PT88881B - Processo para a preparacao de analogos dissulfureto de agentes antitumor ll- -e33288 - Google Patents

Processo para a preparacao de analogos dissulfureto de agentes antitumor ll- -e33288 Download PDF

Info

Publication number
PT88881B
PT88881B PT88881A PT8888188A PT88881B PT 88881 B PT88881 B PT 88881B PT 88881 A PT88881 A PT 88881A PT 8888188 A PT8888188 A PT 8888188A PT 88881 B PT88881 B PT 88881B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acetonitrile
reaction
methyl
disulfide
evaporated
Prior art date
Application number
PT88881A
Other languages
English (en)
Inventor
George A Ellestad
William James Mcgahren
Martin Leon Sassiver
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PT88881B publication Critical patent/PT88881B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Como antecedente, a família de agentes antibacterianos e antitumor, conhecidos colectivamente como o complexo LL-E33288 são descritos e reivindicados no pedido copendente da patente dos E.U.A. No de Série 009321, de 30 de Janeiro de 1987, e são usados para preparar os agentes dissulfureto antitumor do nosso invento. A aplicação descreve o complexo LL-E33288, os seus componentes, nomeadamente, LL-E33288^-Br, LL-E33288 ^-1, LL-E33288 ^-Br, LL-E33288 oc-g-1, LL-E33288 o^-Br, LL-E33288otg-1, LL-E33288 ^-Br, LL-E33288pi-Br, LL-E33288βχ-1, LL-E33288p2-Br, LL-Ε33288^2-1, LL-E33288y1-Br, LL-E33288-I e LL-E33288-1, e métodos para a sua produção por fermentação aeróbica utilizando uma nova estirpe de Micromonospora echinospora ssp calichensis ou seus mutantes derivados ou naturais. A Série No.009321 também divulga estruturas propostas para alguns dos componen. tes acima designados. Estas estruturas propostas são reproduzidas na Tabela I a seguir, em que W ê o resto da molécula ligada a CHgSSS-,
-5Tabela 1: Estruturas Propostas para CHg-SSS-W (em que W ê o substituinte ligado a CHg-SSS- a seguir)
X.
Aq x
R4O r2.«
ORj
ÇH, O
OCH,
OCH,
Oeslgnatlon «1 r2 r3 r4 Rg «6 «7 X
LL-E33288a2 l Af1 R2· H H C2H5 I
LL-E33288a3 l Ari H H R4‘ I
LL-E33288P,1 Ari r2. H R4* (CHJ.CH I
LL-E332887·,1 Ari r2. H R4· C2H5 1
LL-E3328851 I Ari r2. H R4· CH3 1
LL-E332880,Br ΑΓ1 r2. H R4· (CH3)2CH Br
LL-E33288y, Br ΑΓ1 r2. H R4· C2H5 Br
LL-E33288a2 Br Ari r2. H H C2H5 Br
LL-E33288a3 Br ΑΓ1 H H r4. Br
EsparamlcinaA^ EsparamlclnaA2 CH3 r2. R3· (CH^CH H ΑΓ2
<=«3 r2. R3· (ch3)2ch ΑΓ2 H
EsperamlcInSA^ & CH3 r2. R3· ch3ch2 H ΑΓ2
Os análogos dissulfureto do invento são também preparados a partir de ceros outros antibióticos, nomeadamente:
1) Esperamicina BBM-1675, uma nova classe de antitumor potente I. Dados fisico-quimicos e estrutura parcial. M. Konishi,
et al., J. Antibiotics, 38, 1605 ( 1985). Um novo complexo antibiótico antitumor. M. Konishi, et al., pedido de Patente do R.U. GB 2 141 425A de 15 de Maio de 1984.
2) Novos antibióticos antitumor, FR-900405 e FR-900406.1 . Taxonomia da estirpe produzida. M. Iwami, et al., J. antibiotics 38, 535 ( 1985). Novos antibióticos antitumor FR-900405 e FR-900406. II. Produção, isolamento, caracterização e actividade antitumor. S. Kiyoto, et ah., J. Antibiotics, 38, 340 (1985).
3) PD 114759 e PD 115028, novos antibióticos antitumor com potência fenomenal.I. Isolamento e caracterização R. H.
Bunge, et al., J. Antibiotics, 3_7_, 1566 ( 1984). Actividades biológicas e bioquímicas do novo antibiótico antitumor
PD 114759 e derivados relacionados. D. W. Fry et al., Investigational New Drugs, 4, 3(1986).
4) Novo complexo antibiótico CL-1577A, CL-1577B produzido por Streptomyces sp. ATCC 39363. Pedido de Patente Europeia 0 132 082, A2.
5) Compostos antibiótico antitumor CL-1577D e CL-1577E, sua produção e uso. Patente U.S. 4 539 203.
6) Compostos antibiótico CL-1724, sua produção e uso. Patente dos E.U.A. 4 554 162.
Toda a informação respeitante a BBM-1675, FR-900405, FR-900406, PD 114759, PD 115028, CL-1577A, CL-1577B, CL-1577D, CL-1577E e CL-1724 contida nas citações anteriores ê aqui incorporada para referência.
Como se pode ver das estruturas
-Ί divulgadas na Tabela I, os componentes » ^4» Pp β2, y e 5 do complexo LL-E33288, bem como os antibióticos BBM-1675, FR-900405, FR-900406, PD-114759, PD 115028, CL-1577A, CL-1577B, CL-1577D, CL-1577E e CL-1724 cada um contendo um grupo trissulfureto alilico nas suas estruturas.
Foi agora descoberto que a reacção de qualquer dos antibióticos acima citados com um alquil ou aril mercaptan não substituido ou substituido origina 0 deslocamento do anião pertiolato de metil da metade trissuj. fureto provocando a formação de um análogo dissulfureto estável (Esquema I), a seguir.
CH3-SSS-W
Q-Sp-SH
V
Q-sp-ss-w
Esquema I
Os compostos da Tabela I são transformados com moléculas orgânicas contendo tiol de acordo com 0 Esquema I para produzir novas composições úteis como agentes antibacterianos e anticancro no seu direito próprio, em que W, Rp R2, R3, Rp Rg, Rg, Ry, Rg' , R3 1 , R41 , Arp Ar2 e X são como acima definidos na Tabela I, Sp é radicais (CpCig) divalentes de cadeia linear ou ramificada, radicais divalentes aril ou hetero'aril, radicais (C3-C18) divalentes
cicloalquil ou heterocicloalqui1, radicais divalentes (Cj-C^g) aril- ou (Cj C18) heteroarilalqui1, radicais divalentes (Cj-Cjg) cicloalquil- ou heterocicloalqui1-alqui1, ou radicais divalentes alquil insaturados. Q ê hidrogénio, halogéneo, amino, alquilamino, dialquilamino, piperidino, pirrolidino, piperazino, carboxil, carboxaldeido; alcoxi inferior, hidroxi, tiol, alquildicarboxi1 inferior, ou um grupo escolhido entre: -CONHNl·^, -NHCONHNl·^» -NHCSNHNl·^, ou -0NH2; com a condição de que quando Sp ê etilideno, Q não pode ser hidrogénio.
Como um exemplo, a reacção de LL-E33288 γj-I com metil mercaptan em acetonitrilo produz LL-E33288^2I> um novo composto antitumor, o qual ê também produzido pelas condições de fermentação aerôbica descritas nas aplicações da patente acima citada.
A reacção anterior não está limitada aos derivados iodo dos antibióticos LL-E33288. Se, por exemplo, usarmos o LL-E33288 Vj-Br, o produto será LL-E33288Y2-Br e de facto o análogo alquil dissulfureto de bromo de qualquer antibiótico Ε-33288-bromo será realizado sob condições análogas.
As estruturas propostas dos antibióticos acima mencionados, apôs reacção com metil mercaptan, são apresentadas a seguir.
R = CHj, X = I = LL3328aYj'
R = CH„ X a Br = LL3328aT2,r
A transformação do análogo dissulfureto não estã de qualquer modo restringida âs reacções dos compostos listados na Tabela I com metil mercaptan, mas pode ser usado com uma grande variedade de moléculas orgânicas contendo tiol para obtermos novos agentes antitumor e antibac terianos. Além disso, os produtos da própria reacção são susceptiveis de transformações posteriores dentro da cadeia lateral novamente introduzida para produzir ainda mais novos compostos com actividades biológicas.
Os compostos deste invento além do seu uso como agentes antitumor e antibacterianos, são úteis para avaliar novos modos de actividade anticancro a um nível celular. Os antibióticos naturalmente derivados descritos pelas aplicações e patentes acima designadas não contêm unidades cromofóricas suficientemente fortes de tal
modo que a sua localização intracelular pode ser adequadameii te delineada. Quando os derivados tritioretil nativos reagem com as moléculas contendo tiol as quais contêm adicionalmente uma unidade cromofôrica que absorve ou emite luz em áreas do espectro electromagnético não obscurecidas por cromoforos celulares, ferramentas bioquímicas úteis para o estudo de fracturas DNA de margem dupla e a localização celular desta classe de compostos pode ser gerada. Análogamente, a introdução de radioetiquetas por esta reacção está dentro do âmbito do nosso invento. Assim, por exemplo, quando E33288 j-I reagiu com 7-(2-tioetilamino)-4-metilcoumarin, obtemos um derivado o qual fluoresce intensamente após irradiação com luz ultravioleta, permitindo a localização do composto dentro dos compartimentos celulares.
Nesta execução deste invento, os compostos da Tabela I são transformados com moléculas orgânicas contendo tiol de acordo com o Esquema 1 para produzir novas composições adicionalmente úteis como sondas
R,
Rr, Rmoleculares, em que W, Rp R2, Rp Rp Rg, .χθ,
Rg1, R4‘, Arp Ar?, e X são como antes definidos na Tabela I, Sp ê radicais (CpC^g) divalentes de cadeia linear ou ramificada, radicais divalentes aril ou heteroaril, radicais divalentes (Cg-Cjgjcicloalqui 1 ou heterocicloalqui 1, radicais divalentes (C^ G18) aril ou heteroari1-alqui1, radicais divalentes (CpCjg) cicloalquil ou heterocicloalqui1-alqui 1, e radicais divalentes (C2-C|g) alquil insaturados; Q ê o núcleo fluorescente de dibenzooxazina não substituído ou substituído, rodamina, carbostitil, comarina, fluoroceina, acridina, ou um substituinte contendo uma radioet iqueta 3h,
32
S, ou P como parte da sua estrutura.
ou
14,
Os compostos deste invento são activos como agentes antibacterianos. A sua actividade antibacteriana in vitro foi determinada contra um espectro da
bactéria gram-positivo e gram-negativo pelo método de diluição agar padrão. 0 agar Mueller-Hinton contendo concentrações decrescentes duplas dos antibióticos foi deitado em pratos petri. As superfícies agar foram inoculadas com 1 a 5 x 10^ colónias formadoras de unidades de bactérias por meio de um meio repetido ou duplicado de Steers. A concentra ção mais baixa do composto que inibe o crescimento de uma estirpe de bactérias apôs cerca de 18 horas de incubação a 36°C foi registada como a concentração inibidora minima (MIC) para aquela estirpe. Os resultados são resumidos na Tabela II.
-12Tabela II
Actividade Antibacteriana In Vitro
Organismo
Concentração Inibidora Minima(mcg/ml)
LL-E33288γ?-I éster p-nitro fenil de LL-E33288Y2-I
Escherichia coli CMC 84-11 ' 0.25 0.5
Escherichia coli No. 311 0.25 0.5
Escherichia coli ATCC 25922 0.12 0.5
Klebsiella pneumoniae CMC 84-5 0.25 1
Klebsiella pneumoniae AD (MP) 0.12 0.25
Enterobacter cloacae CMC 84-4 0.5 2
Enterobacter aeroqenes 10 83-44 0.5 1
Serratia marcescens CMC 83-27 0.25 1
Serratia marcescens F-35 (MP) 0.25 1
Morqanella morqanii 10 83-18 0.5 2
Providencia stuartii CMC 83-82 1 2
Citrobacter diversus K 82-24 0.5 1
Citrobacter freundii 10 83-13 0.5 0.5
Acinetobacter sp. CMC 83-89 0.25 0.5
Acinetobacter sp. 10 83-49 0.25 1
Pseudomonas aeruqinosa 12-4-4 (MP) 0.25 1
Pseudomonas aeruqinosa ATCC 27853 0.12 0.5
Staphvlococcus aureus Smith 0.001 0.002
Staphvlococcus aureus SSC 82-21 0.0005 0.004
Staphvlococcus aureus ATCC 25923 0.0005 0.004
Staphvlococcus aureus ATCC 29213 0.001 0.004
Staphvlococcus aureus SSC 82-23 0.001 0.002
Staphvlococcus aureus VGH 84-41 0.001 0.002
Staphvlococcus aureus VGH 84-47 0.001 0.004
Tabela II (Continuação)
Actividade Antibacteriana In Vitro
Organismo Concentração Inibidora Minima (mcg/ml)
LL-E33288y2-I éster p-nitro fenil de LL-E33288 r2-I
Staphvlococcus
epidermidis CMC 83-133 0.001 0.002
Staphvlococcus epidermidis ATCC 12228 0.001 0.004
Streptococcus faecalis ATCC 29212 0.002 0.004
Streptococcus faecalis VGH 84-65 0.004 0.004
Streptococcus faecalis CMC 83-53 0.004 0.004
Streptococcus faecalis UCI 85-20 0.002 0.004
Streptococcus faecalis IO 83-28 0.004 0.004
Os análogos dissu lfuretos acima descritos são agentes antitumor activos.
Certos sistemas e protocolos de teste in vivo foram desenvolvidos pelo Instituto Nacional do Cancro para testar compostos para determinar a sua aptidão como agentes antineoplasticos. Estes foram assinalados em Câncer Chemotherapy Reports, Part III, Vol. 3, No.2 (1972), Geran, et al. Estes protocolos estabeleceram testes de triagem padronizados os quais são geralmente seguidos no campo do teste para agentes antitumor. Destes sistemas, a leucemia linfocitica P388, melanoma melanótico B16, leucemia L1210 e colon 26 adenocarcinoma são particularmente significantes para o presente invento. Estes neoplasmas são utilizados para teste como tumores transplantáveis em ratos. Geralmente, actividade antitumor significante, evideji ciada nestes protocolos por uma percentagem de aumento dos tempos médios de sobrevivência dos animais tratados (T) sobre os animais de control (C) ê indicativo de resultados análogos em leucemias humanas e tumores sólidos.
Teste de Leucemia Linfocitica P388
Os animais usados foram ratos fêmea BDF
j. Havia 5 ou 6 ratos por grupo de teste. 0 transplante do tumor foi por injecção intraperitoneal de 0,5 ml de fluido ascitico diluido contendo 1 x 10^ células de leucemia linfocitica P388 no dia zero. Os compostos de teste foram administrados intraperitonealmente com um volume de 0,5 ml em solução salina, estéril, sem pirogen, nos dias
1,5 e 9 (em relação ao tumor de inoculação) com as doses indicadas. Os ratos foram pesados e os sobreviventes registados numa base regular de 30 dias. Calculamos o terpo médio de sobrevivência e o quociente entre o tempo de sobrevivência para os animais tratados (T)/ control(C). Os resultados aparecem na Tabela III.
-15Tabela III
Teste de Leucemia Linfocitica P388 composto
Dose ,(mg/kg),
Sobrevivência média (Dias)
T/CX100 %
LL-E3328872-I 0.02 19.5 •177
(analogo metildissulfureto 0.0125 21 191
de LL-E332887 -I) 0.01 19 173
0.0063 26 236
0.005 21 191
0.003 20.5 178
0.0025 18.5 168
0.0015 17 154
0.00125 15.5 141
Controlo 11.0
Analogo Propildissulfureto_ 0.01 27.5 250
de LL-E332887 -I 0.005 21.5 195
0.0025 16 145
0.00125 14.5 131
Controlo 11.0 —
Teste de Melanoma Melanótica B16
Os animais usados eram fêmeas de ratos BDF1. Havia 5 ou 6 ratos por grupo de teste. Uma porção de uma grama do tumor de melanoma melanótica B15 foi homogeneizada em 10 ml de solução salina fria balanceada e uma aliquota de 0,5 ml do homogenado foi implantada intra peritonealmente em cada um dos ratos em teste. Os compostos em teste foram administrados intraperitonealmente nos dias 1 atê 9 (em relação â inoculação do tumor) com as doses indicadas. Os ratos foram pesados e cs sobreviventes registados com uma base regular de 60 dias. Calculamos o tempo
-16de sobrevivência médio e a relação entre o tempo de sobrevivência para os animais tratados (T)/ e os animais de control (C). Os resultados aparecem na Tabela IV.
Tabela IV
Teste de Melanoma Melanótica B16
Composto
Dose Sobrevi- T/C x 100 (mg/kg) vência média (%) (Dias)
LL-E3328872-I
LL-E332887 -I)
0.005 34 162
0.0025 38 181
0.00125 33.5 160
0.0006 28.5 13 6
0.0003 26 124
Controlo invento serã adicionalmente descrito em conjunção com os exemplos seguintes.
-17Exemplo 1
Análogo metiIdisulfureto de LL-E33288 γ-I (LL-E33288Í2-I)
Um reagente tiol foi preparado fazen do borbulhar gás metil mercaptan em 10 ml de acetonitrilo até estar essencialmente saturado. Juntamos uma porção de 108 mg de LL-E33288yj-I ao tiol reagente, a suspensão resultante foi a seguir agitada para produzir uma solução a qual foi colocada num congelador a -20°C durante a noite, e a seguir o solvente foi evaporado. 0 residuo foi processado num pequeno volume de acetato de etilo e esta solução foi deitada em 25 ml de hexano agitado originando um precipitado quase branco que foi seco, obtendo-se 82 mg de LL-33288y2-1 parcialmente purificado.
As 82 mg anteriores foram tratadas com 0,1 ml de metanol e a seguir juntamos 1 ml de cloreto de metileno. Esta solução foi passada através de 18 g de silica gel numa pequena coluna. 0 eluente usado era 5% de metanol em cloreto de metileno. As fracções foram vigiadas por cromatografia de camada fina sobre silica gel usando o sistema 10% de isopropanol em acetato de etil saturado com fosfato tampão. Juntamos as fracções 4-11, contendo
LL-E33288y2-I e evaporamos. 0 residuo foi processado em 0,5 ml de acetato de etil e deitado em 20 ml de hexano agitado. 0 precipitado foi recolhido e seco, originando 37 mg de LL-E33288y2-I, tendo espectro ultravioleta como se mostra na Figura I, um espectro de ressonância magnético protônico como se mostra na Figura II, um espectro infravermelho como se mostra na Figura III, e um espectro de massa como se mostra na Figura IV.
-18Exemplo 2
Análogo Eti ldissulfureto de LL-E33288 y-I
Repetimos a reacção descrita no Exemplo 1, usando um reagente tiol composto de etil mercaptan em acetonitrilo, originando o desejado análogo dissulfureto de etil de LL-E33288 Ypl.
Exemplo 3
Análogo propildissulfureto de LL-E33288 γ^ -1
Uma porção de 60 mg de LL-E33288Y|-I foi dissolvida em 6 ml de acetonitrilo e juntamos 5 ml de uma solução 1 pmol/ml de propil mercaptan em acetonitrilo. Apôs 3 horas, a reacção estava essencialmente completa e o solvente foi evaporado. 0 residuo foi processado em 3 ml de acetato de etil, filtrado e o filtrado deitado em 40 ml de hexano agitado. 0 precipitado foi recolhido e seco, originaig do 39 mg de análogo dissulfureto de propil de LL-E33288yj-I, tendo um espsztro de ressonância magnético protônico como se mostra na Figura V e um espectro de massa como se mostra na Figura VI.
Exemplo 4
Análogo dissulfureto de 1-meti1-1-propi1 de
LL-E33288y1-1
Uma solução de 150 pg de
LL-E33288yj-I em 1 ml de acetonitrilo foi tratada com 50 /j!
W
-19de uma solução 1 jumole/ml de 1-metil-l-propil mercaptan. Após 2 horas, a reacção estava completa, originando o desejado análogo dissulfureto de 1-metil-l-propil de
LL-E33288 Y|-I.
) Exemplo 5
Análogo dissulfureto t-butil de LL-E33288y^-I
Uma porção de 150 pg de LL-E33238/j-I em 1 ml de acetonitrilo foi tratada com 50 ml de uma solução jumole/ml de mercaptan de t-butil em acetonitrilo. Apôs 1/4 horas, a reacção estava completa, originando o análogo dissulfureto t-butil de LL-E33288-I.
Exemplo 6
Análogo dissulfureto de t-butoxicarboni1 t-butil cisteinil de LL-E33288Yj-I éster t-butoxicarboni1-cisteina-t-butil foi dissolvido em acetonitrilo a uma concentração de 10 mg/ml. Uma porção de 230 jug de LL-33288yj-I em acetonitrilo foi tratada com 100 pl de amino ácido reagente.
Após 1 hora, a reacção estava completa, originando o desejado análogo dissulfureto de LL-E33288^-I.
Exemplo 7
Análogo dissulfureto de ácido 3-mercaptopropiônico de LL-E33288γ”!-1
A uma solução de 90 mg de
LL-E33288-1 em 90 ml de acetonitrilo juntamos 10,6 mg de ácido 3-mercaptopropiónico em 1 ml de acetonitrilo. A solução foi agitada e a seguir armazenada a -20°C durante 6 dias 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo cromatografado sobre 10 ml de silica gel em cloreto de metileno. A coluna foi desenvolvida com 50 ml de cloreto de metileno, 50 ml de metanol a 4% em cloreto de metileno e finalmente 100 ml de 8% de metanol em cloreto de metileno. A evaporação desta última fraeção originou um residuo o qual foi processado em acetato de etil com a ajuda de um pouco de acetona e adicionado gota a gota a um excesso de h&ano.
precipitado foi recolhido e seco, originando 39 mg do produto desejado (FEBMS, M+H 1394).
Exemplo 8
Reacção de LL-E33288-1 com o éster p-nitrofenil de ácido 3-mercaptopropiónico (A) Preparação de éster p-nitrofenil de ácido 3-mercaptopropiónico ácido 3-mercaptopropiónico comercial em cloreto de metileno contendo uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado foi tratado com isobutileno durante 2 0 minutos.A solução foi a seguir ex-21
traída com solução de bicarbonato de sódio IN apôs o que a solução de cloreto de metileno foi seca usando sulfato de magnésio anidro. A solução foi a seguir evaporada atê um liquido móvel incolor cujo NMR e dados do espectro de massa indicaram que era o ácido t-butil de ácido 3-t-butil mercaptopropiónico.
Uma parte aliquota deste éster foi refluxada com ácido cloridrico 6N em dioxano durante 2,5 horas. 0 solvente foi evaporado, juntamos acetato de etil e esta solução foi extraída com carbonato de sódio. 0 extracto de carbonato de sódio foi tratado com ácido cloridrico 6N até o pH da suspensão ser 2,0. A suspensão foi a seguir extraída com acetato de etil, o extracto seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente evaporado atê um liquido incolor cujo NMR e cbdos do espectro de massa indicaram que era ácido 3-t-butil mercaptopropiónico.
Este composto foi convertido oo éster p-nitrofenol por tratamento com quantidades equimolares de £-nitrofenol e diciclohexilcarbodiimida em tetrahidrofurano durante 4 horas. 0 sub-produto diciclohexil ureia foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado num ôleo o qual foi purificado por passagem sobre silica gel neutra usando o sistema solvente hexano: cloreto de metileno (50:50).0 derivado de éster p-nitrofenil puro era um ôleo levemente amarelo, instável.
mercaptan livre foi desmascarado pelo processo seguinte. 0 ester p-nitrofenil de ácido 3-t-butil mercaptopropiónico foi dissolvido em ácido trifluoroacêtico e juntamos um ligeiro excesso (10%) de acetato mercúrio. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e a seguir o ácido trifluoroacético foi evaporado e oresiduo processado em dimetilformamida. Esta solução foi tratada com gás sul-
-22fidrico durante 15 minutos, e a seguir o sulfureto mercúrio preto foi retirado por filtração e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para eliminar até 99% da dimetilformamida.
liquido instável levemente acastanhado resultante foi purificado sobre silica gel neutra usando hexano: cloreto de metileno (50:50). 0 componente principal foi observado por
NMR conter uma pequena quantidade do derivado t-butil mercapto. A análise HPLC sobre duas colunas C^ Perkin-Elmer Pecosphere em tandem /”4,6 x 33 mm e 4,6 x 83 mmj usando um sistema gradiente de 37,5/62,5 a 47,5/52,5 de acetonitrilo e acetato de amónio 0,1M tampão a pH 6,5 (ácido acético) durante um período de 12 minutos indicam que o produto era 88% do éster p-nitrofenil de ácido 3-mercaptopropiónico e 10% do éster p-nitrofenil de.ácido 3-t-butil mercaptopropiónico menos polar. Havia também presente uma pequena quantidade de p-nitrofenol presente.
(B) Reacção de éster p-nitrofenil de ácido 3-mercaptopropiónico com LL-E33288/j-I
Uma porção de 100 mg de
LL-E33288 γj-I foi dissolvida em 50 ml de acetonitrilo. A este juntamos uma solução de 25,7 mg de éster p-nitrofenil de ácido 3-mercaptopropiónico em 1 ml de acetonitrilo. A reacção foi deixada a -20°C durante 48 horas. HPLC indicou que a reacção estava completa. A solução foi evaporada à secura e o residuo processado em 45 ml de acetato de etil usando sonicação para efectuar a solução. A mistura foi filtrada, e o filtrado deitado em 45 ml de hexano agitado.0 sólido resultante levemente amarelo foi recolhido e seco sob pressão reduzida, originando 93 mg de ester p-nitrofenil de ácido propiónico derivado de LL-E33288γ*2-1, como estabelecj. do por NMR. Por FABMS o ião /M+Hj apareceu a M/Z=1515.
-23Exemplo 9
Análogo dissulfureto de 7-(2-mercaptoetilamino)-4-metil-coumarin de LL-£33288^-1
A 10 mg de LL-E33288Y^-I 70% puro em 9 ml de acetonitrilo juntamos 1,2 mg de 7-(2-tioetilamino) -4-meti1-coumarin em 1 ml de acetonitrilo. Apôs agitação durante 36 horas a 0°C o solvente foi vaporizado e o produto foi cromatográfado sobre silica gel com 5% de metanol em clorofórmio para obtermos 5 mg do produto desejado. Tempo de retenção uma coluna HPLC C-18 de fase inversa: 5,4 min com 56% de acetonitrilo, cloreto de amónio aquoso 10,1M. (Tempo de retenção LL-E33288^-I no mesmo sistema ê 5,5 min).
Exemplo 10
Análogo dissulfureto de 3-mercaptopropioni1 hidrazida de LL-E33288^-1 I
A 5,4 ml (3 eq.) de hidrazina anidra em 100 ml de tetrahidrof urano refluxante sob argon, junta^ mos gota a gota 9,2 ml (83 mmol) de 3-mercaptopropionato de metil em 50 ml de tetrahidrofurano durante 2 horas. A solução foi refluxada mais 2 horas, evaporada, e a seguir diluida e evaporada duas vezes a partir de 300 ml de tolueno.0 produto foi aplicado a um tampão de silica gel com 5% de acetato de eti1/clorofórmio e eluido a partir do tampão com 20% de metanol/clorofórmio. A 3-mercaptopropioni1 hidrazida resultante era um ôleo levemente cor de rosa o qual solidificou quando arrefecido mas fundiu à temperatura ambiente.
A 50 mg de LL-E33288-qrj I em 50 ml de acetonitrilo a -15° juntamos 6,6 mg de 3-mercaptopropioni1
-24hidrazida em 1 ml de tetrahidrofurano. Juntamos como catalisador 1 equivalente de trietilamina e/ou 1 equivalente de ácido acético. A reacçpo foi deixada a agitar a 0°C durante 1 hora e o solvente foi a seguir evaporado. 0 residuo foi cromatografado sobre silica gel com 10-15% de metanol em gradiente de clorofórmio para obtermos 26 mg do produto desejado. Tempo de retenção de HPLC C18 de fase inversa:
5,0 min em 41% de acetonitrilo/cloreto de amónio aquoso 0,1M.
Exemplo 11
Análogo dissulfureto de N-£Z'(4-meti l-coumarin-7-i 1 )amino7 aceti 1/cisteina hidrazida de LL-E33288-$j I
Uma mistura de 1,0 g (5,7 mmol) de 4-metil-7-aminocoumarin, 3,0 ml de bromoacetato de etil (5 eq.), 90 mg (0,1 eq) de iodeto de sódio, e 30 ml de dimetilformamida foi aquecida sob argon a 80°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida, diluída com éter etilico, lavada três vezes com 50% de ãgua salgada, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada à secura. 0 produto em bruto foi dissolvido em clorofórmio contendo 1% de acetato de etil e filtrado através de um tampão de silica gel. A recristalização a partir de éter dietilico contendo um traço de cloroformio originou acetato de etil N-/T(4-meti 1-coumarin-7-il) amino/acetato puro.
A 1,96 g (7,5 mmol) do éster anterior em 15 ml de metanol e 15 ml de tetrahidrofurano juntamos 10 ml de hidróxido de sódio aquoso IN. Após 30 minutos, juntamos 4 ml de ácido clorídrico aquoso a 10%.Os solventes orgânicos foram evaporados e o produto cristalino resultante foi filtrado e lavado com etanol frio e a se-25-
guir éter. Este material foi dissolvido em 20 ml de tetrahidrofurano e 4 ml de dimetilformamida. Juntamos dicíclo« hexilcarbonildiimidazol (1,3 g; 2,2 eq) e a reacção deixou-se a agitar durante 15 minutos. Juntamos então cloreto de éster etilico cisteina (1,6 g; 2,5 eq.) e trietilamina (1,2 ml). Após mais 3 horas, a reacção foi diluida com éter etilico contendo 5% de cloreto de metileno e lavamos uma vez com ácido clorídrico aquoso a, 10% e duas \ees com água salgada. Após secagem com sulfato de magnésio e evaporação dos solventes, o produto em bruto foi cristalizado por dissolução em cloroformio contendo uma quantidade mínima de etanol e a seguir juntamos um excesso de éter. Os cristais foram filtrados e secos para obtermos ester N-/T(4-metil-coumarin-7-il)amino7acetiljcisteina etilico puro.
Uma mistura de 5 ml de clorofórmio, 20 ml de metanol, e 0,4 ml de hidrazina hidratada foi aquecida a refluxo sob argon. A este juntamos 550 mg de ester N-/T(4-meti 1 -coumarin-7-i l7amino_7aoeti17cisteina etilico. Após refluxo durante 9 horas a mistura foi arrefecida e o produto sólido foi filtrado e lavado com clorofórmio e a seguir com éter etilico. 0 produto em bruto (o qual continha tiol e dissulfureto) foi dissolvido em dimetilformamida contendo ditiotreitol e trietil amina. Apôs 30 minutos o produto foi precipitado com excesso de éter etilico e recolhido por filtração. Este material foi purificado ainda por recristalização a partir de acetonitrilo desgasifiçado contendo ditiotreitol e um traço de trietil amina para obtermos N-Zy(4-meti1-coumarin-7-il)amino7aceti17cisteina hidrazida pura.
A 12 mg de LL-E33288ri 1 70% puro em 12 ml de acetonitrilo a 0°C juntamos 4 mg de N-/T(4-metil-coumarin-7-i1)amino7aceti IJcisteina hidrazida em 1,2 ml de dimetilformamida. Após agitação durante a noite juntamos
mais 2 mg de ^-/T(4-meti1-coumarin-7-i1)aminojcisteina hidrazida em 0,6 ml de dimetilformamida. A reacção foi agitada durante 3 dias a 0°C e filtrada. 0 acetonitrilo foi evaporado e a solução de dimetilformamida resultante foi diluída com um excesso de 1:1 hexanos/êter. 0 produto foi isolado por filtração e de novo purificado por cromatografia sobre sílica gel com um gradiente 15-20% de metanol em clorofórmio para obtermos 3 mg do produto desejado. Tempo de retenção em HPLC Cjg de fase inversa: 3,5 minutos usando 45% de acetonitri lo/cloreto de amónio aquoso O,1M.
Exemplo 12
Análogo dissulfureto 3-mercaptopropioni1 hidrazida de
LL-E33288o<3 1
A 10 mg de LL-E33288«3^ em ml de acetonitrilo a -15°C juntamos 6,6 mg de 3-mercaptopropio jii 1 hidrazida em 1 ml de acetonitrilo. Um equivalente de trietilamina e/ou 1 equivalente de ácido acético foram adicionados como um catalisador. Deixamos agitar a reacção a 0°C durante 1 hora e o solvente foi a seguir evaporado. 0 residuo foi cranatografado sobre sílica gel com um gradiente de 10-15% de metanol em clorofórmio para obtermos o produto desejado. Tempo de retenção em HPLC C18 em fase inversa: 3,5 min. em sistema de 45% de acetonitrilo: cloreto de amónio aquoso

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1-. - Processo para a preparação do agente anti-tumor LL-E 33288 γ2 _Ι tendo
    a) espectro ultravioleta como se mostra na Figura I:
PT88881A 1987-10-30 1988-10-28 Processo para a preparacao de analogos dissulfureto de agentes antitumor ll- -e33288 PT88881B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11494087A 1987-10-30 1987-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT88881B true PT88881B (pt) 1993-01-29

Family

ID=22358378

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT88882A PT88882B (pt) 1987-10-30 1988-10-28 Processo para a preparacao de conjugados suporte-droga de agentes antitumor metiltritio
PT88881A PT88881B (pt) 1987-10-30 1988-10-28 Processo para a preparacao de analogos dissulfureto de agentes antitumor ll- -e33288

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT88882A PT88882B (pt) 1987-10-30 1988-10-28 Processo para a preparacao de conjugados suporte-droga de agentes antitumor metiltritio

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP0313874B1 (pt)
JP (2) JP2820256B2 (pt)
KR (2) KR0133130B1 (pt)
AR (1) AR246083A1 (pt)
AT (2) ATE112172T1 (pt)
AU (2) AU612714B2 (pt)
BR (1) BR1100939A (pt)
CA (1) CA1321582C (pt)
DE (2) DE3889063T2 (pt)
DK (2) DK602488A (pt)
ES (2) ES2061586T3 (pt)
FI (2) FI95204C (pt)
HK (2) HK131897A (pt)
IE (2) IE65053B1 (pt)
IL (2) IL87947A (pt)
NO (2) NO176480C (pt)
NZ (2) NZ226727A (pt)
PT (2) PT88882B (pt)
ZA (2) ZA888123B (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5606040A (en) * 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
IL115770A (en) * 1989-04-14 1999-03-12 American Cyanamid Co Substituted disulfides of formula q-sp-ss-w their preparation and use for inhibiting the growth of tumours and for treating bacterial infections
GB9007384D0 (en) * 1990-04-02 1990-05-30 Duncan Ruth Coupling between polymers and other organic molecular entities utilising thiol-specific reactive groups
US5712374A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
PT2261335T (pt) 1998-11-27 2017-09-08 Ucb Pharma Sa Composições e métodos para aumentar a mineralização óssea
NZ511705A (en) * 2001-05-14 2004-03-26 Horticulture & Food Res Inst Methods and rapid immunoassay device for detecting progesterone and other steroids
MEP2808A (xx) 2003-06-16 2010-02-10 Celltech R & D Inc Antitijela specifična za sklerositin i metode za povećanje mineralizacije kostiju
US8841092B2 (en) * 2006-08-30 2014-09-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Reversible natural product glycosyltransferase-catalyzed reactions, compounds and related methods
KR100979928B1 (ko) * 2008-07-16 2010-09-03 한주학 수직축형 부력풍차
SI3066074T1 (sl) * 2013-11-04 2020-03-31 Pfizer Inc. Intermediati in postopki za sintetizacijo derivatov kaliheamicina
EP3573995A1 (en) * 2017-01-24 2019-12-04 Pfizer Inc. Calicheamicin derivatives and antibody drug conjugates thereof
EP3924387A2 (en) * 2019-02-15 2021-12-22 University Of Southern California Lym-1 and lym-2 antibody compositions and improved car constructs

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2430943A1 (fr) * 1978-07-13 1980-02-08 Toyo Jozo Kk Nouveaux derives disulfures
DE3175151D1 (en) * 1980-05-21 1986-09-25 Teijin Ltd Reactive polymer and process for the preparation thereof
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
CA1314245C (en) * 1984-05-23 1993-03-09 Franz Jansen Process for the preparation of conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, which are useful as immunotoxin potentiators
DE3588213T2 (de) * 1984-11-16 1999-09-30 American Cyanamid Co Antitumorale Antibiotika (Komplex LL-E-33288)
EP0330874A3 (en) * 1988-02-29 1989-10-18 American Cyanamid Company Antibacterial and antitumor agents LL-E33288 epsilon-I and LL-E33288-epsilonBr, with processes and intermediates for producing said agents
EP0342341A3 (en) * 1988-05-17 1991-07-24 American Cyanamid Company Process for producing antitumor antibiotic ll-e33288gamma2

Also Published As

Publication number Publication date
HK131897A (en) 1997-10-03
NO176480C (no) 1995-04-12
EP0313874A3 (en) 1990-05-09
IE883261L (en) 1989-04-30
AU2449488A (en) 1989-05-04
NO176480B (no) 1995-01-02
FI884983A0 (fi) 1988-10-28
JP2720933B2 (ja) 1998-03-04
NO884834D0 (no) 1988-10-28
NO884833D0 (no) 1988-10-28
FI91262B (fi) 1994-02-28
KR970011385B1 (ko) 1997-07-10
DK602488D0 (da) 1988-10-28
ATE104309T1 (de) 1994-04-15
JP2820256B2 (ja) 1998-11-05
NO884834L (no) 1989-05-02
NO173506C (no) 1993-12-22
ZA888127B (en) 1989-07-26
DE3889063T2 (de) 1994-12-01
ATE112172T1 (de) 1994-10-15
IL87946A0 (en) 1989-03-31
DE3851682T2 (de) 1995-05-04
AR246083A1 (es) 1994-03-30
PT88882B (pt) 1993-01-29
KR890006245A (ko) 1989-06-12
DK602588A (da) 1989-05-01
IL87947A (en) 1995-05-26
FI884984A0 (fi) 1988-10-28
IE883262L (en) 1989-04-30
DK602588D0 (da) 1988-10-28
IL87947A0 (en) 1989-03-31
CA1321582C (en) 1993-08-24
IL87946A (en) 1995-06-29
AU612714B2 (en) 1991-07-18
FI95204B (fi) 1995-09-29
HK131997A (en) 1997-10-03
JPH01193282A (ja) 1989-08-03
DE3889063D1 (de) 1994-05-19
EP0313873B1 (en) 1994-09-28
DK174739B1 (da) 2003-10-13
AU618763B2 (en) 1992-01-09
AU2448988A (en) 1989-05-04
NO173506B (no) 1993-09-13
EP0313874A2 (en) 1989-05-03
NZ226726A (en) 1991-08-27
NZ226727A (en) 1991-12-23
IE65989B1 (en) 1995-11-29
FI884984A (fi) 1989-05-01
ZA888123B (en) 1989-07-26
EP0313874B1 (en) 1994-04-13
ES2061586T3 (es) 1994-12-16
FI884983A (fi) 1989-05-01
DE3851682D1 (de) 1994-11-03
ES2059464T3 (es) 1994-11-16
DK602488A (da) 1989-05-01
FI95204C (fi) 1996-01-10
EP0313873A1 (en) 1989-05-03
KR0133130B1 (ko) 1998-04-17
KR890006244A (ko) 1989-06-12
FI91262C (fi) 1994-06-10
BR1100939A (pt) 1999-08-31
IE65053B1 (en) 1995-10-04
JPH0296599A (ja) 1990-04-09
NO884833L (no) 1989-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5606040A (en) Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
PT88881B (pt) Processo para a preparacao de analogos dissulfureto de agentes antitumor ll- -e33288
US4308269A (en) Maytansinoids, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4308268A (en) Maytansinoids, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US5519155A (en) Platinum complexes
US4454123A (en) O-xylopyranoside series compounds and methods of use
US5103018A (en) Mitomycin derivatives
FR2530626A1 (fr) Composes de carbostyryle
WO2000061555A1 (en) Indigoid bisindole derivatives
Conrad et al. Structure-activity relationships of dimeric Catharanthus alkaloids. 2. Experimental antitumor activities of N-substituted deacetylvinblastine amide (vindesine) sulfates
US5043437A (en) 5&#39;phosphonates of 3&#39;-azido-2&#39;,3&#39;dideoxynucleosides
EP0009882B1 (en) 2&#39;-deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for producing the same and antitumor agents comprising the same
US4340728A (en) Nucleoside derivatives and process for preparing same
RU2026302C1 (ru) Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей
OTANI et al. Isolation and characterization of non-protein chromophore and its degradation product from antibiotic C-1027
Van den Broek et al. Lipophilic analogs of sparsomycin as strong inhibitors of protein synthesis and tumor growth: a structure-activity relationship study
US4544501A (en) Bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)phosphinic amides for use in the treatment of tumors
US4962114A (en) 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4946951A (en) 2&#39;-deoxy-5-fluorouridine derivatives
US4267102A (en) Bleomycin group antibiotics
US4423215A (en) Method of preparing sodium salts of imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives
FI67709B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska halvsyntetiska 4&#34;-sulfonylamino-oleandomycin-derivat
CA2014486C (en) Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyltrithio group
US4617398A (en) Phosphoaziridine compounds useful for treatment of tumors
EL‐NAGGAR et al. Synthesis of some biologically active substituted thiazole and thiazoline‐amino acid derivatives: Part I

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19920701

PD3A Change of proprietorship

Free format text: WYETH HOLDINGS CORPORATION US

Effective date: 20031117

TE3A Change of address (patent)

Free format text: AMERICAN CYANAMID COMPANY US

Effective date: 20031117

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20081028