NO154920B - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridothienotriaziner. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridothienotriaziner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154920B NO154920B NO80803247A NO803247A NO154920B NO 154920 B NO154920 B NO 154920B NO 80803247 A NO80803247 A NO 80803247A NO 803247 A NO803247 A NO 803247A NO 154920 B NO154920 B NO 154920B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- preparation
- hydrogen
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 C^-C^-alkyl Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRPUSNBCUUHWOT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methylthieno[2,3-b]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C2C(N)=C(C#N)SC2=N1 FRPUSNBCUUHWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWYIVCCAJQJCU-UHFFFAOYSA-N 7-methylpyrido[4,5]thieno[1,2-d]triazine Chemical class N1=NN=C2C3=CC=C(C)N=C3SC2=C1 HEWYIVCCAJQJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXAXGIOPLCFPC-UHFFFAOYSA-N (7-methylpyrido[2,3]thieno[2,4-b]triazin-4-yl)hydrazine Chemical compound N1=NN=C2C3=CC=C(C)N=C3SC2=C1NN IQXAXGIOPLCFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKEKYGNDJZUZTL-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical class S=C1NC=CC=C1C#N VKEKYGNDJZUZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSTOUFDIEUVGGD-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpyrido[2,3]thieno[2,4-b]triazin-4-one Chemical compound N1=NN(C)C(=O)C2=C1C1=CC=C(C)N=C1S2 HSTOUFDIEUVGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AYJDNDNJGGAULS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(S)=N1 AYJDNDNJGGAULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKCURPLDBMGLS-UHFFFAOYSA-N 6-methylthieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical class CC1=CC=C2C(N)=CSC2=N1 HTKCURPLDBMGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLHJODVLMVAQJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-pyrido[2,3]thieno[2,4-b]triazine-4-thione Chemical compound N1=NN=C2C3=CC=C(C)N=C3SC2=C1S QFLHJODVLMVAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PVOFMUFFSPUQAH-UHFFFAOYSA-N n,7-dimethylpyrido[2,3]thieno[2,4-b]triazin-4-amine Chemical compound C12=CC=C(C)N=C2SC2=C1N=NN=C2NC PVOFMUFFSPUQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- DDXXAXFVICOMLN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2SC=CC2=N1 DDXXAXFVICOMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye ahti-allergimidler og mer spesielt visse nye pyridothienotriaziner som utviser nyttig anti-allergiaktivitet.
4-hydroxy-pyrido[3<1>,2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin sammen med de tilsvarende pyrazinothieno- og benzothienofor-bindelser er beskrevet av A.W. Schneller and F.U. Clough, Heterocycles 3, 135 (1975). Derivater av 4-hydroxybenzothi-enotriazinet er beskrevet av J.R. Beck and Y.A. Yahner, J.Org. Chem. 41, 1733 (1976).
Det er nu overraskende funnet at visse nye pyridothienotriaziner og pyridothienotriazinoner har signifikant oral an-ti-allergiaktivitet, mens det kjente 4-hydroxypyrido[3',2<1>: 4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin er hovedsakelig inaktivt når det testes med hensyn til anti-allergiaktivitet under anvendelse av standardtester anvendt for bestemmelse av slik ak-tivitet .
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridothienotriaziner av generell formel:
hvori R er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller fenyl; er hydrogen, C^-C^-alkyl, halogen, C^-C^-alkoxy, hydroxy, amino, C^-C4-alkylamino, Nl^-C^-C^-alkyl, mercapto, C^-C^-alkylthio, hydrazin, carb-C^-C^-alkoxyhydrazino, C1-C4-alkoxy-C1-Cg-alkoxy eller
hvori R^ og R^ er C^-Cg-alkyl,
R2 er hydrogen, C^-C^-alkyl, og R5 er hydrogen, C-^-C^-
alkyl, carboxy eller C2-C5-carbalkoxy,
forutsatt at R er forskjellig fra hydrogen når R^ er hydroxyl,
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(a) for fremstilling av forbindelser av formel III og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav
hvori R og R,, har de ovenfor angitte betydninger, at en forbindelse av formel II
diazoteres med NaNO2 1 H2S04'
hvoretter, om ønsket, R2~substituenten lik C^-C^-alkyl inn-føres i 3-stilling ved alkylering, eller
(b) for fremstilling av forbindelser av formel V og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav
hvori R og R5 har de ovenfor angitte betydninger, at en forbindelse av formel VI
diazoteres med NaN02/HCl,
hvoretter, om ønsket, Cl-substituenten i 4-stilling erstattes med andre R^-substituenter etter kjente metoder.
De nye forbindelser kan fremstilles efter følgende reaksjonsskjema:
Reaksjonsrekkene gir forbindelser av formel III som ek-sisterer som en blanding av keto og enolformer.
De nye terapeutiske forbindelser fremstilles ved diazotering av en forbindelse av formel II under dannelse av pyridothienotriazinoner av formel III eller ved diazotering av en forbindelse av formel IV under dannelse av pyridothienotriazi-nenene av formel V. Utgangsforbindelsene av formler II og IV henholdsvis kan fremstilles efter kjente metoder av 2-mercapto-3-cyanopyridiner av formel I ved omsetning med kloracetonitril under dannelse av den sistnevnte, og kloracetamid under dannelse av den førstnevnte.
Diazoteringsreaksjonene utføres under anvendelse av den velkjente reaksjon med nitritsalt med en uorganisk syre, slik som et alkalimetallnitrit, f.eks. natriumnitritt, med uorganiske syrer slik som saltsyre og svovelsyre. Reaksjonen utfø-res i et egnet oppløsningsmiddel, fleks, alkanoler, alkansy-rer og lignende, fortrinnsvis ethanol eller eddiksyre. Opp-løsningsmidlet er ikke kritisk, men er fortrinnsvis vann-blandbart, særlig da det er hensiktsmessig, og derfor fore-trukket, å tilsette nitritsaltet som en vandig oppløsning. Som ved de fleste diazoteringsreaksjoner anvendes lave tempe-raturer, f.eks. under romtemperatur, og fortrinnsvis under 10°C.
De nye pyridothienotriaziner hvori 4-substituenten er forskjellig fra -Cl, kan fremstilles ved ombytningsreaksjoner for å erstatte -Cl-substituenten med andre substituenter. Slike reaksjoner er velkjente og innbefatter aminering for å innføre aminogrupper; ombytning med .SH, f.eks. ved omsetning med thiourea, og derpå følgende alkylering som vil gi de tilsvarende thioethere.
4-Cl-substituenten kan fjernes ved omsetning med hydrazin for å innføre en hydrazinogruppe som derefter kan fjernes ved omsetning med kvikksølvoxyd for å gi de tilsvarende forbindelser som er usubstituerte i 4-stillingen, dvs. hvor R^
= H.
Alkylering kan utføres for å innføre alkylgrupper i 3-stillingen under anvendelse av standardprosedyrer, f.eks. alkyl jodider slik som methyl og ethyljodid.
De nye forbindelser er terapeutisk nyttige
som sådanne, eller kan anvendes i form av salter i lys av sin basiske natur. Således danner disse forbindelser salter med et bredt utvalg syrer, uorganiske og organiske, innbefat-tet terapeutisk akseptable syrer. Saltene med terapeutisk akseptable syrer er selvsagt nyttige ved fremstillingen av
formuleringer hvor vannoppløselighet er ønsket. Saltene med terapeutisk uakseptable syrer er særlig nyttige ved isolering og rensning av de nye estere. Derfor er alle syresalter av de nye estere innen oppfinnelsens ramme.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er av særlig verdi innen terapien. Disse innbefatter salter med mineralsyrer slik som saltsyre, hydrojodsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyrer, så-vel som salter med organiske syrer slik som vinsyre, eddiksyre, citronsyre, maleinsyre, benzosyre, glycolsyre, gluconsyre, ravsyre, arylsulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre og lignende. De farmasøytisk uakseptable syreaddisjonssalter er - selvom de ikke er nyttige innen terapien, verdifulle for isolering og rensning av de nye substanser. Videre er de nyttige for fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter. Innen denne gruppe innbefatter de vanligste salter dem som dan-nes med hydrofluor og perklorsyrer. Hydrofluoridsalter er særlig nyttige for fremstillingen av de farmasøytisk akseptable salter, f.eks. hydrokloridene, ved oppløsning i saltsyre og krystallisering av det dannede hydrokloridsalt. Per-klorsyresaltene er nyttige ved rensning og krystallisering av de nye produkter.
Som terapeutiske midler er de nye forbindelser
særlig nyttige som anti-allergimidler, som virker via inhibering av mediatorfrigivelse. Disse estere er aktive oralt ved passiv cutan anafylaxis sikttest (PCA); og/eller inhiberer histaminfrigivelse fra passivt sensibiliserte rottemastceller.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviser kraftig akti-vitet når det gjelder inhibering av dannelse av kviser når de testes efter passiv cutan anafylakse rottetest som beskrevet av I. Mota, Life Sciences, 7, 465 (1963) og Z. Ovary et al., Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 81, 584 (1952).
Aktiviteten av de kraftigste forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i den følgende tabell. Aktivi-tetene er gitt som ED^q verdier, som er de nødvendige doser for å gi en 50 %'s reduksjon i kvisestørrelse.
I motsetning til det ovenstående gir den kjente forbindelse hvori (R)y er hydrogen og lik OH, bare en 31 %'s inhibering av kvisestørrelsen når denne testes ved 25 mg/kg p.o.
Denne inhiberende egenskap når det gjelder dannelse av kviser gjør disse forbindelser nyttige i behandlingen av ast-ma og andre allergiske reaksjoner.
Den etterfølgende tabell angir fysikalske og ytterligere terapeutiske data for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling av utgangsforbindelsen 3-amino-2-cyano-6-methyl-thieno[ 2, 3- b] pyridin
Til en oppløsning av 7,5 g (0,05 mol) 2-mercapto-3-cyano-6-methylpyridin i 200 ml MeOH ble tilsatt 5,4 g (0,1 M) natriummethoxyd. Omrøringen ble fortsatt inntil alt var opp-løst. 8,0 g (0,1 M) kloracetonitril i 20 ml methanol ble derefter tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing 6 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble residu-et fortynnet med vann og filtrert. Det urene produkt ble krystallisert fra methanol, sm.p. 241 - 242°C. (US patentskrift 2.241.717 av 3.april 1974 angir sm.p. på 241 - 243°C).
På samme måte ble følgende 2-substituerte derivater av 3-amino-6-methylthieno[2,3-b]pyridin fremstilt: Eksempel 1 4-hydroxy-7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno-[ 3, 2- d]- 1, 2, 3, triazin
Til en kold oppløsning av 2,7 g (0,04 M) natriumnitrit
i 65 ml konsentrert svovelsyre ble langsomt tilsatt en suspen-sjon av 8 g (0,039 M) 3-amino-2-carboxamido-6-methylthieno-[2,3-b]pyridin i 250 ml eddiksyre. Omrøringen ble fortsatt
ytterligere en time. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, og filtratet helt over på is. Det urene produkt ble filtrert, oppløst i 5 % natriumhydroxyd, behandlet med trekull og surgjort med HOAC under dannelse av 4-hydroxy-7-methyl-pyrido[3,2':4,5]-thieno[3,a-d]-1,2,3-triazin, sm.p. 215 - 216°C.
Eksempel 2 4-hydroxy-7 , 9-dimethylpyrido [ 3 ' , 2 ' : 4 , 5 ]
thieno[ 3, 2- d]- 1, 2, 3- triazin
Denne forbindelse ble fremstilt av egnede reaktanter ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, sm.p. 215 - 216°C.
Eksempel 3 4-hydroxy-7-fenylpyrido[3<1>,2':4,5]thieno-[ 3, 2- d]- 1, 2, 3- triazin
Denne forbindelse ble fremstilt av egnede reaktanter ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, sm.p. 280°C.
Eksempel 4 4-klor-7-methylpyrido[3<1>,2<1>:4,5]thieno-[ 3, 2- d]- l, 2, 3- triazin
Til en kold oppløsning av 4,2 g (0,022 M) 3-amino-2-cyano-6-methylthieno[2,3-b]pyridin i 30 ml konsentrert HC1 og 30 ml HOAC ble tilsatt en oppløsning av 1,9 g (0,028 M) NaN02 i 20 ml H20. Efter endt tilsetning ble isbadet fjernet, og
omrøringen fortsatt ytterligere 2 timer. Blandingen ble derefter helt over på isvann og filtrert. Det urene produkt ble omkrystallisert fra methanol, sm.p. 188 - 189°C.
Eksempel 5 4-methylamino-7-methylpyrido[3',2':4,5]-thieno[ 3, 2- d]- 1, 2, 3- triazin
Til en oppløsning av 5 g (0,02 M) 4-klor-7-methylpyrido-[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-trizazin i 500 ml ethanol ved 70<W>C ble boblet methylamingass 1 time. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet til tørrhet, fortynnet med vann og filtrert. Krystallisering av det urene produkt fra eddiksyre - ether gav et rent produkt med sm.p. 256-260°C.
På samme måte ble følgende 4-substituerte derivater av 7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin fremstilt under anvendelse av det egnede amin eller alkohol:
Eksempel 6 4-mercapto-7-methylpyrido[3' , 2 ' :4,5] - thieno[ 3, 2- d]- 1, 2, 3- triazin
En blanding av 7 g (0,03 M) 4-klor-7-methylpyrido-[3<1>,2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin og 7 g (0,09 M) thiourea i 350 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling 2 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt og filtrert. Det urene produkt ble oppløst i 5 % NaOH og behandlet med trekull og filtrert. Surgjøring med HOAC fulgt av filtrering gav et gult fast materiale med sm.p. 205 - 208°C.
Eksempel 7 4-methylthio-7-methylpyrido[3',2':4,5]-thieno[ 3, 4- d]- 1, 2, 3- triazin
Til en oppløsning av 5 g (0,02 M) av thiolen i 400 ml 5 %'s NaOH ble tilsatt 5 ml methyljodid, og blandingen ble omrørt 2 timer. Det faste bunnfall som ble dannet ble opp-samlet og krystallisert fra ethanol, sm.p. 197 - 198°C.
Eksempel 8 3,7-dimethylpyrido[3',2':4,5]thieno-[ 3, 2- d]- l, 2, 3- triazin- 4- on
Til en blanding av 6 g (0,028 M) 4-hydroxy-7-methyl-pyrido[3',2":4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin, 12 g K2C03 i 150 ml DMF ved 75°C ble tilsatt 6 ml methyljodid, og omrøring ved denne temperatur ble fortsatt 3 timer. Blandingen ble derefter fortynnet med vann, og det utfeldte produkt ble opp-samlet ved filtrering. Krystallisering med kloroform gav et produkt med sm.p. 169 - 171°C.
Eksempel 9 3-ethyl-7-methylpyrido[3<1>,2':4,5]thieno-[ 3, 2- d]- 1, 2, 3- triazin- 4- on
Man gikk frem på samme måte som beskrevet i eksempel 8 under anvendelse av ethyljodid, hvorved titelforbindelsen ble erholdt med sm.p. 165 - 167°C.
Eksempel 10 7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin
En blanding av 8,3 g (0,036 M) 4-hydrazino-7-methyl-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-1,2,3-triazin og 8,5 g 0,039 M) kvikksølvoxyd i 500 ml vann ble omrørt ved 50°C i 24 timer. Blandingen ble derefter filtrert. Det urene produkt ble eks-trahert med 600 ml diklormethan, behandlet med trekull og konsentrert til 200 ml. Filtrering og omkrystallisering fra di-klormethanether gav produkt med sm.p. 248 - 250°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridothienotriaziner av generell formel:hvori R er hydrogen, C1 ,-Cb,-alkyl eller fenyl; R^ er hydrogen, C^-C^-alkyl, halogen, C^-C^-alkoxy, hydroxy, amino, C^-C^-alkylamino, NH-^-C^-C^-alkyl, mercapto,C^-C^^alkylthio, hydrazin, carb-C^-C^-alkoxyhydrazino, C^-C^-alkoxy-C,-C,-alkoxy ellerhvori R^ og R4 er C^-Cg-alkyl,R2 er hydrogen, C-^-C^-alkyl, og R,, er hydrogen, C^~C4~ alkyl, carboxy eller C2-C5-carbalkoxy,forutsatt at R er forskjellig fra hydrogen når R^ er hydroxyl, karakterisert ved at (a) for fremstilling av forbindelser av formel III ogfarmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter deravhvori R og R^ har de ovenfor angitte betydninger, at en forbindelse av formel II diazoteres med NaNO2; H2S<0>4' hvoretter, om ønsket, R,,-substituenten lik C-^-C^-alkyl inn-føres i 3-stilling ved alkylering, eller (b) for fremstilling av forbindelser av formel V og farma- søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav hvori R og R^ har de ovenfor angitte betydninger, at en for- bindelse av formel VI diazoteres med NaN02/HCl, hvoretter, om ønsket, Cl-substituenten i 4-stilling erstattes med andre R^-substituenter etter kjente metoder.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/089,853 US4239887A (en) | 1979-10-31 | 1979-10-31 | Pyridothienotriazines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803247L NO803247L (no) | 1981-05-04 |
| NO154920B true NO154920B (no) | 1986-10-06 |
| NO154920C NO154920C (no) | 1987-01-14 |
Family
ID=22219905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO80803247A NO154920C (no) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridothienotriaziner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4239887A (no) |
| JP (1) | JPS5679692A (no) |
| AU (1) | AU533807B2 (no) |
| BE (1) | BE885946A (no) |
| CA (1) | CA1218656A (no) |
| CH (1) | CH646702A5 (no) |
| DE (1) | DE3040950A1 (no) |
| DK (1) | DK460780A (no) |
| ES (1) | ES8200106A1 (no) |
| FI (1) | FI803403L (no) |
| FR (1) | FR2468370A1 (no) |
| GB (1) | GB2061944B (no) |
| IT (1) | IT1209366B (no) |
| LU (1) | LU82898A1 (no) |
| NL (1) | NL8005966A (no) |
| NO (1) | NO154920C (no) |
| NZ (1) | NZ195396A (no) |
| SE (1) | SE8007647L (no) |
| ZA (1) | ZA806663B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496725A (en) * | 1983-05-23 | 1985-01-29 | The Dow Chemical Company | Substituted 1,2,3-triazino[4',5':4,5]-thieno[2,3-B]quinolin-4(3H)-ones |
| US4581448A (en) * | 1984-10-10 | 1986-04-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Thienotriazines |
| ES2234439B2 (es) * | 2002-08-07 | 2006-11-01 | Universidade De Santiago De Compostela | Piridotienotriazinas sustituidas de formula general i como antiprotozoarios para acuicultura y procedimiento de preparacion. |
| AR045979A1 (es) * | 2003-04-28 | 2005-11-23 | Astrazeneca Ab | Amidas heterociclicas |
| US7291733B2 (en) * | 2003-10-10 | 2007-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tricyclic heterocycles and their uses |
| SE0403117D0 (sv) * | 2004-12-21 | 2004-12-21 | Astrazeneca Ab | New compounds 1 |
| SE0403118D0 (sv) * | 2004-12-21 | 2004-12-21 | Astrazeneca Ab | New compounds 2 |
| SE0403171D0 (sv) * | 2004-12-23 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2006074919A2 (de) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Curacyte Discovery Gmbh | 3 -AMINO- 6-ARYL (BZW.6-HETEROARYL) -THIENO [2 , 3-B] PYRIDIN-2-CARBONSÄUREAMIDE, DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN UND IHRE VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DER TNFα-FREISETZUNG |
| EP1681292A1 (de) * | 2005-01-12 | 2006-07-19 | IBFB Pharma GmbH | 3-Amino-6-aryl(bzw.6-heteroaryl)-thieno¬2,3-b|pyridin-2-carbonsäureamide, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Inhibitoren der TNFalpha-Freisetzung |
| CN109641919A (zh) | 2016-07-21 | 2019-04-16 | 北卡罗来纳-查佩尔山大学 | 微生物β-葡糖苷酸酶的抑制剂及其用途 |
-
1979
- 1979-10-31 US US06/089,853 patent/US4239887A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-29 NZ NZ195396A patent/NZ195396A/xx unknown
- 1980-10-30 NL NL8005966A patent/NL8005966A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-10-30 LU LU82898A patent/LU82898A1/fr unknown
- 1980-10-30 FR FR8023265A patent/FR2468370A1/fr active Granted
- 1980-10-30 DK DK460780A patent/DK460780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-30 CA CA000363633A patent/CA1218656A/en not_active Expired
- 1980-10-30 CH CH807980A patent/CH646702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 JP JP15150680A patent/JPS5679692A/ja active Pending
- 1980-10-30 SE SE8007647A patent/SE8007647L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-10-30 IT IT8025673A patent/IT1209366B/it active
- 1980-10-30 ZA ZA00806663A patent/ZA806663B/xx unknown
- 1980-10-30 DE DE19803040950 patent/DE3040950A1/de not_active Withdrawn
- 1980-10-30 ES ES80496787A patent/ES8200106A1/es not_active Expired
- 1980-10-30 AU AU63871/80A patent/AU533807B2/en not_active Ceased
- 1980-10-30 BE BE0/202650A patent/BE885946A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 FI FI803403A patent/FI803403L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-10-30 NO NO80803247A patent/NO154920C/no unknown
- 1980-10-30 GB GB8034899A patent/GB2061944B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO154920C (no) | 1987-01-14 |
| US4239887A (en) | 1980-12-16 |
| CH646702A5 (de) | 1984-12-14 |
| NZ195396A (en) | 1983-11-30 |
| AU6387180A (en) | 1981-05-07 |
| GB2061944A (en) | 1981-05-20 |
| FR2468370A1 (fr) | 1981-05-08 |
| AU533807B2 (en) | 1983-12-08 |
| CA1218656A (en) | 1987-03-03 |
| NO803247L (no) | 1981-05-04 |
| NL8005966A (nl) | 1981-06-01 |
| JPS5679692A (en) | 1981-06-30 |
| FI803403L (fi) | 1981-05-01 |
| SE8007647L (sv) | 1981-05-01 |
| ES496787A0 (es) | 1981-11-01 |
| DE3040950A1 (de) | 1981-05-14 |
| LU82898A1 (fr) | 1981-06-04 |
| BE885946A (fr) | 1981-04-30 |
| ZA806663B (en) | 1981-10-28 |
| ES8200106A1 (es) | 1981-11-01 |
| FR2468370B1 (no) | 1985-03-08 |
| IT1209366B (it) | 1989-07-16 |
| DK460780A (da) | 1981-05-01 |
| IT8025673A0 (it) | 1980-10-30 |
| GB2061944B (en) | 1984-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| FI93012B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4400506A (en) | Processes for the manufacture of pyrimido[6,1-a]isoquinolinones | |
| NO154920B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridothienotriaziner. | |
| IL154417A (en) | Preparation of Risperidone | |
| NO161373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater. | |
| TW202246282A (zh) | Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體 | |
| NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
| NO134212B (no) | ||
| NO326746B1 (no) | Nye krystallinske former av meloksikam og fremgangsmater for deres fremstilling og interkonversjon | |
| NO165841B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. | |
| WO2007039580A1 (en) | Imidazolyl-substituted benzophenone compounds | |
| EP2243780A2 (en) | Process for the purification of paliperidone | |
| MX2008011858A (es) | Proceso para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinil. | |
| EP1831230B1 (en) | Process for obtaining levofloxacin free from salts | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| NO830758L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater | |
| NO781053L (no) | Kinazolinderivater. | |
| DK151811B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden | |
| Balalas et al. | Efficient synthesis of 2-substituted 1-phenylchromen [3, 4-d] imidazol-4 (1H)-ones with possible anti-inflammatory activity | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| NO811573L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolokinoxalin-1,4-dioner | |
| CA1219869A (en) | Condensed benzopyrone derivatives | |
| WO2007039581A1 (en) | Imidazolyl-substituted diazabenzophenone compounds |