KR970011385B1 - Ll-e33288 항종양제의 이황 유사물과 그 제조 방법 및 이용 - Google Patents

Ll-e33288 항종양제의 이황 유사물과 그 제조 방법 및 이용 Download PDF

Info

Publication number
KR970011385B1
KR970011385B1 KR1019880014245A KR880014245A KR970011385B1 KR 970011385 B1 KR970011385 B1 KR 970011385B1 KR 1019880014245 A KR1019880014245 A KR 1019880014245A KR 880014245 A KR880014245 A KR 880014245A KR 970011385 B1 KR970011385 B1 KR 970011385B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
divalent
disulfide
analogs
bbm
acetonitrile
Prior art date
Application number
KR1019880014245A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890006244A (ko
Inventor
제임즈 맥가런 윌리엄
리온 새시버 마틴
에이 엘레스 태드 조오지
Original Assignee
아메리칸 사이아나밋드 캄파니
알풍스 아아르 노에
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아메리칸 사이아나밋드 캄파니, 알풍스 아아르 노에 filed Critical 아메리칸 사이아나밋드 캄파니
Publication of KR890006244A publication Critical patent/KR890006244A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR970011385B1 publication Critical patent/KR970011385B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings

Abstract

요약 없음

Description

LL-E33288 항종양제의 이황 유사물과 그 제조 방법 및 이용
제 1 도는 LL-E33288γ2-I의 자외선 스펙트럼이다.
제 II 도는 LL-E33288γ2-I의 핵 자기 공명 스펙스럼이다.
제 III 도는 LL-E33288γ2-I의 적외선 스펙트럼이다.
제 IV 도는 LL-E33288γ2-I의 질량 스펙트럼이다.
제 V 도는 LL-E33288γ1-I의 핵자기 공명 스펙트럼이다.
제 VI 도는 LL-E33288γ1-I의 질량 스펙트럼이다.
본 출원은 1987년 10월 30일에 출원된, 일련 제07/114,940호의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 항생물질을 비치환 또는 치환 알킬 메르캅탄과 반응시킴으로써 제조된 항생물질들, CL1724, CL-1577E, CL-1577D, CL-1577B, CL-1577A, PD 115028, PD 114759, ER-900406, FR-900405 및 BBM-1675의 이황화물(disulfide) 유사물과 LL-33288 복합체의 α1, α2, α3, α4, β1, β2, α 및 δ성분의 이황화물 유사물에 관한 것이다.
발명의 배경으로서, LL-E33288 복합체와 같이 집합적으로 알려진, 항종양 및 항균제 군은 1987년 1월 30일에 출원된, 동시계류중인 미합중국 특허출원 제009,321호에 기술되어 있고 청구되어 있으며, 본 발명의 이황(disulfur) 항종양제 제조에 사용된다. 본 출원은 LL-E33288 복합체, 예컨대 그들의 LL-E33288α1-Br, LL-E33288-α1-I, LL-E33288α2-Br, LL-E33288α2-I, LL-E33288α3-Br, LL-E33288α3-I, LL-E33288α4-I, LL-E33288β1-Br, LL-E33288β1-I, LL-E33288β2-BI, LL-E33288β2-I, LL-E33288γ1-Br, LL-E33288γ1-Br 및 LL-E33288δ1-I 성분과 마이크로모노스포라 에키노스폭라 아종 칼리켄시스(Micromonospora echinospora ssp calichensis)의 신규한 균주 또는 그들의 천연 또는 유도변이체를 이용하여 호기성 발효 시킴으로써, 제조하는 그들의 제조 방법을 기술하고 있다. 또한 일련 제009,321호는 상기 명명한 몇 가지 성분에 대해 제안된 구조를 공개하고 있다. 이 제안된 구조는 표 I에서 재구성되어 있다(하기의 W는 CH3SSS-에 부착된 분자의 나머지임).
[표 Ⅰ] CH3SSS-W의 제안된 구조(여기서 W는 하기 CH3SSS-에 부착된 치환체임)
Figure kpo00001
Figure kpo00002
또한 본 발명의 이황 유사물은 하기 1)-6)과 같은 기타 특정 항생물질로부터 제조된다.
1) 에스페라미신 BBM-1675, 유력한 항종양제의 신규한 부류, I. 물리-화학적 자료 및 부분 구조. 엠. 코니시 일동., J. Antibiotics, 38, 1605(1985). 신규한 항종양성 항생물질 복합체. 엠. 코니시 일동., 영국 특허출원 GB2,141,425A, 1984년 5월 15일.
2) 신규한 항종양성 항생물질, FR-900405 및 FR-900406.I. 생산 균주의 분류법. 엠. 이와미 일동., J. antibiotics 38, 835(1985). 신규한 항종양성 항생물질 FR-900405 및 FR-900406.II. 생산, 분리, 특성화 및 항종양 활성. 에스. 키요토 일동., J. antibiotics, 38, 340(1985).
3) PD 114759 및 PD 115028, 명백한 유력함을 지니는 신규한 항종양성 항생물질. I.분리 및 특성화. 알. 에이치. 번지 일동., J. Antibiotics, 37, 1566(1984). 신규한 항종양성 항생 물질 PD 114759 및 관련 유도체의 생물학적 및 생화학적 활성. 디이. 더블류. 프라이 일동., 연구 가능한 신규 약제, 4, 3(1986).
4) 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.) ATCC 39363에 의해 생산된 신규한 항생물질 복합체 CL-1577A, CL-1577B. 유럽 특허출원 0,132,082, A2.
5) CL-157D 및 CL-1577E 항생물질의 항종양성 화합물과 그들의 생산 및 이용. 미합중국 특허 4,539,203.
6) CL1724 항생물질 화합물, 그들의 생산 및 이용. 미합중국 특허 4,554,162.
상기 인용에 포함된 BBM-1675, FR-900405, FR-900406, PD 114759, PD 115028, CL-1577A, CL-1577B, CL-1577D, CL-1577E 및 CL-1724에 대한 모든 지식은 참고문헌에 첨부되어 있다.
표 I에 공개된 구조에서 볼 수 있는 바와 같이, LL-E33288 복합체의 α1, α2, α3, α4, β1, β2, γ1및 δ 성분과 BBM-1675, FR-900405, FR-900406, PD-114759, PD 115028, CL-1577A, CL-1577B, CL-1577D, CL-1577E 및 CL-1724 항생물질 각각은 그들의 구조내에 알릴 삼황화물기를 함유한다.
이제, 상기 인용된 어떠한 항생물질을 비치환 또는 치환 알킬이나 아릴 메르캅탄과 반응시켜 삼황화물 부분으로부터 메틸 퍼티오레이트의 치환을 야기시켜 하기(도표 I)의 안정한 이황화물 유사물을 형성시키는 것을 발견하였다.
Figure kpo00003
도표 Ⅰ
표 I의 화합물은 도표 I에 따라 티올-함유 유기 분자들로 전환되어 그들의 권리내에서 항균 및 항암제로서 유용한 신규 조성물을 생성한다. 여기서, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R2 |, R3 |, R4 |, Ar1, Ar2및 X는 표 I에서 정의한 대로이고, Sp는 직쇄 또는 측쇄 이가(C1-C18) 라디칼, 이가 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼, 이가(C3-C18)시클로알킬 또는 헤테로 시클로알킬라디칼, 이가(C1-C18)아릴-헤테로 아릴 알킬(C1-C18)라디칼, 이가 시클로알킬-또는 헤테로 시클로알킬-알킬(C1-C18)라디칼, 또는 이가(C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고; Q는 수소, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 카르복실, 카르복스알데히드; 저급 알콕시, 히드록시, 티올, 저급 알킬디카르복실; 또는 -CONHNH2, -NHCONHNH2, -NHCSNHNH2또는 -ONH2; 에서 선택된 기이다(단, Sp가 에틸리딘일 때, Q가 수소이면 안된다).
예로서, 아세토니트릴내에서 LL-E33288γ1-I를 메틸 메르캅탄과 반응시켜, 신규한 항종양 화합물인 LL-E33288γ2-I를 제조하며, 이는 또한 상기 인용된 특허출원에 기술된 호기성 발효 조건에 의해 제조된다.
상기 반응은 LL-E33288 항생물질의 요오드 유도체에만 제한되지 않는다. 예컨대, LL-E33288γ1-Br이 사용되면, 생성물은 LL-E33288γ2-Br이 될 것이며 사실상 어떠한 E33288-브로모 항생물질의 알킬 이황화물 브로모 유사물은 유사한 조건하에서 실현될 것이다.
메틸 메르캅탄과의 반응후에 앞서 언급한 두 항생물질의 제안된 구조는 하기에 제공된다.
Figure kpo00004
R=CH3, X=I=LL33288γ2 |
R=CH3, X=Br=LL33288γ2 Br
이황 유사물로의 전환은 표 I에 기록된 화합물과 메틸 메르캅탄과의 반응에만 결코 제한되는 것은 아니지만, 다양한 티올-함유 유기 분자들과 사용될 수 있어서 신규한 항종양 및 항균제를 제공한다. 더구나, 그들 자체의 반응으로부터 생긴 생성물은 새로-도입된 측쇄내에서 더 전환될 수 있으며 생물학적 활성을 띤 보다 더 신규한 화합물을 제공한다.
항종양 및 항균제로서의 그들의 이용 이외에도 본 발명의 화합물은 세포 수준에서 항암 활성의 새로운 양식을 평가하는 데에 유용하다. 상기-언급한 출원과 특허에 의해 기술된 자연-유도 항생물질은 그들의 세포내 위치가 충분하게 묘사되도록 충분히 강력한 담색단위(dhromophoric units)를 함유하지 않는다. 자연 그대로의 트리티오메틸 유도체가 세포상 담색기(chromophores)에 의해 전자기 스펙트럼의 지대내에서 불명료하지 않게 빛을 흡수하거나 방출하는 담색 단위를 부가적으로 함유하는 티올-함유 분자와 반응할 때, 이중 나선 DNA 파괴(breaks)와 이 부류 화합물의 세포상 위치에 대한 연구를 위해 쓰이는 유용한 생화학적 도구가 생길 수 있다.
유사하게, 이 반응에 의한 방사표시(radiolabels)의 도입은 본 출원인의 발명의 범위내에 있는 것이다. 따라서, 예컨대, E33288γ1-I가 7-(2-티오 에틸아미노)-4-메틸쿠마린과 반응할 때, 세포내에서 화합물의 위치를 허용하는, 자외선과 함께 조사(irridation)도중에 강렬하게 형광을 발하는 유도체가 얻어진다.
본 발명의 실시양태에서, 표 I의 화합물은 도표 I에 따라 티올-함유 유기 분자들로 전환되어 분자상 소식자(probes)로서 또한 유용한 신규한 조성물을 제공한다 : 여기서 W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R2 |, R3 |, R4 |, Ar1, Ar2및 X는 표 I에 정의한 바와 같으며, Sp는 직쇄 또는 측쇄 이가(C1-C18)라디칼, 이가 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼, 이가(C3-C18) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 이가 아릴 또는 헤테로 아릴-알킬(C1-C18)라디칼, 이가 시클로알킬 또는 헤테로 시클로알킬-알킬(C1-C18)라디칼, 및 이가(C2-C18) 비치환 알킬 라디칼이고; Q는 구조의 일부로서3H,14C,35S, 또는32P 방사표시를 함유하는 치환체나, 아크리딘, 또는 플루오레신(fluorecein), 쿠마린, 카르보스티릴, 로다민, 디벤조옥사진의 비치환 또는 치환 형광 핵이다.
본 발명의 화합물은 항균제로서 활성을 띤다. 그들의 시험관내 항균 활성은 표준 이가 희석법에 의해 그람-포지티브와 그람-네가티브 세균의 스펙트럼에 대해 결정되었다. 항생물질이 두-배 감소된 농도를 함유하는 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton)이가를 페트리 접시내에 붓는다. 이가 표면에는 스티어 모사장치(Steers replicating device)에 의해 균을 형성하는 단위 1-5×104클로니를 접종시킨다. 약 36℃에서 약 18시간의 배양후에 균주의 성장을 저지시킨 화합물의 최저농도는 그 균주에 대한 최소 저지 농도(MIC)로서 기록된다. 그 결과들은 표 II에 요약되어 있다.
[표 Ⅱ] 시험관내 항균 활성
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기 기술된 이황화물 유사물은 활성을 띤 항종양제이다.
특정 생체내 시험 시스템과 프로토콜(protocols)이 항신생물 형성제(antineoplastic agents)로서 그들의 적합성을 결정하기 위해 시험 화합물을 위해 국제 암 학회(National Cancer Institute)에 의해 개발되어 오고 있다. 이들은 게란 일동의 "암의 화학요법에 관한 보고" III장, Vol 3, No. 2(1972)에 기록되어 있다. 이들 프로토콜은 항종양제에 대한 시험 분야에서 일반적으로 실행되는 표준화 스크리닝 시험을 확립하였다. 이들 시스템중에서, 임파구 백혈병(lymphocytic leukemia) P388, 흑피중의 흑색종(melanotic melanoma) B16, L1210 백혈병 및 결장 26선암(colon 26 adenocarcinoma)은 특히 본 발명에 중요하다. 이들 신생물(neoplasms)은 쥐에게 있어서 이식가능한 종양으로서 시험하는데 사용된다. 일반적으로, 대조 동물(C) 보다 처리된 동물(T)의 평균 수명시간이 %이상으로 증가함으로써 이들 프로토콜내에 보여진, 중요한 항종양 활성은 인간의 백혈병 및 충실성(solid)종양에 있어서 유사한 결과를 나타낸다.
임파구 백혈병 P388 시험
사용된 동물은 BDF, 암컷 쥐이다. 한 시험에 5 또는 6마리를 사용한다. 0일째에 임파구 백혈병 P388의 1×106세포를 함유하는 0.5㎖의 희석한 복수증(ascitic) 육체를 복강내 주사하여 종양이식한다. 시험 화합물을 지시된 적용량에서 1,5 및 9일째(종양 접종과 비교)에 멸균된, 발열질(pyrogen)이 없는 염수내에 0.5㎖의 부피로 복강내 투여한다. 쥐의 무게를 달고 30일 동안 정기적으로 살아있는 쥐를 기록한다. 처리된(T)/대조(C) 동물에 대한 생존 시간의 비율과 중간 생존 시간을 계산한다. 결과는 표 III에 나와 있다.
[표 Ⅲ] 임파구 백혈병 P388 시험
Figure kpo00007
Figure kpo00008
흑피증의 흑색종 B16 시험
사용된 동물은 BDF1 암컷 쥐이다. 한 시험에 5 또는 6마리를 사용한다. 흑피증의 흑색종 B16 종양 1그람 분량을 냉각시킨 조정 염 용액 10㎖ 내에서 균질화시키고 균질화물의 0.5㎖ 부분표본을 각각의 시험 쥐의 복강내에 이식시킨다. 시험 화합물을 지식된 적용량에서 1-9일째(종양 접종과 비교)에 복강내 투여한다. 쥐의 무게를 달고 60일 동안 정기적으로 살아있는 쥐를 기록한다. 처리된(T)/대조(C) 동물에 대한 생존 시간의 비율과 중간 생존시간을 계산한다. 결과는 표 IV에 나와 있다.
[표 Ⅳ] 흑피증의 흑색종 B16 시험
Figure kpo00009
본 발명은 하기 실시예들과 함께 더 기술될 것이다.
실시예 1
LL-E33288γ1-I의 이황화메틸 유사물
LL-E33288γ2-I
근본적으로 포화될때까지 아세토니트릴 10㎖ 내에 메틸 메르캅탄 기체를 버블링시킴으로써 티올 시약을 제조한다. LL-E33288γ1-I의 108mg 분량을 티올시약에 첨가한 다음, 이어 결과의 현탁액을 와동(vortex)시켜 용액을 제조하고 -20℃ 냉동 기내에 밤새, 놓은 다음 용매를 증방시킨다. 잔류물을 적은 부피의 에틸 아세테이트로 취하고 이 용액을 휘저어 섞은 헥산 25㎖ 내에 떨어뜨리고 건조된 회색을 띤 흰 빛의 침전물을 제공하고, 부분 정제된 LL-E33288γ2-I 82mg을 얻는다.
상기 82mg을 메탄올 0.1㎖로 처리한 다음 염화 메틸렌 1㎖를 첨가한다. 이 용액을 작은 컬럼내 실리카겔 18g 상에 통과시킨다. 사용된 용출제는 염화 메틸렌내 5% 메탄올이다. 유분을 인산염 완충액으로 포화된 에틸 아세테이트내 시스템 10% 이소프로판올을 사용하여 실리카겔상에서 박층 크로마토그래피로 감시한다. LL-E33288γ2-I를 함유하는 유분 4-11을 합하고 증방시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 0.5㎖ 내에서 취하고 휘저어 섞은 헥산의 20㎖ 내에 떨어뜨린다. 침전물을 수집하고 건조시켜, 제 I 도에 나와 있는 자외선 스펙트럼, 제 II 도에 나와 있는 핵자기 공명 스펙트럼, 제 III 도에 나와 있는 적외선 스펙트럼, 제 IV 도에 나와 있는 질량 스펙트럼을 갖는 LL-E33288γ2-I 37mg을 제공한다.
실시예 2
LL-E33288γ1-I의 이황화 에틸 유사물
실시예 1에 기술된 반응을, 아세토니트릴내 에틸 메르캅탄으로 구성된 티올 시약을 사용하여 반복하고, 원하는 LL-E33288γ1-I의 이황화에틸 유사물을 얻는다.
실시예 3
LL-E33288γ1-I의 이황화프로필 유사물
LL-E33288γ1-I의 60mg 분량을 아세토니트릴 6㎖ 내에 녹이고 아세토니트릴내 프로필 메르캅탄의 1μ몰/㎖ 용액 5㎖를 첨가한다. 3시간 후에, 반응은 근본적으로 완결되며 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 3㎖ 내에서 취하고, 여과 시키고 여액을 휘저어 섞은 헥산 40㎖ 내에 떨어뜨린다. 침전물을 수집하고 건조시켜, 제 V 도에 보인 핵자기 공명 스펙트럼과 제 VI 도에 보인 질량 스펙트럼을 갖는, LL-E33288γ1-I의 이황화프로필 39mg을 얻는다.
실시예 4
LL-E33288γ1-I의 1-메틸-1-이황화프로필 유사물
아세토니트릴 1㎖내 LL-E33288γ1-I의 150㎍ 용액을 1μ몰/㎖의 1-메틸-1-프로필 메르캅탄 용액 50㎕로 처리한다. 2시간 후에, 반응이 완결되며 LL-E33288γ1-I의 원하는 1-메틸-1-프로필 이황화물 유사물을 제공한다.
실시예 5
LL-E33288γ1-I의 t-부틸 이황화물 유사물
아세토니트릴 1㎖내 LL-E33288γ1-I의 150㎍ 분량은 아세토니트릴내 1μ몰/㎖의 t-부틸 메르캅탄 50㎕로써 처리한다. 2¼시간 후에, 반응을 완결시키고, LL-E33288γ1-I의 t-부틸 이황화물 유사물을 얻는다.
실시예 6
LL-E33288γ1-I의 t-부톡시카르보닐 t-부틸시스테이닐 이황화물 유사물
t-부특시카르보닐-시스테인-t-부틸에스테르를 10mg/㎖의 농도에서 아세토니트릴내에 녹인다. 아세토니트릴내 LL-E33288γ1-I의 230㎍ 분량을 아미노산 시약 100㎕로 처리한다. 1시간 후에, 반응을 완결시키고, LL-E33288γ1-I의 원하던 이황화물 유사물을 얻는다.
실시예 7
LL-E33288γ1-I의 3-메르캅토프로피온 산 이황화물 유사물
아세토니트릴 90㎖ 내 LL-E33288γ1-I의 90mg 용액에 아세토니트릴 1㎖내 3-메르캅토 프로피온산 10.6mg을 첨가한다. 용액을 와동시킨 다음 -20℃에서 6일간 저장한다. 용매를 진공제거시키고 잔류물을 염화 메틸렌내 실리카 겔 10㎖ 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 염화 메틸렌 50㎖, 염화 메틸렌 내 4% 메탄올 50㎖에 이어 염화 메틸렌내 8% 메탄올 100㎖로 전개시킨다. 이 마지막 유분을 증발시켜 소량의 아세톤 보조제로써 에틸 아세테이트내에서 취해진 잔류물을 얻고 헥산의 과량을 적가한다. 침전물을 수집하고 건조시켜, 원하는 생성물 39mg을 얻는다(FABMS, M+H 1394).
실시예 8
LL-E33288γ1-I와 3-메르캅토프로피온 산의 p-니트로페닐 에스테르와의 반응
(A) 3-메르캅토 프로피온 산의 p-니트로페닐 에스테르의 제조
농황산의 촉매적 양을 함유하는 염화 메틸렌내의 상업적인 3-메르캅토프로피온 산을 20분 동안 이소부틸렌으로 처리한다. 이어 무수 황산 마그네슘을 사용하여 염화 메틸렌 용액을 건조시킨 후에 1N 중탄산 나트륨으로 용액을 추출시킨다. 이어 NMR 및 질량 스펙트럼 자료가 3-t 부틸 메르캅트로프로피온 산, t-부틸 에스테르를 가리키는 무색의 유동액(mobile liquid)으로 용액을 증발시킨다.
이 에스테르의 부분 표본을 2.5시간 동안 디옥산내에서 6N 염산으로 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고 이 용액을 탄산 나트륨으로 추출시킨다. 탄산 나트륨 추출물을 현탁액의 pH가 2.0이 될때까지 6N 염산으로 처리한다. 이어 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 지시된 1H NMR 및 질량 스펙트럼 자료가 3-t-부틸 메르캅토 프로피온 산인 무색 액체로 용매를 증발시킨다.
이 화합물을 4시간 동안 테트라히드로푸란 내에서 디시클로헥실카르보디이미드 및 p-니트로페놀의 등몰량으로 처리함으로써 p-니트로페놀 에스테르로 전환시킨다. 디시클로헥실 우레아 부산물을 여과에 의해 제거하고 여액을 오일로 증발시켜 헥산 : 염화 메틸렌(50 : 50) 용매 시스템을 사용하여 중성 실리카겔 상에서 통과시킴으로써 정제시킨다. 순수한 p-니트로페닐 에스테르 유도체는 희미한 황색, 유동 오일이다.
유리 메르캅탄을 하기 절차에 의해 비-마스킹 처리한다(unmaked). 3-t-부틸 메르캅토프로피온 산 p-니트로페닐 에스테르를 트리플루오로아세트 산내에 용해시키고 아세트산 제어수은 소량의 몰 초과량을 첨가한다. 이 혼합물을 30분 동안 휘저어 섞은 다음, 트리플루오로아세트산을 증발시키고 잔류물을 디메틸포름 아미드내에서 취한다. 이 용액을 15분 동안 황화 수소 기체로 처리한 다음, 흑색 황화제이수은을 여과시키고 여액을 감압하에서 증발시켜 디메틸포름 아미드의 99% 이상을 제거한다. 생성된 엷은 갈색을 띤 유동액을 헥산 : 염화메틸렌(50 : 50)을 사용하여 중성 실리카 겔상에서 정제시킨다. 주 성분은 1NNMR에 의해 보여졌고 t-부틸 메르캅토 유도체의 소량을 함유한다. 12분 간격으로 pH 6.5(아세트산)에서 0.1% 암모늄 아세테이트 완충액과 아세토니트릴의 37.5/62.5-47.5/52.5의 농도 구배 시스템을 사용하여 직렬로 세운 두 개의 퍼킨-엘머 페코스피어 C18컬럼[4.6×33mm 및 4.6×83mm] 상에서 분석된 HPLC는 생성물의 88%가 3-메르캅토 프로피온 산의 p-니트로페닐 에스테르이고 10%가 덜 극성인 3-t-부틸 메르캅토프로피온 산 p-니트로페닐 에스테르라는 것을 가리킨다. 또한 유리 p-니트로페놀이 소량 존재한다.
(B) 3-메르캅토프로피온 산의 p-니트로페닐 에스테르와 LL-E33288γ1-I과의 반응
LL-E33288γ1-I의 100mg 분량을 아세토니트릴 50㎖ 내에 용해시킨다. 여기에다 아세토니트릴 1㎖내에 3-메르캅토프로피온 산의 p-니트로페닐 에스테르 25.7mg의 용액을 첨가한다. -20℃에서 48시간 동안 반응을 그대로 둔다. HPLC는 반응이 완결 되었다는 것을 알려준다. 용액을 증발시켜 건조화하고 잔류물을 음파 파쇄(sonication)를 사용하여 에틸 아세테이트 4-5㎖ 내에서 취하여 용액을 만든다. 혼합물을 여과하고 여액을 휘저어 섞은 헥산 45㎖ 내에 떨어뜨린다. 생성된 엷은 황색 고형물을 수집하고 감압하에서 건조시키고, 1HNMR에 의해 확인된 바와같이 LL-E33288γ1-I의 프로피온 산 유도체의 p-니트로페닐 에스테르 93mg을 제공한다. FABMS에 의해, [M+H] 이온은 M/Z=1515에서 나타난다.
실시예 9
LL-E33288γ1-I의 7-(2-메르캅토 에틸아미노)-4-메틸 쿠마린 이황화물 유사물
아세토니트릴 9mL 내 70% 순도의 LL-E33288γ1-I의 10mg에 1mL 아세토니트릴내 7-(2-티오에틸아미노)-4-메틸 쿠마린 1.2mg을 첨가한다. 0℃에서 36시간 동안 휘저어 섞은 후, 용매를 스트리핑시키고 생성물을 크로로포름내 5% 메탄올로써 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고 원하는 생성물 5mg을 얻는다. C-18 역상 HPLC 컬럼상의 보유시간 : 56% 아세토니트릴, 10.1M 수성 염화 암모늄으로 5.4분(동일한 시스템내 LL-E33288δ1-I 보유시간이 5.5분임).
실시예 10
LL-E33288ψ1-I의 3-메르캅토프로피오닐 히드라지드 이황화물 유사물
아르곤하에서 환류중인 테트라히드로푸란 100㎖ 내의 수성 히드라진 5.4㎖(3당량)에 테트라히드로푸란 50㎖ 내 메틸 3-메르캅토프로피오네이트 9.2㎖(83밀리몰)을 2시간 동안 적가한다. 용액을 2시간 동안 더 환류시키고, 증발시킨다음 희석시키고 톨루엔 300㎖로부터 두번 증발시킨다. 생성물을 5% 에틸 아세테이트/클로로포름으로써 실리카 겔 플러그에 적응시키고 20% 메탄올/클로로포름으로써 플로그로부터 용출시킨다. 결과의 3-메르캅토프로피오닐 히드라지드는 엷은 핑크색 오일이며 냉각시킬 때 고형화되지만 실온에서는 응용된다.
-15℃에서 아세토니트릴 50㎖ 내 LL-E33288ψ1-I 50mg에 테트라히드로푸란 1㎖ 내 3-메르캅토프로피오닐 히드라지드 6.6mg을 첨가한다. 트리에틸아민 1당량 및/또는 아세트산 1당량을 촉매로서 첨가한다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 휘저어 섞은 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름 농도 구배내에서 10-15% 메탄올로써 실리카 겔 상에 크로마토그래피시키고 원하는 생성물 26mg을 얻는다. 역상 C18HPLC 상의 보유시간 : 41% 아세토니트릴/0.1M 수성 염화암모늄내 5.0분.
실시예 11
LL-E33288ψ1-I의 N-[[(4-메틸-쿠마린-7-일)아미노]아세틸]시스테인 히드라지드 이황화물 유사물
4-메틸-7-아미노쿠마린 1.0g(5.7밀리몰), 에틸 브로모아세테이트 3㎖(5당량), 요오드화 나트륨 90mg(0.1당량) 및 디메틸포름아미드 30㎖의 혼합물을 5시간 동안 80℃, 아르곤 하에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 에테르로 희석시키고, 50% 염수로 세 번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시켜 건조화한다. 조생성물을 1% 에틸 아세테이트를 함유하는 클로로포름내에서 용해시키고 실리카겔 플로그를 통해 여과시킨다. 미량의 클로로포름을 함유하는 디에틸 에테르로부터 재결정시켜 순수한 에틸 N-[(4-메틸-쿠마린-7-일)아미노] 아세테이트를 얻는다.
메탄올 15㎖ 및 테트라히드로푸란 15㎖ 내에서 상기 에스테르 1.96g(7.5밀리몰)에다 1N 수성 수산화나트륨 10㎖를 첨가한다. 30분 후에, 10% 수성 염산 4㎖를 첨가한다. 유기 용매를 증발시키고 결과의 결정성 생성물을 여과시키고 차가운 에탄올에 이어 에테르로 세척시킨다. 이 물질을 테트라히드로푸란 20㎖와 디메틸포름아미드 4㎖ 내에 용해시킨다. 디시클로헥실카르보닐디이미다졸(1.3g, 2.2당량)을 첨가하고 반응을 15분 동안 휘저어 섞는다.
이어 시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드(1.6g, 2.5당량)와 트리에틸아민(1.2㎖)을 첨가한다. 또 다른 세 시간 후에, 반응을 5% 염화 메틸렌을 함유하는 에틸 에테르로 희석시키고 10% 수성 염산으로 한 번 염수로 두 번 세척시킨다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후에, 조 생성물의 최소량의 에탄올을 함유하는 클로로포름내에서 용해시킨 다음 과량의 에테르를 첨가함으로써 결정시킨다. 결정을 여과시키고 건조시켜 순수한 N-[[(4-메틸-쿠마린-7-일)아미노]아세틸]시스테인 에틸 에스테르를 얻는다.
클로로포름 5㎖, 메탄올 20㎖, 히드라진 수화물 0.4㎖의 혼합물을 아르곤하에서 가열 환류시킨다. 여기에다 N-[[(4-메틸-쿠마린-7-일)아미노]아세틸]시스테인 에틸 에스테르 550mg을 첨가한다. 9시간 동안 환류시킨다음에 혼합물을 냉각시키고 고형 생성물을 여과시키고 클로로포름 다음에 에틸 에테르로 세척시킨다. 조생성물(티올과 이황화물을 포함)을 디티오트레이틀과 트리에틸아민을 함유하는 디메틸포름아미드내에 녹인다. 30분 후에 생성물을 과량의 에틸 에테르로 침전시키고 여과로 수집한다. 이 물질을 미량의 트리에틸 아민과 디티오트레이틀을 함유하는 탈기된 아세토니트릴로부터 재결정시켜 더 정제하여 순수한 N-[[(4-메틸-쿠마린-7-일)아미노]아세틸]시스테인 히드라지드를 얻는다. 0℃에서 12㎖ 아세토니트릴내에서 70% 순도의 LL-E33288ψ1-I의 12mg에다 1.2㎖ 디에틸포름아미드내 N-[[(4-메틸-쿠마린-7-일)아미노]아세틸]시스테인 히드라지드 4mg을 첨가한다. 밤새 휘저어 섞은 후에 또 다른 0.6㎖ 디메틸포름아미드내 N-[[(4-메틸-쿠마린-7-일)아미노]-시스테인 히드라지드 2mg을 첨가한다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 휘어저 섞고 여과시킨다. 아세토니트릴을 증발시키고 결과의 디메틸포름아미드 용액을 과량의 1 : 1 헥산/에테르로 희석시킨다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 클로로포름내 메탄올의 15-20% 농도 구배로써 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 더 정제하여 3mg의 원하는 생성물을 얻는다. 역상 C18HPLC 상의 보유 시간 : 45% 아세토니트릴/0.1M 수성 염화 암모늄을 사용하여 3.5분.
실시예 12
LL-E33288α3-I의 3-메르캅토프로피오닐 히드라지드 이황화물 유사물
-15℃에서 아세토니트릴 mL 내 LL-E33288α3-I의 10mg에다 1mL 아세토니트릴내 3-메르캅토프로피오닐 히드라지드 6.6mg을 첨가한다. 트리에틸아민 1당량 및/또는 아세트산 1당량을 촉매로서 첨가한다. 반응을 1시간 동안 0℃에서 휘저어 섞은 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름 구배의 10-15% 메탄올로써 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 원하는 생성물을 얻는다. 역상 C18HPLC 상의 보유시간 : 시스템 45% 아세토니트릴 10.1M 수성 염화 암모늄내에서 3.5분.

Claims (10)

  1. (a) 제 I 도에 나타난 것과 같은 자외선 스펙트럼과, (b) 제 II 도에 나타난 것과 같은 핵자기공명 스펙트럼과, (c) 제 III 도에 나타난 것과 같은 적외선 스펙트럼과, (d) 제 IV 도에 나타난 것과 같은 질량 스펙트럼 및 (e) 하기의 구조식을 가지는 항종양제 LL-E33288γ2-I.
    Figure kpo00010
    R=CH3, X=I=LL33288γ2 I
  2. 하기 구조식을 가지는 항종양제 LL-E33288γ2-Br.
    Figure kpo00011
    R=CH3, X=Br=LL33288γ2 Br
  3. 하기 일반식을 가지는, 항생물질 CL-1724, CL-1577E, CL-1577D, CL-1577B, CL-1577A, PD 115028, PD 114759, FR-900406, FR-900405, BBM-1675, LL-E33288α1-Br, α1-I, α2-Br, α2-I, α3-Br, α3-I, α4-Br, β1-Br, β1-I, β2-I, γ1-Br, γ1-I, δ1-I의 치환 이황화물 유사물 :
    Q-Sp-SS-W
    W는,
    Figure kpo00012
    R1은,
    Figure kpo00013
    또는 CH3,
    R2는,
    Figure kpo00014
    또는 H,
    R3는,
    Figure kpo00015
    또는 H,
    R4는,
    Figure kpo00016
    또는 H,
    R5는, C2H5, (CH3)2CH, 또는 CH3,
    R6는,
    Figure kpo00017
    또는 H,
    R7은,
    Figure kpo00018
    또는 H이고,
    X는 요오드 또는 브롬이고, Sp는 직쇄 또는 측쇄 이가(C1-C18) 라디칼, 이가 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼, 이가(C1-C18) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 이가(C1-C18) 아릴알킬 헤테로 아릴 알킬 라디칼, 이가(C1-C18) 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 라디칼, 또는 이가(C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이며, Q는 수소, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피페리디노, 피롤리디노, 피레라지노, 카르복실, 카르복스알데히드, 저급 알콕시, 히드록시, 티올, 저급 알킬디카르복실, -CONHNH2, -NHCONHNH2, -CSNHNH2, -NHCSNH2또는 -ONH2이다(단, Sp가 에틸리딘일 때, Q는 수소일 수 없다).
  4. LL-E33288γ1-I의 이황화에틸 유사물.
  5. 제 IV 도에 나타난 것과 같은 질량 스펙트럼과, 제 V 도에 나타난 것과 같은 핵자기 공명 스펙트럼을 갖는 LL-E33288γ1-I의 이황화프로필 유사물.
  6. LL-E33288γ1-I의 1-메틸-1-프로필 이황화물 유사물.
  7. 제 3 항에 있어서, 헤테로 아릴알킬 라디칼이 7-아미노-4-메틸-쿠마린인 화합물.
  8. 하기의 삼황화 알킬 항생물질을, -10℃ 내지 -30℃의 온도 범위에서, 아세토니트릴 내에서 1-48시간 동안, 적절히 치환된 메르캅탄과 반응시키는 것을 포함하여 구성되는, 하기 일반식을 가지는, 항생물질 CL-1724, CL-1577E, CL-1577D, CL-1577B, CL-1577A, PD 115028, PD 114759, FR-900406, FR-900405, BBM-1675, LL-E33288α1-Br, α1-I, α2-Br, α2-I, α3-Br, α3-I, α4-Br, β1-Br, β1-I, β2-I, γ1-Br, γ1-I, δ1-I의 치환 이황화물 유사물을 제조하는 방법 :
    Q-Sp-SS-W
    여기서, W, Sp, 및 Q는 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  9. 하기 일반식을 가지는, CL-1724, CL-1577E, CL-1577D, CL-1577B, CL-1577A, PD 115028, PD 114759, FR-900406, FR-900405, BBM-1675, LL-E33288α1-Br, α1-I, α2-Br, α2-I, α3-Br, α3-I, α4-Br, β1-Br, β1-I, β2-I, γ1-Br, γ1-I, δ1-I의 치환 이황화물 유사물로부터 선택된 화합물을 항균적으로 효과적인 양으로 포함하여 구성되는 항균 조성물 :
    Q-Sp-SS-W
    상기 식에서, W, Sp 및 Q는 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 하기 일반식을 가지는, CL-1724, CL-1577E, CL-1577D, CL-1577B, CL-1577A, PD 115028, PD 114759, FR-900406, FR-900405, BBM-1675, LL-E33288α1-Br, α1-I, α2-Br, α2-I, α3-Br, α3-I, α4-Br, β1-Br, β1-I, β2-I, γ1-Br, γ1-I, δ1-I의 치환 이황화물 유사물로부터 선택된 화합물을 종양학적(oncolytic) 양으로 포함하여 구성되는 함종양 조성물 :
    Q-Sp-SS-W
    상기 식에서, W, Sp 및 Q는 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
KR1019880014245A 1987-10-30 1988-10-30 Ll-e33288 항종양제의 이황 유사물과 그 제조 방법 및 이용 KR970011385B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11494087A 1987-10-30 1987-10-30
US114,940 1987-10-30
US07/114,940 1987-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890006244A KR890006244A (ko) 1989-06-12
KR970011385B1 true KR970011385B1 (ko) 1997-07-10

Family

ID=22358378

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880014246A KR0133130B1 (ko) 1987-10-30 1988-10-30 메틸트리티오 항종양제의 표적형태인 약제-담체 결합제와 그 제조방법
KR1019880014245A KR970011385B1 (ko) 1987-10-30 1988-10-30 Ll-e33288 항종양제의 이황 유사물과 그 제조 방법 및 이용

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880014246A KR0133130B1 (ko) 1987-10-30 1988-10-30 메틸트리티오 항종양제의 표적형태인 약제-담체 결합제와 그 제조방법

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP0313873B1 (ko)
JP (2) JP2820256B2 (ko)
KR (2) KR0133130B1 (ko)
AR (1) AR246083A1 (ko)
AT (2) ATE112172T1 (ko)
AU (2) AU612714B2 (ko)
BR (1) BR1100939A (ko)
CA (1) CA1321582C (ko)
DE (2) DE3889063T2 (ko)
DK (2) DK174739B1 (ko)
ES (2) ES2059464T3 (ko)
FI (2) FI95204C (ko)
HK (2) HK131897A (ko)
IE (2) IE65053B1 (ko)
IL (2) IL87947A (ko)
NO (2) NO176480C (ko)
NZ (2) NZ226727A (ko)
PT (2) PT88882B (ko)
ZA (2) ZA888123B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010008206A2 (ko) * 2008-07-16 2010-01-21 Han Joo-Hak 수직축형 부력풍차

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5606040A (en) * 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
IL93733A (en) * 1989-04-14 1996-01-19 American Cyanamid Co History of Dissolved Drug Sulphides Antibacterial and Antibacterial, Prepared from Compounds Containing Methyl-Thriteo Groups and Their Target Form
GB9007384D0 (en) * 1990-04-02 1990-05-30 Duncan Ruth Coupling between polymers and other organic molecular entities utilising thiol-specific reactive groups
US5714586A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
US6395511B1 (en) 1998-11-27 2002-05-28 Darwin Discovery, Ltd. Nucleic acids encoding a novel family of TGF-β binding proteins from humans
NZ511705A (en) * 2001-05-14 2004-03-26 Horticulture & Food Res Inst Methods and rapid immunoassay device for detecting progesterone and other steroids
NZ544618A (en) 2003-06-16 2009-02-28 Celltech R & D Inc Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization
US8841092B2 (en) * 2006-08-30 2014-09-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Reversible natural product glycosyltransferase-catalyzed reactions, compounds and related methods
WO2015063680A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Pfizer Inc. Intermediates and methods for synthesizing calicheamicin derivatives
US20190345186A1 (en) * 2017-01-24 2019-11-14 Pfizer Inc. Calicheamicin deratives and antibody drug conjugates thereof
SG11202108655TA (en) * 2019-02-15 2021-09-29 Univ Southern California Lym-1 and lym-2 antibody compositions and improved car constructs

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2430943A1 (fr) * 1978-07-13 1980-02-08 Toyo Jozo Kk Nouveaux derives disulfures
DE3175151D1 (en) * 1980-05-21 1986-09-25 Teijin Ltd Reactive polymer and process for the preparation thereof
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production
CA1314245C (en) * 1984-05-23 1993-03-09 Franz Jansen Process for the preparation of conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, which are useful as immunotoxin potentiators
EP0182152B1 (en) * 1984-11-16 1999-05-26 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 Complex)
EP0330874A3 (en) * 1988-02-29 1989-10-18 American Cyanamid Company Antibacterial and antitumor agents LL-E33288 epsilon-I and LL-E33288-epsilonBr, with processes and intermediates for producing said agents
EP0342341A3 (en) * 1988-05-17 1991-07-24 American Cyanamid Company Process for producing antitumor antibiotic ll-e33288gamma2

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010008206A2 (ko) * 2008-07-16 2010-01-21 Han Joo-Hak 수직축형 부력풍차
WO2010008206A3 (ko) * 2008-07-16 2010-07-01 Han Joo-Hak 수직축형 부력풍차

Also Published As

Publication number Publication date
NO884833L (no) 1989-05-02
IE883261L (en) 1989-04-30
NZ226727A (en) 1991-12-23
EP0313873A1 (en) 1989-05-03
NO173506C (no) 1993-12-22
FI95204C (fi) 1996-01-10
PT88882B (pt) 1993-01-29
IE65053B1 (en) 1995-10-04
FI884983A (fi) 1989-05-01
JPH01193282A (ja) 1989-08-03
NZ226726A (en) 1991-08-27
NO176480B (no) 1995-01-02
BR1100939A (pt) 1999-08-31
CA1321582C (en) 1993-08-24
IE883262L (en) 1989-04-30
JP2720933B2 (ja) 1998-03-04
KR890006244A (ko) 1989-06-12
HK131997A (en) 1997-10-03
IL87946A (en) 1995-06-29
IL87947A0 (en) 1989-03-31
KR0133130B1 (ko) 1998-04-17
IL87946A0 (en) 1989-03-31
DK602588A (da) 1989-05-01
DK602488D0 (da) 1988-10-28
NO884834L (no) 1989-05-02
NO884834D0 (no) 1988-10-28
FI95204B (fi) 1995-09-29
ZA888127B (en) 1989-07-26
AU612714B2 (en) 1991-07-18
DK602588D0 (da) 1988-10-28
DE3889063T2 (de) 1994-12-01
ES2061586T3 (es) 1994-12-16
EP0313874A3 (en) 1990-05-09
DE3851682D1 (de) 1994-11-03
NO884833D0 (no) 1988-10-28
NO173506B (no) 1993-09-13
HK131897A (en) 1997-10-03
JPH0296599A (ja) 1990-04-09
DK602488A (da) 1989-05-01
FI91262C (fi) 1994-06-10
AU2449488A (en) 1989-05-04
DK174739B1 (da) 2003-10-13
IE65989B1 (en) 1995-11-29
KR890006245A (ko) 1989-06-12
ATE112172T1 (de) 1994-10-15
AU618763B2 (en) 1992-01-09
FI884984A (fi) 1989-05-01
PT88881B (pt) 1993-01-29
IL87947A (en) 1995-05-26
DE3889063D1 (de) 1994-05-19
EP0313873B1 (en) 1994-09-28
AR246083A1 (es) 1994-03-30
FI91262B (fi) 1994-02-28
FI884983A0 (fi) 1988-10-28
ATE104309T1 (de) 1994-04-15
JP2820256B2 (ja) 1998-11-05
DE3851682T2 (de) 1995-05-04
EP0313874B1 (en) 1994-04-13
ES2059464T3 (es) 1994-11-16
AU2448988A (en) 1989-05-04
NO176480C (no) 1995-04-12
FI884984A0 (fi) 1988-10-28
EP0313874A2 (en) 1989-05-03
ZA888123B (en) 1989-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5606040A (en) Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
KR970011385B1 (ko) Ll-e33288 항종양제의 이황 유사물과 그 제조 방법 및 이용
CA1102798A (en) Production of maytansinoids
EP0021177B1 (en) Maytansinoids, their production and use
US5519155A (en) Platinum complexes
EP0009882B1 (en) 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for producing the same and antitumor agents comprising the same
US5036055A (en) Acylated derivatives of etoposide
SU1586521A3 (ru) Способ получени производных гликопептидов
US4882447A (en) Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof
Iyengar et al. Preparation and antitumor activity of 7-substituted 1, 2-aziridinomitosenes
US4935504A (en) Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives
Heinisch et al. Semisynthetic derivatives of madurahydroxylactone and their antibacterial activities
Seshadri et al. Adriamycin analogs. Preparation and biological evaluation of some novel 14-thiaadriamycins
KR900008570B1 (ko) 치환 7-옥소미토산 및 그의 제조방법
EP0320988A2 (en) Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivative
US4410459A (en) Process for preparation of cytostatic compounds
WO2000008495A2 (en) Antiproliferative naphthoquinones, derivatives, compositions, and uses thereof
AU614698B2 (en) Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides
SU955861A3 (ru) Способ получени производных стрептоварицина с
SU1047391A3 (ru) Способ получени производных рифамицина
US4514330A (en) Carbon-7-substituted atinomycin D analogue
KR0169357B1 (ko) 신규한 2-이미다졸론유도체 및 그의 제조방법
JPS6318590B2 (ko)
CA2014486C (en) Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyltrithio group
WO2000025721A2 (en) Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)imino-methyl rifamycin sv and process of preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20091012

Year of fee payment: 13

LAPS Lapse due to unpaid annual fee