KR890006245A - 메틸트리티오 항종양제 표적 형태인 약제-배합체와 그 제조 방법 및 이용 - Google Patents

메틸트리티오 항종양제 표적 형태인 약제-배합체와 그 제조 방법 및 이용 Download PDF

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리온 새시버 마틴
에이 엘레스 태드 조오지
아아르 하먼 필립
엠 힌먼 로이스
어페슬 레이시즈 재니스
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알퐁스 아아르 노에
아메리칸 사이아나밋드 캄파니
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Abstract

내용 없음

Description

메틸트리티오 항종양제 표적 형태인 약제-배합체와 그 제조 방법 및 이용
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제Ⅰ도는 LL-E33288 r₁I로서 명시된 항종양성 항생물질의 자외선 스펙트럼이다.
제Ⅱ도는 LL-E33288 r₁I로서 명시된 항종양성 항생물질의 핵자기공명 스펙트럼이다.
제Ⅲ도는 LL-E33288 r₁I로서 명시된 항종양성 항생물질의 적외선 스팩트럼이다.

Claims (10)

  1. LL-E33288α1 Br,BBM-1675,FR-900405, FR-900406, PD 114759, PD 115028, CL-1577A, CL-1577B, CL-1577D, CL-1577E 또는 CL-1724로서 명시된 항종양성 항생물질인 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 제조하고, 하기 일반식(Ⅱ)를 하기 일반식(Ⅲ)의 한 분자와 반응시켜 제조된 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물인 담체-약제 배합체:
    상기식에서, Sp는 직쇄 또는 측쇄 이가라디칼, 이가 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼, 이가(C3-시클로알킬 또는 헤테로 시클로알킬 라디칼, 이가 아릴-또는 헤테로 아릴-알킬라디칼, 이가 시크로알킬-또는 헤테로시클로알킬-알킬라디칼, 또는 이가불포화 알킬 라디칼이고; Q는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 카르복스알데히드, 히드록시, 티올,α-할로아세틸옥시, 저급 알킬디카르복실, 또는 -CONHNH₂,-NHCONHNH₂, -NHCSNHN2,-ONH₂, -CON₃,
    이거나 그것으로 전환될 수 있는 것이고 W는 앞에서 정의한 바와 같고 Tu는 모노-또는 폴리클로날 항체, 그의 단편, 그의 화학적으로 또는 유전학적으로 처리된 대응물, 성장인자, 또는 스테로이드이며: Y는 아미도알킬티오기, 또는 카르보하이드레이트 잔류물로부터 유도된 알데히드, 프로테인의 티올, 카르복시 또는 측쇄 아미노기이고: n은 1-100의 정수이며: Z는 이후 환원반응 후에 또는 직접적으로 기 Q 및 Y와의 공유 결합반응에서 형성된 -CONH-, -CONHN=CH-, -CONHNHCH₂-, -NHCONHN=CH-, -NHCPNHNHCH₂-NHCSNHN=CH-, -NHCSNHNHCH₂-, -NHCSNHN=CH-, -NHCSNHNHCH₂-, -ON=CH-, -NH-, -NHCH₂-, -N=CH-, -CO₂-, -NHCHCO₂-, -SS-,
    이 있으며 m은 0.1-15이다.
  2. 디티오메틸 부분을 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물로 대치하여 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 제조하고, 하기 일반식(Ⅱ)를 하기 일반식(Ⅲ)의 한분자와 반응시켜, a) 제Ⅰ도에 보여진 자외선 스펙트럼: b) 제Ⅱ도에 보여진 핵자기 공명 스펙트럼: 및 c) 제Ⅲ도에 보여진 적외선 스펙트럼을 갖는 LL-E33288r₁¹(CH₃SSS-W)라고 명시된 항종양 항생물질로부터 제조된 하기 일반식(Ⅳ)의 프로테인-약제 배합체:
    상기식들에서, Sp는 직쇄 또는 측쇄 이가(C2-C5)라디칼 또는 이가 아릴 -또는 헤테로 아릴 알킬(C2-C5)라디칼이며, Q는 카르복실, 저급 알킬디카르복실 무수물, -CONHNH₂또는이거나 이후에 이것들로 전환될 수 있는 것이고 W는 앞에 정의한 바와같고 Tu는 인간의 종양과 관련된 항원과 우선적인 반응성을 보이는 모노클로날 항체이며, Y는 항체의 카르보하이드레이트 기의 산화에 의해 생성된 알데히드 또는, 항체상에 있는 측쇄 아미노기이며, n은 1-100의 정수이고, Z는 이후의 환원반응 후에 또는 직접적으로 Q및 Y기의 공유 결합반응으로부터 형성된, -CONH-, -CONHN=CH-, -CONHNHCH₂ 또는가 있고 m은 0.1-15이다.
  3. 제1항에 있어서, CH₃SSSW가 LL-E33288r₁¹이고, Q가 카르복실기의 4-니트로페닐 에스테르이며, Sp가 -CH₂CH₂-이고, Tu가 모노클로날 항체 CT-M-01이며, Y가 -NH₂이고 가 -CONH-이고, m이 0.1-15인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, CH₃SSSW가 LL-E33288r₁¹이고, Q가 카르복실기의 히드록시숙신이미드 에스테르이며, Sp가 -CH₂CH₂-이고, Tu가 모노클로날 항체 MAC-68이며, Y가 -NH₂이고 Z가 -CONH-이고, m이 0.5-15인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, CH₃SSSW가 LL-E33288r₁¹이고, Q는 -CONHNH₂이며, Sp가 -CH₂CH₂-이고, Tu가 모노클로날 항체 Lym 1이며, Y가 -CHO이고, Z가 -CONHNHCH₂-이며, m이 0.1-10인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, CH₃SSSW가 LL-E33288r₁¹이고, SP가,이고, Tu가 모노클로날항체 B72.3이며, Y는 -CHO이고, Z는 -CONHNHCH₂-이고 m이 0.1-10인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, CH₃SSSW가 LL-E33288r₁¹이고, SP가,이고, Tu가 모노클로날 항체 Lym 2이며, Y가 -CHO이고, Z는 -CONHNHCH₂-이고 m이 0.1-10인 화합물.
  8. 하기(a)-(h)를 포함하는, 항종양성항생물질
    BBM-1675, FR-900405, FR-900406, PD 114759, PD 115028, CL-1577A, CL-1577B, CL-1577D, CL-1577E, 또는 CL-1724인, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 하기 일반식(Ⅳ)의 표적 유도체를 제조하는 방법:
    (a)-10℃ 내지 -30℃에서 아세트산 1당량 및/또는 트리에틸아민 1당량이 존재하는 가운데 아세토니트릴 내에서 1-48시간 동안 상기 일반식(Ⅴ)와 상기 일반식(Ⅰ)을 반응시킨다:여기서, Sp는 직쇄 또는 측쇄 이가라디칼, 이가 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼, 이가시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 이가 아리-또는 헤테로 아릴-알킬라디칼, 이가 시클로알킬-또는 헤테로 시클로알킬-알킬라디칼 또는 이가불포화 알킬 라디칼이고; Q는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 카르복스알데히드, 히드록시, 저급 알킬디카르복실 무수물, 또는 -CONHNH₂, -NHCONHNH₂, -NHCSNHNH₂, -ONH₂, 또는이다, (b)Q, Sp및 W가 앞에서 정의한 바와 같은 상기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 분리한 다음, (c)수용성 카르보디이미드가 존재하는 가운데 또는 직접적으로 4-40℃에서 pH가 6.5-9인 수성 완충액내에서 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 상기 일반식(Ⅲ)의 한분자와 반응시켜 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시킨다:여기서, Sp및 W, Q는 앞에서 정의한 바와같고, Q는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 카르복스알데히드, 히드록시 또는 저급 알킬디카르복실 무수물이고, Tu는 모노-, 또는 폴리 클로날 항체, 그의 단편, 그의 화학적으로 또는 유전학적으로 처리된 대응물, 성장인자, 또는 스테로이드이고: Y는 측쇄 아미노 또는 카르복시 관능성이며 n은 1-100이고 m은 1-15이며 Z는 Q와 Y기의 공유결합반응에서 형성된 -CONH-, -NH-,-N=CH-, 또는 -CO₂이 있다. (d)SP 및 W가 상기한 바와 같고 Q가 카르복실산인, 상기 일반식(Ⅱ)를 카르보디이미드와 같은 카르복실 활성화제가 존재하는 가운데 N-히드록시숙신아미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타풀루오로페놀, 또는 4-니트로페놀과 반응시켜 Sp 및 W가 상기한 바와 같고 Q가
    또는인 상기 일반식 (Ⅲ)를 생성시키고 이것을 4-40℃에서 pH가 6.5-9인 수성완충액 내에서, Tu및 n이 상기 정의한 바와 같고 Y가 측쇄아미노기인 상기 일반식(Ⅲ)과 반응시켜 Tu, Sp, Y및 n이 앞에 정의한 바와 같고 m이 1-15이며 Z가 Q 와 Y와 공유결합 반응에서 형성된 -CONH-와 같은 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성한다, 또는 (e)Sp 및 W가 상기한 바와같고 Q가 -CONHNH₂인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수성 아세토니트릴내에서 알질산과 반응시켜, Sp및 W가 앞에 정의한 바와같고 Q가 -CON₃인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻고 이것을 Tu, Y및 n이 앞에서 정의한 바와같은 상기 일반식(Ⅲ)과 반응시켜 Tu, Z, SP, W, m, Y및 n이 앞에서 정의한 바와 같은 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다. 또는 (f)Sp 및 W가 앞에 정의한 바와같고 Q가 히드록시인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 알파-할로아세트산 무수물과 반응시켜 Q가 α-할로아세틸옥시인 화합물을 제조하고 이 α-할로아세틸옥시-Sp-SS-W 또는 Sp 및 W가 앞에 정의한 바와 같고 Q가
    인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 4-4℃, pH 4.5-7의 수성완충된 조건하에서, Tu가 앞에서 정의한 바와같고, Y가 2-이미노티올란을 사용하여 Tu의 아민상에 도입된 아미도알킬티오기 또는, 3-(2-디티오피리딜)프로피온산 히드록시숙신아미드 에스테르와 같은 시약을 사용한 다음 디티오트레이틀과 같은 약제로 환원시켜 Tu의 아민상에 도입된 아미도알킬티오기 또는 프로테인의 측쇄 티올기이고, n이 1-10인, 상기 일반식(Ⅲ)의 한 분자와 반응시켜, Tu, Sp, W및 n이 앞에서 정의한 바와 같고 Z가 Q와 Y기의 공유결합반응에서 형성된 -SS-,
    이고 n이 0.1-10인, 상기일반식(Ⅳ)를 제조한다; 또는 (g)Sp 및 W가 앞에 정의한 바이고 Q가 NH₂,-CONHNH₂,-NHCONHNH₂,-NHCSNHNH₂, 또는 -ONH₂인 상기일반식(Ⅱ)의 화합물을 Tu가 앞에 정의한 바와 같고, Y가 4-40℃, pH 4.0-6.5의 수성 완충액내에서, 알칼리 토류 과요오드산염의 존재하에서 산화시킴으로써 Tu상에서 카르보하이드레이트 잔류물로 부터 생긴 알데히드이고 n이 1-20인 상기 일반식(Ⅲ)의 한 분자와 반응시켜, Tu, Sp, W, Y 및 n이 상기한 바와 같고 Z가 Q와 Y와의 공유결합반응에서 생긴 -ON=CH-, -N=CH-, -CONHN=CH-, -NHCONHN=CH-, 또는 -NHCSNHN=CH-이며 m이 0.1-15인 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성하거나: Tu, Z, Sp, W, Y , n 및 m이 이미 정의된 바와 같은 상기 일반 (Ⅳ)의 화합물을, 4-40℃, pH 4.0-6.5의 수성 완충액내에서 티로신 히드라진이나 아세틸히드라진으로 처리하여, Tu, Z, Sp, W, n및 m이 상기 정의한 바와 같고 Y가 -CH=NNHCOCH₃또는 -CH=NNHCO-CH(NH₂)-CH₂OH인 상기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 생성하고, (h)이 화합물을, 4-40℃, pH 4.0-6.5의 수성 완충액내에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜, Tu, Sp, W, m 및 n이 앞에서 정의한 바와 같고 Z가 -NH-CH₂-,-CONHNHCH₂-,-NHCONHNHCH₂-, 또는 -NHCSNHNHCH₂-이고 Y가 -CH₂NHNHCOCH₃또는 -CH₂NHNHCOCH(NH₂)CH₂OH인 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다.
  9. 항종양성 항생물질
    BBM-1675,FR-900405,FR-900406,PD 114759,PD 115028,CL-1577A,CL-1577B,CL-1577D,CL-1577E, 또는 CL-1724인 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물로 부터 하기(a),(b)단계로 제조된 하기 일반식(Ⅳ)의 생성물 종양 세포붕괴적 (oncolytic)양을 포유동물에게 투여하여, 포유동물의 종양 성장을 저해하는 방법:(a)하기 일반식(Ⅴ)를 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 제조하고, (b)하기 일반식(Ⅱ)를 하기 일반식(Ⅲ)의 한 분자와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다.
    상기식들에서, Sp는 직쇄 또는 측쇄 이가(C1-C18)라디칼, 이가 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼, 이가시클로알킬 또는 헤테로 시클로알킬 라디칼, 이가 아릴- 또는 헤테로 아릴-알킬(C1-C18) 라디칼, 이가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로알킬-d알킬라디칼, 또는 이가불포화 알킬 라디칼이고; Q는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 카르복스알데히드, 히드록시, 티올, α-할로아세틸옥시, 저급 알킬디카르복실, 또는 -CONHNH₂,-NHCONHNH₂,-NHCSNHNH₂,-ONH₂,-CON₃
    이거나, 이후에 이것들로 전화될 수 있는 것이고 W는 앞에서 정의한 바와같고 Tu는 모노-또는 폴리클로날 항체, 그의 단편, 그의 화학적으로 또는 유전학적으로 처리된 대응물, 성장인자, 또는 스테로이드이며; Y는 아미도알킬티오기, 또는 카르보하이드레이트 잔류물로 부터 유도된 알데히드 프로테인의 티올, 카르복시 또는 측쇄 아미노기이고, n은 1-100의 정수이며; Z는 이후 환원반응 후에 또는 직접적으로 기 Q 및 Y와의 공유 결합 반응에서 형성된 -CONHN=CH-, CONHNHCH2, -NGCONHN=CH-NHCONHNHCH2-, NHCSNHN=CH-, -NHCSNSHNCH2, -ON = CH-, NH-, -NHCH2, -N=CH-, CO2-, -NHCH2CO2-, -SS-,
    이 있으며, m은 0.1-15이다.
  10. 디테오메틸 부분을 하기 일반식(I)의 화합물로 대신하여 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 제조하고, 하기 일반식(Ⅱ)를 하기 일반식(Ⅲ)의 한분자와 반응시켜 a) 제 1 도에 보여진 자외선 스펙트럼 ; b) 제Ⅱ도에 보여진 핵자기공명스펙트럼 ; c) 제Ⅲ도에 보여진 적외선 스펙트럼을 갖는 LL-E33288r1 1(CH3, SSS-W)라고 명시된 항종양 항생물질로 부터 제조된 하기 일반식(Ⅳ)의 프로테인-약제 배합제를 종양세포 붕괴적 유효 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 생체내에서의 항원 부위에 화합물을 전달하는 방법;
    상기식들에서, Sp는 직쇄 또는 측쇄 이가(C2-C5)라디칼 또는 이가 아릴-또는 헤테로 아릴알킬(C2-C5)라디칼이며, Q는 카르복실, 저급 알킬디카르복시 무수물, -CONHNH2, 또는 -CO2 이거나, 이후에 이것들로 전환될 수 있는 것이고, W는 앞에 정의한 바와 같고, Tu는 인간의 종양과 관련된 항원과 우선적인 반응성을 보이는 모노클로날 항체이며, Y는 항체의 카르보하이드레이트 기의 산화에 의해 생성된 알데히드 또는, 항체상에 있는 측쇄 아미노기이며, n은 1-100의 정수이고, Z는 이후의 환원반응 후에 또는 직접적으로 Q 및 Y기의 공유결합반응으로 부터 형성된 -CONH-, CONHN=CH-, CPNHNHCH2, 또는 -NHCHCH2 가 있고, m은 1-15이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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