PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS DE l-HALO-2 , 7-NAFTIRIDINIL DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida hacia un proceso para preparar derivados de l-halo-2 , 7-naftiridinil y a una clase de reactivos de enamina que pueden ser utilizados como reactivos en el proceso. Los derivados de l-Halo-2 , 7-naftiridinil son útiles como intermediarios en la preparación de compuestos activos farmacológicos. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional WO 02/068393 describe una clase de derivados de fenilalanina enamida, incluyendo derivados de 2 , 7-naftiridina-l-ilamina fenilalanina como inhibidores potentes de integrinas a4. Las l-Halo-2 , 7-naftiridinas son útiles como intermediarios en la preparación de tales derivados de fenilalanina enamida. Ikekawa, N. (Chem. Pharm, Bull, 1958, 6, 269-72) primero reporto la síntesis de l-cloro-2 , 7 -naft iridina (CAS No. 69042-30-4) via 2 , 7-naftiridin-l-ol a partir del ácido 4-metil nicotínico. La síntesis total fue de bajo rendimiento e inadecuada para manufacturar a gran escala. Posteriormente Baldwin, J.J. (J. Org. Chem, 1978, 43
(25), 4878-80) reportó una síntesis mejorada de l-hidroxi-2 , 7-naftiridina a partir de 3-ciano-4-metil-piridina (CAS No. 5444-01-9) . En el procedimiento de Baldwin la 3-ciano-4 -met il piridina se convierte en N, N-dimetil-2- ( 3-ciano-4 -piridil ) Ref.: 195226 etenamina (geometría trans, CAS No. 67988-51-6) vía la acción de N , N-dimet il formamida dimetil acetal. Sin embargo la reacción requiere altas temperaturas (150°C) y tiempos de reacción largos (16 horas) . Además el producto requiere purificación por destilación, utilizando alta temperatura y bajo vacío, 150-160°C, 0.2 mm de Hg, (US-4176183) con un rendimiento total que es solamente moderado (63%) . Debido a las severas condiciones de reacción y el requerimiento para purificación por destilación el procedimiento es inconveniente para manufacturar a gran escala. En el procedimiento de Baldwin la N, -dimetil-2- (3-ciano-4-piridil etenamina (CAS No. 67988-51-6) se convierte en 2,7-naftiridin-l-ol (CAS No. 67988-50-5) por la acción de bromuro de hidrógeno en ácido acético. Mientras que la reacción misma es bastante eficiente, el aislamiento del producto es difícil. El producto tiene que ser aislado del medio acuoso mediante extracción continua debido a que el producto tiene solubilidad de agua significativa. Después de la extracción continua el producto requiere purificación adicional por cromatografía flash para dar solamente un rendimiento moderado. El 2, 7-Naftiridin-l-ol (CAS No. 67988-50-5) puede ser convertido, por ejemplo, a l-cloro-2 , 7-naftiridina (CAS No. 69042-30-4) calentando la naftiridona en oxicloruro de fósforo en un recipiente sellado a alta temperatura, por un período de tiempo extendido (cf. Patente Norteamericana 4,859,671), pero éste da lugar solamente a un rendimiento moderado del producto. En nuestras manos la reacción, en particular a gran escala, es caprichosa especialmente cuando funciona a una alta concentración mientras la mezcla de reacción tiende a aglomerarse dando lugar a la descomposición, bajo rendimiento y baja pureza del producto. La Patente WO 02/068393 también describe un método para la preparación de los derivados de l-halo-2 , -naftiridina usando N , N-dimetil-2- (3-ciano-4-piridil) etenamina . Ahora hemos desarrollado un proceso nuevo para la síntesis de los derivados de l-halo-2 , 7-naftiridina, vía una enamina ciclizada, que es particularmente favorable para la síntesis a gran escala. El proceso es conveniente de operar y proporciona ventajosamente intermediarios cristalinos de alto rendimiento, limpios, que no requieren largos períodos de reacción para su preparación. La presente invención proporciona por consiguiente un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) :
en donde X es Cl ó Br; el proceso comprende los siguientes pasos: (i) reacción de un derivado de 3-ciano-4 -metilpiridina de la fórmula (A) :
con un compuesto de la fórmula (II) :
en la presencia de una N, -dimetilformamida dialquilacetalCi para dar un derivado de enamina de la fórmula (III) :
en donde R2 y R3 independientemente representan hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa un anillo he t e r o c i c 1 i co de 4 a 6 miembros ligados a N en el cual m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR1-, - 0 -o -S(0)x~; x es cero, 1 ó 2; cada R representa independientemente hidrógeno o a 1 qui 1C i_ 6 ; y R1 representa hidrógeno o alquilCi- 6 ; (ii) ciclización de la enamina de la fórmula (III) , seguido, cuando sea necesario, por la extracción de todos los átomos de Cl o Br, para obtener el compuesto de la fórmula (IV)
(iü) reacción del compuesto de la fórmula (IV) con un agente de halogenación, para obtener un compuesto de la fórmula ( I ) . En una modalidad X en el compuesto de la fórmula (I) es un átomo de Cl. En otra modalidad X en el compuesto de la fórmula (I) es un átomo de Br. X en el compuesto de la fórmula (I) es preferiblemente Cl . Los ejemplos apropiados del compuesto de la fórmula (A) incluyen 3-ciano-4-metilpiridina, 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 5-cloro-3-ciano-4 -met ilpiridina , 6-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 3-ciano-2 , 5-dicloro-4 -met ilpiridina , 3-ciano-2, 6-dicloro-4-metilpiridina , 3-ciano-5, 6-dicloro-4-met ilpiridina , 2-bromo-3-ciano-4-metilpiridina, 5-bromo-3-ciano- -met ilpiridina , 6-bromo-3-ciano-4-metilpiridina , 3-ciano-2, 5-dibromo-4-metilpiridina, 3-ciano-2, 6-dibromo-4-metilpiridina , 3-ciano-5 , 6-dibromo-4 -metilpiridina , 2-bromo-5-cloro- 3-ciano- 4 -met ilpiridina , 2 -bromo- 6-cloro- 3-ciano- 4-met ilpiridina , 5-bromo-2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina y 6-bromo-2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina . Los ejemplos particulares del compuesto de la fórmula (A) incluyen 3-ciano-4-metilpiridina y 3-ciano-2 , 6-dicloro-4-metilpiridina .
En una modalidad particular R2 y R3 es cada uno hidrógeno, de manera que el derivado de la fórmula (A) es 3-ciano-4-metilpiridina y el compuesto de la fórmula (III) es:
(ffl) En otra modalidad R2 y R3 es cada uno Cl . En una modalidad adicional R2 es hidrógeno y R3 es Cl . En aún otra modalidad R2 y R3 es cada uno Br. En otra modalidad R2 es hidrógeno y R3 es Br. En una modalidad adicional R2 es Cl y R3 es Br . En otra modalidad particular el compuesto de la fórmula (A) es 3-ciano-2 , 6-dicloro-4-metilpiridina . En una modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. En una modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. Convenientemente, m es 1 y n es 2. Convenientemente, R representa hidrógeno o metilo. En una modalidad, R es hidrógeno. En otra modalidad, R es alquilCi-6, especialmente metilo. Convenientemente, R1 representa hidrógeno o metilo. En una modalidad, R1 es hidrógeno. En otra modalidad, R1 es alquilCi-6, especialmente metilo. En una modalidad, x es cero. En otra modalidad, x es 1. En una modalidad adicional, x es 2.
En una modalidad particular, Y representa -CHR-, especialmente -CH2-. Los ejemplos apropiados para el grupo Cy incluyen azetidin-l-il , pirrolidin-1-11 , 2-metilpirrolidin-l-il , piperidin-l-il , 2-metilpiperidin-l-il , 3-metilpiperidin-l-il , 4 -metilpiperidin-l-il , 3, 5-dimitilpiperidin-l-il , piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-l-il , morfolin- -il , 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il, tiomorfolin-4-il y 1, 1-dioxotiomorfolin-4-il . Ejemplos particulares de Cy incluyen pirrolidin-l-il , 2-metilpirrolidin-l-il , piperidin-l-il, 2-metilpiperidin-l-il, 3-metilpiperidin-l-il, -metilpiperidin-l-il , 3,5-dimetilpiperidin-l-il y 2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il . En una modalidad de la invención Cy representa pirrolidin-l-il. Los ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula (III) incluyen 4- [2- (pirrolidin-l-il ) vinil ] nicotinonitrilo y 2, 6-dicloro-4- [2- (pirrolidin-l-il) vinil] -nicotinonitrilo. Un ejemplo particular del compuesto (III) es 4- [2-(pirrolidin-l-il) vinil] nicotinonitrilo. Los compuestos de la fórmula (III) son nuevos y representan otro aspecto de la invención. Los compuestos de la fórmula (III) pueden existir ya sea como el isómero entgegen (E) o zusammen (Z) o como una mezcla de los mismos. La invención tiene la intención de abarcar los isómeros individuales y las mezclas de los mismos en cualquier proporción . El compuesto de la fórmula (IV) puede existir como tautómeros y la invención tiene la intención de abarcar tautómeros individuales y mezclas de los mismos en cualquier proporción. La presencia de ciertos sust ituyentes en los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) ó (IV) puede permitir sales de los compuestos a ser utilizados. Las sales apropiadas incluyen las sales ácidas de adición tales como hidrocloruro o hidrobromuro . Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV) y sus sales pueden estar en la forma de un solvato, tal como hidrato o alcoholato, y todos los solvatos son incluidos dentro del alcance de la presente invención. El paso (i) del proceso descrito aquí anteriormente implica la conversión de un derivado de 3-ciano-4-metilpiridina de la fórmula (A) en un derivado de enamina de la fórmula (III) . La enamina de la fórmula (III) es preparada benéficamente usando condiciones de reacción relativamente moderadas de una duración corta. Ventajosamente, el producto resultante se cristaliza convenientemente directamente del medio de reacción en alto rendimiento y pureza, asi evitando la necesidad de la extracción del solvente y purificación adicional . La reacción puede ser realizada en dos pasos. Típicamente en el primer paso un compuesto de la fórmula (II), tal como pirrolidina, es condensado con una , N-dimetilformamida dialquilCi_6acetal , tal como N, N-dimetilformamida dimetilacetal , a una temperatura elevada, tal como reflujo, por un tiempo de aproximadamente 0.5 hasta 5 horas, usualmente 1.0 hasta 1.5 horas. Después de la destilación de los volátiles residuales la mezcla condensada resultante puede ser utilizada en el siguiente paso de la reacción como está. Un derivado de 3-ciano-4 -met ilpiridina de la fórmula (A) generalmente se formó lodo en un solvente adecuado, preferiblemente un alcohol inferior tal como alcohol isopropilico, seguido por la adición del producto de condensación de la etapa uno. La mezcla de reacción se agita apropiadamente a temperatura ambiente o se calienta a una temperatura elevada, por ejemplo reflujo, por un tiempo de aproximadamente 0.5 hasta 6 horas, usualmente 1.5 hasta 2.0 horas. El producto de condensación adicional se puede agregar con el fin de que la reacción continúe hasta completarse. Después de la extracción del solvente el lodo cristalino resultante puede ser filtrado. Cuando el compuesto de la fórmula (A) es 3-ciano-4 -met ilpiridina la enamina resultante de la fórmula (III) se ha encontrado que es obtenible en un rendimiento típico de 87%. El paso (ii) del proceso implica la ciclización de la enamina de la fórmula (III), seguido, cuando sea necesario, por la extracción de todos los átomos de Cl ó Br, para obtener l-hidroxi-2 , 7-naftiridina de la fórmula (IV). La reacción se puede realizar convenientemente usando HBr, HC1 o H3P04, generalmente HBr ó HC1, típicamente HBr ó HC1 acuoso, opcionalmente en la presencia de ácido trifluoroacético . La reacción puede ser realizada en un solvente apropiado, típicamente un solvente ácido tal como ácido acético. Para ilustrar, una enamina de la fórmula (III) puede ser agitada en ácido acético, generalmente a 0-25°C, típicamente 10-15°C, seguido por la adición de ácido trifluoroacético en tal proporción para mantener la temperatura de reacción. La mezcla resultante puede ser agregada a una mezcla de agua y HBr ó HC1, típicamente HBr en ácido acético, manteniendo la temperatura de reacción a 25-60°C, típicamente a 40-50°C. Una vez que la reacción ha terminado el solvente se puede extraer bajo destilación al vacío, típicamente destilación azeotrópica con tolueno. Solvente adicional, típicamente un alcohol inferior, por ejemplo etanol, se agrega apropiadamente del cuál, después de la concentración adicional, el producto precipita como sal de HBr ó HC1. En un enfoque adicional, puede ser utilizado ácido clorhídrico concentrado para ciclizar la enamina. Para ilustrar, una enamina de la fórmula (III) se puede agregar al ácido clorhídrico, generalmente a 0-25°C. La mezcla resultante se calienta a 60-100°C, típicamente a 80°C. Una vez que se ha logrado la terminación de la reacción el solvente se puede extraer bajo destilación al vacio. Solvente adicional, típicamente un alcohol, por ejemplo n-propanol o propan-2-ol, se agrega apropiadamente del cuál, después de la concentración adicional, se precipita el producto como el hidrato de sal de HC1. Alternativamente una vez que se ha logrado la terminación de la reacción, la reacción puede ser enfriada a temperatura ambiente y el producto recogido por filtración. Cuando se utiliza 3-ciano-4-metilpiridina en el paso (i) del proceso el compuesto resultante de la fórmula (IV) se ha encontrado que puede ser obtenible en un rendimiento típico de 96%. El aislamiento como la sal de HBr o HC1 elimina ventajosamente la necesidad de la extracción adicional del solvente y de la purificación. Cuando el derivado de enamina de la fórmula (III) contiene los átomos de Cl o Br, todos éstos se extraen después de la ciclización. Típicamente el intermediario ciclizado es tratado con gas de hidrógeno en la presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio en carbono en la presencia de acetato de sodio, en un solvente apropiado, tal como un alcohol inferior, por ejemplo metanol. El compuesto resultante de la fórmula (IV) se ha encontrado que es obtenible en un rendimiento típico de 64%. El paso (iii) del proceso implica la conversión del derivado hidroxi de la fórmula (IV) en el derivado de halo de la fórmula (I). El derivado hidroxi se utiliza típicamente como sal de HBr o HC1. Ventajosamente el uso de la sal en la reacción de halogenación resulta en un rendimiento mayor y producto más limpio que el obtenido utilizando la base libre correspondiente. El hidrobromuro de 2 , 7-Naftiridin-l-ol es nuevo y forma un aspecto adicional de la invención. Generalmente la sal de 2 , 7-naftiridin-l-ol es reaccionada con un agente de halogenación apropiado, por ejemplo un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo (POCI3) o un agente de brominación tal como oxibromuro de fósforo (POBr3) . Cuando la sal de HBr es reaccionada con POCI3 el producto resultante es generalmente una mezcla de 1-C1- y l-Br-2 , 7-naftiridinas , típicamente en una proporción de aproximadamente 9:1 respectivamente, que puede ser utilizada para la elaboración adicional como está. Una cantidad catalítica de N-N-dimetilformamida (DMF) también se puede emplear en la reacción, resultando benéficamente en una reacción de rendimiento más rápido, más limpio y más elevado que puede ser realizada en una concentración mayor. Para ilustrar, POCI3 típicamente se agrega a la sal de HBr de 2 , 7-naftiridin-l-ol , seguido por la adición gota a gota de DMF. La reacción se calienta apropiadamente, generalmente a reflujo por 1 a 5 horas, típicamente 3 horas. La reacción es apagada apropiadamente por la adición a una mezcla enfriada, típicamente a -10°C, de una solución acuosa básica, por ejemplo amoníaco en agua, y un solvente orgánico apropiado tal como acetato de etilo, manteniendo la temperatura a menos de 20°C, preferiblemente menos de 15°C. Después de extraer la capa acuosa con solvente orgánico adicional, por ejemplo acetato de etilo, la capa orgánica puede ser lavada con agua, secada y evaporada usando técnicas estándares. El compuesto resultante de la fórmula (I) se ha encontrado que es obtenible en un rendimiento típico de 85-96%. De hecho, es posible utilizar la sal de 2 , 7-naftiridin-1-ol de HBr o HC1, preferiblemente el hidrato de la sal de hidrocloruro, en la reacción de halogenación, usando preferiblemente P0C13. Más particularmente el uso del hidrato de la sal de HBr o
HC1 en la reacción de halogenación, típicamente el hidrato de la sal de HC1 en la reacción de cloración, resulta ventajosamente en una solución en el final de la reacción, comparada con el uso de la sal de HBr o HC1 anhidra que resulta en un sólido grueso. La solución resultante es más fácil de apagar en la terminación de la reacción y es especialmente favorable para el uso en síntesis a gran escala.
Como se utiliza en la presente el hidrato se refiere a formas cristalinas de una sustancia orgánica en la cual el solvente en la red cristalina es agua. La persona experimentada en la técnica apreciará que los hidratos se puedan formar por la exposición prolongada al aire de la sal anhidra correspondiente. El hidrato cristalino de las sales de HBr y HC1 de 2,7-naftiridin-l-ol , por ejemplo de acuerdo a lo caracterizado aquí más adelante, en particular hidrato de hidrocloruro de 2 , 7-naftiridin-l-ol , son nuevas y forman un aspecto adicional de la invención. Para ilustrar, POCI3 se agrega típicamente al hidrato de hidrocloruro de 2 , 7-naftiridin-l-ol . La reacción se calienta apropiadamente, generalmente a reflujo por 1 a 5 horas, típicamente 3 horas. La mezcla de reacción entonces se diluye con diclorometano . La reacción es apagada apropiadamente por la adición de una mezcla enfriada de una solución acuosa básica, por ejemplo amoníaco en agua, y un solvente orgánico apropiado tal como diclorometano, manteniendo idealmente la temperatura a menos de 20°C, preferiblemente menos de 15°C. Después de extraer la capa acuosa, la capa orgánica puede ser lavada con agua, secada y evaporada usando técnicas estándares. La capa orgánica lavada con agua puede ser destilada parcialmente y entonces otro solvente, tal como acetonitrilo, puede ser agregado, seguido por la destilación parcial adicional. Este proceso entonces puede ser repetido. El agua entonces puede ser agregada al residuo resultante, manteniendo idealmente la temperatura interna superior a 50°C, seguido por enfriamiento gradual preferiblemente a 5°C. Después de pararse, el sólido resultante puede ser recolectado por filtración y típicamente ser lavado con agua y secado. El compuesto resultante de la fórmula (I) se ha encontrado que es obtenible en un rendimiento típico de 85-96%. En un enfoque alternativo, el agente de halogenación puede ser generado de una mezcla de cloruro de tetra-n-butilamonio y pentoxido de fósforo. La conversión directa de enamina (III) al compuesto (I) en donde X es Br también puede ser lograda. Así, en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a lo representado arriba en donde X es Br, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) de acuerdo a lo definido arriba con HBr. Aquí, una solución de enamina (III) está preparada convenientemente y a esta solución enfriada (por ejemplo -5°C) se agrega convenientemente bromuro de hidrógeno gaseoso. Un solvente tal como ácido acético puede ser utilizado. Alternativamente un solvente tal como diclorometano puede ser empleado. Cuando la reacción es completa la mezcla se vierte típicamente sobre NaHCC>3 saturado. Las capas entonces se separan y la capa orgánica se seca y se evapora dando el bromuro crudo (I) . En una manera similar, también se puede lograr la conversión directa de la enamina (III) al compuesto (I) en donde X es Cl. Asi, en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a lo representado arriba en donde X es Cl, que comprende reaccionar un compuesto de la fórmula (III) de acuerdo a lo definido arriba con HCl. Típicamente una solución de enamina (III) se agita en un solvente apropiado, tal como ácido acético, seguido por la adición de HCl en, por ejemplo, ácido acético. Los siguientes ejemplos no limitantes tienen la intención de ilustrar la presente invención. Todas las temperaturas están en °C. Se utilizan las abreviaturas siguientes: EtOAc - acetato de etilo; IPA - alcohol isopropilico
MeOH - metanol; DCM - diclorometano ; AcOH - Acido acético; EtOH - etanol; Ar - Arilo; DMSO - dimetilsulfoxido; iPr - isopropilo; Me - metilo; SG - gravedad específica; MeCN - Acetonitrilo ; DMF - N, -dimetilformamida . Los nombres IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos fueron generados con la versión 6.00 del ACD. Los espectros 1ti RMN se registran en un espectrómetro AV-300 de Bruker o DRX-400 operando a 300.13 MHz o 400.13 MHx para protones, y corriendo el paquete de software XWINNMR de Bruker. Los espectros fueron adquiridos a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Las cambios químicos se dan en ppm referido al T S interno o a la señal del solvente residual . Sistema CLAR Columna Phenomenex Luna 5µ C-18(2), 150 x 4.6mm Fase móvil Componente A: 20 mM pH7 amortiguador KH2P04 Componente B: MeCN al 90%/Agua CLAR al 10% Caudal: 2ml/min. Longitud de onda 210 nm del Detector
Gradiente Tiempo (minutos) Composición A:B (v/v) 0.0 ( inicio 50: 50 corrida 1.0 50: 50 12.0 (Final de la 50:50 corrida ) Sistema CLAR 2 Columna Phenomenex Luna 5µ C-18(2) 150 x 4.6 mm Fase móvil Componente A: 95:5 20 mM pH7 de KH2PO4 : MeCN ; Componente B: 25:75 20 mM pH7 KH2P04:MeCN; Caudal: 2 ml/min. Longitud de onda 228 nm del Detector Gradiente Tiempo (minutos) Composición A:B (v/v) 0.0 (inicio de la 100:0 corrida 8.0 0:100 11.50 0:100 11.55 100:0 15.0 (Final de la 100:0 corrida )
Los tiempos de retención (RT) de LC S citados fueron generados en una Hewlett-Packard 1100 LC/MS usando el siguiente método: pH = 2.5, Columna Phenomenex Luna 3µ Ci8(2) 50x4.6mm; fase móvil A = ácido fórmico al 0.1% en agua; fase móvil B = 0.1% de ácido fórmico en MeCN; caudal de 0.9 mLmin"1; temperatura de la columna 40°C. Gradiente Tiempo (minutos) Composición A:B (v/v) 0.0 (inicio de la 95:5 corrida 2.0 5:95 3.0 5:95 5.0 95:5 5.5 final pH = 5.8, Columna de Phenomenex Luna 5µ Ci8(2) 100x4.6 mm; fase móvil A = 5 iM NH4OAc pH 5.8; fase móvil B = 95:5 MeCN: 100 mM, NH4OAc pH 5.8; caudal de 3.0 mLmin"1; temperatura de la columna 35°C. Gradiente Tiempo (minutos) Composición A:B (v/v) 0.0 (inicio de la 95:5 corrida 4.40 5:95 5.30 5:95 5.32 95:5.0 6.50 95:5.0
Varios métodos incluyendo el análisis de Karl-Fisher, difracción de polvo de Rayos X (XRPD) , Rayos X de cristal único, espectroscopia infrarroja, calorimetría diferencial de barrido (DSC) y estudios de absorción de vapor dinámicos también se utilizan para caracterizar los Ejemplos 2, 2a, 3 y 4. EJEMPLOS Ejemplo 1 4- [2-Pirrolidin-l-ilvinil ] nicotinonit rilo Paso 1 - Condensación de pirrolidina y dimetilacetal dimet ilformamida La dimet ilformamida dimetilacetal (11.2 g, 1.11 equivalentes) fue agregada a pirrolidina (10.22 g, 1.70 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla fue calentada a 83°C y agitada a esta temperatura por 1.5 horas, la reacción se estableció a destilación atmosférica y se destiló hasta que se alcanzó una temperatura interna de 118°C, después se permitió enfriarse y el aceite móvil resultante se utilizó directamente en el paso siguiente. Paso 2 - Formación de enamina 3-Ciano-4-metilpiridina (10.00 g, 1.0 equivalente) fue formado como pasta en IPA (10 mi), y el producto de condensación del paso 1 agregado a temperatura ambiente, seguido por un enjuague de IPA (10ml) . La mezcla fue calentada hasta reflujo y mantenida a reflujo por 2 horas, cuando el análisis de CLAR (sistema 1) mostró conversión del 98%, se permitió enfriar la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual el sólido fue recogido por filtración, formado en forma de pasta en el filtro con IPA (16 mi) después se lavo con IPA (7 mi) . El sólido fue secado in vacuo para dar el compuesto del titulo, con un rendimiento de 14.76 g, 87%. d? (CDC13) 8.49 (1H, s), 8.23 (1H, d J 5.9Hz), 7.56 (1H, d, J 13.2Hz), 7.09 (1H, d, J 5.9Hz), 5.21 (1H, d, J 13.2Hz), 3.40 (4H, m) , 2.00 (2H, t, J 6.6Hz) . pH 5.8 LCMS (ES+) , RT 2.92 minutos, 200 (M+H)+. Las aminas con excepción de la pirrolidina también son apropiadas, una tabla de las cuales se da a continuación. En un ejemplo representativo, la piperidina (1.19 g, 1.65 equivalentes) y la N, N-dimetilformamida dimetilacetal (l.llg, 1.10 equivalentes) fueron disueltos en IPA (2 mi) y calentados hasta reflujo por 2 horas. En este tiempo se agregó 3-ciano-4-metilpiridina (1.0 g, 1.0 equivalentes) y la reacción fue reflujada por 2 horas más. Los datos de pH 5.8 LCMS para esta y otras aminas se dan abajo:
Ejemplo 2 2 , 7-Naft iridin-l-ol-hidrobromuro Método A 668.6 g del ejemplo 1, (1 equivalente) fue formado a manera de pasta en AcOH, 835ml (1.25 volúmenes) y se enfriaron con agitación a 10-15°C. Se agregaron 1.84 L de ácido trifluoroacetico, (2.75 volúmenes) manteniendo la temperatura debajo de 20°C, durante la adición. La solución resultante se agregó a una mezcla de 135 mi de agua, (0.2 volúmenes, 2.2 equivalentes) y HBr, 1.35 L (45% p/p en AcOH, 2 volúmenes, 2.2 equivalentes) mientras que se mantenía la temperatura debajo de 45°C. La mezcla fue agitada a 40-50°C, hasta que se consideró que la conversión era completa por CLAR (sistema 1) (1.5-2h) . La mezcla fue acondicionada para destilación al vacío, y la presión fue reducida cautelosamente para lograr la destilación (4.5-5 volúmenes recogidos, @ 110-70 mbar, 40-60°C) . Se agregó tolueno (2 volúmenes) y el solvente fue destilado (2-2.5 volúmenes, @ 110-70 mbar, 40-60°C) y el proceso se repitió. Se agregó etanol (3.5 volúmenes) y una proporción del solvente de reacción fue extraída por destilación (1.3-1.6 volúmenes, @ 110-70 mbar, 40-60°C) . Se permitió enfriar la mezcla, agitada en condiciones ambientales y el precipitado recogido por filtración. La torta de filtración fue formada lodo con etanol (1.7 volúmenes), se filtró y se secó in vacuo a 40-50°C, para dar el compuesto del título como sólido blanco mate (745.9 g, 97.9%) . d? (DMSO) 9.47 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J 6.3Hz), 8.08 (1H, d, J 6.3Hz), 7.83 (1H, t, J 6.8Hz), 6.81 (1H, d, J 7.0Hz) . LCMS pH 2.5 (ES+), RT 0.53 minutos, 147 (M+H)+. Análisis de Karl-Fisher 0.9% p/p de agua. La espectroscopia infrarroja (Espectro PE, muestreo ATR) está caracterizada por (pero no restringida a) picos en 1653, 1633, 1247, 1223, 813, 796 y 759 era"1. Calorimetría diferencial de barrido (DSC) (Mettler Toledo DSC12E, bandeja de aluminio, intervalo de exploración 10°C/min, 30-320°C) muestra una endotermia con ca inicial de 265° . Método B De forma similar, 4- [2-piperidin-l-il-vinil ] nicot inonitrilo (18.79 g) fue ciclizado de acuerdo a lo descrito en el método A para dar el compuesto del titulo crudo, 19.64 g (98%) , LCMS (pH 5.8) RT 1.38 minutos, (M+H) + 147. Ejemplo 2a Hidrato de hidrobromuro de 2 , 7-Naftiridin-l-ol Análisis de Karl-Fisher 7.5% p/p de agua, igualando a 1.0 moles de agua por mol de hidrobromuro de 2 , 7-naftiridin-l-ol .
La espectroscopia infrarroja (Espectro PE, muestreo ATR) está caracterizada por (pero no restringida a) picos en ca 3394, 1653, 1633, 1253, 1229, 837 y 781 cm"1. La amplia banda en 3394 cm"1 es característica del grupo OH unido a hidrógeno intermolecular . DSC (Mettler Toledo DSC12E, bandeja de aluminio, proporción de exploración 10°C/min, 30-320°C) muestra un amplio inicio de endotermia ca 65°C, seguido por una endotermia similar con inicio ca 265°C. Ejemplo 3 Hidrocloruro de 2 , 7-Naftiridin-l-ol Se agregó 4- [ 2-Pirrolidin-l-ilvinil ] nicot inonitrilo (ejemplo 1) (2.00 g) , a temperatura ambiente, a SG1.18 HC1 (10 mi) durante 5 minutos. La solución fue agitada a temperatura ambiente por 50 minutos después calentada a 80°C por 20 minutos, cuando el análisis por CLAR (sistema 1) indicó la conversión completa. Se permitió enfriar la reacción después concentrada bajo presión reducida, y se formó un azeotropo cuatro veces con etanol. A este residuo se agregó etanol (4.5 mi) y la suspensión resultante se agitó en condiciones ambientales por 2 horas, después de lo cual el sólido fue aislado por filtración, lavado con etanol (2x 1 mi) y secado in vacuo para dar el compuesto del titulo, con rendimiento de 1.64 g (90%) como un sólido verde. d? (MeOD) 9.52 (1H, s), 8.75 (1H, d, J 6.5 Hz) , 8.15 (IH, d, J 6.5 Hz), 7.87 (1H, d, J 7.1 Hz), 6.88 (1H, d, J 7.1 Hz) . LCMS pH 2.5 (ES+ ) RT 0.53 minutos, 147 (M+H)+. Análisis de Karl-Fisher (aislado del etanol seco) 0.93% p/p de agua. Los patrones de difracción de polvo de Rayos X (XRPD) (materia volumétrica) fueron recogidos en un difractómetro de Siemens D5000 utilizando radiación CuKa. Caracterizados por (pero no restringido a) los picos siguientes: 9.4, 13.1, 14.0, 14.3, 15.8, 16.8, 20.5, 23.4, 23.8, 25.0, 25.3, 26.7, 27.0, 27.5, 28.0, 28.3, 29.3, 30.8, 35.8, 36.5 grados 2 teta. La espectroscopia infrarroja (espectro PE, muestreo ATR) está caracterizada por (pero no restringida a) picos en 1678, 1611, 1462, 845, 806 y 798 cnf1. DSC (Mettler Toledo DSC 12E, bandeja de aluminio, intervalo de exploración 10°C/min, 20 - 220°C) muestra una única amplia endotermia, inicio ca 155°C y término por 210°C.
Estudios de la absorción de vapor dinámica (sistemas de medición superficiales DVS 1000) a 25°C muestran una pérdida muy lenta de ca 1.2% p/p en 0% RH durante ocho horas. Esta pérdida se recupera rápidamente al aumentar el RH superior a 10%, y hay una ganancia lenta adicional de ca de 1% p/p por 95% de RH. Los cambios en el peso con RH fueron reproducibles a través de dos ciclos RH . Ejemplo 4 Hidrato de 2 , 7-Naftiridin-l-ol hidrocloruro
Método ? Se agregó 4- [2-Pirrolidin-l-ilvinil] nicotinonitrilo (ejemplo 1) (lO.Olg) a SG1.18 HC1 (50ml) durante 5 minutos a temperatura ambiente. La reacción después fue calentada a 80°C, análisis por CLAR (sistema 1) después de 35 minutos indicó la conversión completa. La reacción fue enfriada a 40°C y se aplicó vacio, y 2.5 mi del destilado extraído. A la reacción después se agregó propan-l-ol (40 mi), se reaplicó vacío y 30 mi del destilado fueron extraídos. Se agregó una segunda porción de propan-l-ol, se reaplicó vacío y 27 mi del destilado extraídos. Se permitió enfriar la reacción a temperatura ambiente, y después de agitar por 15 minutos el sólido fue recogido por filtración, formando lodo en el filtro con propan-l-ol (15 mi) y lavado con propan-l-ol (2x 10ml) . Este sólido fue secado in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro, rendimiento de 8.88 g (88%). Los datos RMN son de acuerdo a lo anterior en el ejemplo 3. Análisis de Karl Fischer (cristalizado de n-propanol acuoso o i-propanol) 9.2 % p/p de agua, 1.0 equivalentes, hidrato . Datos de Rayos X de cristal único: Los cristales fueron desarrollados del n-propanol acuoso (instrumento: Nonius Kappa CCD) C8 H9 Cl N2 02, M = 200.62, Monoclinico, grupo espacial C2/c, a 12.4267 (3) angstroms b 7.5329 (2) angstroms c 18.7840 (7) angstroms, alfa = 90.00 grados, beta = 94.0230 (10) grados, gamma = 90.00 grados, V = 1754.02 Angstroms cúbicos, T = 120 K, Z = 8, densidad (calculada) = 1.519 g/cm3, ? = 0.71073 Angstroms. Los residuales finales para 124 parámetros fueron Rx { I>2sigma ( I ) } = 0.0411 y wR2 = 0.0965. El patrón de polvo de rayos X simulado asociado con esta estructura está caracterizado por (pero no restringido a) los picos siguientes: 9.4, 13.8, 14.4, 14.7, 17.0, 17.7, 20.2, 23.6, 23.9, 25.3, 26.9, 27.1, 27.7, 27.9, 28.3, 28.8, 29.7, 31.0, 33.3, 35.5, 36.1, 36.8 grados 2 teta (datos simulados por Mercury 1.4.1 para ? = 1.54056 Angstroms) . Un patrón de difracción de polvo de rayos x experimental obtenido de una muestra a granel se encontró que es uno igual al patrón simulado arriba: difractómetro Philips Xpert, utilizando radiación CuKa no monocromada, en el laboratorio a temperatura ambiente, dio picos en: 9.5, 13.7, 14.3, 14.6, 16.8, 17.6, 20.0, 23.3, 23.8, 25.1, 26.7, 27.0, 27.5, 27.7, 28.0, 28.6, 29.4, 30.8, 33.3, 35.1, 35.6, 36.6 grados 2 teta. La espectroscopia infrarroja (espectro PE, muestreo ATR) está caracterizada por (pero no restringida a) picos en el ca 3383, 1678, 1635, 1462, 845, 812 y 783 cm"1. La amplia banda en 3383 cm"1 es característica de grupos OH unidos a hidrógeno intermolecular, y es consistente con la estructura cristalina de rayos x para este material. DSC (Mettler Toledo DSC 12E, bandeja de aluminio, proporción de exploración 10°C/min, 20 - 220°C) muestra tres acontecimientos: una endotermia amplia inicial, ca de inicio 125°C, una endotermia aguda ca de inicio 165°C, y una endotermia amplia final ca de inicio 190°C. Estudios de absorción dinámica de vapor (sistemas de medición superficial DVS 1000) a 25°C no mostraron esencialmente ninguna pérdida o aumento de peso durante los 2 ciclos que cubren el intervalo 0-95% de RH, implicando estabilidad considerable. Método B Se agregó 4- [2-Pirrolidin-l-ilvinil] nicot inonitrilo (ejemplo 1) (20.00 g) a SG1.18 HC1 (60 mi) a temperatura ambiente, y a esta adición se enjuagó con una carga adicional de SG1.18 HC1 (20 mi) . La solución resultante fue calentada a 80°C durante 1 hora y mantenida a esta temperatura por 20 minutos. Después fue enfriada a 40°C y se agregó propan-2-ol (100 mi) durante treinta minutos. Se aplicó vacio y 96 mi del destilado fue extraído. Se realizó otra carga de propan-2-ol (100 mi), se reaplicó vacío y 63 mi del destilado fueron extraídos. La mezcla después fue enfriada a 20°C, agitada por 2.75 horas y el sólido recogido por filtración. El sólido fue lavado con 20 mi de propan-2-ol acuoso al 10%, y se formo en forma de pasta en el sínter con 30 mi de propan-2-ol acuoso al 10% y lavado con otros 20 mi de propan-2-ol acuoso al 10%. El sólido fue secado in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo, 18.47 g (92%) , los datos de RMN son como arriba en el ejemplo 3. Ejemplo 5 2, 7-Naftiridin-l-ol Método ? El ejemplo 1 (1.00 g, 1 equivalente) fue agregado a un frasco seguido por el 85% en peso de H3P04 (10 mi) y calentado a 90°C. Después de 35 minutos muestreados y analizados por LCMS pH 5.8, RT 1.38 min, (M+H)+ 147. Método B El ejemplo 1 (1.0 g) fue suspendido/disuelto en ácido acético glacial (3.88 mi) y agua (90.5 µ?, 1 equivalente), después se agitó a temperatura ambiente para la adición de 45% peso/volumen de HBr en AcOH (3.62 mi, 4.0 equivalentes) . La reacción después fue calentada a 40°C y muestreada en intervalos para el análisis por CLAR. Después de 4hrs 40 minutos la conversión fue completa, y se obtuvo un rendimiento de una solución al 73% del compuesto del titulo. Ejemplo 6 l-Cloro-2 , 7-naftiridina del hidrobromuro de
2, 7-Naftiridin-l-ol Oxicloruro de fósforo, 1.645 kg (2 volúmenes) se agregaron al ejemplo 2, 0.50 kg y la mezcla agitada como DMF, 20 g (0.1 mol equivalente) fue agregado a través de un embudo de goteo. La mezcla después fue hervida bajo reflujo por 3 horas. La parte superior del intercambiador de calor fue ventilada a través de un depurador lleno de sosa cáustica vía un depurador de gas lleno de aceite para extraer el HC1 desarrollado. La preparación fue enfriada a 20-25°C y muestreada por CLAR (sistema 2) comprobación de verificación antes de proseguir. Mientras que la reacción estaba en marcha, se agregaron a un segundo recipiente 3.65 kg de amoniaco 0.88, (8.3 volúmenes) y agua, 4.15 kg (8.3 volúmenes) . Esta mezcla fue enfriada posteriormente a -10°C y se agregaron 4.5 kg de acetato de etilo, (5 volúmenes) . El contenido del recipiente de reacción después fue apagado en el contenido del segundo recipiente, manteniendo la temperatura < 15°C. El enfriamiento fue apagado en el final de la adición y se permitió agitar la mezcla después de asentarse. Una vez que se había obtenido la capa orgánica, la fase acuosa fue extraída con más acetato de etilo, 4.5 kg (5 volúmenes) agregados vía el recipiente de reacción y la línea de conexión. Después de la segunda agitación y separación, se realizó un tercer lavado con acetato de etilo, 1.35 kg (2 volúmenes) se agregaron al recipiente de reacción y se enfriaron nuevamente a 0-5°C. Los licores acuosos entonces fueron agregados lentamente al recipiente de reacción que mantenía una temperatura interna <15°C hasta que fue completa. Después de la agitación la mezcla fue transferida a un recipiente de trabajo y los licores acuosos restantes y el acetato de etilo, 2.25 kg (3 volúmenes) fueron empleados como lavados en línea. El total fue agitado otra vez en el recipiente de trabajo antes de la tercera separación. Los licores acuosos fueron extraídos por cuarta vez con 4.5 kg de acetato de etilo (5 volúmenes) agregados al recipiente de trabajo vía el recipiente de reacción. Después de la cuarta separación, las soluciones de acetato de etilo combinadas fueron filtradas, lavadas nuevamente con agua (1 volumen), y después secadas con sulfato de magnesio (0.25 equivalentes en peso) . La suspensión fue filtrada y la torta inorgánica fue lavada con 0.45 kg de acetato de etilo adicional (2 x 1 volumen) . La extracción del solvente in vacuo proporcionó el producto crudo que era suficientemente puro para ser utilizado sin purificación corriente abajo, después de secarse in vacuo a 35-40°C para dar el compuesto del título como un sólido blanco mate (609 g, 95.1%) . La mezcla NB de l-cloro-2 , 7-naftiridina y l-bromo-2,7-naftiridina en una proporción de aproximadamente 90:10 Cl:Br de acuerdo a lo mostrado por CLAR (sistema 2) . Se reportaron datos para el l-Cloro-2 , 7-naftiridina . d? (CDC13) 9.76 (1H, s), 8.83 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.48 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.67 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.7 Hz) . LCMS pH 2.5 (ES+) RT 2.10 minutos, 165.2 (M+H)+. PF = 117.6°C. Ejemplo 7 l-Cloro-2 , 7-naftiridina del hidrato de hidrocloruro 2, 7-Naftiridin-l-ol Método A 108 mi de oxicloruro de fósforo, 170g (2 volúmenes) se agregaron al ejemplo 4, 60 g (que contiene -9% de agua por peso) . La mezcla entonces fue hervida bajo reflujo por 3.5 horas. La parte superior del intercambiador de calor fue ventilada a través de un depurador lleno de sosa cáustica vía un depurador de gas lleno de aceite para extraer el HC1 desarrollado. La preparación fue enfriada a 20-25°C y muestreada para una CLAR (sistema 2) que mostró que la reacción se había terminado. A la mezcla de reacción se agregaron 240 mi agregado de DCM, para ayudar a limpiar por dentro el recipiente. El reactor después se fijó a 5-10°C y la mezcla de reacción anterior se le agregó lentamente y cuidadosamente una mezcla de 480 mi de amoníaco 0.88 (8 volúmenes) y 480ml de agua (8 volúmenes), manteniendo la temperatura debajo de 15°C. Una vez que la capa orgánica se había separado, la fase acuosa fue extraída con más DCM, 240 mi los cuales también fueron utilizados para lavar por dentro el recipiente de reacción. Las capas orgánicas combinadas entonces fueron lavadas nuevamente con 180 mi de agua. La extracción del solvente ín vacuo proporcionó el producto crudo que era suficientemente puro para ser utilizado sin purificación corriente abajo, después de secarse in vacuo a 35-40°C para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco mate (47.5 g, 96.7%). d? (CDC13) 9.76 (1H, s), 8.83 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.48 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.67 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.7 Hz) . LCMS pH 2.5 (ES+) RT 2.10 minutos, 165.2 (M+H)+. PF = 118.1 - 119.8°C. Método B 1500 mi de oxicloruro de fósforo, 2469.5 g (2 volúmenes) se agregaron al ejemplo 4, 750 g (que contiene -9% de agua en peso) . La mezcla después fue hervida bajo reflujo por 2 horas. La parte superior del intercambiador de calor fue ventilada a través de un depurador lleno de sosa cáustica vía un depurador de gas lleno de aceite para extraer el HC1 desarrollado. La preparación fue enfriada a 20-25°C y muestreada para una CLAR (sistema 2) que mostró que la reacción se había terminado. A la mezcla de reacción se agregaron 4500 mi de DCM, para ayudar a lavar por dentro el recipiente. El reactor entonces fue fijado a 5-10°C y la mezcla de reacción anterior se agregó lentamente y cuidadosamente a una mezcla de 6375 mi de amoníaco 0.88 (8 volúmenes) y 6375 mi de agua (8 volúmenes), manteniendo la temperatura debajo de 15°C. Una vez que la capa orgánica había sido separada, la fase acuosa fue extraída con más DC , 2 x 1500 mi que también fue utilizado para lavar por dentro el recipiente de reacción. Las capas orgánicas combinadas entonces fueron lavadas con 3750 mi de agua. La solución de DCM resultante entonces fue destilada a presión atmosférica, con la extracción de ~6600 mi del solvente. Al recipiente de la destilación, se le agregaron 900 mi de acetonitrilo y la destilación continuó, con la extracción adicional de 900 mi adicionales del destilado. Este proceso fue repetido con otra adición de 900 mi de acetonitrilo y la extracción de 900 mi del destilado. Al residuo resultante, se le agregaron 3000 mi de agua durante un período de 30 minutos, manteniendo la temperatura interna anterior a 50°C. El lodo después fue enfriado gradualmente a 5°C mantenido en este punto por una hora y el sólido recogido por filtración, lavado con 1500 mi de agua. Después de secarse in vacuo a 35-40°C para dar el compuesto del título como un sólido blanco mate (526.5 g, 85.5%) . Pureza de CLAR > 99.8%. d? (CDC13) 9.76 (1H, s), 8.83 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.48 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.67 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.7 Hz) . LCMS pH 2.5 (ES+) , RT 2.10 minutos, 165.2 (M+H)+. PF = 118.1-119.8 °C . Ejemplo 8 l-Cloro-2 , 7-naftiridina del 2, 7-Naftiridin-l-ol
(procedimiento de cloración alternativo) Una mezcla de 1.0 g de 2 , 7-naftiridin-l-ol (ejemplo 5) (6.85 mmol) , 2.21 g cloruro de tetrabutilamonio (7.95 mmol) y 2.31 g de pentóxido de fósforo. (0.016 mol) en 15 mi de tolueno fueron agitados en un matraz de fondo redondo. La mezcla entonces fue hervida bajo reflujo por 4.5 horas. La preparación fue enfriada a 20-25°C y muestreada para CLAR
(sistema 2) la cual mostró que la reacción había cumplido aproximadamente 20%. El solvente de tolueno fue extraído de la masa sólida y la extracción del solvente in vacuo proporcionó el producto crudo que era suficientemente puro para ser utilizado sin purificación corriente abajo, después de secarse in vacuo a 35-40°C para dar el compuesto del título como un sólido blanco (200 mg, 17.8%) . d? (CDC13) 9.76 (1H, s), 8.83
(1H, d, J 5.7 Hz), 8.48 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.67 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J 5.7 Hz) . LCMS pH 2.5 (ES+) RT 2.10 minutos, 165.2 ( +H) + . PF = 118.1-119.8 °C . Ejemplo 9 l-Bromo-2 , 7-naftiridina directamente de la enamina Método A El ejemplo 1 (100 g) fue disuelto en 15-20 volúmenes de diclorometano (1.5 - 2.0 L) y enfriado a -5°C. A esta solución se le agregó bromuro de hidrógeno gaseoso. Durante el curso de la reacción se permitió calentar la mezcla hasta 20°C. La conversión fue supervisada por CLAR (sistema 2) y fue completa después de aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción después fue vertida en NaHC03 saturado, y las capas se separaron con la solución acuosa que era extraída además con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas después fueron secadas (MgS04) y después evaporadas hasta sequedad. 97.7 g de bromonaft iridina cruda (93%) fueron purificados por la recristalización del metanol/agua, después de secarse in vacuo a 35-40°C para dar el compuesto del título como un sólido marrón ligero (59.9 g, 57%) . d? (CDC13) 9.70 (1H, s) , 8.82 (1H, d, J 6.0 Hz), 8.46 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.63 (2H, t, J 5.3 Hz) . LC S pH 2.5 (ES+ ), RT 2.22 minutos, 211.1 (M+H)+. Método B El ejemplo 1 (1.0 g) fue suspendido/disuelto en ácido acético glacial (3.88 mi) y agitado a temperatura ambiente para la adición de 45% peso/volumen de HBr en AcOH (3.62 mi, 4.0 equivalentes) . La reacción después fue calentada a 40°C y muestreada en intervalos para el análisis por CLAR. Después de 30 minutos la conversión de enamina estaba completa, y un rendimiento de la solución de 68% del compuesto del título fue obtenido . Ejemplo 10 l-Cloro-2 , 7-naftiridina directamente de la enamina El ejemplo 1 (1.0 g) fue suspendido/disuelto en ácido acético glacial (3.65 mi) y agitado a temperatura ambiente para la adición de HC1 en AcOH (-5.3 M, 3.85 mi, 4.0 equivalentes) . La reacción después fue calentada a 40°C y muestreada en intervalos para análisis por CLAR. En 1 hr 50 minutos la conversión de la enamina estaba incompleta, pero un rendimiento de la solución de 13% del compuesto del titulo fue obtenido . Ejemplo 11 2, 6-Dicloro-4- ( 2-pirrolidin-l-ilvinil)nicotinonitrilo A un matraz se le agregó dimetilformamida dimet ilacetal (7.18 g, 1.1 equivalentes) y pirrolidina (6.39 g, 1.7 equivalentes) y la mezcla fue calentada a 95°C por dos horas. En este tiempo la reacción fue destilada hasta que la temperatura interna alcanzó 114°C y el aceite resultante fue almacenado bajo nitrógeno. A un matraz separado se agregaron 2 , 6-dicloronicotinonitrilo (10.05 g, 1.00 equivalentes) y propan-2-ol (10 mi), y a esta mezcla se le agregó el aceite del primer paso, junto con 10 mi adicionales de propan-2-ol. Esto provocó que la temperatura interna subiera hasta 45°C y que se formara un precipitado rojo. La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas, cuando el sólido fue aislado por filtración. La torta de filtración fue formada en forma de pasta con propan-2-ol (10 mi), lavada con propan-2-ol (10 mi) y secada in vacuo para producir el compuesto del titulo, 4.94 g (34%) . LCMS (pH 5.8), RT 4.17 minutos, [M+H]+ 268/270. Ejemplo 12 6, 8-Dicloro- [2, 7]naftiridin-l-ol A un frasco se agregó c.HCl (8ml), al cual se le agregó el ejemplo 11 (1.00 g) y la adición fue lavada con c.HCl (2ml) . La reacción fue calentada a 60°C por 90 minutos y después se le permitió enfriarse a temperatura ambiente. El sólido fue aislado por filtración, lavado con agua (2 mi) y secado in vacuo para dar el compuesto del titulo, 0.25 g (31%) . LCMS (pH 5.8), RT 2.34 minutos, [M+H]+ 215/217. Ejemplo 13 [2, 7]naftiridin-l-ol A un matraz se le agrego el ejemplo 12 (0.20 g, 1.00 equivalentes), 5% Pd/C (0.02g, 10 % en peso) , acetato de sodio (0.31 g, 4.1 equivalentes) y metanol (10 mi) . Este después fue agitado a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno por 22 1/4 horas. La reacción fue filtrada con Celite© y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue repartido entre DCM (10 mi) y agua (5 mi) y la capa acuosa extraída con DCM (2x5ml) . Los orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados y concentrados bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 0.09g (64%) . LCMS (pH 5.8), RT 1.38 minutos, [M+H]+ 147. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.