JPH01193282A - Ｌｌ−ｅ３３２８８の二イオウ類似体 - Google Patents

Ｌｌ−ｅ３３２８８の二イオウ類似体

Info

Publication number
JPH01193282A
JPH01193282A JP63272006A JP27200688A JPH01193282A JP H01193282 A JPH01193282 A JP H01193282A JP 63272006 A JP63272006 A JP 63272006A JP 27200688 A JP27200688 A JP 27200688A JP H01193282 A JPH01193282 A JP H01193282A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tables
formulas
divalent
group
mathematical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP63272006A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2720933B2 (ja
Inventor
William James Mcgahren
ウイリアム・ジエイムズ・マクガレン
Martin Leon Sassiver
マーチン・レオン・サシバー
George A Ellestad
ジヨージ・エイ・エレスタッド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of JPH01193282A publication Critical patent/JPH01193282A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2720933B2 publication Critical patent/JP2720933B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質を非置換または置換アルキルメルカ
プタンと反応させることによって調製される、ＬＬ−Ｅ
３３２８ｇ複合体のジサルファイド類似体α８、Ｃ１、
Ｃ８、ａいβ１、β２、γ、およびδ成分ならびにＢＢ
Ｍ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０
６、ＰＤｌ１４７５９、ＰＤ　　１１５０２８、ＣＬ−
１５７７Ａ。
ＣＬ−１５７７８１ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７
ＥおよびＣＬ１７２４抗生物質のジサルファイド類似体
である。
背景として、ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として集合的に
知られている、抗菌剤および抗腫瘍剤の族は、１９８７
年１月３０日に提出された、同時係属米国特許出願第０
０９．３２１号に記載されており、そして本発明のニイ
オウ抗腫瘍剤を調製するために使用する。本願は、ＬＬ
−Ｅ３３ｇ８８複合体、その成分、すなわち、ＬＬ−Ｅ
３３２８８ａ１−Ｂｒ、ＬＬ−Ｅ３３２８８ａｔ−１，
ＬＬ−Ｅ３３２８８ａｚ　　Ｂｒ、ＬＬ−Ｅ３３２８８
α２−！、ＬＬ−Ｅ　３３２８８　ａｓ−Ｂ　ｒ％ＬＬ
−Ｅ３３２８８α、−１，ＬＬ−Ｅ３３２８８σ。
−Ｂｒ％ＬＬ−Ｅ３３２８８β、−Ｂｒ、ＬＬ−Ｅ３３
２８８βｌ−Ｉ、ＬＬ−Ｅ３３２８８β、−Ｂ　ｒ、　
ＬＬ−Ｅ　３３２８８β、−Ｉ、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ
、−ＢｒＳＬＬ−Ｅ３３２８８β、−ｒおよびＬＬ−Ｅ
３３２８８δ１−１１およびマイクロモノスポラ・エキ
ノスポラ種カリケンシス規な菌株またはその天然の突然
変異または誘導された突然変異を利用する好気的発酵に
よって、それらを生産する方法を記載する。これらの提
案する構造は、下表１に再び記載し、ここでＷはＣＨ。
５ＳＳ−に結合する分子の残部である。
本発明のニイオウ類似体は、ある種の他の抗生物質、す
なわち、次のものから、また、調製される： ｌ）ニスペラマイシン（Ｅｓｐｅｒａｍａｉｃｉｎ）、
効力のある抗腫瘍剤の新規なりラス。１１物理化学的デ
ータおよび部分的構造。Ｍ、コニシ（Ｋｎｉｓｈｉ）ら
、ジャーナル・オン・アンチビオチフス（Ｊ、Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ）、３旦、１６０５　（１９８５）、新
規な抗ＵＳ抗生複合体。Ｍ、コニシ（Ｋｎｉｓｈｉ）ら
、英国特許出願ＧＢ２，１４１．４２５Ａ、１９８４年
５月１５日。
２）新規な抗腫瘍抗生物質、ＦＲ−９００４０５および
ＦＲ−９００４０６，Ｉ。産生菌株の分類学。Ｍ、イワ
ミ（Ｉｗａｍｉ）ら、ジャーナル・オプ・アンチビオチ
フス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｒｃｓ）、３Ｂ、８３５　
（１９８５）、新規な抗腫瘍剤抗生物質、ＦＲ−９００
４０５およびＦＲ−９００４０６，Ｉ　Ｉ、産生、分離
、特性づけおよび抗腫瘍活性。Ｓ、キヨト（Ｋｙｏｔｏ
）ら、ジャーナル・才プ・アンチビオチフス（Ｊ。
Ａｎｔ　１ｂｉｏｔ　１ｃｓ）、３８．３４０（１９８
５）。
３）ＰＤ　　１１４７５９およびＰＤ　　１１５０２８
、驚くべき効能をもつ抗腫瘍抗生物質。Ｉ。
分離および特性づけ。Ｒ，Ｈ，プンゲ（Ｂｕｎｇｅ）ら
、ジャーナル・オン・アンチビオチフス（Ｊ。
Ａｎｔ　１ｂｉｏｔ　１ｃｓ）、３７．１５６６（１９
８４）。新規な抗腫瘍抗生物質ＰＤ　　１１４７５９お
よび関連する誘導体の生物学的および生化学的活性。Ｄ
、Ｗ、フライ（Ｆｒｙ）ら、インベスチゲイショナル・
ニュー・ドラグ（Ｉ　ｎｖｅ　ｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ
　　Ｎｅｗ　　Ｄｒｕｇ）、４．３　（１９８６）。
４）ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙａｓｓ）
種ＡＴＣＣ３９３６３によって生成される新規な抗生複
合体ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、欧州特許出
願０，１３２，０８２．Ａ２号。
５）ＣＬ−１５７７ＤおよびＣＬ−１５７７Ｅ抗生抗生
化合物、それらの産生および使用。米国特許第４．５３
９．２０３号。
６）ＣＬ−１７２４抗生抗生化合物、それらの産生およ
び使用。米国特許第４，５５４，１６２号。
上の引用例に記載されるＢＢＭ−１６７５、ＦＲ−９０
０４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ１１４７５９、Ｐ
Ｄ　　１１５０２８、ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７
７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ。
ＣＬ−１５７７ＥおよびＣＬ１７２４に関する情報のす
べては、引用によってここに加える。
表１に開示する構造から理解できるように、ＬＬ−Ｅ　
３３２８８複合体のＣ３、Ｃ２、ａｌ、ｕいβ１、β、
、γ１およびδ成分、ならびにＢＢＭ−１６７５、ＦＲ
−９００４０５、ＦＲ−９００４０６、ＰＤ　　１１４
７５９、ＰＤ　　１１５０２８、ＣＬ−１５７７ＡＳＣ
Ｌ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−１５７７Ｅ
およびＣＬ１７２４抗生物質の各々は、それらの構造中
にアリルトリサルファイド基を含有する。
上に列挙した抗生物質のいずれかと、非置換または置換
アリールまたはアリールメルカプタンと反応させると、
メチルバーチオレートアニオンがトリサルファイド部分
から置換して、下の安定なジサルファイド類似体が生成
する（反応図Ｉ）ことが、今回、発見された。
反応図Ｉ 表Ｉの化合物は、反応図■に従いチオール含有有機分子
を使用して転化して、それら自体の権利において抗菌剤
および抗癌剤として有用な新規な組成物を生成し、ここ
でＷ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１、ＲいＲａ　、Ｒａ　、Ｒｔ　
、Ｒｘ’、Ｒ３’、Ｒ，１、Ａｒ、、Ａｒ、およびＸは
上に表！定義したとおりであり、ｓｐは直鎖状もしくは
分枝鎖状の二価の（Ｃ１−０１、）基、二価のアリール
またはへテロアリール基、二価の（Ｃｒ　ｃ＋ｓ）シク
ロアルキルまたはへテロシクロアルキル基、二価の（Ｃ
ｒｃｒａ）アリールアルキルまたはへテロアリールアリ
ール基、二価の（Ｃｒ　　Ｃｒ　ａ　）シクロアルキル
アルキルまたはへテロシクロアルキルアルキル基、また
は二価の（Ｃ３ｃ１，）不飽和アルキル基であり、Ｑは
水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボ
キシル、カルボキシアルデヒド、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、チオール、低級アルキルジカルボキシル、ｃＯ
ＮＨＮＨ！、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ，、Ｎ　ＨＣＳ　Ｎ　
ＨＮ　Ｈｘ、または−〇ＮＨ，であり、ただしｓｐがエ
チリジンであるとき、Ｑは水素であることはできない。
例として、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−Ｉとメチルメルカ
プタンとのアクリロニトリル中の反応は、新規な抗腫瘍
化合物ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−Ｉを生成し、この化合
物は、また、上の特許出願中に記載した好気的発酵条件
下に産生される。
上の反応はＬＬ−Ｅ３３２８８抗生物質のヨウド誘導体
に限定されない。例えば、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−Ｂ
ｒを使用すると、生成物はＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−Ｂ
ｒであり、そして、事実、任意のＥ３３２８８ブロモ抗
生物質のジサルファイドブロモ類似体は同様な条件下に
生成する。
メチルメルカプタンとの反応後の２つの前述の抗生物質
の提案する構造は、次に記載する。
ＲｃＨ，、Ｘ−Ｉ−ＬＬ３３２８８γ、１Ｒ＝ＣＨｓ、
Ｘ−Ｂｒ”ＬＬ３３２８８γ、８′ジサルファイド類似
体への転化は表Ｉに列挙した化合物とメチルメルカプタ
ンとの反応にまった〈限定されず、広範な種類のチオー
ル含有有機分子とともに使用して新規な抗腫瘍剤および
抗菌剤を生成することができる。そのうえ、反応からの
生成物それら自体は、新しく導入された側鎖ないでさら
に転化して、生物学的活性をもつなおさらに新規な化合
物を生成することができる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤および抗菌剤としてのそれ
らの用途に加えて、細胞レベルにおいて抗癌活性の新し
いモードを評価するために有用である。上に列挙した出
願および特許に記載される天然に誘導される抗生物質は
、それらの細胞内の局在化を適切に描写できるように、
十分に強い発色単位を含有しない。細胞の発色団によっ
て不明瞭とならない電磁波の領域の光を吸収または放つ
発色単位をさらに含有する、チオール含有分子と、自然
のトリチオメチル誘導体を、反応させると、二本ｌ１ｌ
ＤＮＡ配列の破壊およびこのクラスの化合物の細胞の局
在化を研究するために有用な道具を発生させることがで
きる。同様に、この反応による放射線標識の導入は本発
明の範囲内である。こうして、例えば、ＬＬ−Ｅ３３２
８８γ、−１を７−（２−チオエチルアミノ）−２−メ
チルクマリンと反応させると、紫外線を照射すると強い
蛍光を発生する誘導体が得られ、これにより細胞の隔室
内の化合物の探索が可能となる。
本発明のこの実施態様において、表Ｉの化合物を、チオ
ール含有有機分子で、反応図■に従い、転化して分子プ
ローブとしてさらに有用な、新規な組成物を生成し、こ
こでＷ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、ＲＩｌ、ＲＩ、Ｒ’
ｌ、Ｒ，ｌ　、Ｒ３’　、Ｒ４′、Ａｒ＋、Ａｒ、およ
びＸは上に表Ｉ定義したとおりであり、Ｓｐは直鎖状も
しくは分枝鎖状の二価の（Ｃｒ　　Ｃｒｓ）基、二価の
アリールまたはへテロアリール基、二価の（Ｃｒｃｒａ
）シクロアルキルまたはへテロシクロアルキル基、二価
の（Ｃｒｃ１ｍ　）アリールアルキルまたはヘテロアリ
ールアリール基、二価の（Ｃｒ　ｃｒ　ｓ　）シクロア
ルキルアルキルまたはへテロシクロアルキルアルキル基
、または二価の（Ｃｚ　　Ｃｒａ）不飽和アルキル基で
あり、Ｑはジベンゾオキサジン、ローダミン、カルボス
チリル、クマリン、フルオレセイン、またはアクリジン
の非置換または置換の蛍光性根、あるいは３Ｈ，”ＣＳ
”Ｓ、または３２Ｐの放射線標識をその構造の一部とし
て含有する置換基である。
本発明の化合物は抗菌剤として活性である。それらの生
体外抗菌活性を、標準の寒天希釈法によって、ダラム陽
性菌およびダラム陰性菌のスペクトルにたいして決定し
た。２倍の減少する濃度の抗生物質を含有するムエラー
ーヒントン寒天をペトリ皿中に注ぎいれＩ；。寒天の表
面に、１〜５Ｘ１０４コロニ一形成単位のバクテリアを
、ステイーアーズ（Ｓｔｅｅｒｓ）反復実験装置によっ
て接種した。はぼ３６°Ｃにおいて約１８時間のインキ
ュベーション後、バクテリア菌株の増殖を阻害する化合
物の最低濃度を、その菌株ついての最小阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）として記録した。結果を表ＩＩに記載する。
前述のジサルファイド類似体は、活性な抗腫瘍剤である
。
ある種の生体内試験系およびプロトコールは、ナショナ
ル・キャンサー・インスチチュート（Ｎａｔｉｏｎａｌ
　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）により、抗新生
細胞剤としての試験化合物の適当性を決定するために、
試験化合物のために開発された。これらは、「癌の化学
療法の報告（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙＲｅｐｏｒｔｓ）Ｊ、部ＩＩＩ、Ｖｏｌ、３、Ｎｏ、
２　（１９７２）、ゲラン（Ｇｅｒａｎ）ら著、に報告
された。これらのプロトコルは標準化されたスクリーニ
ング試験を確立し、これらの試験は抗腫瘍剤を試験する
分野において一般に用いられている。これらの系のうち
の３つは本発明に対してとくに意味がある。それらはり
ンパ性白血病Ｐ３８８、黒皮症の色素細胞種Ｂ１６およ
びリンパ性白血病Ｌ１２１０である。これらの新生細胞
腫のすべてはマウス中で増殖する。一般に、処置した（
Ｔ）動物の対照（Ｃ）動物を越える平均の生存時間の増
加百分率によって、これらのプロトコルにおいて示され
た、すぐれた抗腫瘍活性は、ヒト白血病における同様な
結果を予言する。
リンパ性白血病Ｐ３８８試験 使用した動物はＢＤＦ、マウスであった。５または６匹
の動物／試験群を存在させた。ｌＸｌ０’細胞のリンパ
性白血病Ｐ３８８を含有する希釈した腹水の０．５ｍｌ
の腹腔内注射によって、第０日に腫瘍の移植を実施した
。試験化合物は第１日、第５日および第９日（腫瘍の接
種に関して）に腹腔内に種々の投与量で投与した。３０
日間、動物を秤量しそして正規の基準で生存数を記録し
た。
メジアン生存時間および処置（Ｔ）動物／対照（Ｃ）動
物の比を計算した。この試験の結果を表ＩＩＩに記載す
る。
表■ （日）　　　％ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１０，０２１９，５１７７（
ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−■の　　０．０１２５　２１
　　　１９１メチルジサル７ア　　０．０１　　１９　
　１７３イド類似体）０．００６３　２６　　２３６０
．００５　　２１　　１９１ ０．００３　　２０．５　１７８ ０．００２５　１８．５　１６８ ０．００１５　１７　　１５４ ０．００１２５　１５．５　１４１ 対照　　　　　　　　　　　　　１１．０　−ＬＬ−Ｅ
３３２８８γ、−１０，０１２７，５２５０のプロビル
ジサル　　０．００５　　２１．５　１９５７アイド類
似体　　　０．００２５　１６　　１４５０．００１２
５　１４．５　１３１ 対照　　　　　　　　　　　　　１１．０　−黒皮症の
色素細胞腫Ｂ１６試験 使用した動物はＢＤＦ　ｌマウスであった。５または６
匹の動物／試験群を存在させた。黒皮症の色素細胞腫Ｂ
１６１１１瘍の１ｇの部分を、２％の胎児子牛血清を補
充したイーグルの最小必須培地の１０ｍ１中で均質化し
、そしてホモジネートの０゜５ｍｌのアリコートを各試
験マウス中に腹腔内移植した。試験化合物は第１日〜第
９日（腫瘍の接種に関して）に腹腔内に種示した投与量
で投与した。６０日間、動物を秤量しそして正規の基準
で生存数を記録した。メジアン生存時間および処置（Ｔ
）動物／対照（Ｃ）動物の比を計算した。この試験の結
果を表ＩＶに記載する。
表■ 黒皮症の色素細胞腫Ｂ１６試験 ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１０，００５３４１６２（Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８γ１１の　　０．００２５　３８　　
１８１メチルジサルフア　　０．００１２５　３３．５
　１６０イド類似体）　　　　　　０．０００６　２８
．５　１３６０．０００３　２６　　１２４ 対照　　　　　　　　　　　　　２１　　−本発明を次
の実施例によってさらに説明する。
メチルメルカプタンのガスをｌＯｍ＋のアセトニトリル
中に、それが本質的に飽和されるまで、泡立てて通入す
ることによって、チオール試薬を調製した。ＬＬ−Ｅ３
３２８８γ、−１の１０８ｍｇの部分をチオール試薬に
添加し、次いでかきまぜて溶液を生成し、これを−２０
℃のフリーザー中に一夜入れ、次いで溶媒を蒸発させた
。残留物を小さい体積の酢酸エチル中に取り、この溶液
を２５ｍ１の撹拌したヘキサン中に滴々入れ、灰色の沈
澱が形成し、これを乾燥し、８２ｍｇの部分的に精製さ
れたＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−Ｉが得られた。
上の８２ｍｇをＯ，１ｍｌのメタノールで処理し、次い
で１ｍｌの塩化メチレンを添加した。この溶液を１８ｇ
のシリカゲルのちいさいカラムに通過させた。使用した
溶離剤は塩化メチレン中の５％のメタノールであった。
分画け、シリカゲルの薄相クロマトグラフィーにより、
リン酸塩緩衝液で飽和した酢酸エチル中の１０％のイン
グロパノールの系を使用して監視した。ＬＬ−Ｅ３３２
８８γ、−１を含有する分画４−１１を一緒にし、そし
て蒸発させた。残留物を０．５ｍｌの酢酸エチル中に取
り、そして２０ｍ１の撹拌したヘキサン中に満々入れた
。沈澱を集め、乾燥すると、３７ｍｇのＬＬ−Ｅ３３２
８８γ、−１が得られ、これは第１図に示す紫外線スペ
クトル、第２図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、第
３図に示す赤外スペクトル、および第４図に示す質量ス
ペクトルを有した。
実施例２ ＬＬ−Ｅ　３３２８８γ、−■のエチルジサルファイド
類似体 実施例１に記載する反応を、アセトニトリル中のエチル
メルカプタンから構成されたチオール試薬を使用して反
復して、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１−Ｉの所望のエチルジ
サルファイド類似体を得た。
実施例３ ＬＬ−Ｅ　３３２８８γ、ｉのプロビルジサルファイド
類似体 ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１の６０ｍｇの部分を６ｍｌ
のアセトニトリル中に溶解し、モしてアセトニトリル中
のプロピルメルカプタンの１μモル／ｍ＋の５ｍｌを添
加した。３時間後、反応は本質的に完結し、そして溶媒
を蒸発させた。残留物を３ｍｌの酢酸エチル中に取り、
濾過し、モして濾液を４０ｍ１の撹拌したヘキサン中に
滴々入れた。沈澱を集め、乾燥すると、３９ｍｇのＬＬ
−Ｅ３３２８８γｌ−Ｉのプロビルジサルファイド類似
体が得られ、これは第５図に示すプロトン磁気共鳴スペ
クトルおよび第６図に示す質量スペクトルを有した。
実施例４ １　ｍ　ｌのアセトニトリル中の１５０μｇのＬＬ−Ｅ
３３２８８γ、−Ｉの溶液を、ｌ−メチル−２−プロピ
ルメルカプタンの１μモル／　ｍ　１の溶液の５０μＱ
で処理した。２時間後、反応が完結し、ＬＬ−Ｅ３３２
８８γ、−Ｉの所望の１−メチル−２−プロピルジサル
ファイド類似体が得られた。
実施例５ １　ｍ　ｌのアセトニトリル中のＬＬ−Ｅ　３３２８８
γ、−■の５０μＱの部分を、ｔ−ブチルの１μモル／
ｍ＋の溶液の５０μＱで処理した。２時間１５分後、反
応が完結し、Ｌ　Ｌ−Ｅ　３３２８８γ、−１の所望の
ｔ−プチルジサルファイド類似体が得られた。
実施例６ ｔ−ブトキシカルボニル−システィン−ｔ−ブチルエス
テルを、アセトニトリル中に１０ｍｇ／ｍ＋の濃度で溶
解した。アセトニトリル中のＬＬＥ３３２８８７＋　　
ｌｌ７）２３０μａの部分を、１００μａのアミノ酸試
薬で処理した。１時間後、反応が完結し、ＬＬ−Ｅ　３
３２８８γ＋−Ｉの所望のブチルファイド類似体が得ら
れた。
実施例７ ９０ｍ１のアセトニトリル中の９０ｍｇのＬＬ−Ｅ３３
２８８γ、−Ｉの溶液に、１ｍｌのアセトニトリル中の
１０．６ｍｇの３−メルカプトプロピオン酸を添加した
。この溶液をかきまぜ、次いで一２０°Ｃで６日間貯蔵
した。溶媒を真空除去し、そして残留物を１０ｍ１のシ
リカゲルのクロマトグラフィーに塩化メチレン中におい
てかけた。
カラムを５０ｍ１の塩化メチレン、塩化メチレン中の４
％のメタノールの５０ｍ１および最後に塩化メチレン中
の８％のメタノールのｌ　ＯＯｍ　１で展開した。この
最後の分画を蒸発させると、残留物が得られ、これを少
量のアセトンの助けにより酢酸エチル中に取り、そして
過剰のヘキサン中に滴々添加した。沈澱を集め、乾燥す
ると、３９ａＩｇの所望の生成物が得られた（ＦＡＢＭ
Ｓ、Ｍ＋１（１３９４）。
実施例８ 触媒量濃硫酸を含有する塩化メチレン中の商用３−メル
カプトプロピオン酸を、イソブチレンで２０分間処理し
た。次いでこの溶液をＩＮ重炭酸ナトリウム溶液で抽出
し、その後、塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。次いでこの溶液を蒸発させると、無色の移
動性液体が得られ、これはＮＭＲおよび質量スペクトル
によると、３−ｔ−ブチルメルカプトプロピオン酸、七
−ブチルエステルであった。
このエステルのアリコートをジオキサン中の６Ｎ塩酸と
ともに２．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エ
チルを添加し、そしてこの溶液を炭酸ナトリウムで抽出
した。この炭酸ナトリウム抽出液を６Ｎ塩酸で、懸濁液
のｐＨが２．０になるまで、処理した。次いで懸濁液を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を蒸発させると、無色の液体が得られ、そ
の’ＨＮＭＲおよび質量スペクトルのデータは３−ｔ−
ブチルメルカプトプロピオン酸であることを示した。
この化合物を等モル量のｐ−ニトロフェノールおよびジ
シクロへキシルカーポジイミドでテトラヒドロフラン中
において４時間処理することによって、ｐ−二トロフェ
ノールエステルに転化した。
ジシクロヘキシル尿素副生物を濾過により除去し、そし
て濾液を蒸発させると、油が得られ、これを中性シリカ
ゲルに通過させることによって精製し、溶媒系ヘキサン
：塩化メチレン（５０：５０）で溶離した。純粋なｐ−
ニトロフェノールエステル誘導体は、わずかに黄色の移
動性油であった。
遊離のメルカプタンを、次の手順によってアンマスキン
グ（ｕ　ｎｍａ　ｓ　ｋ）　シた。３−ｔ−ブチルメル
カプトプロピオン酸ｐ−ニトロフェノールエステルをト
リフルオロ酢酸中に溶解し、そしてわずかに過剰量の酢
酸第二水銀を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、
次いでトリフルオロ酢酸を蒸発させ、そして残留物をジ
メチルホルムアミド中に取った。この溶液を硫化水素ガ
スで１５分間処理し、次いで黒色の硫化第二水銀を濾過
し、そして濾液を減圧蒸発してジメチルホルムアミドの
９９％までを排除した。得られる褐色がかった移動性液
体を中性シリカゲルで精製し、ヘキサン：塩化メチレン
（５０：５０）で溶離した。主要成分は、’ＨＮＭＲに
より、少量のｔ−ブチルメルカプト誘導体を含有するこ
とが示された。並列の２つのパーキン−エルマーベコス
フェア−（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　　Ｐｅｃｏｓｐ
ｈｅｒｅ）［４，６Ｘ３３ｍｍおよび４．６Ｘ８３ｍａ
＋］の分析用ＨＰＬＣを用い、ｐＨ６，５（酢酸）にお
いてアセトニトリルおよび０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩
衝液の３７．５／６２．５〜４７．５１５２．５の勾配
系で１２分の間隔で溶離すると、生成物は８８％の３−
メルカプトプロピオン酸のｐ−ニトロフェニルエステル
および１０％の極性に劣る３−ｔ−ブチルメルカプトプ
ロピオン酸ｐ−ニトロフェニルエステルであった。また
、少量の遊離のｐ−ニトロフェノールが存在した。
との反応 ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１の１００ｍｇの部分を５０
ｍｇのアセトニトリル中に溶解した。これに、１ｍｌの
アセトニトリル中の２５．７ｍｇの３−メルカプトプロ
ピオン酸のｐ−ニトロフェニルエステルの溶液を添加し
た。この反応を一２０℃で４８時間放置した。ＨＰＬＣ
は反応が完結したことを示した。この溶液を蒸発乾固し
、そして残留物を４〜５ｍｌの酢酸エチル中に取り、超
音波を使用して溶解を実施した。この混合物を濾過し、
そして濾液を４５ｍ１の撹拌したヘキサン中に嫡々入れ
た。得られたわずかに黄色の固体を集め、そして減圧下
に乾燥すると、９３ｍｇのＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１
のプロピオン酸誘導体のｐ−二トロフェニルエステルが
得られ、こレバ’ＨＮＭＲによって確立された。ＦＡＢ
ＭＳにより、［Ｍ＋Ｈ］　イオンはＭ／Ｚ−１５１５に
現れた。
実施例９ ファイド類似体 ９ｍｌのアセトニトリル中の１０ｍｇの７０％の純度の
ＬＬ−Ｅ３３２８８γ＋−Ｉの溶液に、１ｍｌのアセト
ニトリル中の１．２ｍｇの７−（２−チオエチルアミノ
−４−メチルクマリンを添加した。この溶液を０℃にお
いて３６時間撹拌した後、溶媒をストリッピングし、そ
して生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルム中の５％のメタノールで溶離して５ｍｇの
所望の生成物が得られた。Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣカラム
上の保持時間＝５６％のアセトニトリル、ｌＯ，１モル
の水性塩化アンモニウムで５．４分。
（同一系におけるＬＬ−Ｅ　３３２８８δ、−Ｉの保持
時間は５．５分である。） 実施例１Ｏ アルゴンの下で１００ｍ１の還流するテトラヒドロ７ラ
ン中の５．４ｍｌ　（３当量）の無水ヒドラジンに、５
０ｍ１のテトラヒドロフラン中の９゜２ｍ１（８３ミリ
モル）のメチル３−メルカプトプロピオネートを２時間
かけて滴々添加した。この溶液をさらに２時間撹拌し、
蒸発し、次いで３００　ｍ　ｌのトルエンから２回希釈
および蒸発した。
生成物をシリカゲルのプラグに５％の酢酸エチル／クロ
ロホルムで適用し、そしてプラグから２０％のメタノー
ル／クロロホルム上溶離した。得られる３−メルカプト
プロピオニルヒドラジドはわずかにピンク色の油であり
、これは冷却すると固化するが、室温二おいて溶融した
。
−１５℃において５０ｍ１のアセトニトリル中の５０ｍ
ｇのＬＬ−Ｅ３３２８８％ＰＬ’に、１ｍｌのテトラヒ
ドロ７ラン中の６．６ｍｇの３−メルカプトプロピオニ
ルヒドラジドを添加した。１当量のトリエチルアミンお
よび／または１当量の酢酸を触媒として添加した。この
反応を０℃において１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、クロロホルム中の１０−１５％のメタノールで溶離し
て、逆相Ｃ、、ＨＰ　Ｌ　Ｃ上の保持時間：４１％のア
セトニトリル１０．１モルの塩化アンモニウム中におい
て５．０゜ 実施例１１ １−　Ｏｇ　（５，７ミリモル）の４−メチル−７−ア
ミノクマリン、３゜Ｏｍ＋のエチルブロモアセテート（
５当量）、９０μｇ（０，１当量）のヨウ化ナトリウム
、および３０ｍ１のジメチルホルムアミドの混合物をア
ルゴン下に８０℃で５時間加熱した。この混合物を冷却
し、エチルエーテルで希釈し、５０％のブラインで３回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固し
た。
粗製生成物を１％の酢酸エチルを含有するクロロホルム
中に溶解し、そしてシリカゲルのプラグで濾過した。微
量のクロロホルムを含有するジエチルエーテルから再結
晶化すると、純粋なエチル［（４−メチルクマリン−７
−イル）アミノ］アセテートが得られた。
１５ｍ１のメタノールおよび１５　ｍ　ｌのテトラヒド
ロフラン中の１．９６ｇ　（７，５ミリモル）の上のエ
ステルに、ｌ０ｍ１のＩＮ水性水酸化ナトリウムを添加
した。３０分後、４ｍｌの１０％の水性塩酸を添加した
。有機溶媒を蒸発させ、得られる結晶質生成物を濾過し
、冷エタノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄した。
この物質を２０ｍ１のテトラヒドロフランおよび４ｍｌ
のジメチルホルムアミド中に溶解した。ジシクロヘキシ
ルカルボニルジイミダゾール（１，３ｇ、２．２当量）
を添加し、そして反応混合物を１５分間撹拌した。次い
で、システィンエチルエステル塩酸塩（１，６ｇ、２．
５当量）およびトリエチルアミン（１−２ｍ１）を添加
した。さらに４時間後、反応を５％の塩化メチレンを含
有するエチルエーテルで希釈し、そして１０％の水性塩
酸で１回、そしてブラインで２回洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた後、粗製生成
物を少量のエタノールを含有するクロロホルム中に溶解
し、次いで過剰のエーテルを添加することによって結晶
化した。結晶を濾過し、そして乾燥すると、Ｎ−［［（
４−メチル−クマリン−７−イル）アミノ］アセチル］
システィンエチルエステルが得られた。
５ｍｌのクロロホルム、２０ｍ１のメタノール、および
０．４ｍｌのヒドラジン水和物の混合物を、アルゴン下
に還流加熱した。これに、５５０ｍｇのＮ−［［（４−
メチル−クマリン−７−イル）アミノ］アセチル］シス
ティンエチルエステルを添加した。９時間還流した後、
混合物を冷却し、固体の生成物を濾過し、そしてクロロ
ホルムで、次いでエチルエーテルで洗浄した。粗製生成
物（これはチオールおよびブチルファイドを含有する）
、ジチオスレイトールおよびトリエチルアミンを含有す
るジメチルホルムアミド中に溶解した。３０分後、生成
物を過剰のエチルエーテルで沈澱させ、そして濾過によ
り集めた。この物質を、さらに、脱気したジチオスレイ
トールおよび微量のトリエチルアミンを含有するアセト
ニトリルから再結晶化して、純粋なＮ−［［（４−メチ
ル−クマリン−７−イル）アミノ】アセチル１システイ
ンヒドラジドが得られた。
０℃において１２ｍ１のアセトニトリル中に１２ｍｇの
７０％の純度のＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′に、１．２ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中の４ｍｇのＮ−［［（４−
メチル−クマリン−７−イル）アミノ］アセチル］シス
ティンヒドラジドを添加した。−夜撹拌した後、さらに
０．６ｍｌのジメチルホルムアミド中の２ｍｇのＮ−［
［（４−メチル−クマリン−７−イル）アミノ］アセチ
ル］システィンヒドラジド添加した。この反応混合物を
０℃において３日間撹拌し、そして濾過した。
アセトニトリルを蒸発し、そして得られたジメチルホル
ムアミド溶液を過剰のｌ：ｌヘキサン／エーテルで希釈
した。生成物を濾過により単離し、そしてさらにシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム
中のメタノールの１５−２０％の勾配で溶離して、３ｍ
ｇの所望生成物を得た。逆相Ｃ１５ＨＰＬＣ上の保持時
間：４５％のアセトニトリル１０，１モルの水性塩化ア
ンモニウムを使用して３．５分。
実施例１３ 一１５℃においてｍｌのアセトニトリル中の１０ｍｇの
ＬＬ　　’Ｅ３３２８８ｇ３’に、ｌ　ｍ　ｌのアセト
ニトリル中の６．６ｍｇの３−メルカプトプロピオニル
ヒドラジドを添加した。■当量のトリエチルアミンおよ
び／または１当量の酢酸を触媒として添加した。この反
応混合物を０℃において１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸
発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム中の１０−１５％のメタノールの勾配
で溶離して所望生成物を得た。逆相Ｃ、、ＨＰ　Ｌ　Ｃ
上の保持時間：４５％のアセトニトリル／１０．１モル
の水性塩化アンモニウムの系中において３．５分。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１の紫外線スペク
トルである。 第２図は、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１のプロトン磁気
共鳴スペクトルである。 第３図は、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１の赤外スペクト
ルである。 第４図は、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−１の質量スペクト
ルである。 第５図は、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１−■のプロトン磁気
共鳴スペクトルである。 第６図は、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、−Ｉの質量スペクト
ルである。 区＝°２：一二′！゛」ンー工更なし）凶　　浄 手続補正書動式） 平成１年２月ａ　日 特許庁長官　吉　１）文　毅　　殿 １、事件の表示 昭和６３年特許願第２７２００６号 ２、発明の名称 ＬＬ−Ｅ３３２８８のニイオウ類似体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　アメリカン・サイアナミド・カンパニー４、代理
人　〒１０７ ５、補正命令の日付　　　　なし ６、補正の対象 図面 ７、補正の内容 別紙のとおり

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）第１図に示す紫外線スペクトル、 ｂ）第２図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、ｃ）第
    ３図に示す赤外スペクトル、および ｄ）第４図に示す質量スペクトル、 を有する抗腫瘍剤ＬＬ−Ｅ３３２８８γ＿２−Ｉ＿ｃ２
    、抗腫瘍剤ＬＬ−Ｅ３３２８８γ＿２−Ｂｒ＿ｃ３、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、 Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＨ＿２ であり、 Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿５は、Ｃ＿２Ｈ＿５、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 ＣＨ＿３、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨまたは ＣＨ＿３ＣＨ＿２ であり、 Ｒ＿６は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿７は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、そしてＸはヨウ素または臭素であり、Ｓｐは直
    鎖状もしくは分枝鎖状の二価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）
    基、二価のアリールまたはヘテロアリール基、二価の（
    Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシク
    ロアルキル基、二価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）アリール
    アルキルまたはヘテロアリールアリール基、二価の（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿１＿８）シクロアルキルアルキルまたはヘテ
    ロシクロアルキルアルキル基、または二価の（Ｃ＿２−
    Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、Ｑは水素、ハロ
    ゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピ
    ペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、カ
    ルボキシアルデヒド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チ
    オール、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ
    ＿２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＣＳＮＨＮＨ＿２、
    −ＮＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿２であり、
    ただしＳｐがエチリジンであるとき、Ｑは水素であるこ
    とはできない、 の抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８α＿１−Ｂｒ、α＿１−
    Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３
    −Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿
    ２−Ｉ、γ＿１−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢ
    ｍ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０
    ６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ−１５
    ７７Ａ、、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ
    −１５７７Ｅ、またはＣＬ−１７２４の置換ジサルファ
    イド類似体。 ４、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ＿１−Ｉのエチルジサルファ
    イド類似体。 ５、第５図に示すプロトン磁気共鳴スペクトルおよび第
    ６図に示す質量スペクトルを有するＬＬ−Ｅ３３２８８
    γ＿１−Ｉのプロピルジサルファイド類似体。 ６、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ＿１−Ｉの１−メチル−１−
    プロピルジサルファイド類似体。 ７、ヘテロアリールアルキル基は７−アミノ−４−メチ
    ル−クマリンである特許請求の範囲第３項記載の化合物
    。 ８、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、 Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＨ＿３ であり、 Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿６は、Ｃ＿２Ｈ＿６、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 ＣＨ＿３、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 Ｃ＿２Ｈ＿６、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨまたは ＣＨ＿３ＣＨ＿２ であり、 Ｒ＿６は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿７は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、そしてＸはヨウ素または臭素であり、Ｓｐは直
    鎖状もしくは分枝鎖状の二価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）
    基、二価のアリールまたはヘテロアリール基、二価の（
    Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシク
    ロアルキル基、二価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）アリール
    アルキルまたはヘテロアリールアリール基、二価の（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿１＿８）シクロアルキルアルキルまたはヘテ
    ロシクロアルキルアルキル基、または二価の（Ｃ＿２−
    Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、Ｑは水素、ハロ
    ゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピ
    ペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、カ
    ルボキシアルデヒド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チ
    オール、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ
    ＿２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＣＳＮＨＮＨ＿２、
    −ＮＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿２であり、
    ただしＳｐがエチリジンであるとき、Ｑは水素であるこ
    とはできない、 の抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８α＿１−Ｂｒ、α＿１−
    Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３
    −Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿
    ２−Ｉ、γ＿１−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢ
    ｍ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０
    ６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ−１５
    ７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−
    １５７７Ｅ、またはＣＬ−１７２４の置換ジサルファイ
    ド類似体を、製造する方法であって、上のものからのア
    ルキルトリサルファイド抗生物質を、適当な置換メルカ
    プタンとアセトニトリル中で−１０℃〜−３０℃におい
    て１〜４８時間反応させることを特徴とする方法。 ９、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、 Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＨ＿３ であり、 Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿５は、Ｃ＿２Ｈ＿５、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 ＣＨ＿３、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 Ｃ＿２Ｈ＿６、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨまたは ＣＨ＿３ＣＨ＿２ であり、 Ｒ＿６は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿７は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、そしてＸはヨウ素または臭素であり、Ｓｐは直
    鎖状もしくは分枝鎖状の二価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）
    基、二価のアリールまたはヘテロアリール基、二価の（
    Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシク
    ロアルキル基、二価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）アリール
    アルキルまたはヘテロアリールアリール基、二価の（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿１＿８）シクロアルキルアルキルまたはヘテ
    ロシクロアルキルアルキル基、または二価の（Ｃ＿２−
    Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、Ｑは水素、ハロ
    ゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピ
    ペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、カ
    ルボキシアルデヒド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チ
    オール、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ
    ＿２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２、−ＣＳＮＨＮＨ＿２、
    −ＮＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿２であり、
    ただしＳｐがエチリジンであるとき、Ｑは水素であるこ
    とはできない、 の抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８α＿１−Ｂｒ、α＿１−
    Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３
    −Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿
    ２−Ｉ、γ＿１−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢ
    ｍ−１６７５、ＦＲ＿−９００４０５、ＦＲ＿−９００
    ４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ−
    １５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、Ｃ
    Ｌ−１５７７Ｅ、またはＣＬ−１７２４の置換ジサルフ
    ァイド類似体から選択される化合物の抗菌的に有効量を
    、温血動物に投与することを特徴とする、温血動物にお
    ける細菌の感染を処置する方法。 １０、式 Ｑ−Ｓｐ−ＳＳ−Ｗ 式中、 Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＨ＿３ であり、 Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿５は、Ｃ＿２Ｈ＿５、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 ＣＨ３、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 Ｃ＿２Ｈ＿５、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨまたは ＣＨ＿３ＣＨ＿２ であり、 Ｒ＿６は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、 Ｒ＿７は ▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ であり、そしてＸはヨウ素または臭素であり、Ｓｐは直
    鎖状もしくは分枝鎖状の二価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）
    基、二価のアリールまたはヘテロアリール基、二価の（
    Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）シクロアルキルまたはヘテロシク
    ロアルキル基、二価の（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）アリール
    アルキルまたはヘテロアリールアリール基、二価の（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿１＿８）シクロアルキルアルキルまたはヘテ
    ロシクロアルキルアルキル基、または二価の（Ｃ＿２−
    Ｃ＿１＿８）不飽和アルキル基であり、Ｑは水素、ハロ
    ゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピ
    ペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、カルボキシル、カ
    ルボキシアルデヒド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、チ
    オール、低級アルキルジカルボキシル、−ＣＯＮＨＮＨ
    ＿２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ＿２−ＣＳＮＨＮＨ＿２、−
    ＮＨＣＳＮＨＮＨ＿２、または−ＯＮＨ＿２であり、た
    だしＳｐがエチリジンであるとき、Ｑは水素であること
    はできない、 の抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８α＿１−Ｂｒ、α＿１−
    Ｉ、α＿２−Ｂｒ、α＿２−Ｉ、α＿３−Ｂｒ、α＿３
    −Ｉ、α＿４−Ｂｒ、β＿１−Ｂｒ、β＿１−Ｉ、β＿
    ２−Ｉ、γ＿１−Ｂｒ、γ＿１−Ｉ、δ＿１−Ｉ、ＢＢ
    ｍ−１６７５、ＦＲ−９００４０５、ＦＲ−９００４０
    ６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ−１５
    ７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂ、ＣＬ−１５７７Ｄ、ＣＬ−
    １５７７Ｅ、またはＣＬ−１７２４の置換ジサルファイ
    ド類似体から選択される化合物の腫瘍細胞崩壊量を、哺
    乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における
    腫瘍細胞の増殖を抑制する方法。
JP63272006A 1987-10-30 1988-10-29 Ｌｌ−ｅ３３２８８の二イオウ類似体 Expired - Lifetime JP2720933B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11494087A 1987-10-30 1987-10-30
US114940 1987-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01193282A true JPH01193282A (ja) 1989-08-03
JP2720933B2 JP2720933B2 (ja) 1998-03-04

Family

ID=22358378

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63272006A Expired - Lifetime JP2720933B2 (ja) 1987-10-30 1988-10-29 Ｌｌ−ｅ３３２８８の二イオウ類似体
JP63272007A Expired - Lifetime JP2820256B2 (ja) 1987-10-30 1988-10-29 メチルトリチオ抗腫瘍剤のターゲテッド形態

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63272007A Expired - Lifetime JP2820256B2 (ja) 1987-10-30 1988-10-29 メチルトリチオ抗腫瘍剤のターゲテッド形態

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP0313873B1 (ja)
JP (2) JP2720933B2 (ja)
KR (2) KR0133130B1 (ja)
AR (1) AR246083A1 (ja)
AT (2) ATE104309T1 (ja)
AU (2) AU612714B2 (ja)
BR (1) BR1100939A (ja)
CA (1) CA1321582C (ja)
DE (2) DE3851682T2 (ja)
DK (2) DK174739B1 (ja)
ES (2) ES2059464T3 (ja)
FI (2) FI91262C (ja)
HK (2) HK131897A (ja)
IE (2) IE65053B1 (ja)
IL (2) IL87947A (ja)
NO (2) NO173506C (ja)
NZ (2) NZ226727A (ja)
PT (2) PT88882B (ja)
ZA (2) ZA888123B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5606040A (en) * 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
IL93733A (en) * 1989-04-14 1996-01-19 American Cyanamid Co History of Dissolved Drug Sulphides Antibacterial and Antibacterial, Prepared from Compounds Containing Methyl-Thriteo Groups and Their Target Form
GB9007384D0 (en) * 1990-04-02 1990-05-30 Duncan Ruth Coupling between polymers and other organic molecular entities utilising thiol-specific reactive groups
US5712374A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
ATE338120T2 (de) 1998-11-27 2006-09-15 Ucb Sa Zusammensetzungen und verfahren zur erhöhung der knochenmineralisierung
NZ511705A (en) * 2001-05-14 2004-03-26 Horticulture & Food Res Inst Methods and rapid immunoassay device for detecting progesterone and other steroids
CA2529623A1 (en) 2003-06-16 2005-02-17 Celltech R & D, Inc. Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization
WO2008028050A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Reversible natural product glycosyltransferase-catalyzed reactions, compounds and related methods
KR100979928B1 (ko) * 2008-07-16 2010-09-03 한주학 수직축형 부력풍차
HUE047665T2 (hu) * 2013-11-04 2020-05-28 Pfizer Köztitermékek és eljárások kalikeamicin-származékok elõállításához
WO2018138591A1 (en) * 2017-01-24 2018-08-02 Pfizer Inc. Calicheamicin derivatives and antibody drug conjugates thereof
AU2020221324A1 (en) * 2019-02-15 2021-09-02 University Of Southern California Lym-1 and Lym-2 antibody compositions and improved CAR constructs
JPWO2022085762A1 (ja) * 2020-10-22 2022-04-28

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2430943A1 (fr) * 1978-07-13 1980-02-08 Toyo Jozo Kk Nouveaux derives disulfures
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
CA1314245C (en) * 1984-05-23 1993-03-09 Franz Jansen Process for the preparation of conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, which are useful as immunotoxin potentiators
EP0182152B1 (en) * 1984-11-16 1999-05-26 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 Complex)
EP0330874A3 (en) * 1988-02-29 1989-10-18 American Cyanamid Company Antibacterial and antitumor agents LL-E33288 epsilon-I and LL-E33288-epsilonBr, with processes and intermediates for producing said agents
EP0342341A3 (en) * 1988-05-17 1991-07-24 American Cyanamid Company Process for producing antitumor antibiotic ll-e33288gamma2

Also Published As

Publication number Publication date
ZA888123B (en) 1989-07-26
EP0313874B1 (en) 1994-04-13
FI884984A (fi) 1989-05-01
AU612714B2 (en) 1991-07-18
IE65053B1 (en) 1995-10-04
NO173506C (no) 1993-12-22
ATE104309T1 (de) 1994-04-15
NO884834L (no) 1989-05-02
FI884983A (fi) 1989-05-01
ZA888127B (en) 1989-07-26
IE883262L (en) 1989-04-30
FI91262B (fi) 1994-02-28
DE3889063T2 (de) 1994-12-01
FI91262C (fi) 1994-06-10
NO884833L (no) 1989-05-02
AU618763B2 (en) 1992-01-09
JP2820256B2 (ja) 1998-11-05
DE3889063D1 (de) 1994-05-19
AU2449488A (en) 1989-05-04
DK602488D0 (da) 1988-10-28
DK174739B1 (da) 2003-10-13
NO173506B (no) 1993-09-13
NO884833D0 (no) 1988-10-28
NO884834D0 (no) 1988-10-28
IL87946A0 (en) 1989-03-31
EP0313873A1 (en) 1989-05-03
AR246083A1 (es) 1994-03-30
DE3851682D1 (de) 1994-11-03
DK602588A (da) 1989-05-01
AU2448988A (en) 1989-05-04
IE883261L (en) 1989-04-30
KR890006244A (ko) 1989-06-12
DE3851682T2 (de) 1995-05-04
IL87947A0 (en) 1989-03-31
KR0133130B1 (ko) 1998-04-17
HK131897A (en) 1997-10-03
IL87947A (en) 1995-05-26
ES2061586T3 (es) 1994-12-16
ES2059464T3 (es) 1994-11-16
KR890006245A (ko) 1989-06-12
IL87946A (en) 1995-06-29
PT88881B (pt) 1993-01-29
NO176480C (no) 1995-04-12
EP0313874A2 (en) 1989-05-03
FI884984A0 (fi) 1988-10-28
DK602488A (da) 1989-05-01
BR1100939A (pt) 1999-08-31
HK131997A (en) 1997-10-03
EP0313873B1 (en) 1994-09-28
FI95204B (fi) 1995-09-29
IE65989B1 (en) 1995-11-29
NO176480B (no) 1995-01-02
ATE112172T1 (de) 1994-10-15
EP0313874A3 (en) 1990-05-09
JP2720933B2 (ja) 1998-03-04
NZ226726A (en) 1991-08-27
FI884983A0 (fi) 1988-10-28
FI95204C (fi) 1996-01-10
NZ226727A (en) 1991-12-23
DK602588D0 (da) 1988-10-28
KR970011385B1 (ko) 1997-07-10
CA1321582C (en) 1993-08-24
PT88882B (pt) 1993-01-29
JPH0296599A (ja) 1990-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5606040A (en) Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
JPH01193282A (ja) Ｌｌ−ｅ３３２８８の二イオウ類似体
EP0041355A1 (en) Novel erythromycin compounds
CZ284618B6 (cs) N-acyl-deriváty antibiotik LL-E33288 a způsoby jejich přípravy
RU2436790C2 (ru) Способы конвергентного синтеза производных калихимицина
Harnden et al. Thiazolinone analogs of indolmycin with antiviral and antibacterial activity
US4613666A (en) Neplanocin A derivatives
EP0080819A1 (en) 11-0-Alkylerythromycin A derivatives
US4303785A (en) Antitumor anthracycline antibiotics
US4814445A (en) Process for preparing mitomycin analogs
CA1291293C (en) Substituted 7-oxomitosanes
JPS642593B2 (ja)
US4938897A (en) Chlorambucil derivatives and cell-discriminating agent containing the same
US4816575A (en) 2'-(R)-substituted-2'-deoxyneplanocin A derivatives
US3914264A (en) 2-Lower alkoxy-3-(lower alkylthio)-1,4-naphthoquinone
US4267113A (en) Antitumor agents
US6001825A (en) Use of novel organoselenium compounds as pro-oxidizing agents their methods of preparation and pharmaceutical compositions and application thereof
US4927943A (en) Substituted 7-oxomitosanes
US2659733A (en) Process of producing butyrolactones
US5750547A (en) Certain carbanate anti-cancer agents
CN113788809B (zh) 一类色原酮的3位拼合氮芥衍生物与应用
FI67709C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska halvsyntetiska 4"-sulfonylamino-oleandomycin-derivat
EP1395595B1 (en) Tetramerous derivative of indole-3-carbinol with anti-carcinogenic activity and method of synthesis of said derivative
SU860451A1 (ru) 1-Алкил-1-нитрозо-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-мочевины, обладающие противоопухолевым действием
CA2385744A1 (en) Decalactones, method for making, and pharmaceuticals therefrom

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R370 Written measure of declining of transfer procedure

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071121

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081121

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term