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,24 (1 H, s). Teplota tání: 163 až 166 C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+H]+.
Příklad 234
2-Fluor-4’-methyl-N-[6-rnethyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 231, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,72 (4 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,46 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,34 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2 H, m), 7,71 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,89 až 8,00 (2 H, m), 8,08 (1 H, s),
8,13 (1 H, s), 8,79 (1 H, m), 10,21 (1 H, s). Teplota tání: 175 až 178 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 454 [M+HJ+.
·· ·· ·· · • · ♦ · · * '· • · ··' · · · · • ·· · · · ·····
254
Příklad 235
4’-Chlor-2-fluor-N-[6-methyl-3-(1 -py rrolidi ny I methy l)-7-ch inol iny 1][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 231, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 7,56 až 7,73 (4 H, m), 7,75 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,92 až 8,02 (2 H, m), 8,08 (1 H, s), 8,14 (1 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,24 (1 H, s). Teplota tání: 181 až 185 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 474 [M+HJ+.
Příklad 236
2-Fluor-4’-methoxy-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-3-fluor-N-[6-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 231, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,78 (2 H, s), 3,83 (3 H, s), 7,09 (2 H, d, J = 8,8. Hz), 7,60 (2 H, m), 7,71 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,89 až 7,99 (2 H, m), 8,08 (1 H, s),
8,14 (1 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,19 (1 H, s). Teplota tání: 165 až 167 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 470 [M+H]+.
®· 9 9 9 β 9 9 9 ' 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
Příklad 237
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brombenzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 3 a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]benzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 56, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (8 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,63 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,78 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,12 (1 H, m), 8,81 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,19 (1 H, s).
Příklad 238
N-[3-( 1 -Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-chlor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brombenzamidu, získaného v Příkladu 237, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,60 (4 H, s), 1,63 (4 H, m), 2,54 (3 H, s), 2,66 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,45 (2 H, m), 7,57 (2 H, m), 7,65 (1 H, s), 7,70 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2 H, m), 8,01 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,74 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 204 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C3oH3oCIN30 vypočteno: 74,44 % C, 6,25 % H, 8,68 % N, nalezeno: 74,30 % C, 6,15 % H, 8,59 % N.
256 β c e s e ee e · ···· ···· · • * 9·· ·
Příklad 239
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-methoxy[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brombenzamidu, získaného v Příkladu 237, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,57 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 2,51 (3 H, s), 2,63 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,99 (2 H, m), 7,56 (2 H, m), 7,61 (1 H, s), 7,67 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,72 (1 H, s), 8,83 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 161 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 240
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-(1-benzofuran-2-yl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brombenzamidu, získaného v Příkladu 237, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,62 (8 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,67 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,17 (1 H, s), 7,26 (2 H, m), 7,33 (1 H, m), 7,56 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (2 H, m), 7,95 (2 H, m), 8,01 (3 H, m), 8,74 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 207 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether). Pro C32H3iN3O2 vypočteno: 78,50 % C, 6,38 % H, 8,58 % N, nalezeno: 78,78 % C, 6,38 %H, 8,29 % N.
257
Příklad 241
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-(5-chlorthien-2-yl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brombenzamidu, získaného v Příkladu 237, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,62 (8 H, m), 2,52 (3 H, s), 2,66 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 7,63 (3 H, m), 7,90 (1 H, s), 7,94 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 180 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C28H28CIN3OS vypočteno: 68,62 % C, 5,76 % H, 8,57 % N, nalezeno: 68,42 % C, 5,74 % H, 8,43 % N.
Příklad 242
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[3-(1-azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4brombenzamidu, získaného v Příkladu 237, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,58 (8 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,62 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,2 a 1,7 Hz), 7,81 (3 H, m), 8,11 (1 H, s), 8,27 (1 H, m), 8,81 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,06(1 H, s).
258 ·· · · · * · · · · · • « e 9 9 sí s c e 9
9 9 9 · ··· · ·'·· • · · 9 9 9 9 9 9 9 ·
Příklad 243
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-chlor-3-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 242, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,61 (8 H, m), 2,52 (3 H, s), 2,64 (4 H, m), 3,77 (2 H, s), 7,37 (1 H, m), 7,43 (2 H, m), 7,52 (3 H, m), 7,61 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,31 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 8,84 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,94 (1 H, s). Teplota tání: 209 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C30H29CIFN3O vypočteno: 71,77 % C, 5,82 % H, 8,37 % N, nalezeno: 72,25 % C, 5,63 % H, 8,06 % N.
Příklad 244
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-3,4’-difluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1 -azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 242, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,62 (8 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,67 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,18 (2 H, m), 7,39 (1 H, m), 7,53 (1 H, dd, J = 8,3 a 1,7 Hz), 7,61 (2 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 8,34 (1 H, m), 8,69 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,97 (1 H, s). Teplota tání: 170 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C30H29F2N3O vypočteno: 74,21 % C, 6,02 % H, 8,65 % N, nalezeno: 74,72 % C, 5,75 % H, 8,41 % N.
259 •4 ·« ·· «· 49 * • · β 9 * · · 4 · · ·
9 4 4 4 4 44 9 4 · · · 9 9 9 * 9 9 9 4 .*» 4 9994*
9 9999 99 9 • 9 94 94 99 44 *
Příklad 245
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-3-fluor-4'-methoxy[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 242, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,63 (8 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,67 (4 H, m), 3,80 (2 H, s), 3,87 (3 H, s), 7,02 (2 H, m), 7,39 (1 H, m), 7,54 (1 H, dd, J = 8,2 a 1,6 Hz), 7,59 (2 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 8,31 (1 H, m), 8,70 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 8,86 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,98 (1 H, s). Teplota tání: 168 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C31H32F. .N3O2 vypočteno: 74,83 % C, 6,48 % H, 8,44 % N, nalezeno: 75,02 % C, 6,62 % H, 8,10 % N.
Příklad 246
N-[3-( 1 -Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-3-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím N[3-(1-azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4-brom-2-fluorbenzamidu, získaného v Příkladu 242, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,62 (8 H, m), 2,54 (3 H, s), 2,66 (4 H, m), 3,79 (2 H, s), 7,45 (4 H, m), 7,57 (1 H, dd, J = 8,2 a 1,6 Hz), 7,63 (3 H, m), 7,94 (1 H, s), 8,33 (1 H, m), 8,69 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 8,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,96 (1 H, s). Teplota tání: 151 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C30H30FN3O vypočteno: 77,06 % C, 6,47 % H, 8,99 % N, nalezeno: 77,34 % C, 6,52 % H, 8,65 % N.
• ·
26© • ··
Příklad 247
4-Butoxy-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 (2 H, m), 1,80 (6 H, m), 2,55 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 6,98 (2 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (3 H, m), 8,04 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 161 °C (krystalizační rozpouštědlo: směsdiisopropylether).
Příklad 248
N-{3-[(Dimethylamino)methyl]-6-methyl-7-chinolinyl}-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karbox-
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,20 (6 H, s), 2,47 (3 H, s), 3,59 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,80 až 7,90 (5 H, m), 8,08 až 8,16 (4 H, m), 8,77 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,15 (1 H, s). Teplota tání: 183 až 186 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FABMS (pos) 414 [M+HJ+.
261 • ·· ·· ·· ··· · ···· • · · · · · ···
Příklad 249
N-{3-[(Diethylamino)methyl]-6-methyl-7-chinolinyl}-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,02 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,20 až 2,64 (4 H, m), 2,48 (3 H, s), 3,74 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,77 až 7,92 (5 H, m), 8,06 až 8,18 (4 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,14 (1 H, s). Teplota tání: 145 až 148 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 442 [M+H]+.
Příklad 250
4’-Fluor-N-[6-methyl-3-(1 -piperid i nyI methyl)-7-chinolinyl][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,32 až 1,60 (6 H, m), 2,39 (4 H, m), 2,48 (3 H, s), 3,63 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,76 až 7,92 (5 H, m), 8,08 až 8,14 (4 H, m), 8,78 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,14 (1 H, s). Teplota tání: 185 až 188 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether). FAB-MS (pos) 454 [M+H]+.
• ·
262
Příklad 251
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,59 (8 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,64 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,78 až 7,92 (5 H, m), 8,08 až 8,20 (4 H, m), 8,81 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,14 (1 H, s). Teplota tání: 170 až 174 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 468 [M+H]+.
Příklad 252
4’-Fluor-N-[6-methyl-3-(4-morfolinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,42 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 3,59 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,79 až 7,89 (5 H, m), 8,08 až 8,16 (4 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,15 (1 H, s). Teplota tání: 153 až 158 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 456 [M+H]+.
e « « β s c e e e · « ··«· ···· ····
Příklad 253
N-(3-{[4-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-piperidinyl]methyl}-6-methyl-7-chinolinyl)-4’-fluor[1,T-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,03 až 1,24 (3 H, m), 1,42 (2 H, m), 1,62 (2 H, m), 1,95 (2 H, m), 2,04 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,77 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 6,69 (1 H, s), 7,24 (1 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,78 až 7,90 (5 H, m), 8,07 až 8,16 (4 H, m), 8,76 (1 H, s), 10,14 (1 H, s). Teplota tání: 223 až 227 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 525 [M+HJ+.
Příklad 254
4’-Fiuor-N-[6-methyl-3-({4-[3-(methylamino)-3-oxopropyl]-1-piperidinyl}methyl)-7chinoliny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,T-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,15 (3 H, m), 1,43 (2 H, m), 1,62 (2 H, m), 1,95 (2 H, m), 2,06 (2 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,54 (3 H, d, J = 4,5 Hz), 2,83 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 7,80 až 7,90 (5 H, m), 8,08 až 8,17 (4 H, m), 8,77 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 10,16 (1 H, s). Teplota tání: 207 až 211 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 539 [M+H]+.
e 9 » e • · · · · ·
264 ·· · ·
Příklad 255
N-[3-({4-[3-(Ethylamino)-3-oxopropyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’fl u or[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,14 (3 H, m), 1,41 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,94 (2 H, m), 2,04 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,82 (2 H, m), 3,02 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,72 až 7,92 (6 H, m), 8,06 až 8,17 (4 H, m), 8,76 (1 H, s), 10,15 (1 H, s). Teplota tání: 227 až 230 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 553 [M+H]+.
Příklad 256
N-[3-({4-[3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,06 až 1,28 (3 H, m), 1,42 (2 H, m), 1,65 (2 H, m), 1,96 (2 H, m), 2,28 (2 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 2,84 (2 H, m), 2,94 (3 H, s), 3,64 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,80 až 7,90 (5 H, m), 8,08 až 8,16 (4 H, m), 8,78 (1 H, s), 10,15 (1 H, s). Teplota tání: 193 až 196 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 553 [M+H]+.
· ‘A
263 • *·
Příklad 257
N-[3-({4-[3-(Diethylamino)-3-oxopropyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’f luor[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1 ,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,98 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,10 až 1,30 (3 H, m), 1,43 (2 H, m), 1,63 (2 H, m), 1,95 (2 H, m), 2,25 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,83 (2 H, m), 3,18 až 3,30 (4 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,79 až 7,88 (5 H, m), 8,08 až 8,16 (4 H, m), 8,77 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,14 (1 H, s). Teplota tání: 150 až 154 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 581 [M+H]+.
Příklad 258
4’-Fluor-N-[6-methyl-3-({4-[3-oxo-3-(1-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl}methyl)-7-chi—nolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid . ..........__ _ .. _ ______ ______
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,04 až 1,27 (3 H, m), 1,32 až 1,50 (6 H, m), 1,54 (2 H, m), 1,64 (2 H, m), 1,95 (2 H, m), 2,27 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,82 (2 H, m), 3,27 až 3,42 (4 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,79 až 7,89 (5 H, m), 8,08 až 8,16 (4 H, m), 8,76 (1 H, s), 10,14 (1 H, s). Teplota tání: 189 až 191 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 593 [M+H]+.
·· ·· ·· ·· ·
26S
Příklad 259
4’-Fluor-N-[6-methyl-3-({4-[4-oxo-4-(1-piperidinyl)butyl]-1-piperidinyl}methyl)-7-chinoI inyl] [ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,18 (5 H, m), 1,37 (2 H, m), 1,46 (4 H, m), 1,54 (2 H, m), 1,61 (2 H,
m), 1,98 (2 H, m), 2,23 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,46 (3 H, s), 2,82 (2 H, m), 3,36 (4 H, m),
3,63 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,82 (5 H, m), 8,10 (2 H, m), 8,12 (2 H, d, J = 8,5 Hz),
8,76 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 179 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C38H43FN4O2.0,25 H2O vypočteno: 74,66 % C, 7,17 %H, 9,16 % N, nalezeno: 74,70 % C, 7,09 % H, 9,03 % N.
Příklad 260
N-[3-({4-[4-(Diethylarnino)-4-oxobutyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,13 (1 H, m), 1,18 (3 H, m), 1,49 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,96 (2 H, m), 2,21 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,46 (3 H, s), 2,82 (2 H, m), 3,24 (5 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,82 (5 H, m), 8,11 (4 H, m), 8,76 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 181 °C (krystalizační roz267:
» · · « ·· ·· pouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C37H43FN4O2.0,25 H2O vypočteno: 74,15 % C, 7,32 % H, 9,34 % N, nalezeno: 74,18 % C, 7,38 % H, 9,28 % N.
Příklad 261
N-[3-({4-[4-(Ethylamino)-4-oxobutyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,14 (5 H, m), 1,47 (2 H, m), 1,60 (2 H, m), 1,97 (4 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,82 (2 H, m), 3,02 (2 H, m), 3,62 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,72 (1 H, m), 7,82 (5 H, m), 8,09 (2 H, s), 8,13 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,15 (1 H, s). Teplota tání: 240 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C35H39FN4O2 vypočteno: 74,18 % C, 6,94 % H, 9,89 % N, nalezeno: 74,42 % C, 6,92 % H, 9,66 % N.
Příklad 262
N-[3-({4-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]4’-fluor[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,17 (5 H, m), 1,47 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,96 (2 H, m), 2,23 (2 H, t, J = 7,45 Hz), 2,46 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 2,82 (2 H, m), 2,92 (3 H, s), 3,63 (2 H, s), ·· *
7,34 (2 H, m), 7,82 (5 Η, m), 8,11 (4 Η, m), 8,76 (1 Η, d, J = 1,5 Hz), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 194 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C35H39FN4O2 vypočteno: 74,18 % C, 6,94 % H, 9,89 % N, nalezeno: 73,64 % C, 6,97 % H, 9,65 % N.
Příklad 263
4’-Fluor-N-[6-methyl-3-({4-[4-(methyIamino)-4-oxobutyl]-1-piperidinyl}methyl)-7-chinoli ny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,15 (5 H, m), 1,49 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 1,99 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,54 (3 H, d, J = 4,6 Hz), 2,83 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 7,83 (5 H, m), 8,10 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,13 (3 H, m), 8,76 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,14 (1 H, s). Teplota tání: 223 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát -isopropylether).---------—----------------------___________„......_______________________________
Příklad 264 .
N-(3-{[4-(4-Amino-4-oxobutyl)-1-piperidinyl]methyl}-6-methyl-7-chinolinyl)-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,16 (5 H, m), 1,49 (2 H, m), 1,62 (2 H, m), 1,99 (4 H, m), 2,48 (3 H, s),
2,83 (2 H, m), 3,64 (2 Η, s), 6,66 (1 Η, s), 7,21 (1 Η, s), 7,36 (2 Η, m), 7,83 (5 Η, m), 8,13 (4 Η, m), 8,77 (1 Η, d, J = 2,0 Hz), 10,13 (1 H, s). Teplota tání: 228 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C33H35FN4O2.0,4 H2O vypočteno: 72,61 % C, 6,61 % H, 10,26 % N, nalezeno: 72,70 % C, 6,71 % H, 10,20 %N.
Příklad 265
4’-Fluor-N-[6-methyl-3-({4-[2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl]-1-piperidinyl}methyl)-7-chinoI iny l][ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,22 (2 H, m), 1,40 (2 H, m), 1,45 (2 H, m), 1,56 (2 H, m), 1,64 (3 H, m), 1,99 (2 H, m), 2,22 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 2,48 (3 H, s), 2,82 (2 H, d, J = 9,8 Hz), 3,39 (4 H, m), 3,64 (2 H, s), 7,36 (2 H, m), 7,84 (5 H, m), 8,11 (2 H, s), 8,13 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 10,13 (1 H, s). Teplota tání: 216 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C36 H39FN4O2 vypočteno: 74,71 % C, 6,79 % H, 9,68 % N, nalezeno: 74,26 % C, 6,73 % H, 9,46 % N.
Příklad 266
N-[3-({4-[2-(Diethylamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’fluor[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného
9
9
97Λ · · ··· ·* ·· ··· · 9999 £* / V · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·· 99 9 9 9 v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. ^H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,21 (2 H, m), 1,63 (2 H, m), 1,72 (1 H, s), 1,98 (2 H, m), 2,17 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 2,47 (3 H, s), 2,81 (2 H, m), 3,25 (4 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,83 (5 H, m), 8,10 (2 H, s), 8,12 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 10,11 (1 H, s). Teplota tání: 197 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C35H39FN4O2 vypočteno: 74,18 % C, 6,94 % H, 9,89 % N, nalezeno: 73,50 % C, 6,87 % H, 9,52 % N.
Příklad 267
N-[3-({4-[2-(Ethylamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’f I uor[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,17 (2 H, m), 1,58 (2 H, m), 1,64 (1 H, m), _ 1,97 (4 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,80 (2 H, m), 3,03 (2 H, m), 3,62 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,75 (1 H, m), 7,81 (5 H, m), 8,07 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,13 (2 H, m), 8,74 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,13 (1 H, s). Teplota tání: 251 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C33H35FN4O2 vypočteno: 73,58 % C,
6,55 % H, 10,40 % N, nalezeno: 73,65 % C, 6,76 % H, 10,11 % N.
271 » β • ··
Příklad 268
N-[3-({4-[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl}methyl)-6-methyl-7-chinolinyl]4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,19 (2 H, m), 1,66 (3 H, m), 1,98 (2 H, m), 2,20 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 2,47 (3 H, s), 2,81 (5 H, m), 2,94 (3 H, s), 3,63 (2 H, s), 7,35 (2 H, m), 7,83 (5 H, m), 8,10 (2 H, s), 8,12 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,77 (1 H, s), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 219 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C33H35FN4O2. .0,5 H2O vypočteno: 72,37 % C, 6,62 % H, 10,22 % N, nalezeno: 72,64 % C, 6,51 % H, 9,98% N.
Příklad 269
4’-Fluor-N-[6-methyl-3-({4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl}methyl)-7-chino_________liny!][4, 1Lbifenyl]-4-karb.oxamid_____________________... ý:________________________________________________
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,16 (2 H, m), 1,57 (2 H, m), 1,63 (1 H, m), 1,97 (4 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,53 (3 H, d, J = 4,6 Hz), 2,80 (2 H, m), 3,62 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 4,6 Hz), 7,82 (5 H, m), 8,07 (1 H, s), 8,12 (2 H, m), 8,14 (1 H, s), 8,74 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,13 (1 H, s). Teplota tání: 243 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacet UŠfc '
272 tát - isopropylether). Pro C32H33FN4O2 vypočteno: 73,26 % C, 6,34 % H, 10,68 % N, nalezeno: 73,47 % C, 6,40 % H, 10,40 % N.
Příklad 270
N-(3-{[4-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-piperidinyl]methyl}-6-methyl-7-chinolinyl)-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinoliny!]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,16 (2 H, m), 1,63 (3 H, m), 1,96 (4 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,81 (2 H, m), 3,62 (2 H, s), 6,69 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,82 (5 H, m), 8,07 (1 H, s), 8,13 (3 H, m), 8,75 (1 H, d, J - 2,0 Hz), 10,13 (1 H, s). Teplota tání: 249 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C3iH31FN4O2 vypočteno: 72,92 %C, 6,12 % H, 10,97 % N, nalezeno: 72,91 % C, 6,43 % H, 10,66 % N.
Příklad 271
4’-Fluor-Ň-(6-methyl-3-{[4-(1-piperidinylkarbonyl)-1-piperidinyl]methyl}-7-chinolinyl)[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,39 (2 H, m), 1,46 (2 H, m), 1,58 (6 H, m), 2,07 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,53 (1 H, m), 2,86 (2 H, m), 3,40 (4 H, m), 3,66 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,83 (5 H, m), 8,12 (4 H, m), 8,77 (1 H, s), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 250 °C (krystalizační rozpou273 • ·· štědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C35H37FN4O2 vypočteno: 74,44 % C, 6,60 % H, 9,92 % N, nalezeno: 74,13 % C, 6,51 % H, 9,79 % N.
Příklad 272
N,N-Diethyl-1 -[(7-{[(4’-f luor-1,1 ’-bifenyl-4-yl)karbonyl]amino}-6-methyl-3-chinolinyl)methyljpiperidin-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,09 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,61 (2 H, m), 2,05 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,51 (1 H, m), 2,87 (2 H, m), 3,23 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,30 (4 H, m), 3,66 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,83 (5 H, m), 8,12 (4 H, m), 8,77 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 203 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C34H37FN4O2.0,25 H2O vypočteno: 73,29 % C, 6,78 %H, 10,05 % N, nalezeno: 73,26 % C, 6,97 % H, 9,94 % N.
Příklad 273 - - --------
N-Ethyl-1-[(7-{[(4’-fluor-1,1’-bifenyl-4-yl)karbonyl]amino}-6-methyl-3-chinolinyl)methyl]piperidin-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,61 (4 H, m), 1,97 (2 H, m), 2,04 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,86 (2 H, m), 3,03 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,70 (1 H, m), 7,81 (5 H, m), 8,08 (1 H, s), 8,13 (3 H, m), 8,74 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,13 (1 H, s).
, — 'l-i AwTeplota tání: 254 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C32H33FN4O2 vypočteno: 73,26 % C, 6,34 % H, 10,68 % N, nalezeno: 73,46 % C, 6,64% H, 10,17 % N.
Příklad 274
1-[(7-{[(4,-Fluor-1,1’-bifenyl-4-yl)karbonyl]amino}-6-methyl-3-chinolinyl)methyl]-N,Ndimethylpiperidin-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,59 (4 H, m), 2,07 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,54 (1 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,87 (2 H, m), 2,98 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,83 (5 H, m), 8,11 (4 H, m), 8,77 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 229 °G (krystalizační-rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C32H33FN4O2 vypočteno: 73,26 % C, 6,34 % H, 10,68 % N, nalezeno: 72,89 % C, 6,54 % H, 10,38 % N.
Příklad 275
1-[(7-{[(4’-Fluor-1,r-bifenyl-4-yl)karbonyl]amino}-6-methyl-3-chinolinyl)methyl]-Nmethylpiperidin-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1 ,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,60 (4 H, m), 1,97 (2 H, m), 2,06 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,54 (3 H, m),
2,85 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,66 (1 H, m), 7,83 (5 H, m), 8,12 (4 H, m),
275 e s • ·· • · · · · · · ·· 9
99 9 9 9 9 99 9
8,75 (1 H, s), 10,13 (1 H, s). Teplota tání: 257 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C31H31FN4O2 vypočteno: 72,92 % C, 6,12 % H, 10,97 % N, nalezeno: 73,10 % C, 6,08 % H, 10,82 % N.
Příklad 276
1-((7-{[(4’-Fluor-1,r-bifenyl-4-yl)karbonyl]amino}-6-methyl-3-chinolinyl)methyl]piperidin-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-6-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 64, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,58 (2 H, m), 1,67 (2 H, m), 1,98 (2 H, m), 2,06 (1 H, m), 2,47 (3 H, s),
2,85 (2 H, m), 3,64 (2 H, s), 6,70 (1 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,34 (2 H, m), 7,82 (5 H, m), 8,12 (4 H, m), 8,76 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10,12 (1 H, s). Teplota tání: 265 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). Pro C30H29FN4O2.H2O vypočteno: 70,02 % C, 6,07 % H, 10,88 % N, nalezeno: 69,66 % C, 6,01 % H, 10,59 % N.
Příklad 277
3-Fluor-4’-methyl-N-[3-(1 -pyrrolid inylmethy l)-7-chinoliny l][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)chinolin-7-yl]benzamidu, získaného v Příkladu 84, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,72 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,75 (2 H, s), 7,32 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (4 H, m), 7,80 (1 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,54
276 (1 Η, s), 8,80 (1 Η, d, J = 2,0 Hz), 10,76 (1 H, s). Teplota tání: 173 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 440 [M+H]+.
Příklad 278
3-Fluor-N-[8-fluor-3-(1 -pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methyl[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-fluor-3-(1-piperidiny!methyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 76, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,73 (4 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,50 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (4 H, m), 7,85 (2 H, m), 8,01 (1 H, m), 8,31 (1 H, s), 8,91 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,47 (1 H, s). Teplota tání: 173 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 458 [M+H]+.
Příklad 279
4’-Chlor-3-fluor-N-[8-fluor-3-(1 -pyrrolid iny lmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid ‘
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 50 a použitím 4brom-2-fluor-N-[8-fluor-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 76, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,74 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,59 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (6 H, m), 8,01 (1 H, m), 8,31 (1 H, s), 8,91 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,53 (1 H, s). Teplota tání: 208 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). FAB-MS (pos) 478 [M+HJ+.
277
Příklad 280
4,-Fluor-N-{8-methyl-3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(1 -chlorethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 59, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,45 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,62 až 1,83 (4 H, m), 2,26 až 2,72 (7 H, m), 3,49 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 7,28 až 7,42 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 až 7,92 (5 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,92 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 179 až 182 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát-diisopropylether).
Příklad 281
4’-Fluor-N-{8-methyl-3-[1-(1-piperidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}[1,r-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(1-chlorethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1'-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 59, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,27 až 1,62 (9 H, m), 2,26 až 2,46 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,76 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 7,27 až 7,42 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 až 7,90 (5 H, m), 8,10 až 8,21 (3 H, m), 8,91 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 168 až 170 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát-diisopropylether).
278
Φ β β 9 9 β * « · φ φ • · · · ···· ···
Příklad 282
N-{3-[(2-Benzyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,43 až 1,80 (4 H, m), 2,13 až 2,33 (1 H, m), 2,45 až 2,92 (6 H, m), 3,00 až 3,17 (1 H, m), 3,50 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 4,30 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 7,12 až 7,45 (7 H, m), 7,63 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 až 7,92 (5 H, m), 8,10 až 8,25 (3 H, m), 8,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,28 (1 H, s). Teplota tání: 172 až 174 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs isopropanol - diisopropylether).
Příklad 283
4’-Fluor-N-{3-[(2-isobutyl-1 -pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}[1,1 ’-bifeny IJ-4- karboxamid --------------- ' * ........
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, podobající se tripletu, J = asi 5,7 Hz), 1,18 až 1,73 (7 H, m),
1,86 až 2,22 (2 H, m), 2,62 až 2,92 (4 H, m), asi 3,36 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 4,20 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 7,25 až 7,40 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 až 7,92 (5 H,
279
m), 8,08 až 8,23 (3 H, m), 8,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,27 (1 H, s). Teplota tání: 193 až 196 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs isopropanol -diisopropylether).
Příklad 284
N-{3-[(2-Cyklohexyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}-4’-fluor[1,T-bifenyl]4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 52, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,90 až 1,35 (6 H, m), 1,50 až 2,50 (11 H, m), 2,78 až 2,97 (4 H, m), 3,34 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 4,21 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 7,10 až 7,24 (2 H, m), 7,57 až 7,78 (5 H, m), 7,98 až 8,10 (4 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,94 (1 H, d, J = 1,8 Hz). Teplota tání: 204 až 205 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs isopropanol - diisopropylether).
Příklad 285
4'-Fluor-N-{8-methyl-3-[1-(1-pyrrolidinyl)propyl]-7-chinolinyl}[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N[3-(1 -chlorpropyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 61, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum
• · · · · ♦ • · · · · ·· 9
280 (DMSO-de) δ: 0,67 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,60 až 2,75 (13 H, m), asi 3,35 (1 H, br), 7,26 až 7,43 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 až 7,91 (5 H, m), 8,05 až 8,26 (3 H, m), 8,87 (1 H, s), 10,30 (1 H, s). Teplota tání: 188 až 191 °C (krystalizační rozpouštědlo: diisopropylether).
Příklad 286
4’-Fluor-N-{8-methyl-3-[fenyl(1-pyrrolidinyl)methyl]-7-chinolinyl}[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 42 a použitím N{3-[chlor(fenyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}-4’-fluor[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 63, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,82 (4 H, br), 2,49 (4 H, br), 2,79 (3 H, s), 4,41 (1 H, s), 7,10 až 7,35 (5 H, m), 7,47 až 7,77 (7 H, m), 7,93 až 8,09 (3 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,05J1_H,_d, J_= 1,8 Hz). Teplota tání: 192 až 195 (krystall· začni rozpouštědlo: směs isopropanol -diisopropylether).
Příklad 287
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-pentylbenzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,91 (3 H, m), 1,35 (4 H, m), 1,67 (2 H, m), 1,81 (4 H, dt, J = 6,6 a 3,3 Hz), 2,57 (4 H, m), 2,69 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 8,3 Hz),
·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· e ·· · · ·«· · ··«
921 · · ··· ·· · · · · · · ··«· ώοι · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· «
7,70 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 121 °C (krystalizační rozpouštědlo: diisopropylether).
Příklad 288
4-Butyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 (2 H, m), 1,65 (2 H, m), 1,81 (4 H, ddd, J = 6,8, 3,3 a 3,1 Hz), 2,57 (4 H, m), 2,70 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz) Teplota tání: 131 °C (krystalizační rozpouštědlo: diisopropylether).
Příklad 289
4-Hexyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,88 (3 H, m), 1,33 (6 H, m), 1,63 (2 H, m), 1,80 (4 H, m), 2,56 (4 H, m), 2,69 (2 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,32 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (1 H, d, J =
9,1 Hz), 7,86 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 116 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
• ·
Příklad 290
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(pentyloxy)benzamid
282 • V « fe • · fefefe • fe · • fe fefe • fe fe* • · fe · • fe · · • fe ·· • V O • · fe • fefefe fe fe fefefe*· fe · fe • · *
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,94 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (4 H, m), 1,82 (6 H, m), 2,56 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (3 H, m), 8,06 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 155 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
Příklad 291
4-(Benzoylamino)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,74 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,59 (4 H, m), 7,81 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (4 H, m), 8,06 (2 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,14 (1 H, s), 10,53 (1 H, s). Teplota tání: 242 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 292
4-Butoxy-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
283
• · · · · • · ·· · ·
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum - (CDCfe) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 (2 H, m), 1,80 (6 H, m), 2,55 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 6,70 (1 H, dd, J = 14,5 a 2,3 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 8,9 a 2,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 17,3 Hz), 8,87 (1 H, d, J =
2,2 Hz). Teplota tání: 138 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 293
2-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(penty|oxy)benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,94 (3 H, m), 1,42 (4 H, m), 1,81 (6 H, m), 2,55 (4 H, m), 2,81 (3 H, s),
3,80 (2 H, s), 4,02 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 6,70 (1 H, dd, J = 14,7 a 2,4 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 9,0 a 2,4 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,17 (1 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 143 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 294
4-(Butylthio)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
284
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 (2 H, m), 1,68 (2 H, m), 1,81 (4 H, m), 2,55 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,00 (2 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,37 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 147 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 295
2-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,80 (4 H, m), 2,10 (2 H, m), 2,35 (2 H, m), 2,56 (4 H, m), 2,81 (3 H, s),
3,80 (2 H, s), 4,09 (2H t, J = 6,0 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 14,5 a 2,4 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 9,0 a 2,4 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1 H, t, J =
9,2 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 148 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 296
4-(Butylsulfonylj-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
285
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,90 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 (2 H, m), 1,67 (2 H, m), 1,81 (4 H, m), 2,56 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,12 (2 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (7 H, m), 8,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 210 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 297
4-(Cyklopropylmethoxy)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,39 (2 H, m), 0,69 (2 H, m), 1,30 (1 H, m), 1,81 (4 H, m), 2,56 (4 H, m),
2,80 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 3,88 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,00 (2 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 168 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
286 • ·
Příklad 298
2-Fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-propoxybenzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,83 (6 H, m), 2,55 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 6,70 (1 H, dd, J = 14,4 a 2,4 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 9,0 a 2,2 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,17 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 17,3 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 146 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 299
2-Fluor-4-(3-methylbutoxy)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
- Postupným zpracováním stejným způsobem jakovReferenčním příkladu 4 a-v
Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,71 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 1,80 (4 H, m), 1,84 (1 H, m), 2,55 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,05 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 6,70 (1 H, dd, J = 14,7 a 2,4 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 8,8 a 2,4 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,17 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 131 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
e e
9
287
Příklad 300
2-Fluor-4-(4-fluorbutoxy)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinormyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom’N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,81 (4 H, m), 1,98 (4 H, m), 2,56 (4 H, m), 2,82 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,09 (2 H, m), 4,47 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 4,62 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 14,7 a 2,4 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 8,9 a 2,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,19 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 8,64 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 140 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 301
4-(2-Ethoxyethoxy)-2-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,27 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,81 (4 H, m), 2,56 (4 H, m), 2,82 (3 H, s), 3,62 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,80 (2 H, s), 3,83 (2 H, m), 4,20 (2 H, m), 6,76 (1 H, dd, J = 14,2 a
2,2 Hz), 6,89 (1 H, dd, J = 8,9 a 2,6 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1 H, d, J =
2,2 Hz), 8,18 (1 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,64 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,4 Hz). Teplota tání: 132 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
»φ φ • · · ·
288
Příklad 302
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2-oxo-2-fenylethyl)benzannid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,81 (4 H, m), 2,55 (4 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,39 (2 H, s), 7,42 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (2 H, m), 7,58 (1 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (3 H, m), 8,02 (3 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 187 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 303
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2-oxobutyl)benzamid
------------Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v
Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,80 (4 H, m), 2,55 (6 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,35 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (3 H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 157 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
289
Příklad 304
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-pentanoylbenzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (3 H, t, J -7,3 Hz), 1,42 (2 H, m), 1,74 (2 H, m), 1,81 (4 H, m), 2,56 (4 H, ni), 2,81 (3 H, s), 3,01 (2 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (6 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 180 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 305
4-Hexanoyl-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (3 H, m), 1,39 (4 H, m), 1,82 (6 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,82 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,82 (2 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,09 (5 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,91 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 175 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
290
Příklad 306
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2-oxopentyl)benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 0,91 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,63 (2 H, m), 1,81 (4 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,36 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (3 H, m), 8,06 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,89 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 139 až 140 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 307
4-(Butyrylamino)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,80 (6 H, m), 2,39 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,72 (3 H, m), 7,93 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 192 až 194 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
291
Příklad 308
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(pentanoylamino)benzamid
O
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (2 H, m) 1,73 (2 H, m), 1,81 (4 H, m), 2,41 (2 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,30 (1 H, s), 7,69 (3 H, m), 7,92 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,4 Hz). Teplota tání: 206 až 207 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 309
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2-oxohexyl)benzamid o
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,89 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 (2 H, m), 1,57 (2 H, m), 1,81 (4 H, m), 2,50 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,57 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,35 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 156 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
ML,
292
Příklad 310
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-[(propylsulfonyl)methyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,07 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,88 (6 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,86 (2 H, m), 3,82 (2 H, s), 4,30 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (3 H, m), 8,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 191 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 311
4-[(Butylsulfonyl)methyl]-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
---------- Postupnýmzpracováním sťějnýrn způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v
Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (2 H, m), 1,83 (6 H, m), 2,56 (4 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,89 (2 H, m), 3,82 (2 H, s), 4,31 (2 H, s), 7,59 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 9,2Hz), 8,00 (3 H, m), 8,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
8,91 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 199 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
9
9
293
Příklad 312
3’-(lsobutyrylamino)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-1,T-bifenyl-4karboxamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,28 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,82 (4 H, m), 2,57 (5 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,39 (1 H, m), 7,43 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,51 (1 H, ddd, J = 7,8, 1,9 a 1,7 Hz), 7,74 (3 H, m), 7,95 (1 H, s), 8,01 (3 H, m), 8,08 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,91 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 152 až 155 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 313
4-(2-Cyklopropyl-2-oxoethyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyi]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (4 H, m), 1,88 (4 H, m), 2,02 (1 H, m), 2,66 (4 H, m), 2,69 (3 H, s), 3,57 (2 H, s), 4,02 (2 H, s), 7,39 (2 H, dd, J = 8,3 a 1,7 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 9,0 Hz),
7,91 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (2 H, dd, J = 8,6 a 2,2 Hz), 8,65 (1 H, m), 9,09 (1 H, m), 10,29 (1 H, s). Teplota tání: 200 až 201 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
·· ·
294 ··· · ·
Příklad 314
N-[8-Methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2-oxopentyl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-(1-piperidinylmethyl)-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 50, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,45 (2 H, m), 1,61 (6 H, m), 2,45 (4 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (3 H, s), 3,66 (2 H, s), 3,79 (2 H, s), 7,35 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
7,92 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,9 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 164 až 165 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 315
N-[3-(1-Azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-(2-oxopentyl)benzamid
---------Zpraeováním-stejným způsobem jakó jéOvěděHoVPříkláduÁ^a použitím 3-(1azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinylaminu, získaného v Referenčním příkladu 51, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,63 (10 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,79 (2 H, s), 3,82 (2 H, s), 7,35 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2 H, m), 7,96 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,92 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 136 až 137 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
295 fefe ·« 99 99
1 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 99 • · ··· · · · · · • · · 9 9 9 9
99 99 99
Příklad 316
4-(3-Methyl-2-oxobutyl)-N-(8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,15 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,81 (4 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,77 (1 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 3,85 (2 H, s), 7,34 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,9 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1 H,‘d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 146 až 147 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 317
4-(4-Methyl-2-oxopentyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,81 (4 H, m), 2,17 (1 H, m), 2,38 (2 H, d, J =6,8 Hz), 2,57 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,77 (2 H, s), 3,81 (2 H, s), 7,34 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,9 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 153 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
i β « « Φ Φ φ 9
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • * · ΦΦΦ Φ ΦΦ*·
ΦΦΦΦ · · ·
ΦΦ ΦΦ ΦΦ *
296
Φ φ · φ φ β φ φ φ φφφ • φφφφ φ φ φ φ φ φ φ
Příklad 318
4-Butoxy-N-{8-methyl-3-[(2-methyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-7-chinolinyl}benzamíd
Me
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 3, v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]benzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 49, byla získána titulní sloučenina.1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,23 (3 H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 až 2,28 (9 H, m), 2,40 až 2,60 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,85 až 3,03 (1 H, m), 3,38 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 4,05 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 až 7,97 (3 H, m), 8,07 (1 H, br), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 153 až 156 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 319
4-Butoxy-N-{8-methyl-3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 3, v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[3-(1-chlorethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamid, získaného v Referenčním příkladu 59, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 až 1,92 (11 H, m), 2,33 až 2,51 (2 H, m), 2,53 až 2,70 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,44 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 4,05 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,85 až 7,98 (3 H, m), 8,06 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,9 Hz),
8,92 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 136 až 139 °C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether).
297 • · • « β • ···«
Příklad 320 (+)-4’-Fluor-N-{8-methyl-3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}[1,T-bifenyl]-4-karboxamid a (-)-4’-fluor-N-{8-methyl-3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}[1,1 ’-bifenyl]-4karboxamid
Me
4’-Fluor-N-{8-methyl-3-[1 -(1 -pyrrol id inyl)ethyl]-7-ch i nol inyl}[ 1,1 ’-bifeny l]-4-ka rboxamid, získaný v Příkladu 280, se rozdělí chirální HPLC. Získá se tak titulní sloučenina. Podmínky HPLC dělení: kolona CHIRALCEL OJ 50 mm (vnitřní průměr) χ 500 mm (délka), vyráběna firmou DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Mobilní fáze: hexan/ethanol = 84/16, průtok: 60 ml/min, teplota: 30 °C, UF detekce: 254 nm. Podmínky pro analýzu optické čistoty: kolona: CHIRALCEL OJ 4,6 mm (vnitřní průměr) x 250 mm (délka), vyráběna firmou DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., mobilní fáze: hexan/ethanol = 85/15, průtok: 0,5 ml/min, teplota: 30 °C, UF detekce: 254 nm, detekce optickou rotací: Shodex OR-2.
(+)-4’-Fluor-N-{8-methyl-3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}[1,T-bifenyl]-4-karboxamid
Teplota tání: 198 až 200 °C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether). Retenční doba za podmínek analýzy: 37,0 min, optická čistota: >99,9% ee, optická rotace: vlnová délka 470 nm, ve směsi hexan/ethanol (85/15) (+).
(-)-4’-Fluor-N-{8-methyI-3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}[1,T-bifenyl]-4-karboxamid
Teplota tání: 198 až 200 °C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether). Retenční doba za podmínek analýzy: 48,5 min, optická čistota: 99,6% ee, optická rotace: vlnová délka 470 nm, ve směsi hexan/ethanol (85/15) (-).
298 • ··
Příklad 321
4-Butoxy-N-{3-[(2-isobutyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 3, v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[3-(chlormethyl)-8-methyl-7-chinolinyljbenzamidu jako hydrochloridu, získaného v Referenčním příkladu 49, byla získána titulní sloučenina.1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,83 až 1,08 (9 H, m), 1,42 až 2,90 (16 H, m), asi 3,1 (1 H, br), asi 3,5 (1 H, br), 4,06 (2 H, t, J = 6,4 Hz), asi 4,5 (1 H, br), 7,01 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 7,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,51 (1 H, br), 8,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 193 až 196 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs isopropanol isopropylether).
Příklad 322 (+)-4-Butoxy-N-{3-[(2-isobutyl-1-pyrrolίdinyl)methyl]-8-methyl·7-chinolinyl}benzar^nid a (-)-4-butoxy-N-{3-[(2-isobutyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}benzamid
4-Butoxy-N-{3-[(2-isobutyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}benzamid, získaný v Příkladu 321, byl rozdělen chirální HPLC. Získá se tak titulní sloučenina. Podmínky HPLC dělení: kolona CHIRALCEL OJ 50 mm (vnitřní průměr) χ 500 mm (délka), vyráběna firmou DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Mobilní fáze: hexan/ethanol = 92/8, průtok: 60 ml/min, teplota: 30 °C, UF detekce: 254 nm. Podmínky pro analýzu optické čistoty: kolona: CHIRALCEL OJ 4,6 mm (vnitřní průměr) x 250 mm (délka), vyráběna firmou DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, • ·
LTD., mobilní fáze: hexan/ethanol = 95/5, průtok: 1,0 ml/min, teplota: 30 °C, UF detekce: 254 nm, detekce optickou rotací: Shodex OR-2.
(+)-4-Butoxy-N-{3-[(2-isobutyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}benzamid
Teplota tání: 128 až 130 °C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether). Retenční doba za podmínek analýzy: 20,7 min, optická čistota: 99,9% ee, optická rotace: vlnová délka 470 nm, ve směsi hexan/ethanol (95/5) (+).
(-)-4-Butoxy-N-{3-[(2-isobutyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}benzamid
Teplota tání: 128 až 130 °C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether). Retenční doba za podmínek analýzy: 25,0 min, optická čistota: 99,8% ee, optická rotace: vlnová délka 470 nm, ve směsi hexan/ethanol (95/5) (-).
Příklad 323
4-(Cyklopropylmethoxy)-N-{8-methy!-3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 3, v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[3-(1-chlorethýl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,r-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 59, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,34 až 0,45 (2 H, m), 0,63 až 0,76 (2 H, m), 1,20 až 1,43 (1 H, m), 1,51 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,60 až 1,90 (4 H, m), 2,35 až 2,50 (2 H, m), 2,53 až 2,70 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,44 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 3,89 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,85 až 7,98 (3 H, m), 8,06 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,92 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 162 až 164 °C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether).
β β 9 ····
300
Příklad 324
N-{8-Methyi-3-[1-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-7-chinolinyl}-4-(2-oxobutyl)benzamid
Μ
Ο
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 3, v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím N-[3-(1-chlorethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-karboxamidu, získaného v Referenčním příkladu 59, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,53 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,60 až 1,92 (4 H, m), 2,35 až 2,74 (6 H, m), 2,82 (3 H, s), 3,46 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 3,81 (2 H, s), 7,38 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 až 8,02 (3 H, m), 8,08 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,93 (1
H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 123 až 127 °C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether).
Příklad 325 (+)-4’-Fluor-N-{3-[(2-isobutyl-1 -pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid a (-)-4’-fluor-N-{3-[(2-isobutyl-1 -pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7ch inoliny l}{ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Me
4’-Fluor-N-{3-[(2-isobutyl-1 -pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}[1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid, získaný v Příkladu 283, byl rozdělen chirální HPLC. Získá se tak titulní sloučenina. Podmínky dělení: kolona CHIRALCEL OJ 50 mm (vnitřní průměr) x 500 mm (délka), vyráběna firmou DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Mobilní fáze: hexan/ethanol = 90/10, průtok: 60 ml/min, teplota: 30 °C, UF detekce: 254 nm. Podmínky pro analýzu optické čistoty: kolona: CHIRALCEL OJ 4,6 mm (vnitřní průměr), 250 mm (délka), vyráběna firmou DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., mobilní fáze: hexan/ethanol = 85/15, průtok: 0,5 ml/min, teplota: 30 °C, UF detekce: 254 nm, detekce optickou rotací: Shodex OR-2.
(+)-4’-Fluor-N-{3-[(2-isobutyl-1 -py rrolid iny I) m ethy l]-8-methy l-7-ch i noliny l}[ 1,1 ’-bifeny lj4-karboxamid
Teplota tání: 192 až 194 °C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether). Retenční doba za podmínek analýzy: 22,0 min, optická čistota: >99,9% ee, optická rotace: vlnová délka 470 nm, ve směsi hexan/ethanol (80/20) (+).
(-)-4’-Fuor-N-{3-[(2-isobutyl-1-pyrrolidinyl)methyl]-8-methyl-7-chinolinyl}[1,1’-bifenyl]4-karboxamid
Teplota tání: 192 až 194 C (krystalizační rozpouštědlo: isopropylether). Retenční doba za podmínek analýzy: 27,9 min, optická čistota: >99,7% ee, optická rotace: vlnová délka 470 nm, ve směsi hexan/ethanol (80/20) (-).
Příklad 326
4’-Cblor-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyrid in-7-y l)[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 2methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyridin-7-aminu, získaného v Referenčním příkladu 65, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,42 (3 H, s), 2,81 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,10 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,71 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 až 7,95 (7 H, m), 8,12 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,47 (1 H, s), 10,57 (1 H, s). FAB-MS (pos) 428 [M+H]+. Teplota tání: >220 °C (rozkl.) (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
• ···· . 302
Příklad 327
4-Brom-2-fluor-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyridin-7-yl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 2methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyridin-7-aminu, získaného v Referenčním příkladu 65, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,41 (3 H, s), 2,78 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,68 (2 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,4 Hz), 7,66 až 7,85 (4 H, m), 7,94 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 10,73 (1 H, s).
Příklad 328
4’-Chlor-3-fluor-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyridin-7-yl)[1,1’-bifenyl]-4-karboxamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 2methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyridin-7-aminu, získaného v Referenčním příkladu 65, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 2,42 (3 H, s), 2,80 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,70 (2 H, s), 7,57 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 až 7,85 (7 H, m), 7,94 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 10,72 (1 H, s). FAB-MS (pos) 446 [M+H]+. Teplota tání: >220 °C (rozkl.) (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
303
Příklad 329
4-Hydroxy-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a použitím N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]acetamidu, získaného v Příkladu 7, byla získána titulní sloučenina. Roztok získané olejovité látky (1,00 g, 4,14 mmolu), 4-(chlorkarbonyl)fenylesteru kyseliny octové (905 mg, 4,56 mmolu) a triethylaminu (0,865 ml, 6,22 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá 16 hodin. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně oxidu hlinitého (eluční rozpouštědlo: ethylacetát). K míchánému roztoku získané pevné látky (1,24 g, 3,07 mmolu) v tetrahydrofuranu (15 ml) s methanolem (15 ml) se přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek se zneutralizuje přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se promyje vodou, isopropanolem a isopropyletherem. Získá se tak titulní sloučenina (631 mg). 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,63 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 6,88 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1
H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,86 (1 H, d, J =
I, 8 Hz), 9,93 (1 H, s), 10,08 (1 H, s).
Příklad 330
4-({[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]amino}karbonyl)fenylester kyseliny propionové
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 4hydroxy-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Pří-
kladu 329, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,67 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,73 (4 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,65 (5 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,31 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,24 (1 H, s). FAB-MS (pos) 418 (M+H]+. Teplota tání: 146 až 147 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 331
4-({[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]amino}karbonyl)fenylesteru kyseliny máselné
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 4-hydroxy-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 329, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,71 (6 H, m), 2,50 (4 H, m), 2,59 až 2,65 (5 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,30 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 10,24 (1 H, s). FAB-MS (pos) 432 [M+H]+. Teplota tání: 156 až 158 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether). _ _________________________________________________________________________
Příklad 332
5-(4-Chlorfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-5-oxopentanamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,80 (4 H, m), 2,22 (2 H, m), 2,56 (6 H, m), 2,73 (3 H, s), 3,14 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 3,79 (2 H, s), 7,42 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 1,95 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 9,0 Hz),
j· aíť • β β ····
305
8,85 (1 Η, d, J = 1,71 Hz). Teplota tání: 173 až 174 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 333
5-(4-Fluorfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-5-oxopentanamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,79 (4 H, m), 2,23 (2 H, m), 2,57 (6 H, m), 2,73 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 3,78 (2 H, s), 7,12 (2 H, t, J = 8,67 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (4 H, m), 8,85 (1 H, d, J = 1,95 Hz). Teplota tání: 170 až 171 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 334
5-(4-Fluorfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]pentanamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,76 (2 H, m), 1,88 (4 H, m), 2,04 (3 H, m), 2,50 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 2,67 (6 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,91 (2 H, s), 6,97 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 7,15 (1 H, m), 7,24 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 1,9 Hz). Teplota tání: 137 až 138 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát isopropylether).
• ··· ·
Příklad 335
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(3-oxobutyl)benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,82 (4 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,56 (4 H, m), 2,80 (3 H, s), 2,81 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,81 (2 H, s), 7,34 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (2 H, ddd, J = 8,2, 2,1 a 1,9 Hz), 7,94 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 106 až 108 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 336
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2-oxo-2-tetrahydrofuran-2-ylethyl)benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,82 (4 H, m), 1,94 (3 H, m), 2,20 (1 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 3,95 (4 H, m), 4,42 (1 H, m), 7,37 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (2 H, dt, J = 8,4 a 1,9 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,4 Hz). Teplota tání: 102 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
·
307
Příklad 337
N-[8-Methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4-(2-oxo-2-tetrahydrofuran-3-ylethyl)benzamid
Postupným zpracováním stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 4 a v Příkladu 1 a použitím 4-brom-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamidu, získaného v Příkladu 93, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,82 (4 H, m), 2,12 (2 H, m), 2,57 (4 H, m), 2,82 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 3,85 (6 H, m), 3,88 (2 H, s), 7,37 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,94 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 142 až 143 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetátisopropylether).
Příklad 338
N-{8-Methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-chinolinyl}-4-(2-oxopentyl)benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-chinolinamin, získaného v Referenčním příkladu 87, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,61 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,48 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,51 (8 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,70 (2 H, s), 3,79 (2 H, s), 7,36 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,89 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Teplota tání: 177 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
308 • »
• · · · • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • · • β β • ····
Příklad 339
4-Butoxy-2-fluor-N-{8-methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-chinolinyl}benzamid
Me
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-chinolinaminu, získaného v Referenčním příkladu 87, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (2 H, m), 1,81 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,51 (8 H, m), 2,82 (3 H, s),
3,69 (2 H, s), 4,04 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 14,7 a 2,2 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 8,8 a 2,4 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1 H,
m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 17,6 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Teplota tání: 155 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Příklad 340
4-Butoxy-N-{8-methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-chinolinyl}benzamid
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyi]-7-chinolinaminu, získaného v Referenčním příkladu 87, byla získána titulní sloučenina. 1H-NMR spektrum (CDCL) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (2 H, m), 1,82 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,51 (8 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,69 (2 H, s), 4,05 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 7,00 (2 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (3 H, m), 8,02 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 145 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
309 ·· ·· e β β >
• · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ··
9 • · ·· • · · • · · ·· ·· • · β • ·♦«* • «
Příklad 341
N-{8-Methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-chinolinyl}-4-pentylbenzamid
Me
Zpracováním stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladu 1 a použitím 8methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-chinolinaminu, získaného v Referenčním příkladu 87, byla získána titulní sloučenina. 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (3 H, m), 1,34 (4 H, m), 1,66 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,50 (8 H, m), 2,70 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,69 (2 H, s), 7,33 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (2 H, m), 7,95 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (1 H, d, J = 2,2 Hz). Teplota tání: 128 °C (krystalizační rozpouštědlo: směs ethylacetát - isopropylether).
Formulační příklad 1
1) sloučenina, získaná v Příkladu 8 50 mg
2) laktosa 34 mg
3) kukuřičný škrob 10,6 mg
4) kukuřičný škrob (pasta) 5 mg
5) stearát hořečnatý 0,4 mg
6) vápenatá sůl karboxvmethvlcelulosv 20 mg
celkem 120 mg
Podle konvenčních způsobů se shora uvedené složky ad 1) až ad 6) smíchají a na tabletovacím stroji se vyrobí tablety.
Referenční příklad 1-1
Amplifikace krysí SLC-1 receptorové cDNA způsobem PCR použitím cDNA získané z krysího mozku
Použitím póly (A)+ RNA pocházející z krysího mozku (Clontech) jako templátu a náhodného primeru se provede reversní transkripční reakce. Pro reversní transkrip310 ční reakci se použije reakční činidlo ze sestavy TaKaRa RNA PCR verse 2. Použitím produktu této reversní transkripce jako templátu se způsobem PCR provede amplifikace syntetických DNA primerů sekv. id. č. 1 a 2. Tyto syntetické DNA primery byly zkonstruovány tak, aby gen v oblasti, která má být přeložena na receptorový protein, mohl být amplifikován, přičemž se sekvence restrikčního enzymu Sal I a restrikčního enzymu Spe I rozpoznávající restrikční enzym přidají na 5’ stranu a respektive 3’ stranu tak, aby sekvence nukleotidů rozpoznávaná restrikčním enzymem Sal I byla přidána na 5’ stranu genu a nukleotidová skevence rozpoznávaná restrikčním enzymem Spe I byla přidána na 3’ stranu tohoto genu. Složení reakční směsi bylo cDNA templát: 5 μΙ, každý syntetický DNA primer: 0,4 μΜ, po 0,25 mM dNTP, pfu (Stratagene) DNA polymerasa: 0,5 μΙ a pufr související s enzymem, při celkovém reakčním objemu 50 μΙ. Pro amplifikační cyklus bylo použito zařízení Thermal Cycler (Perkins Elmer). Po zahřívání na teplotu 94 °C po dobu 60 vteřin byl cyklus zahrnující zahřívání na 94 °C po dobu 60 vteřin, na 60 °C po dobu 30 vteřin a na 72 °C po dobu 150 vteřin zopakován 35krát a nakonec byla směs nechána reagovat při 72 °C po dobu 10 minut. Amplifikovaný produkt byl potvrzen vybarvením ethidiumbromidem po elektroforese na 0,8% agarosovém gelu.
Referenční příklad 1 -2
Subklonování PCR produktu do plasmidového vektoru a potvrzení sekvence amplifikovaněČDNAdekodovánírnsekvěricě nukleotidu vložené cDNA
Reakční produkt po PCR provedené v Referenčním příkladu 1-1 byl dělen na 0,8% gelu nízkotající agarosy. Pás byl vyříznut žiletkou a podroben minimalizaci, extrakci fenolem, extrakci směsi fenol-chloroform a vysrážení ethanolem. Isoluje se tak DNA. Podle popisu klonovací sestavy PCR-Script ™ Amp SK (+) (Stratagene), byla isolovaná DNA subklonována do plasmidového vektoru pCR-Script Amp SK (+). Ten byl zaveden do Escheríchia coli XL-1 Blue (Stratagene), čímž se umožnila transformace, po které klony obsahující cDNA insert fragment byly vybrány na LB agarovém mediu, které obsahovalo ampicilin a X-gal, a bílé klony byly odděleny použitím sterilního párátka. Získal se tak transformant E. coli XL-1 Blue/rat SLC-1. Příslušné klony byly kultivovány přes noc v LB mediu obsahujícím ampicilin a použitím QIA prep8 mini prep (QIAGEN) byly připraveny plasmidové DNA. Část připravených DNA byla • ·
311 rozštěpena restrikčními enzymy Sal I a Spe I, aby se potvrdila velikost vloženého receptorového cDNA fragmentu. Reakce, kterou se stanoví sekvence nukleotidů, byla provedena použitím sekvenační sestavy DyeDeoxy Terminátor Cycle Sekvence Kit (Perkins Elmer) a dekódována fluorescenčním automatickým DNA sekvenátorem. Sekvence získaných tří klonů byly analyzovány a bylo potvrzeno, že jsou identické s genovou sekvencí sestávající z cDNA sekvence (Lakaye, B. a spol.: Biochim. Biophys. Acta, 1401, str. 216 až 220 (1998), přístupové číslo AF08650) kódující krysí SLC-1 protein (sekv. id. č. 3), jejichž plná délka byla popsána, a Sal I rozpoznávací sekvence přidané na 5’ stranu a Spe I rozpoznávací sekvence přidané na 3’ stranu (sekv. id. č. 4).
Referenční příklad 1-3
Příprava krysí SLC-1 expresí CHO buňkami
Z klonu E. coíi transformovaného plasmidem inkorporujícím gen kódující plnou délku aminokyselinové sekvence SLC-1 z krysího mozku, která má Sal I rozpoznávající sekvenci přidanou na 5’ straně a Spe I rozpoznávající sekvenci přidanou 3’ straně, přičemž tato sekvence byla potvrzena v Referenčních příkladech 1 až 2, byl připraven plasmid použitím sestavy Plasmid Midi Kit (QIAGEN) a tento plasmid byl rozštěpen restrikčními enzymy Sal I a Spe I, aby se vyřízl insert. Vložená DNA -byJaJsolována-vyštípnutím, po elektroforese, z agarosového gelu žiletkou a minimalizací, extrakcí fenolem, extrakcí směsí fenolu s chloroformem a vysrážením ethanolem. Tento insert DNA se přidá k expresnímu vektorovému plasmidu pAKKO-111H z živočišných buněk (vektorový plasmid identický s pAKKO1.11H, popsaný v Hinuma S. a spol.: Biochim. Biophys. Acta, 1219, str. 251 až 259 (1994)), rozštěpen působením Sal I a Spe I a ligován pomocí T4 ligasy (Takara Shuzo Co.), čímž se zkonstruuje protein exprimující plasmid pAKKO-SLC-1.
E. coli DH5 (TOYOBO) transformovaná pAKKO-SLC-1 byla kultivována a plasmidová DNA z pAKKO-SLC-1 byla připravena pomocí sestavy Plasmid Midi Kit (QIAGEN). Ta byla vložena do CHO dhfr' buňky použitím sestavy CellPhect Transfection Kit (Amersham Pharmacia Biotech) a podle připojeného protokolu. DNA (10 pg) byla připravena v koprecipitační suspenzi s fosforečnanem vápenatým a přidána do 10cm misky naočkované 5.105 nebo 1.106 CHO dhfr' buňkami před 24 hodinami.
312
Buňky byly kultivovány v MEM a mediu, které obsahuje 10 % plodového hovězího sera, jeden den, pasážovány a kultivovány v MEM a mediu, které neobsahovalo DNA (selekční medium), ale které obsahovalo 10 % dialyzovaného plodového hovězího sera. Bylo vybráno 56 klonů transformovaných buněčných kolonií, které byly SLC-1 expresujícími CHO buňkami vyrostlými v selekčním mediu.
Referenční příklad 1-4
Selekce CHO/SLC-1 buněčné linie s vysokou expresí krysí SLC-1 receptorové proteinové mRNA plné délky
Množství exprese krysí SLC-1 receptorové proteinové mRNA plné délky 56 klony CHO/SLC-1 buněčné linie uvedené v Referenčním příkladu 1-3 bylo změřeno následujícím způsobem použitím Cytostar T Plate (Amersham Pharmacia Biotech) a podle připojeného protokolu. Každý klon CHO/SLC-1 buněčné linie byl naočkován do každé jamky Cytostar T desky v množství 2,5.104, kultivován 24 hodin a fixován 10% formalinem. Po tom, co se do každé jamky přidá 0,25 % Triton X-100, aby se zvýšila propustnost buněk, přidá se ribosonda 35S označené sekvence id. č. 5 pro hybridizaci. Do každé jamky se přidá RNasa A (20 mg/ml), aby se rozštěpila volná ribosonda. Deska se řádně promyje a radioaktivita hybridizované ribosondy se změří na zařízení Topcounter. Buněčný kmen, který měl vysokou radioaktivitu, vykazoval vyšší expresi mRNA: Z těchto tří klonů vykazujících vysokou mRNA expresi byl používán hlavně— klon č. 44.
Referenční příklad 1-5
Isolace plasmidu obsahujícího lidskou SLC-1 cDNA
Podle příručky připojené k selekčnímu systému Genetrapper cDNA positive selection systém (GIBCOBRL) a použitím fágové F1 endonukleasy byl zářezem vložen do cDNA pocházející z knihovny mozku lidského plodu (SUPERSCRIPT ™ cDNA Library, GIBCOBRL) a byl rozštěpen působením Escherichia coli exonukleasou III. Připraví se tak jednovláknová cDNA pocházející z knihovny mozku lidského plodu.
A • · • · · · · · ·· • · · · · · · • 9 9 · · ··* * «ee
111 · · ··· · · ·· · · · · ···· □ 1 J 9 9 9 9 9 9 · · · · •e ee ·· ee ·· ·
Použitím koncové deoxynukleotidyltransferasy se bioťm-14-dCTP přidá na 3’ konec syntetického oligonukleotidu (odpovídajícího 1434-1451, přístupové číslo U71092) sekv. id. č. 6 připraveného podle popisu Kolakowskiho Jr. a spol. (Kolakowski Jr. a spol.: FEBS Lett. 1996, 398, str. 253 až 258.), čímž se připraví biotinylovaný oligonukleotid. Složení reakční směsi a reakční doba byly podle příručky.
Jednovláknová cDNA knihovna (4 pg) pocházející z mozku lidského plodu byla uchovávána 1 minutu při 95 °C a potom rychle ochlazena v ledu. Přidá se biotinylovaný oligonukleotid (20 ng) a směs byla hybridizována v doprovázejícím hybridizačním pufru 1 hodinu při 37 °C. Přidají se streptavidinové perličky a jednovláknová cDNA pocházející z mozku lidského plodu hybridizovaná s biotinylovaným oligonukleotidem byla isolována použitím separátoru MAGNA-SEP Magnetic Particle Separator (GIBCOBRL). Použitím syntetického oligonukleotidu (50 ng, odpovídajícího 1011-1028 přístupového čísla U71092) sekv. id. č. 7, připraveného podle popisu Kolakowskiho Jr. a spol. (Kolakowski Jr.: FEBS Lett. 1996, 398, str. 253 až 258.), jako primeru byl podle návodu syntetizován komplementární řetězec. Získá se tak dvouvláknový plasmid.
Referenční příklad 1-6
Stanovení nukleotidové sekvence plasmidu obsahujícího isolovanou lidskou SLC-1 --------------------cDNA -----------------------------------------------—........................._ __ ............ ..................__....... —
Plasmid, získaný v Referenčním příkladu 1-5, byl elektroporací zaveden do ELECTROMAX™ DH10B™ buněk. Došlo tak k transformaci, po které byly klony, které obsahovaly cDNA insertní fragment, vybrány na LB agarovém mediu obsahujícím ampicilin a X-gal a odděleny použitím sterilního párátka na bílé klony. Získá se tak transformant E. coli DH10B/hSLC-1. Příslušné klony byly kultivovány přes noc v LB mediu obsahujícím ampicilin a použitím QIA prep8 mini prep (QIAGEN) se plasmidová DNA vyčistí. Reakce pro stanovení nukleotidové sekvence se provádí sestavou DyeDeoxy Terminátor Cycle Sekvence Kit (Perkins Elmer) a dekóduje se automatickým DNA sekvenátorem. Jako výsledek byla získána sekvence uvedená v sekv. id. č. 8. Aminokyselinová sekvence (sekv. id. č. 9) kódovaná získanou nukleotidovou sekvencí byla odlišná od lidské SLC-1 aminokyselinové sekvence jako
314 sekvence odvozená od krysí SLC-1 na bázi lidské chromosomové DNA sekvence (přístupové číslo Z86090) obsahující sekvenci lidské SLC-1, v práci Lakayeho a spol. (Lakaye, B. a spol.: Biochem. Biophys. Acta 1998, 1401, str. 216 až 220.) vtom, že byla zjištěna přítomnost iniciačního kodonu ATG na mRNA na 69. a 64. aminokyselině dále proti proudu vlákna odvozené sekvence. Transformant Escherichia coli DH10B/phSLC1L8, získaný použitím plasmidu obsahujícího DNA kódující tuto sekvenci, byl uložen u IFO.
Referenční příklad 1-7
Amplifikace lidské SLC-1 cDNA způsobem PCR pomocí cDNA pocházející z mozku lidského plodu
Použitím plasmidu obsahujícího lidskou SLC-1 DNA sekvenci klonovanou způsobem gene-trap jako templátu byla provedena amplifikace syntetických DNA primerů sekv. id. č. 10 a 11 a syntetických DNA primerů sekv. id. č.12 a 13 způsobem PCR. Amplifikovaná DNA prvních byla nazvána lidská SLC-1 (S) a amplifikovaná DNA druhých byla nazvána lidská SLC-1 (L). Tyto syntetické DNA primery byly zkonstruovány tak, že gen této oblasti, který má být přeložen na receptorový protein, byl amplifikován, přičemž se restrikční enzym rozpoznávající sekvence restrikčního enzymu Sal I a restrikčního enzymu Spe I přidá na 5’ stranu, respektive na 3’ stranu, takže nukleotidová sekvence rozpoznávaná restrikčním enzymem SalI by byla přidána na 5’ stranu tohoto genu a nukleotidová sekvence rozpoznávaná restrikčním enzymem Spe I by byla přidána na 3’ stranu tohoto genu. Složení reakční směsi z amplifikace lidské SLC-1 (S) bylo: plasmidový templát (5 μΙ) obsahující lidskou SLC-1 DNA sekvenci, každý syntetický DNA primer (0,4 μΜ), dNTP (0,2 mM), pfuDNA polymerasa (0,5 μΙ) a pufr odpovídající enzymu v celkovém reakčním objemu 50 μΙ. Pro amplifikační cyklus byl použit Thermal Cycler (Perkins Elmer). Po zahřátí na 94 °C po dobu 60 vteřin byl cyklus zahřátí na 94 °C po dobu 60 vteřin, na 57 °C po dobu 60 vteřin a na 72 °C po dobu 150 vteřin zopakován 25krát a nakonec byla směs inkubována 10 minut při teplotě 72 °C. Složení reakční směsi pro amplifikaci lidské SLC-1 (L) bylo:plasmidový templát (5 μΙ) obsahující lidskou SLC-1 DNA sekvenci, každý syntetický DNA primer (0,4 μΜ), dNTP (0,2 mM), pfuDNA polymerasa (0,5 μΙ) a pufr odpovídající enzymu v celkovém reakčním objemu 50 μΙ. Pro amplifi• · kační cyklus byl použit Thermal Cycler (Perkins Elmer). Po zahřátí na 94 °C po dobu vteřin byl cyklus zahřátí na 94 °C po dobu 60 vteřin, na 60 °C po dobu 60 vteřin a na 72 °C po dobu 3 minut zopakován 25krát a nakonec byla směs inkubována 10 minut při teplotě 72 °C. Amplifikovaný produkt byl potvrzen vybarvením ethidiumbromidem po elektroforese na 0,8% agarosovém gelu.
Referenční příklad 1 -8
Subklonování PCR produktu do plasmidového vektor a potvrzení amplifikované cDNA sekvence dekódováním nukleotidové sekvence insertu cDNA
Reakční produkt po PCR provedené v Referenčním příkladu 1-7 byl rozdělen použitím 0,8% nízkotajícího agarosového gelu a oblast pásu byla vyříznuta žiletkou a podrobena minimalizaci, extrakci fenolem, extrakci směsí fenolu s chloroformem a vysrážení ethanolem. Získá se tak DNA. Podle popisu sestavy PCR-Script ™ Amp SK (+) cloning kit (Stratagene) byla isolovaná DNA subklonována do plasmidového vektoru pCR-Script Amp SK (+). Ten byl zaveden do Escherichia coli DH5 a kompetentních buněk (TOYOBO), aby se umožnila transformace, po které byly klony obsahující cDNA insertní fragment vybrány na LB agarovém médiu obsahujícím ampicilin a X-gal. Bílé klony byly odděleny pomocí sterilního párátka, takže se získal transformant E. coli DH5 ot/hSLC-1 (S) lidské SLC-1 (S) a transformant E. coli DH5 ot/hSLC1 (L) lidské SLC-1 (L). Příslušné klony byly kultivovány přes noc v LBmediui obsahujícím ampicilin a použitím QIA prep8 mini prep (QIAGEN) byla připravena plasmidová DNA. Část připravené DNA byla rozštěpena restrikčními enzymy Sal I a Spe I, aby se potvrdila velikost vloženého fragmentu receptorové cDNA. Reakce pro stanovení nukleotidové sekvence byla provedena sestavou DyeDeoxy Terminátor Cycle Seqvence Kit (Perkins Elmer) a dekódována fluorescenčním automatickým DNA sekvenátorem. Sekvence získaných klonů byly identické s DNA sekvencí (sekv. id. č. 14), které se amplifikuje pomocí syntetických DNA primerů sekv. id. č. 10 a 11, as DNA sekvencí (sekv. id. č. 15), která se amplifikuje pomocí syntetických DNA primerů sekv. id. č. 12 a 13, s lidským SLC-1 genem jako templátem.
9
316
Referenční příklad 1-9
Příprava lidské SLC-1 (S) expresí CHO buňkami a lidské SLC-1 (L) expresí CHO buňkami
Z klonu E. coli transformovaného plasmidem inkorporujícím lidskou SLC-1 (S) a lidskou SLC-1 (L), jejichž sekvence byly potvrzeny v Referenčním příkladu 1-8, byl připraven plasmid pomocí sestavy Plasmid Midi Kit (QIAGEN) a rozštěpen restrikčními enzymy Sal I a Spe I tak, aby se vyštípl insert. Insert DNA byl isolován vyříznutím po elektroforese z agarosového gelu žiletkou a použitím minimalizace, extrakce fenolem, extrakce směsí fenol-chloroform a vysrážením ethanolem. Tato vložená DNA se přidá do expresního vektorového plasmidu pAKKO-111H (živočišné buňky) (vektorový plasmid identický s pAKKO1.11H, popsaným Hinumou, S. a spol.: Biochim. Biophys. Acta 1994, 1219, str. 251 až 259), rozštěpí se působením Sal I a Spe I a liguje se pomocí T4 ligasy (Takara Shuzo Co.) na příslušnO zkonstruované proteinové expresní plasmidy pAKKO-hSLC-1 (S) a PAKKO-hSLC-1 (L).
E. coli DH5 α (TOYOBO) transformovaná pAKKO-hSLC-1 (S) a pAKKOhSLC-1 (L) byla kultivována a pomocí sestavy Plasmid Midi Kit (QIAGEN) byly připraveny plasmidové DNA pAKKO-hSLC-1 (S) a pAKKO-hSLC-1 (L). Ty byly vloženy do CHO dhfr buněk pomocí transfekční sestavy CellPhect Transfection Kit (Amersham Pharmacia Biotech) podle připojeného protokolu. DNA (10 gg) byla připravena v koprecipitační suspenzi s fosforečnanem vápenatým a přidána do 10cm misky naočkované 5.105 nebo 1.106 buněk CHO dhfr' o 24 hodin dříve. Tyto buňky byly kultivovány v MEM a mediu obsahujícím 10 % plodového hovězího sera po dobu jednoho dne, pasážovány a kultivovány v MEM a mediu bez nukleových kyselin (selekční medium) obsahujícím 10 % dialyzovaného plodového hovězího sera. 56 klonů transformovaných buněčných kolonií, kterými byly CHO buňky se zavedeným lidským SLC-1 (S) genem, a 61 klonů transformovaných buněčných kolonií, kterými byly CHO buňky se zavedeným lidským SLC-1 (L) genem, byly nechány růst v selekčním mediu, načež se provede selekce.
99
9 9 · • · · ·
317 : : ··:
·· · ·
Referenční příklad 1-10
Selekce buněčné linie se zavedeným genem s vysokým množstvím exprese lidské SLC-1 (S) mRNA a lidské SLC-1 (L) mRNA
Exprimované množství mRNA 56 klonů CHO/hSLC-1 (S) buněčné linie a 61 klonů CHO/hSLC-1 (L) buněčné linie získané v Referenčním příkladu 1-9 bylo měřeno tak, jak je dále uvedeno pomocí zařízení Cytostar T Plate (Amersham Pharmacia Biotech) podle připojeného protokolu. Každý klon CHO/hSLC-1 (S) buněčné linie a CHO/hSLC-1 (L) buněčné linie byl naočkován do každé jamky desky Cytostar T Plate v množství 2,5.104, kultivován 24 hodin a fixován 10% formalinem. Po přidání 0,25 % Tritonu X-100 do každé jamky pro zvýšení propustnosti buněk se pro hydridizaci přidá ribosonda sekv. id. č. 16 označená 35S. Do každé jamky se přidá RNasa A (20 mg/ml), aby se odštěpila volná ribosonda. Deska se řádně promyje a radioaktivita hybridizované ribosondy se změří na zařízení Topcounter. Buněčný kmen, který má vysokou radioaktivitu, vykazoval vyšší exprimované množství mRNA. Ze 7 klonů vykazujících vysoké množství exprese mRNA byl použit hlavně klon č. 57.
Experimentální příklad 1
Stanovení antagonistické aktivity testované sloučeniny použitím GTP γ S vazebného testu
Použitím lidskou SLC-1 exprimujícího CHO buněčného klonu 57, získaného v Referenčním příkladu 1-10, a krysí SLC-1 exprimujícího CHO buněčného klonu 44, získaného v Referenčním příkladu 1-4, byly připraveny podle následujícího způsobu membránové frakce. Ve fosforečnanovém pufru (pH 7,4) doplněném o 5mM EDTA (ethylendiamintetraoctová kyselina) byly suspendovány lidskou a krysí SLC-1 exprimující CHO buňky (1.108) a odstředěny. Homogenizovaný pufr (10 ml, 10mM NaHCO3, 5mM EDTA, pH 7,5) se přidá k peletám buněk a směs se zhomogenizuje homogenizátorem Polytron Homogeniser. Supernatant získaný odstřeďováním při 400xg po dobu 15 minut se dále odstřeďuje jednu hodinu při 100,000xg. Získá se tak sraženina membránové frakce. Tato sraženina se suspenduje ve 2 ml testovacího pufru [50mM Tris-HCI (pH 7,5), 1mM EDTA, 0,1% BSA (hovězí sérový albumin), 10mM MgCb, 100mM NaCl, 1μΜ GDP (guanosin-5’-difosfát), 0,25mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid), 1 mg/ml pepstatinu, 20 mg/ml leupeptinu, 10 mg/ml fosforami318 donu] a odstřeďuje se jendu hodinu při 100,OOOxg. Membránová frakce isolovaná jako sraženina se opět suspenduje ve 20 ml testovacího pufru a po rozptýlení se uchovává při -80 °C. Po roztátí se použije vždy, když je potřeba.
Antagonistická aktivita testované sloučenina byla stanovena následujícím způsobem. Membránová frakce CHO buněk exprimující SLC-1 (171 μΙ), která byla zředěna testovacím pufrem, byla dispergována na polypropylenovou desku s 96 jamkami v množství 3.10'10 M MCH (2 μΙ) zředěno roztokem DMSO, roztok testované sloučeniny (2 μΙ) byl zředěn na různé koncentrace a popřípadě byl přidán [35S]-guanosin-5’-(y-thio)trifosfát (25 μΙ, Daiichi Pure Chemicals Co. Ltd.) (konečná koncentrace v buněčné membráně: 20 μg/ml, konečná koncentrace [35S]-guanosin- 5’-(y-thio)trifosfátu: 0,33nM). Reakční směs byla nechána reagovat 1 hodinu za míchání při 25 °C, zfiltrována odsátím skleněným filtrem (GF-C) a třikrát promyta promývacím roztokem (300 μΙ, 50mM Tris-HCI pufr, pH 7,5). Ke skleněnému filtru se přidá kapalný scintilátor (50 ml) a zbývající radioaktivita se stanoví počítačem impulsů v kapalině (liquid scintillation counter).
Inhibice navázání (%) = (radioaktivita po přidání sloučeniny plus MCH - radioaktivita po přidání roztoku DMSO)/ (radioaktivita po přidání MCH - radioaktivita po přidání roztoku DMSO). 100 „ _ _ _______________________
Z inhibice navázání (%) bylo vypočteno IC50 sloučeniny. Výsledky jsou následující.
sloučenina č. inhibiční aktivita (IC50: nM)
Příklad 8 6
Experimentální příklad 2
Vyhodnocení antidepresivního účinku nuceným testem plavání
Provedením testu násilného plavání použitím SD (Sprague Dawley) krys (ve stáří sedm týdnů, samci, tělesná hmotnost 233,3 až 266,9 g, získány od firmy Japan
319
Clea) byl vyhodnocován antidepresivní účinek sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Nejdříve byla orálně podána suspenze sloučeniny podle Příkladu 19 v 0,5% methylcelulose SD krysám (n=10) (dávka sloučeniny: 3 mg/kg tělesné hmotnosti). Po třiceti minutách byly krysy umístěny do trubky (průměr 21 cm, výška 50 cm) vyrobené z plexiskla (Plexisklo je obchodní název a je vyráběno firmou Rohm & Haas, USA), která obsahuje vodovodní vodu (teplota vody 25 ± 2 °C, hloubka 30cm). Doba nepohyblivosti krys po dobu následujících pěti minut byla měřena použitím digitální videokamery.
Dále pak byla suspenze 0,5% methylcelulosy bez sloučeniny podána orálně SD krysám (n=10) a tyto krysy byly podrobeny testu násilného plavání stejným způsobem jak shora uvedeno. Tyto krysy byly vzaty jako kontrolní skupina.
Výsledek je následující: doba nepohyblivosti (vteřiny, střední hodnota ± standardní odchylka) krys skupiny, které byla podána sloučenina, a krys kontrolní skupiny byla 15,93 + 5,62, respektive 30,86 ± 8,71. Doba nepohyblivosti byla zkrácena u skupiny, které byla podávána sloučenina. Jiným slovy - bylo jasně ukázáno, že sloučenina podle předloženého vynálezu má lepší antidepresivní účinek.
Průmyslová aplikovatelnost
Sloučenina podle předloženého vynálezu má lepší antaganostickou aktivitu na MCH receptor a je užitečná jako činidlo pro profylaxi nebo léčení obezity a podobně.
fíi/ Λ/νΑΐι /1 Qjj
320
4 4 44 4 • 4 4 4 4 « 4 444
4444 4 4 ·
1.

Claims (34)

  1. Sloučenina obecného vzorce I (I) v němž
    Ar znamená cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y),
    X znamená vazbu nebo raménko, které má hlavní řetězec s 1 až 6 atomy, R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě substituent(y), nebo R1 a R2 mohou tvořit, společně s přilehlým atomem dusíku, atom dusíku obsahující heterocyklus, která má popřípadě substituent(y),
    Y znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě subtituent(y) (kromě CO),
    R3 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která má popřípadě substituent(y) a kruh A a kruh B může mít dále substituent(y), a jestliže kruh B mái dále substituent, tento substituent může být navázán na R1 za vzniku kruhu, nebo její soli nebo její proléčiva.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, v němž X znamená vazbu a substituent, který AAnůže dálejníj^krúh~B^ení navázán na R1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, v němž Ar znamená skupinu obecného vzorce Ai^-Ar1-, v němž Ar1 znamená cyklickou skupinu, která má popřípadě substituent(y), a Ar2 znamená skupinu aromatického kruhu, který má popřípadě substituent(y).
    • ·
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, v němž cyklická skupina Ar1 znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo 5- až 8-člennou monocyklickou nearomatickou heterocyklickou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3, v němž skupina aromatického kruhu Ar2 znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, v němž X znamená vazbu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 a R2 tvoří společně s přilehlým atomem dusíku atom dusíku obsahující heterocyklus, který má popřípadě substituent(y).
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, v němž atom dusíku obsahující heterocyklus znamená azetidin, morfolin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, hexamethylenimin, 1,3thiazolidin, 1H-imidazol, 4,5-dihydro-1H-imidazol, 2,3-dihydroindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, v němž Y znamená a C1-3 alkylenovou skupinu.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, v němž R3 znamená atom vodíku.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, v němž substituent, který kruh A a kruh B může dále mít, znamená atom halogenu, popřípadě halogenovanou C1-6 alkylovou skupinu nebo popřípadě halogenovanou C1-6 alkoxyskupinu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, která znamená 4’-fluor-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1’-bifenyl]-4-karboxamid,
    N-[6-fluor-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]-4’-methoxy[1,r-bifenyl]-4-karboxamid,
    6-(4-methoxyfenyl)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]nikotinamid,
    3- fluor-4’-methoxy-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl][1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid,
    4- (cyklopropylmethoxy)-N-[8-methyl-3-(1-pyrrolidinylmethyl)-7-chinolinyl]benzamid,
    N-[3-(1-azepanylmethyl)-8-methyl-7-chinolinyl]-4-(2-oxopentyl)benzamid,
    4-cyklopropylmethoxy-N-{8-methyl-3-[1-(1-pyrrolidinyl]ethyl]-7-chinormyl}-benzamid nebo jejich sůl.
  13. 13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  14. 14. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že znamená antagonistu hormonu koncentrujícího melanin.
  15. 15. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění způsobeného hormonem koncentrujícím melanin.
  16. 16. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že znamená činidlo ' pro předcházení nebo léčen í obezity. ---------------------------------
  17. 17. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že znamená činidlo odpuzující od jídla.
  18. 18. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení deprese.
  19. 19. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení úzkosti.
  20. 20. Farmaceutické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a alespoň jeden druh vybraný z antidiabetického činidla, činid- la pro léčení hyperlipidemie, činidla pro léčení arthritidy, činidla pro léčení úzkosti a antidepresivního činidla v kombinaci.
  21. 21. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu antagonisty hormonu koncentrujícího melanin.
  22. 22. Způsob antagonizování receptoru hormonu koncentrujícího melanin u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
  23. 23. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení nebo léčení onemocnění způsobeného hormonem koncentrujícím melanin.
  24. 24. Způsob předcházení nebo léčení onemocnění způsobeného hormonem koncentrujíeím melanin u savce, vyznačující se t í m, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
  25. 25. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení nebo léčení obezity. “ —----
  26. 26. Způsob předcházení nebo léčení obezity u savce, vyznačující se t í m, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
  27. 27. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla odpuzujícího od jídla.
  28. 28. Způsob potlačování příjmu potravy u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
    • » ·
    324
  29. 29. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení nebo léčení deprese.
  30. 30. Způsob předcházení nebo léčení deprese u savce, vyznačující se t í m, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
  31. 31. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro předcházení nebo léčení úzkosti.
  32. 32. Způsob předcházení nebo léčení úzkosti u savce, vyznačující se t í m, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva.
  33. 33. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ar-X-COOH, v němž Ar a X znamenají jak uvedeno v nároku 1 ,· nebo její sůl nebo její reaktivní derivát nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III v němž symboly znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, nebo její soli.
  34. 34. Sloučenina obecného vzorcelll • 9 • · • · ί
    ί’·
    325 • · e « e c • 4 · 9 9··· , · · e · • · 9 9 * v němž symboly znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, nebo její sůl.
CZ2004634A 2001-10-25 2002-10-24 Chinolinová sloučeninaŹ způsob výroby a použití a farmaceutický přípravek CZ2004634A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001327924 2001-10-25
JP2002163239 2002-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004634A3 true CZ2004634A3 (cs) 2004-10-13

Family

ID=26624108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004634A CZ2004634A3 (cs) 2001-10-25 2002-10-24 Chinolinová sloučeninaŹ způsob výroby a použití a farmaceutický přípravek

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7183415B2 (cs)
EP (1) EP1447402A4 (cs)
KR (1) KR20040048995A (cs)
CN (1) CN1585751A (cs)
BR (1) BR0213521A (cs)
CA (1) CA2464981A1 (cs)
CZ (1) CZ2004634A3 (cs)
HU (1) HUP0700124A2 (cs)
IL (1) IL161478A0 (cs)
NO (1) NO20042121L (cs)
PL (1) PL370291A1 (cs)
RU (1) RU2004115737A (cs)
SK (1) SK2242004A3 (cs)
WO (1) WO2003035624A1 (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519876A (ja) 2001-11-27 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ２−アミノキノリン化合物
AU2003287880A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 7Tm Pharma A/S Cyclic quinoline compounds for use in mch receptor related disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004069798A1 (ja) 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
WO2004072018A1 (ja) * 2003-02-12 2004-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミン誘導体
ES2625341T3 (es) 2003-06-12 2017-07-19 Astellas Pharma Inc. Derivado de benzamida o sal del mismo
US7319108B2 (en) * 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
AP2006003685A0 (en) * 2004-02-04 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Substituted quinoline compounds
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5000490B2 (ja) 2005-04-28 2012-08-15 武田薬品工業株式会社 チエノピリミドン化合物
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
DE602007011897D1 (de) 2006-02-15 2011-02-24 Sanofi Aventis Neue aminoalkohol-substituierte aryldihydroisochinolinone, herstellungsverfahren und ihre verwendung als medikamente
WO2008001778A1 (fr) 2006-06-27 2008-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Animal génétiquement modifié et son utilisation
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPWO2009123194A1 (ja) * 2008-04-01 2011-07-28 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP5541279B2 (ja) * 2008-10-02 2014-07-09 大正製薬株式会社 ７−ピペリジノアルキル−３，４−ジヒドロキノロン誘導体
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
US8383647B2 (en) 2009-01-30 2013-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Quinoline derivative
TW201040154A (en) 2009-02-13 2010-11-16 Sanofi Aventis Novel substituted indanes, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
AR075402A1 (es) 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis Derivados heterociclicos oxigenados y/o nitrogenados de tetrahidronaftaleno, medicamentos que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos metabolicos, tales como obesidad,entre otros.
JP5711151B2 (ja) 2010-01-06 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治療胃腸道病症的組成物
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3597186B1 (en) 2015-01-05 2021-12-08 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
KR20200051646A (ko) * 2017-08-17 2020-05-13 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Ahr 억제제 및 이의 용도

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2502588A1 (de) * 1975-01-23 1976-07-29 Troponwerke Dinklage & Co Basisch substituierte derivate des 7-amino-2-chinolons, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS5951287A (ja) 1982-09-17 1984-03-24 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
JPH0615547B2 (ja) * 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
US6136978A (en) * 1993-06-30 2000-10-24 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
EP0763034A1 (en) 1994-05-28 1997-03-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity
WO2001021577A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
CA2325358C (en) 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
IL139450A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors
ATE479429T1 (de) 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP1447402A4 (en) 2005-01-19
WO2003035624A1 (fr) 2003-05-01
US7183415B2 (en) 2007-02-27
IL161478A0 (en) 2004-09-27
NO20042121L (no) 2004-06-24
NO20042121D0 (no) 2004-05-24
RU2004115737A (ru) 2005-10-10
CA2464981A1 (en) 2003-05-01
HUP0700124A2 (en) 2007-06-28
PL370291A1 (en) 2005-05-16
EP1447402A1 (en) 2004-08-18
US20050209213A1 (en) 2005-09-22
BR0213521A (pt) 2004-10-19
KR20040048995A (ko) 2004-06-10
SK2242004A3 (en) 2004-11-03
CN1585751A (zh) 2005-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004634A3 (cs) Chinolinová sloučeninaŹ způsob výroby a použití a farmaceutický přípravek
US6930185B2 (en) Melanin-concentrating hormone antagonist
US6924292B2 (en) Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
US7601868B2 (en) Amine derivative
US20030158177A1 (en) Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2001025228A1 (fr) Derives d&#39;amines
WO2007063925A1 (ja) ２－アミノベンズアミド誘導体
WO2001021169A1 (fr) Antagonistes de l&#39;hormone de concentration de la melanine
JP2002003370A (ja) メラニン凝集ホルモン拮抗剤
JP5892550B2 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
WO2000023420A1 (fr) Derives d&#39;amine aromatique, procede de preparation de ces derives et agents les contenant
JP2002371059A (ja) メラニン凝集ホルモン拮抗剤
JP2003171381A (ja) エントリー阻害剤
JP2002241274A (ja) メラニン凝集ホルモン拮抗剤
JP4408618B2 (ja) キノリン化合物
JPH08188563A (ja) アントラニル酸誘導体
WO1997011054A1 (en) Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
JP4630555B2 (ja) アミン誘導体
ES2349624T3 (es) Antagonistas de la hormona que concentra la melanina.
JP2001335579A (ja) フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途
JP2003192682A (ja) アミン誘導体
JP2002088079A (ja) アミン誘導体