NO811573L - Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolokinoxalin-1,4-dioner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolokinoxalin-1,4-dioner

Info

Publication number
NO811573L
NO811573L NO811573A NO811573A NO811573L NO 811573 L NO811573 L NO 811573L NO 811573 A NO811573 A NO 811573A NO 811573 A NO811573 A NO 811573A NO 811573 L NO811573 L NO 811573L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
dione
cycloalkyl
pyrazine
alkyl
Prior art date
Application number
NO811573A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard E Brown
Vasil St Georgiev
Philip Kropp
Bernard Loev
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of NO811573L publication Critical patent/NO811573L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye anti-allergiske midler, og nærmere bestemt visse nye triazolkinoxalin--l, 4--di.oner som utviser nyttig anti--allergisk aktivitet for særlig bruk ved behandling av asthma.
Triazolkinoxalin-1,4-dionene ifølge oppfinnelsen er nye forbindelser som tidligere ikke er beskrevet i litteraturen,
og som utviser signifikant anti-allergisk aktivitet som vist i standardtester anvendt for bedømmelse av slik aktivitet. Disse forbindelser utviser særlig betydelig aktivitet når det gjelder inhibering av dannelse av kviser når de testes ved den passive cutane anafylaxetest på rotter [I. Mota, Life Science, 1_, 465 (1963) og Z. Ovary et al., Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 8^1, 584
(1952)]. De nye forbindelser utviser også kraftig aktivitet som inhibitorer for histaminfrigivelse fra passivt sensibiliserte rottemastceller ifølge den prosedyre som er beskrevet av E. Kusner et al., Journal of Pharmacology and Therapeutics. Således er de nye forbindelser særlig nyttige ved behandlingen av asthma og andre allergiske reaksjoner.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har følgende formler:
hvori X er S eller 0;
hver av og R2er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, sulfonamido, halogen, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cyano, hydroxy, acyloxy, nitro, amino, alkylamino, alkanoylamino, carbalkoxyamino, methansulfonyl, carboxy, carbalkyxy, trihalogenmethyl, eller er sammen methylendioxy;
hver av R3 og R^er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl CE^-, eller carb^-alkoxy; og
Z danner en heterocyclisk ring med de to carbonatomer til hvilke den er bundet;
og syreaddisjonssalter derav.
Det totale antall carbonatomer i hver av slike hydrocarbylsub-stituenter kan variere opp til ca. 10.
De foretrukne forbindelser er de hvori hydrocarbylradi-kalene inneholder opp til 7 carbonatomer når de er alifatiske, og opp til 10 carbonatomer når de er aromatiske, f.eks. fenyl, tolyl og nafthyl.
Den heterocycliske ring som Z betegner, innbefatter en-hver 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring. Eksempler på slike ringsystemer er de inneholdende minst ett heteroatom slik som nitrogen, oxygen eller svovel og innbefatter thiofen, furan, pyrrol, pyran, pyridin, piperidin, pyrimidin, thiazol, oxazol, isothiazol og lignende, såvel som benzoheterocycliske forbindelser slik som benzofuran, benzothiofen, kinolin, isokinolin og benzoxazol.
De særlig foretrukne forbindelser er de hvori X er oxygen, dvs. triazolkinoxalin-1,4-dioner.
De nye forbindelser kan fremstilles efter kjente metoder av kjente utgangsmaterialer. F.eks. kan den følgende prosedyre anvendes for forbindelser av formel I.. Svovelanalogene og forbindelsene av formel II kan fremstilles efter analoge prosedyrer.
Substituenter R^ til R^kan tilsettes efter dannelse av basisringstrukturene efter kjente substitusjonsreaksjoner, eller ved omdannelse av substituenter slik som reduksjon av nitro til amino. -De nevnte substitusjonsreaksjoner omfatter f.eks. alkylering og acylrering efter kjente prosedyrer.
Substituenter på de nye forbindelser som er reaktive og kan innvirke med ringlukningsreaksjoner, innføres best ved efterfølgende reaksjoner kjent innen faget, slik som reduksjon av nitro til amino, eller hydrolyse av cyano til carboxamid eller carboxygrupper, alternativt kan slike reaktive grupper beskytte ved f.eks. acylering av en aminogruppe, efterfulgt av hydrolyse efter ringlukning.
Under anvendelse av de beskrevne prosedyrer kan et vidt antall heterocycliske forbindelser fremstilles:
De nye heterocycliske forbindelser er terapeutisk nyttige som sådanne eller kan anvendes i form av salter i. lys av sin basiske natur. Således danner disse forbindelser salter med et vidt antall syrer, uorganiske og organiske, innbefat-tende terapeutisk akseptable syrer. Saltene med terapeutisk akseptable . syrer er selvsagt nyttige ved f remstillingen av formuleringer hvor vannoppløselighet er ønsket. Saltene- med terapeutisk uakseptable syrer er særlig nyttige ved isolering og rensning av de nye forbindelser. Derfor omfattes alle sy-resalter av de nye forbindelser av oppfinnelsens ramme.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er av særlig verdi innen terapien. Disse innbefatter salter av uorganiske syrer slik som saltsyre, hydro jodsyre, hydrobromsyre,. fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyrer, såvel som salter av organiske syrer slik som vinsyre,, eddiksyre, citronsyre, maleinsyre, benzosyre, glycolsyre, gluconsyre, ravsyre, arylsulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyrer og lignende. De farmasøytisk uakseptable syreaddisjonssalter er - selv om ikke de er anvendbare innen terapien - av verdi for isolering og rensning av de nye forbindelser. Videre er de nyttige for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter.
I denne gruppe innbefatter de mest vanlige salter de som dan-nes med hydrofluor og perklorsyrer. Hydrofluoridsalter er særlig nyttige for fremstillingen av de farmasøytisk akseptable salter, f.eks. hydrokloridene, ved oppløsning i saltsyre og krystallisering av det dannede hydrokloridsalt. Per-klorsyresaltene er nyttige for rensning og krystallisering av de nye produkter.
Som terapeutiske midler er de nye heterocycliske forbindelser særlig nyttige som anti-allergimidler, som virker via inhibering av mediatorfrigivelse. Disse forbindelser er aktive oralt i den passive cutané anafylaxe (PCA) test,, og/eller inhiberer histaminfrigivelse fra passivt sensibiliterte rottemastceller.
De terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, hvor.mengden av disse bestemmes av oppløseligheten og den kjemiske art av forbindelsen, den valgte administrerings- måte og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter eller kapsler inneholdende slike eksipienter som stivelse, melkesukker, visse typer av leire osv. De kan administreres oralt i form av oppløsninger som kan inneholde farvestoffer og smaksgivende midler, eller de kan injiseres parenteralt, dvs. intramuskulært, intraven-øst eller subcutant. For parenteral administrering kan de anvendes i form av en steril oppløsning inneholdende andre oppløsninger, f.eks. nok saltvann eller glucose til å gjøre oppløsningen isotonisk.
Legen vil bestemme den dose av de terapeutiske midle-r som vil være mest egnet, og denne vil variere med administre-ringsform og den særlige forbindelse som velges, og ennvidere vil den variere med den særlige pasient som skal behandles, Legen vil generelt ønske å starte behandlingen med små doser, betydelig mindre enn den optimale dose av forbindelsen, og øke dosen i små sprang inntil den optimale virkning nåes under de rådende omstendigheter. Det vil generelt bli funnet at når preparatet administreres oralt, vil større mengder av den aktive bestanddel være nødvendig for å gi samme virkning som en mindre mengde gitt parenteralt. Forbindelsene er nyttige på samme måte som andre anti-allergimidler, og doserings-nivået er av samme størrelsesorden som generelt anvendes med disse andre terapeutiske midler. Den terapeutiske dose vil generelt være fra 10 til 750 mg/dag og høyere, selvom den kan administreres i flere forskjellige doseringsenheter. Tabletter inneholdende fra 10 til 250 mg aktivt middel er særlig anvendbare .
Carbazat mellomproduktforbindelsene som ved ringlukning danner de nye terapeutiske midler er nye forbindelser som kan representeres ved formlene:
hvori R , R2, R^, R^ r Z og X er som tidligere angitt, og Rj. er alkyl, fortrinnsvis lavere alkyl.
De nye carbazatmellomprodukter fremstilles efter kjente metoder som her beskrevet. Mellomproduktene utviser også an-ti-allergisk aktivitet.
De efterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1 4-.- methyl- ( 1H) pyrido ( 2, 3- b) pyrazin- 2 , 3- di. on
Til en blanding av 8 ml oxalylklorid i 150 ml diklorbenzen ved 60°C ble' langsomt tilsatt 7,5 g 2-amino~3-methyl-aminopyridin. Efter endt tilsetning fikk reaksjonsblandin-gens temperatur stige til 130°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur 1 time, filtrert varm, og det faste materie ale ble vasket med ether; sm.p. 168 - 174°C.
EKSEMPEL 2 2- klor- 4- methy1- pyrido( 2, 3- b) pyrazin- 3- on
Til en blanding av 5 ml thionylklorid i 200 ml toluen og 5 ml 'dimethylformamid ved 70°C ble tilsatt 8,6 g 4-methyl-(1H)-pyrido(2,3-b)pyrazin-2,3-dion.Efter tilsetning fikk re-aks jonstemperaturen stige til 130°C. Omrøring ble fortsatt ved denne temperatur 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert varm,, filtra^tet fordampet til tørrhet og residuet fortynnet med en blanding av 1:1 ether-hexan og filtrert under dannelse av 2-klor-4-methyl-pyrido(2,3-b)pyrazin-3-on.
E KSEMPEL 3 5-methy1-pyrido(2,3-e) (1, 2 , 4) triazol (4 , 3--a) - pyrazin- 1, 4-( 2H, 5H) dion
En blanding av 7,5 g 2-klor-4--methy 1-pyrido- ( 2 , 3-b) -
(R) '
pyrazin-3-on og 4 g methylcarbazat i 200 ml Dowtherm A ble omrørt og oppvarmet til 80°C 1 time, og derefter ved 230°C
20 minutter..
Den ble derefter avkjølt og filtrert. Det urene produkt ble krystallisert 2 ganger fra eddiksyre - ^0- under dannelse av titelforbindelsen i ren form; sm.p. >300°C.
EKSEMPEL 4 2-acety1-5-methy1-pyrido(2,3-e)(1,2,4)-triazol( 4, 3- a) pyrazin- 1, 4-( 2H, 5H) dion
En blanding av 1,8 g 5-methyl-pyrido(2,3-e)(1,2,4)-triazol (4,3-a)pyrazin-1,4-(2H,5H)dion i 25 ml eddiksyreanhydrid og 5.0 ml eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling 5 timer.
Blandingen ble avkjølt, filtrert, og produktet ble vasket med vann, tørket og krystallisert fra eddiksyre-ether; sm.p. 298 - 300°C.
EKSEMPEL 5 5--me.th.y 1-thieno (2 , 3 ne). (1, 2 , 4) triazol (4 , 3-a)-•
pyrazin- 1, 4-( 2H , 5H). dion '
På samme måte som beskrevet i eksempler 1-3 ble 2-methylamino-3-aminothiofen omdannet til titelforbindelsen.
E KSEMPEL 6 5-methy1-furo(2,3-e)(1,2,4)triazol(4,3-a)-pyrazin- 1, 4- ( 2H , 5H) dion
På samme måte 'som beskrevet i eksempler 1-3 ble 2-methylamino-3--aminof uran omdannet til titelf orbindelsen .
EKSEMPEL 7 5-methyl-l', 2 , 4-triazol (3',4 ' : 6,1) pyrazin- .
( 3 , 2- b) kinolin- 1, 4- ( 2H, 5H) dion
På samme måte som beskrevet i eksempler 1-3 ble 2- ■ methylamino-3-aminokinolin omdannet til titelforbindelsen.
EK SEMPEL 8 ' 5-r-methy 1-1, 2 , 4-triazol (3 ' , 4 ' : 6 ,1) pyrazin-( 3, 2- c),. isokinolin- l, 4-. ( 2H, 5H). dion
På samme måte som beskrevet i eksempler 1-3 ble 3--methylamino-4waminoisokinolin omdannet til titelforbindelsen.
EKSEMPEL 9 A. 1- methylkinoxalin- 2, 3- dion
Til en oppløsning av 31 g (0,36 mol) oxalylklorid 50 ml Q-diklorbenzen ved 60°C ble dråpevis tilsatt under omrøring til en oppløsning av 31,3 g (0,256 mol) N-methyl--o-fenylen-diamin i 150 ml o-diklorbenzen. Blandingen ble derefter oppvarmet 1 time ved 160°C og avkjølt til 20°C. Det utfeldte produkt ble filtrert, vasket og tørket, Utbytte 82 %, sm.p. 277 -286°C. Produktet kan renses ved omkrystallisering fra rrethanol; sm.p. 286 - 2 8 9°C.
B. 3- klor- l- methyl- lH- kinoxalin- 2- on
En blanding av 56,1 g (0,32 mol) 1,4~dihydro-l-methy1-kinoxalin-2,3-dion, 10 ml DMF, 50 ml (0,67 mol) thionylklorid og 1 liter toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling 1 time,av-kjølt og avdrevet, tilslutt under høyvakuum til et urent fast materiale med sm.p. 124 - 130°C med tilstrekkelig renhet for anvendelse i det neste trinn.
C. Ethyl-3-(l--meth.yl~2--oxo (2H) kinoxalin-3— yl) carbazat
En oppløsning av 152 g (0,78 mol) 3~klor'--l-r-methyl---lH--kinoxalin-2-on, 116 g (1,1 mol), ethylcarbazat og 1 liter acetonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 9°C, og produktet oppsamlet ved filtrering og anvendt direkte for cyclisering.
På samme måte ble følgende carbazatforbindelser fremstilt: EtKyl-3-(2-oxo(2H)kinoxalin—3-yl)carbazat Ethyl-3- (l--f eny 1-2-oxo (2H) kinoxalin-3-yl) carbazat Ethy1-3-(1,6-dimethy1-2-oxo(2H)kinoxalin-3~yl)carbazat Ethyl-3- (1, 7-dime.thy 1-2-oxo (2H) kinoxalin-3-yl) carbazat Ethyl-3-(1,8-dimethyl~2-oxo(2H)kinoxalin-3-yl)carbazat Ethyl-3- (l-methyl-6-methoxy-2-oxo (2H) kinoxalin-3--yl) carbazat Ethyl-3-- (l-methyl-6-trif 1 ubrmethy 1-2-oxo (2H) kinoxalin-3-yl) -
carbazat
Ethyl-3-(l-methyl-6,7-dimethoxy-2-oxo(2H)kinoxalin-3-yl)-carbazat
Ethyl-3-(l-methyl-8-klor-2-oxo(2H)kinoxalin-3-yl)carbazat Ethyl-3-(l-methyl-6-carbomethoxy-2-oxo(2H)kinoxalin-3,yl)-carbazat
D. l-oxo-5-methyl-lH,4H(1,2,4)triazol(4,3-a)-kinoxalin- 4- on
100 g av produktet fra C ble oppvarmet under nitrogen
med konstant omrøring til 200 - 260°C 30 minutter. Efter av-kjøling ble det gule faste materiale finpulverisert og ekstra-hert med 2 liter acetonitril. Det uoppløselige materiale med sm.p. 300°C var analytisk rent, men kan omkrystalliseres fra
dimethylsulfoxyd.
På samme måte ble følgende produkter erholdt:
1-oxo-lH , 4H (1, 2 , 4 ).triazol (4 , 3-a) kinoxalin-4-on l-oxo-5-f enyl-lH., 4H (1, 2 , 4). triazol (4 , 3-a).kinoxalin-4-on l-oxo-5 , 8-dimethyl-lH, 4H (1,2,4) triazol (4., 3-a) kinoxalin-4-on l-oxo-5 , 7-dimethy.l-lH, 4H (1, 2 , 4). triazol (4 , 3-a) kinoxalin-4-on l-oxo-5,6-dimethyl-lH,4H(1,2,4)triazol(4,3-a)kinoxalin-4-on l-oxo-5,7,8-trimethyl-lH,4H(1,2,4)triazol(4,3-a)kinoxalin- 4-on l-oxo--5--methyl-8-methoxy-lH,4H(l,2,4)triazol(4,3-a)kinoxalin- 4-on l-oxo-5-methyl-8--trif luormethyl-lH , 4H (1, 2 , 4) triazol (4 , 3-a) - kinoxalin-4-on l-oxo-5-methy1-7,8-dimethoxy-lH,4H(1,2,4)triazol(4 , 3 , a) - kinoxalin-4-on l-oxo-5-methyl -6-klor-lH,4H(1,2,4)triazol(4,3-a)kinoxalin-4-on l-oxo-5-methyl-8-carbomethoxy-lH,4H(1,2,4)triazol(4,3-a)- kinoxalin-4-on l-oxo-5-methy1-8-carboxy-lH,4H(1,2,4)triazol(4,3-a)kinoxalin- 4-on EKSEMPEL 10 l-oxo-5-methy1-1H,4H(1,2,4)triazol(4,3-a)- kinoxalin- 4- on 15 g av produktet fra eksempel 9 C ble tilsatt under omrøring til Dowtherm A<®>(200 ml) ved 230°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved denne temperatur inntil cyclisering var fullført'(vanligvis mindre enn 20 minutter ved denne eller høyere temperatur).
Efter endt cyclisering ble reaksjonsblandingen avkjølt, filtrert, og det faste materiale vasket godt med ethanol og methylendiklorid.
E KSEMPEL 11 l-oxo-2-acetyl~5-methyl-lH,4H(1,2,4)triazol-( 4, 3- a) kinoxalin- 4- on
En blanding av 2,16 g (0,01 mol) av produktet fra eksempel 9 D, 30 ml pyridin og 30 ml eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløpskjøling 1 time, oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet omkrystallisert fra acetonitril, sm.p.
288 - 289°C.
EKSEMPEL 12 Kalium-1-oxo-5-methy1-1H,4H(1.2,4)triazol-( 4 ,■ 3.". a;). klnoxali, n- r4--. on - 8-- carboxylat
En blanding av 2,0 g l--oxo--5-;;raethyl-;8---carbomethoxy-1H., 4H (1, 2 , 4) triazol (4 , 3^alkinoxalin-4-on , 250 ml ethanol og 1 g kaliumhydroxyd ble kokt under tilbakeløpskjøling 2 timer. Syren ble oppløst under dannelse av en klar oppløsning, derefter ble bunnfall dannet som ble filtrert, vasket med alkohol og tørket ;• sirup . 300°C.
Andre forbindelser av formel II fremstilt efter de beskrevne fremgangsmåter innbefatter,
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige anti-allergiske midler. Eksempler på de nye forbindelser er 6-methylpyrido(2,3-e)(l,2,4)triazol(4,3-a)pyrazin-1,4-(2H,5H)-dion som reduserer kvisedannelse med 53 % ved 25 mg/kg (p.o.) når de ble testet efter den passive cutane anafylaxetest på rotter som beskrevet av I.mota, Life Sciences, 1_, 465 (1963) og Z. Ovary et al., Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 81, 584 (1952).
I tillegg utviste den nevnte forbindelse en 1^^på 9,0 . yuM når det gjelder inhibering av histaminfrigivelse fra passivt sensibiliserte rottemastceller ifølge fremgangsmåten beskrevet av E. Kusner et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formelen:
hvori X er S eller 0; hver av R, og R-, er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, . cycloalkyl, aryl, aralkyl, sulfonamido, halogen, alkoxy, al- •kenyloxy, alkynyloxy, cyano, hydroxy, acyloxy, nitro, amino, alkylamino, alkanoylamino, carbalkoxyamino,. methansulfony1, carboxy, carbalkoxy, trihalogenmethyl, eller er sammen methylendioxy; hver av R^ og R^er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, aralkyl, cycloalkyl CH2-, eller carbalkoxy; og Z danner en heterocyclisk ring med de to carbonatomer til hvilke den er bundet; og syreaddisjonssalter derav, hvori det totale antall carbonatomer i hver slik hydrocarbylsubstituent kan variere opp til 10,karakterisert vedat tilsvarende carbazatforbindelser ringlukkes, og eventuelt at hydrolyserbare substituenter slik som nitril, carbalkoxy, carboxamid og lignende hyd-rolyseres, eller, i de forbindelser hvori R^, R2, R^, R^ eller R^er hydrogen, acyleres, alkyleres eller nitreres for å inn-føre alkyl, acyl eller nitrosubstituenter; eller hvor nitrosubstituenter er tilstede , at disse reduseres - til amino som også eventuelt kan acyleres eller alkyleres; eller at de er-holdte forbindelser overføres til syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at produktet er 4--methyl-[1-H] -pyrido [ 2 , 3-b] pyrazin-2 , 3-dion eller 2-klor-4-methyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-on eller 5-methy1-pyrido[2,3-e]-[l,2,4]-triazol[4,3-a]-pyrazin-1, 4-[2H,5H]-dion éller 2-acetyl-5-methy1-pyrido[2,3-e]-[1,2,4]-triazol- [4 , 3-a] --pyrazin-1, 4- [ 2H, 5H] -dion eller 5-methyl-thieno[2,3-3]-[1,2,4]-triazol[4,3-a]-pyrazin-1,4-[2H,5H]- dion eller 5-methyl-furo[2,3-e]-[1,2,4]-triazol[4,3-a]-pyrazin-1, 4-[2H,5H]-dion eller 5-methyl-l,2,4-triazol[3',4':6,1] pyrazin —[3,2-b]-kinolin-1,4-[2H,5H]-dion eller 5-methyl-1 ,-2 , 4-triazol [ 3 ' , 4 1 : 6 ,1 ]pyrazin- [3,2-c]-isokinolin-l,4-[2H,5H]-dion.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at produktet har formelen
hvori hver av R^og R2er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, sulfonamido, halogen, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cyano, hydroxy, acyloxy, nitro, amino, alkylamino, alkanoylamino, carbalkoxyamino, methansulfonyl, carboxy, carbalkoxy, trihalogenmethy1, eller er sammen methylendioxy; og hver av R 3 og R^ er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl CH2-, eller carbalkoxy; og syreaddisjonssalter derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-' sert ved at produktet har formelen
hvori hver av R^. og R2 er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, sulfonamido, halogen, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cyano, hydroxy, acyloxy, nitro, amino, alkylamino, alkanoylamino, carbalkoxyamino, methansulfonyl, carboxy, carbalkoxy, trihalogenmethyl, eller er sammen methylendidxy; og hver av R^og R^er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl CH-,-, eller carbalkoxy; og syreaddisjonssalter derav.
NO811573A 1980-05-09 1981-05-08 Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolokinoxalin-1,4-dioner NO811573L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14831480A 1980-05-09 1980-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811573L true NO811573L (no) 1981-11-10

Family

ID=22525231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811573A NO811573L (no) 1980-05-09 1981-05-08 Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolokinoxalin-1,4-dioner

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0039920B1 (no)
JP (1) JPS574988A (no)
AU (1) AU545375B2 (no)
CA (1) CA1188694A (no)
DE (1) DE3165028D1 (no)
DK (1) DK205181A (no)
ES (1) ES8203374A1 (no)
FI (1) FI811423L (no)
NO (1) NO811573L (no)
NZ (1) NZ197065A (no)
ZA (1) ZA813082B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4510141A (en) * 1982-09-13 1985-04-09 Ciba-Geigy Corporation Tricyclic polyazaheterocycles for treating depression or anxiety
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
IL112235A (en) * 1994-01-03 2000-06-29 Acea Pharm Inc 1,4-dihydro-pyrido¬2,3-b¾pyrazine-2,3-dione (5 or 8) oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2717814B1 (fr) * 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS529198B2 (no) * 1972-04-25 1977-03-14
DD126390A1 (no) * 1976-05-19 1977-07-13

Also Published As

Publication number Publication date
EP0039920A3 (en) 1982-01-27
JPS574988A (en) 1982-01-11
CA1188694A (en) 1985-06-11
ES502465A0 (es) 1982-04-01
AU7045181A (en) 1981-11-12
ZA813082B (en) 1982-03-31
EP0039920A2 (en) 1981-11-18
DK205181A (da) 1981-11-10
DE3165028D1 (de) 1984-08-30
AU545375B2 (en) 1985-07-11
FI811423L (fi) 1981-11-10
EP0039920B1 (en) 1984-07-25
NZ197065A (en) 1984-07-31
ES8203374A1 (es) 1982-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100297057B1 (ko) 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
US6160119A (en) Fused dihydropyrans
HU218950B (hu) Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO2005042537A1 (en) Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
FR2974088A1 (fr) Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
JPH06102661B2 (ja) 置換ピロール類
PT760819E (pt) Derivado dicarbonilicos triciclicos
EP1590335A2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP0686636A1 (en) Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives
AU721102B2 (en) 1H-pyrido{3,4-b}indole-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JP4138022B2 (ja) テトラヒドロピリド化合物
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
US4239887A (en) Pyridothienotriazines
EP0163240A2 (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds
NO811573L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolokinoxalin-1,4-dioner
US4400382A (en) Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy
US4668678A (en) Triazoloquinoxalin-1,4-diones
DK169731B1 (da) Carbolinderivater, farmaceutiske præparater som indeholder dem, fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater samt fremgangsmåde til fremstilling af carbolinderivaterne
FI82247B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazo (1,2-a) pyrimidiner och salter av daerav.
JPH10505333A (ja) イミダゾピリジン−アゾリジノン
US4507300A (en) Pyridotriazolopyrazine-diones for treating allergy
EP0588500B1 (en) 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives with affinity for benzodiazepine receptors
CS254990B2 (en) Method of 12-aminopyridazino(4,5:3,4)-pyrrolo(2,1-a)isoquinolines production
NO820303L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske pyrroler