DE2024389A1 - Neue Benzofuranderivate, ihre Hertellung und die diese enthaltenden Arzneimittel - Google Patents

Neue Benzofuranderivate, ihre Hertellung und die diese enthaltenden Arzneimittel

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DE2024389A1
DE2024389A1 DE19702024389 DE2024389A DE2024389A1 DE 2024389 A1 DE2024389 A1 DE 2024389A1 DE 19702024389 DE19702024389 DE 19702024389 DE 2024389 A DE2024389 A DE 2024389A DE 2024389 A1 DE2024389 A1 DE 2024389A1
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Daniel Thiais Val-de-Marne; Moutonnier Claude Paris; Messer Mayer Naoum Bievres Essonne; Farge (Frankreich )
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Rhöne-Poulenc S.A., Paris
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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpf.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
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BRAUHAUSSTFtASSE 4/1Il
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RHONE-POULENC S.A., Paris/Frankreich
isssBssssasssssssaai
Neue Benzofuranderivate, ihre Herstellung
und die diese enthaltenden Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzofuranderivate der allgemeinen Formel
(D
C6H5 - CO
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis. 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, sowie die Herstellung dieser Verbindungen und die diese enthaltenden Arzneimittelzusammensetzungen.
009848/1971
Erfindungsgemäss können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I durch Cyclisierung einer Säure der allgemeinen Formel
OH
C6H5 - CO -
- CH - COOH
(II)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Cyclisierung durch Erhitzen der Säure der allgemeinen Formel II in Essigsäureanhydr-ic in Anwesenheit von Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 40 und 1000C vorgenommen.
Die Produkte der allgemeinen Formel II, für welche R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, können durch Entmethylierung eines Produkts der allgemeinen Formel
OCH,
C6H5 - CO -
-CH- COOH
(in)
in der R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, erhalten werden.
009848/1971
Die Reaktion wird durch Erhitzen des Produkts der Formel III in wässrigem saurem Medium durchgeführt.
Die Produkte der allgemeinen Formel III können durch Oxydation eines Produkts der allgemeinen Formel
OCH,
-CH - COOH
(IV)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach den üblichen Methoden zur Oxydation einer Methylengruppe zur Carbonylgruppe erhalten warden.
Die Produkte der allgemeinen Formel IV können durch Hydrolyse und anschliessende Methylierung eines Produkts der allgemeinen Formel
-R-
(V)
C6H5 - CH2
in der R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise durch Erhitzen eines Produkts der allgemeinen Formel V in alkalischem Medium und anschliessende Behandlung mit einem Methylierungsmittel, erhalten werden.
Ό 09848/1971
Die Produkte der allgemeinen Formel V können nach allen Methoden, die die Umwandlung einer Säure der allgemeinen Formel
-R,
-COOH
(VI)
- CH
In der R- die oben angegebene Bedeutung besitzt, zum Lacton der allgemeinen Formel V ermöglichen, erhalten werden.
Die Säure der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise über ihr Halogenid in das Azid der allgemeinen Formel
-^1
■ CON,
(VII)
C6H5 - CH2
in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, übergeführt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen mittels Natriumazid bei einer Temperatur in der Nähe von 1O°C vorgenommen.
Das Azid der allgemeinen Formel VII kann in ein Carbamat der allgemeinen Formel
009848/1971
(VIII)
__NH - COOR,
in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und Rg. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Erhitzen in einem Alkohol der allgemeinen Formel Rg-OH übergeführt werden.
Das Carbamat der allgemeinen Formel VIII kann durch Erhitzen in konzentriert mineral -raurem Medium in das Lacton der allgemeinen Formel V übergeführt werden·
Die Säuren der allgemeinen Formel VI können durch Verseifung eines entsprechenden Esters nach den Üblichen Verseifungsmethoden erhalten werden.
Die Ester der allgemeinen Formel
-B.
.COOR
- CH
IX)
die oben angegebene Bedeutung besitzt und R, einen
in der
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, können durch Cyclisierung eines Produkts der allgemeinen Formel
00 9 84 8/1971
C6H5
O-CH-COOR, CO-R1
(X)
in der R- und R-. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise durch Erhitzen in PoIyphosphorsäure bei einer Temperatur in der Nähe von 100°C, erhalten werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel X können durch Umsetzung von 2-Hydroxydiphenylmethan mit einem halogenierten ß-Keto-.ester der allgemeinen Formel
CO
- CHCl - COOR,
(XI)
in der R- und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, "erhalten werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel III, für welche R- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können aus 3-Benzoyl-2-methoxyphenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
OCH,
C6H5 - CO-
CN I - C - COO Rc
R1
(XII)
in der Rh und R1- gleiche oder voneinander verschiedene Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, nach den üblichen Methoden der Hydrolyse und Decarboxylierung von Cyanessigsäureestern hergestellt werden.
009848/1971
Die J-Benzoyl^-methoxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel XII können durch Alkylierung eines 3-Benzoyl 2-methoxyphenylessigsäurederivats der allgemeinen Formel
OCH
C6H5 -CO-
CN
- CH - COO Rc
(XIII)
in der Re die oben angegebene Bedeutung besitzt, mittels eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
- Y
(XIV)
in der R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom, bedeutet, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumäthylat, erhalten werden. *
Die Produkte der allgemeinen Formel XIII können aus 3-Benzoyl-2-methoxyphenylacetonitril der Formel .
OCH
C6H5 - CO
-CH2 -CN
(XV)
nach den üblichen Methoden der Carbalkoxylierung von Nitrilen, die ein aktives Wasserstoffatom enthalten, hergestellt werden.
0 0 9848/1 971
-8_ 202A389
Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Alkylcarbonats der allgemeinen Formel
R5-O-CO-O - R5 (XVI)
in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumäthylat oder -amid, durchgeführt.
Das 5-Benzoyl-2-methoxyphenylacetonitril der Formel XV. kann aus 3-Halogenmethyl-2-methoxybenζophenonen der allgemeinen Formel
- CO - S- On - CH2 - Hai
(XVII)
in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet, nach den üblichen Methoden zur überführung eines Halogenderivats in das entsprechende Nitril erhalten werden.
Die 3-Halogenmethyl-2-methoxybenzophenone der allgemeinen Formel (XVIl) können aus 2-Methoxy-3-methylbenzophenon nach den üblichen Methoden zur Halogenierung von Seitenketten aromatischer Derivate erhalten werden.
Wenn in der allgemeinen Formel II das Symbol R ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann das entsprechende Produkt aus 3-Benzoyl-2-methoxyphenylacetonitril nach den üblichen Methoden zur überführung eines Nitrils in die entsprechende Säure und eines Methoxyrests in einen Hydroxylrest erhalten werden. Es
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ist vorteilhaft, das Nitril in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, zu erhitzen. ■"-.-■
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als antilnflammatorische Mittel wirksam.
Bei Verabreichung auf oralem Wege haben sie eine entzündungshemmende Wirksamkeit bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg beim Meerschweinchen und bei Dosen zwischen 0,5 und 15 mg/kg bei der Ratte gezeigt. ·
Bei Verabreichung auf Intravenösem Wege haben sie eine Antibradykininwirksamkelt beim Meerschweinchen bei Dosen zwischen 0,015 und 1 mg/kg gezeigt.
In der Humantherapie werden die erfindungsgemässen Produkte insbesondere zur Behandlung von Arthrosen, chronischem | entzündlichem Rheumatismus, extraartikulärem Rheumatismus, neuro- ™ muskulären Algien und Gicht verwendet. Sie können auch in der Phlebologie und Traumatologie verwendet werden*
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu beschränken. .
Beispiel 1 ·
Zu einer Suspension von 17,9 ß J-Benzoyl^-hydroxyphenyl- . essigsäure in 14,3 g Essigsäureanhydrid setzt man 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt 10 Minuten bei 50 bis 60°C. Die j5-Benzoyl-2-hydroxyphenylessigsäure löst sich. Dann fällt ein Produkt aus. Man giesst in 200 cm
00 98A 8/197 1
Wasser und rührt 30 Minuten. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 450 cm·' Wasser und erhält 16 g eines Produkts vom F » 1250C, das man durch Umkristallisation aus 195 cnr Äthanol reinigt. Man erhält so 14,2 g 2-0xo-7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofüran vom P » 0
Die als Ausgangssubstanz verwendete 3-Benzoyl-2-hydroxyphenylessigsäure kann auf folgende Weise hergestellt werdeni
Man erhitzt ein Gemisch von I98, g (3i-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-acetonitril, 600 cnr konzentrierter Schwefelsäure und 600 cnr Wasser 1 Stunde unter Rückfluss. Dann setzt man 1,5 Wasser zu und extrahiert mit 2 1 Äthyläther. Man extrahiert die Ätherlösung mit 1,5 1 4n-Natronlauge. Man behandelt die alkalische Lösung mit 50 g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 1In-Salzsäur«» an. Es scheidet sich ein öl ab. Man extrahiert mit 2 1 Methylenchlorid, Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 107 g eines gelben Öls, das aus einem Gemisch von 3-Benzoyl-2-hydroxyphenylesslgsäure und 3-Benzoyl-2-methoxyphenylessigsäure besteht.
Man erhitzt 20 g des obigen Gemische mit 200 cnr wässriger 48 #iger Bromwasserstoffsäure in 200 cnP Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Dann setzt man 300 cnr Wasser zu» Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert. Man wäscht mit 300 cm·^ Wasser. Man erhält 1? g eines Produkts, das man aus 110 cnr Benzol umkristallisiert. Man erhält so 12#5 g 3-Benzoyl-2-hydroxyphenylessigsäure vom P = 154°C.
Das (3-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-acetonitril wird auf folgende Weise hergestellt:
009848/197
Man löst 509 g ^-Brommethyl-S-methoxybenzophenon in 11. Dioxan. Man setzt eine Lösung von 246 g Natriumcyanid in 1 1 Wasser zu. Man erhitzt 2 1/2 Stunden unter Rückfluss. Man extrahiert mit 2,5 1 Äthyläther. Man trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Dann engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 410 g eines braunen Öls. Man reinigt dieses durch Destillation unter vermindertem Druck. Man. erhält so I98 g (2-Methoxy-j5-benzoylphenyl)-acetonitril vom KpQ ,- = 1970Ci.
Das 5-Brommethyl-2-methoxybenzophenon wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 277 g 2-Methoxy-3-methylbenzophenon in 1 1 Ä'thylenbromid'. Man erhitzt zum Rückfluss und gibt innerhalb von 1 1/4 Stunden 267 g Brom in Anwesenheit von ultraviolettem Licht zu. Man setzt das Erhitzen zum Rückfluss 30 Minuten fort. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so in quantitativer Ausbeute 3-Brommethyl-2-methoxybenzophenon, das in roher Form verwendet wird.
Das 2-Methöxy-3-methylbenzophenon kann nach H, RICHTZENHAIN
und P. NIPPUS, Ber., 82, 4o8# (1949) hergestellt werden. '
Beispiel 2
Man setzt 5 cnr konzentrierte Schwefelsäure zu einer Suspension von 38 g 2-O-Be'nzoyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure in 250 enr Essigsäureanhydrid zu» Die Säure löst sich. Man erhitzt 10 Minuten bei 500C und giesst dann in 1,5 1 Eiswasser unter Rühren ein. Es scheidet sich ein öl ab, das anschllessend kristallisiert.
Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 750 cnr Wasser und erhält so 33>4 g eines Produkts vom P = 7O0C.
00 98Λ 8 / 1 9 7 1
Man löst dieses Produkt in 300 cnr Methylenchlorid und chromatographiert an 300 g Kieselsäure, Man eluiert mit 3 1 Methylenchlorid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Man erhält 27,6 g eines kristallinen Rückstands.
Man reinigt 21,6 g dieses Produkts durch Umkristallisation aus einem Gemisch von 120 cnr Äthyläther und 200 cm-5 Isopropyläther.
~ Man erhält so 13>1 g 2-0xo-3-methyl-7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran vom F = 74°C.
Die als Ausgangssubstanz verwendete 2-(3-Benzoyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 19,4 g 2-(3-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-propionsäure, 190 cnr wässriger 48 $iger Bromwasserstoff säure und 190 cnr Essigsäure I7 Stunden unter·Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, setzt 100 cnr Methanol und 100 cm-5 4n-Natronlauge zu und er-φ hitzt 1 Stunde unter Rückfluss.
Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man setzt 250 cnr Wasser zu und behandelt die alkalische Lösung mit 3 g Entfärbungskohle. Dann säuert man sie durch Zugabe von 12n-Salzsäure auf pH 1 an. Es scheidet sich ein öl ab, das mit 900 cnr Isopropyläther extrahiert wird. Man wäscht die ätherische Lösung mit 100 cnr Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, Man behandelt mit 3 g Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 16,8 g eines gelben Öls, das man durch Kristallisation aus einem Gemisch von 60 cnr Isopropyläther und 90 cnr5 Petroläther (Siedebereich: 40 bis 650C) reinigt. Man erhält so 13 g 2-(3-Benzoyl-2-hydroxyphenyl)-propion-
0 0 9 8 4 8/ 1971
säure vom F = 102 C.
'Die 2-(j5-Benzoyl-^2-methoxyphenyl)-propionsäure wird auf folgende Weise hergestellt;
Man löst 19,5 g 2-(3-Benzyl-2-methoxyphenyl)-propionsäure in 722 cnr n/10-Natronlauge. Man setzt 1 1 Wasser zu und gibt innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 45,6 g Kaliumpermanganat in 1,9 1 Wasser zu. Man rührt 16 Stunden bei 200C5 säuert das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 200 cnr 4,5n-Schwefeisäure an und setzt dann 50 g Natriummetabisulfit
■■"■■■' "5
zu. Man extrahiert dreimal mit insgesamt 900 cnr Methylenchlorid und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man behandelt mit 5g Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 19,4 g 2-(3-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-propionsäure vom F = 124°C.
Die 2-(J-Benzyl-^-methoxyphenyl)-propionsäure wird auf folgende V/eise hergestellt:
Man erhitzt ein Gemisch von 18,1 g 2-0xo-3-rnethyl-7-benzyl-2,3-dihydrobenzofuran, 76 cnr 4n-Natronlauge und 225 cnr Wasser zum Rückfluss. Dann setzt man gleichzeitig Innerhalb von 1 Stunde 77 g Dimethylsulfat und 152 cnr 4n-Natronlauge zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemische zwischen 50 und 800C hält. Dann erhitzt man'3 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt ab und säuert das Reaktionsgemisch dann durch Zugabe von 300 cnr 4n-Salzsäure an. Man extrahiert dreimal mit insgesamt 450 cnr Kthyläther, trocknet die Ätherextrakte Über wasserfreiem Natriumsulfat, behandelt sie dann mit 3 g Ent- · färbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 19,5 g 2-(3-Benzyl-2-methoxyphenyl)-propionsäure in Form eines Öls.
00984 8/1971
- 14 - 202A389
Das 2~0xo-3-raethyl-7-benzyl-2,3~dihydrobenzofuran wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhitzt 63 g 2-Äthoxycarbonylamino-3-methyl--7-benzyl benzofuran in 450 enr 12n-Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt ab und extrahiert dreimal mit insgesamt
1,5 1 Äthyläther. Man trocknet die Ätherlösungen über wasserfreiem Natriumsulfat und behandelt dann die Lösung mit 3 g Entfärbungskohleo Nach Filtrieren und Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man 52*8 g eines kristallinen Rückstands, aen man durch Umkristallisieren
aus 200 cnr Cyclohexan reinigt. Man erhält so 34 g 2-Oxo-2-methyl-7-benzyl-2s3-dihydroben-zofuran °
Das 2-Äthoxycarbonylamino-3-wiethyl~7~benzy-lbenzofuran wird auf folgende Weise hergestellts
Man erhitzt eine Lösung von 48 g 2-Azidocarbonyl~3-n*ethyl« 7rab©üsylbenzofuran in 500 cnr Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss, Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur
Trockne ein und erhält 52 g 2-Äthoxyca£>bonylamino-3-niethyl--7-benzylbenzofuran vom-F = 116 bis 1170C0
Das 2~Azidocarbonyl-3-methyl«7-'berazylbenzQfuran wird auf folgende Weise hergestellt 1
Man löst 51 Λ S, S-Chlorcarbonyl-^-niethyl^-benzylbenzofuran. in 900 cnr Aceton. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von 1 Stunde unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemische bei 1O0C zu einer Lösung ¥on 13 g Natriumazid in 480 cssr5
Wasser zugegebene Es kristallisiert ein Produkt anaso Man setzt dann 2 1 Wassei? zu und filtriert die Kristalle abe Mach Waschen der·Kristalle mit 1 1 Wasser unä anschliessendem Trocknen an der Luft erhält man 48 g 2-Äsidoearbonyl-3-methyl-7~
benzylbenzofuran vom P s 88eCe
Das 2-Chlorcarbonyl-3-methyl-7-benzylbenzofuran wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhitzt 127,6 g 2-Carboxy-3-methyl-7-benzylbenzofuran in 350 cnr Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Dann setzt man 200 cnr Benzol zu und engt erneut unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 125 g 2-Chlorcarbonyl-3-niethyl-7-benzylbenzofuran vom F = 78°C.
Das 2-Carboxy-3-methyl-7-benzylbenzofuran wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhitzt ein Gemisch von 28 ,3 g 2-Kthoxycarbonyl-3-methyl-7-benzylbenzofuran, 2 1 Äthanol und 120 cnr 10n-Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne ein, setzt 2 1 Wasser zu und extrahiert dreimal mit insgesamt 900 cnr Isopropyläther. "
Man säuert die alkalische wässrige Lösung durch Zugabe von 200 cnr konzentrierter Salzsäure (d = 1,19) an. Es scheidet sich ein öl ab. Man extrahiert das öl mit 2,1 1 Methylenchlorid und trocknet die Methylenchloridextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Behandlung mit 30 g Entfärbungskohle, Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne erhält man 315 g eines kristallinen Rückstands, den man durch Umkristallisieren aus 800 cnr Acetonitril reinigt. ·
Man erhält so 102 g 2-Carboxy-3-methyl-7-benzylbenzofuran vom F =
Durch Einengen der Mutterlaugen auf ein Drittel ihres Volumens erhält man eine weitere Fraktion von 45 g 2-Carboxy-3-methyl-7-benzylbenzofuran vom F = 174°C.
Das 2-Äthoxycarbonyl-3-methyl-7-benzylbenzofuran wird auf folgende V/eise hergestellt:
009848/ 1971
Man erhitzt ein Gemisch von J50O g Äthyl-α- (2-benzylphenoxy) acetylacetat und 3 kg Polyphosphorsäure 2 Stunden unter Rühren auf 10O0C. Dann giesst man in 15 1 Eiswasser, extrahiert mit 6 1 Isopropyläther, wäscht die organische Lösung dreimal mit insgesamt 2 1 Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man behandelt mit 50 g Entfärbungskohle, filtriert und engt dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 298 g 2~Ä"thoxycarbonyl-;2-methyl-7- · benzylbenzofuran in Form eines Öls.
Das Kthyl-a-(2-benzylphenoxy)-acetylacetat wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst y$K g 2-Hydroxydiphenylmethan in 2,5 1 Dimethylformamid. Man setzt unter Stickstoff innerhalb von 1 Stunde 80,5 g mit Bayolöl imprägniertes Natriumhydrid (Hydridgehalt: 54 %) zu. Man erhitzt zum Rückfluss, setzt dann 298- g Äthyl-achloracetylaceta't zu und hält 1 1/2 Stunden unter Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein und setzt eine Lösung von 200 cnr konzentrierter Schwefelsäure in 1,5 Wasser zu. Man extrahiert dreimal mit insgesamt 2,5 1 Methylenchlorid und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfatβ Nach Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne erhält man 675 g eines braunen Öls«
Man löst dieses öl in 600 cnr Cyclohexan und chromatographiert an 2 kg Kieselsäure„ Man eluiert mit Benzol und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 10 1, die man unter vermindertem Druck zur Trockne einengt« Man erhält so 513 g Äthyl-α-(2-benzylphenoxy)-äthylacetat in Form eines Öls,
Das 2-Hydroxydlphenylmethan wird nach CLAISEN, Anne Chem., 442, 210 (1925) hergestellt.
Das Äthyl-a-chloracetylacetat wird nach W.R. BOEHME, Org. Synth., 22» 45 (195?) hergestellt.
009848/1971
Die die Derivate der allgemeinen Formel I in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder Umhüllungsmittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rectalem oder parenteralem Wege, oder in Form von Pomaden oder Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist die erfindungs- " gemässe Wirksubstanz mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B, Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netz- (| mittel, Süssstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erflndungsgemässen Zusammensetzungen zur Verabreichung auf parenteralem Wege können wässrige oder nichtwässrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthy-, lenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Ä'thyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. ·
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Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen„ Sie können auch in Form von sterilen Zusammensetzungen zubereitet sein, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in ste'rilem Wasser oder irgendeinem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden.
Die Zusammensetzungen zur Verabreichung auf rectalem Wege sind Suppositorien, die ausser der Wlrksubstans Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen Wirkung,, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer abo In der Klinik kann man beim Menschen tägliche Dosen zwischen 100 und 1000 mg Wirksufostanz bei einem Erwachsenen verwendenβ
Beispiel A
Man stellt Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg der folgenden Zusammensetzung hers
2-0xo»7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran - 50 mg
Stärke 120 mg
kolloidale Kieselsäure 2? mg
Magnesiumstearat 3 ®g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1L Benzofuranderivate der allgemeinen Formel
    -R =0
    C6H5 - CO
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet,
    2. S-Oxo-T-benzoyl^jjJ-dihydrobenzofuran.
    5. 2-Oxo-3-methyl-7~benzoyl-2,;5-dihydrobenzofuran.
    4. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
    OH
    C6H5 -CO-
    - CH - COOH
    in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, cyclisiert.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung durch Erhitzen in Essigsäureanhydrid
    in Anwesenheit von Schwefelsäure vornimmt.
    00 9848/197 1
    6. Entzündungshemmende Arzneimittelzusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem der Produkte nach Anspruch 1 als Wirksubstanz in reiner Form .oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder Umhüllungsmittel.
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