CN115884974A - 制备烷基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制造烷基7‑氨基‑5‑甲基‑[1,2,5]‑噁二唑并[3,4‑b]吡啶羧酸酯的新颖方法。
Description
技术领域
本发明涉及制造烷基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4的新颖工业规模方法。烷基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4为用于制造WO 2018/024653、WO 2019/149657、WO 2019/149658及WO 2019/149659中所述化合物的关键中间体。
背景技术
4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈3经由中间体6及7的合成由T.Ichikawa等人(J.Heterocycl.Chem.1965,253)阐述。
方案1
在2017年，P.F.Pagoria等人公布具有经改良产率及纯度的Ichikawa途径的修改(Chem.Heterocycl.Compounds 2017,53,760)。
文献合成4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈3的主要缺点在于中间体化合物6及7(以及化合物3)为高能量物质。D.S.Bohle等人阐述化合物6“在DSC试验期间在约130℃爆炸，震碎样品杯”(J.Org.Chem 2000,65,1139)。此外，为引起化合物6至噁二唑7的环化，水性反应混合物必须在回流下加热。这可能造成安全性问题，尤其在此转变的放大化中。
文献合成的另一重要缺点是使用铅化合物用于噁二唑7至噁二唑3的去肟基。无论如何，在药物制造期间使用有毒的铅均是有问题的。然而，在大多数文献描述中，铅甚至以化学计量量或更高使用。因此，铅化合物相对于基质的重量负荷较高。因此，生成大量有毒铅废料。
作为含铅试剂的替代物，WO 2018/44663阐述使用氧化锰(IV)作为温和氧化剂。然而，由于形成大量作为副产物的酰胺，粗产物为通过柱色谱纯化。这是用于工业规模的严重缺点，这是因为在大规模中，柱色谱极为耗时且昂贵。此外，此方法未能克服高能量中间体的风险。
A.B.Sheremetev及V.A.Dorokhov等人显示，乙酰乙酸乙酯在二氯甲烷中在催化量的乙酰丙酮镍(II)的存在下与4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈3的腈基团加成。通过添加乙酸并加热，经由分子内环化获得乙基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4a(Mendeleev Communication 1994,4,57；Russian Chemical Bulletin,Int.编辑，2001,50,1280)。
具体实施方式
本发明提供制备烷基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4的方法
其中R为C1-3-烷基，
其包含
(a)在适宜酸的存在下、优选在氢溴酸的存在下在轻微超压力下使丙二腈与亚硝酸钠反应；
(b)使通过步骤(a)获得的反应混合物与适宜甲苯磺酸衍生物、优选对甲苯磺酰氯反应，以获得化合物1；
1
(c)任选分离化合物1；
(d)使化合物1与羟基胺反应，以获得化合物2；
(e)任选分离化合物2；
(f)在碱的存在下在加热至约70℃下使化合物2环化，以获得噁二唑3；
(g)在减压下通过蒸发自反应混合物去除水；
(h)通过过滤去除对甲苯磺酸盐；
(i)在路易斯酸(Lewis acid)(例如二氯化锌)的存在下使步骤(h)后所获得反应混合物中的化合物3与下式的适当β-酮基酯原位缩合
其中R为C1-3-烷基；
及
(j)分离化合物4。
在以上方法中，β-酮基酯为C1-3-烷基β-酮基酯。优选地，使用乙基β-酮基酯。相应地，在以下方案2中，R为C1-3-烷基。优选地，R为乙基。
本发明方法可用于工业规模。
方案2(n.i.＝未分离)
本发明方法通过具有以下特性克服现有技术方法的缺点
1)避免高能量中间体6及7，
2)利用廉价且易于获得的起始材料及试剂，
3)仅需要分离2种中间体及最终产物，其均可在/以工业规模容易地实施，
4)以高纯度以及高总体产率获得烷基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4。
本发明方法的额外优点如下：
i)中间体2至噁二唑3的环化可在温和反应条件(70℃达数小时)下实施，而不需要氧化试剂。此减少与高能量化合物3相关的风险。
ii)由于使用甲苯磺酸酯基团作为良好脱离基以促进中间体2至噁二唑3的分子内环化而使得温和环化条件成为可能。
iii)中间体1及2为高度结晶的化合物，这简化分离及纯化。
iv)高能量噁二唑化合物3在原位形成后不需要分离。部分去除水及去除对甲苯磺酸盐后，反应溶液可在环缩合中利用适宜β-酮基酯进一步处理，以良好总体产率及纯度获得二环噁二唑化合物4。
用于步骤(a)的适宜酸包括氢卤酸(例如盐酸及氢溴酸)或有机酸(例如乙酸)。优选地，使用氢溴酸。
用于步骤(a)的适宜溶剂为水。步骤(a)优选为在最高0.3巴(bar)的轻微超压力下在0至25℃的温度、优选2至20℃的温度实施。超压力由反应自身由于氮氧化物的形成而引起，且应维持某一程度，以获得良好产率。
可作为用于步骤(b)的试剂的适宜甲苯磺酸衍生物包括对甲苯磺酸酐及对甲苯磺酰氯。优选地，使用对甲苯磺酰氯。
用于步骤(b)的适宜溶剂包括亲脂性溶剂(例如甲苯)以及水及其混合物。
步骤(b)优选在10至30℃的温度、更优选约20℃的温度下实施。
在步骤(c)中，化合物1优选经由添加反溶剂(例如醇，例如2-丙醇)沉淀，并经由过滤分离。
用于步骤(d)的适宜溶剂包括醚(例如四氢呋喃)及醇(例如2-丙醇)以及水及其混合物。
步骤(d)优选在10至30℃的温度、更优选20至25℃的温度下实施。
在步骤(e)中，化合物2优选经由添加反溶剂(例如水)沉淀并经由过滤分离。
用于步骤(f)的适宜碱包括有机碱(例如三乙胺)或无机碱，例如碱金属碳酸盐及碱金属碳酸氢盐。适宜碳酸盐的例子为碳酸锂、碳酸钠及碳酸钾。适宜碳酸氢盐的例子为碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾。优选地，使用碳酸氢钾，这是因为所得对甲苯磺酸钾盐在所用溶剂中具有低溶解度且因这可能经由过滤容易地去除。
用于步骤(f)的适宜溶剂包括醚(例如1,4-二噁烷)以及水及其混合物。
步骤(f)优选在20至100℃的温度、更优选60至80℃的温度下实施。
用于步骤(i)的适当β-酮基酯选自由C1-3-烷基β-酮基酯组成的组。优选地，使用乙基β-酮基酯。
用于步骤(i)的适宜路易斯酸包括锌盐，例如二乙酸锌或二氯化锌。优选地，使用二氯化锌作为路易斯酸。
用于步骤(i)的适宜溶剂包括醚(例如1,4-二噁烷)(若反应步骤(i)为原位实施，则为优选的)或醇(例如乙醇)(若实施化合物3的添加分离步骤，则为优选的)或其混合物。
步骤(i)优选在20至100℃的温度、更优选60至80℃的温度下实施。
在步骤(j)中，化合物4优选经由添加反溶剂(例如水)沉淀并经由过滤分离。
一般定义
应给予本文中未明确定义的术语以本领域技术人员根据公开内容及上下文将给予的含义。
若本发明化合物为以化学名称形式或作为化学式来描述，如有歧义，则以化学式为准。
除非明确指示，否则在整个说明书及随附权利要求书中，既定化学式或名称将涵盖互变异构体、旋转异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如镜像异构体、非镜像异构体，包括E/Z异构体等)及其外消旋体以及不同比例的单独镜像异构体的混合物、非镜像异构体的混合物或在所述异构体及镜像异构体存在的情形中上述形式中任一者的混合物以及其溶剂合物(例如水合物)。
实验部分
注意：所有中间体均为高能量化合物。必须特别注意安全措施。
实施例1
(甲苯磺酰基氧基)碳亚氨基二氰化物1的合成
(总体合成的步骤1)
将38.3kg(227.1mol)氢溴酸(48％)及随后7.5L纯化水(用于冲洗)添加于7.5kg(113.5mol)丙二腈于38L纯化水中的混合物。在7℃的温度下，在2小时期间添加15.7kg(227.1mol)亚硝酸钠于26.5L纯化水中的溶液。将进料槽用3.8L纯化水冲洗并将反应混合物在7℃搅拌30分钟(形成亚硝气以及轻微超压力)。在1小时期间，使温度升高至20℃并将反应混合物在20℃下搅拌，直至中间体的反应完成(经由TLC控制；反应在约30分钟至1小时内完成)。将反应混合物添加至22.7kg(119.2mol)对甲苯磺酰氯及0.63kg(2.25mol)四正丁基-氯化铵于30L甲苯中的混合物。进料槽用7.5L纯化水冲洗。在20℃的温度下，在45分钟期间添加9.55kg(119.2mol)氢氧化钠(50％于水中)于25L纯化水中的溶液。进料槽用3.5L纯化水冲洗(pH值不应超过4)。将反应混合物在20℃下搅拌18小时。反应完成后(经由TLC控制)，任选添加4g 1的种晶(自小规模试验获得)及随后30L 2-丙醇。将混合物搅拌1小时。将悬浮液离心且滤饼用15L纯化水洗涤，且随后将其用15L 2-丙醇洗涤两次。将产物在真空干燥箱中在惰性条件下在30℃干燥。
产量：呈固体的23.1kg(理论的82％)1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.91(d,2H),7.45(d,2H),2.51(s,3H)
实施例2
2-氨基-2-(羟基亚氨基)-N-(甲苯磺酰基氧基)乙酰亚氨基氰化物2的合成
(总体合成的步骤2)
将23.49kg(94.24mol)1溶于17L四氢呋喃(经稳定)及47L 2-丙醇中。向此溶液中以使得温度不超过25℃的方式添加11.21kg(127.28mol)羟基胺(37.6w％于水中)于24L 2-丙醇中。进料槽用17L 2-丙醇冲洗。将悬浮液在20℃搅拌2小时。反应完成后(经由HPLC控制)，在30分钟期间在20℃添加106L纯化水。将悬浮液在20℃搅拌1小时。将悬浮液离心并将滤饼用35L 2-丙醇洗涤两次。将产物在真空干燥箱中在低于30℃的温度干燥。
产量：呈固体的20.36kg(理论的76.5％)2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.7(s,1H),8.05(d,2H),7.53(d,2H),6.13(bs,2H),2.45(s,3H)
实施例3
乙基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4的合成
(总体合成的步骤3+4)
将15.25kg(54.02mol)2及8.11kg(81.0mol)碳酸氢钾于152L 1,4-二噁烷及4.6L纯化水中的混合物在70℃搅拌。反应完成后(经由HPLC控制；约8小时)，在减压下蒸发掉45.8L溶剂。添加31L 1,4-二噁烷并在减压下蒸发掉61L溶剂(去除水)。将悬浮液冷却至20℃并借助压力过滤器过滤至第二反应容器中，该第二反应容器含有7.37kg(54.07mol)二氯化锌于15L 1,4-二噁烷中的混合物。将第一反应容器用23L 1,4-二噁烷冲洗且溶剂借助压力过滤器过滤至第二反应容器中。添加7.03kg(54.02mol)乙酰乙酸乙酯且进料槽用8L1,4-二噁烷冲洗。将反应混合物在70℃搅拌。反应完成后(经由HPLC控制；反应在约20小时内完成)，将反应混合物冷却至50℃并添加122L纯化水。将混合物在50℃搅拌30分钟。将悬浮液冷却至20℃并搅拌30分钟。将悬浮液离心且滤饼用15L纯化水洗涤两次。将产物在真空干燥箱中在惰性条件下在40℃干燥。
产量：呈固体的7.71kg(理论的64.3％)4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.60(bs,2H),4.35(q,2H),2.60(s,3H),1.32(t,3H)
实施例4
4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈3(及作为计划外副产物的5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-甲腈5)的合成
(总体合成的步骤3)
将262mg(3.54mmol)碳酸锂添加至1.0g(3.54mmol)2于10mL 1,4-二噁烷及2mL纯化水的混合物。将反应混合物在60℃搅拌5小时。反应完成后(经由HPLC控制)，将反应混合物冷却至20℃并添加10mL纯化水。水相用甲苯萃取3次。有机相用硫酸镁干燥。过滤后，在减压下去除溶剂。获得呈固体的260mg粗产物。
粗产物经由色谱在硅胶上使用石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为溶析液纯化：
产量：呈固体的200mg(理论的51％)3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝7.09(bs,2H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝156.9,126.0,108.2
15N NMR(40MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝-11.9,-334.4
产量：呈固体的22mg(理论的6％)5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.67(bs,2H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝172.9,147.3,109.9
15N NMR(40MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝-191.6,-311.6
实施例5
乙基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4的合成
(总体合成的步骤4)
将248g(1.82mol)二氯化锌及随后230mL(1.82mol)乙酰乙酸乙酯添加至200g(1.82mol)3于1.6L乙醇中的悬浮液。将反应混合物在回流下加热15小时。反应完成后(经由HPLC控制)，将反应混合物冷却至70℃。添加1.6L纯化水。将悬浮液冷却至20℃并搅拌4小时。将悬浮液抽气过滤且滤饼用500mL乙醇/纯化水(1:1)洗涤。将产物在真空干燥箱中在40℃干燥。
产量：呈固体的334g(理论的83％)4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.60(bs,2H),4.35(q,2H),2.60(s,3H),1.32(t,3H)
Claims (22)
1.一种制备烷基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯4的方法，
其中R为C1-3-烷基，
其包含
(a)在适宜酸的存在下在轻微超压力下使丙二腈与亚硝酸钠在适宜溶剂中反应；
(b)使通过步骤(a)获得的反应混合物与适宜甲苯磺酸衍生物反应，以获得化合物1；
(c)任选分离化合物1；
(d)使化合物1与羟基胺在适宜溶剂中反应，以获得化合物2；
(e)任选分离化合物2；
(f)在碱的存在下在适宜溶剂中加热至约70℃下使化合物2环化，以获得噁二唑3；
(g)在减压下通过蒸发自该反应混合物去除水；
(h)通过过滤去除对甲苯磺酸盐；
(i)在路易斯酸(Lewis acid)的存在下在适宜溶剂中使步骤(h)后所获得的该反应混合物中的化合物3与下式的适当β-酮基酯原位缩合
其中R为C1-3-烷基；及
(j)分离化合物4。
2.根据权利要求1的方法，其中分离步骤(c)在步骤(d)中化合物1的反应之前实施。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(e)在步骤(f)中化合物2的该环化之前实施。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(a)中，使用盐酸、氢溴酸或乙酸作为该适宜酸，且使用水作为溶剂。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(a)在最高0.3巴(bar)的超压力下在0至25℃的温度下实施。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(a)中，使用氢溴酸作为该适宜酸，且在0-20℃的温度下使用水作为溶剂。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(b)中，该甲苯磺酸衍生物为甲苯磺酸酐或甲苯磺酰氯，且该反应在10至30℃的温度下实施。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(b)中，该甲苯磺酸衍生物为甲苯磺酰氯，且该反应在约20℃的温度下实施。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)中，化合物1经由添加反溶剂沉淀且然后经由过滤分离。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)中，化合物1经由添加醇沉淀且然后经由过滤分离。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)中，化合物1经由添加2-丙醇沉淀且然后经由过滤分离。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(d)中，该反应在10至30℃的温度下使用醚、醇、水或其混合物作为溶剂实施。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(d)中，该反应在20至25℃的温度下使用四氢呋喃、2-丙醇、水、或其混合物作为溶剂实施。
14.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(e)中，化合物2经由添加反溶剂沉淀且然后经由过滤分离。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(e)中，化合物2经由添加水沉淀且然后经由过滤分离。
16.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(f)中，该环化在三乙胺、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的存在下使用醚、水或其混合物作为溶剂在20至100℃的温度下实施。
17.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(f)中，碱金属碳酸盐选自由以下组成的组：碳酸锂、碳酸钠及碳酸钾；且碱金属碳酸氢盐选自由以下组成的组：碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾；醚为1,4-二噁烷；且温度为60至80℃。
18.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中，该原位缩合在锌盐作为路易斯酸存在下在20至100℃的温度下在选自醚、醇、水或其混合物的溶剂中实施。
19.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中，该原位缩合在二氯化锌作为路易斯酸存在下在60至80℃的温度下在作为溶剂的1,4-二噁烷中实施。
20.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(j)中，化合物4经由添加反溶剂沉淀且然后经由过滤分离。
21.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(j)中，化合物4经由添加水沉淀且然后经由过滤分离。
22.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R为乙基。
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