KR910021408A - 안트라사이클린의 글리코실 프로드럭, 이의 제조방법 및 작용화된종양-특이성 효소 결합체와 배합물로서의 이의 용도 - Google Patents

안트라사이클린의 글리코실 프로드럭, 이의 제조방법 및 작용화된종양-특이성 효소 결합체와 배합물로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

내용 없음

Description

안트라사이클린의 글리코실 프로드럭, 이의 제조방법 및 작용화된종양-특이성 효소 결합체와의 배합물로서의 이의 용도
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (16)

  1. 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 무기 또는 유기산과의 이의 염.
    상기식에서, R1,R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 하이드록실 또는 메톡시이고, R4,R5및 R6는 서로 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐 지방족 아실옥시(C1-C8), 벤조일옥시 또는 치환된 벤조일옥시(예; 파라-니트로벤조일 옥시), 알킬옥시(C1-C8), 알릴옥시, 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 아미노, NH-아실(C1-C8), NH-(9-플루오레닐메톡시카보닐), 모르폴리노 또는 치환된 모르폴리노, 바람직하게는 3-0-메틸모르폴리노 또는 2-시아노모르폴리노이며, R7은 일반식(Ⅱ)의 탄수화물이고,
    여기서, R8은 메틸, 하이드록시메틸, 아실옥시메틸(C1-C8), 알킬옥시메틸(C1-C8), 벤질옥시메틸, 알릴옥시메틸, 카복실, 카복시메틸 또는 카복시알릴이고, R9R10및 R11은 서로 독립적으로 수소, 하이드록실, 아실옥시(C1-C8), 벤조일옥시 또는 치환된 벤조일옥시(예; 파라-니트로벤조일옥시), 알킬옥시(C1-C8), 알릴옥시, 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시, 아미노, NH-아실(C1-C8)또는 NH-(9-플로오레닐메톡시카보닐)이며, 아실 그룹은 모노-, 디-또는 트리할로아세틸 그룹이고, 여기서, 할로겐 원자는 불소 또는 염소이며, 단, α-L-데옥시푸코스 배위에서, R4,R5,R9및 R10이 0-아세탈이고, R6및 R11이 H인 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2및 R3가 하이드록실이며, 라디칼 R4내지 R11이 제1항에서 언급한 의미를 갖는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2및 R3가 하이드록실이며, R4가 하이드록실 또는 데트라 하이드로피라닐옥시이고, R5가 아미노이며, R6가 수소이고 R7이 α-D-갈라토피라노실 또는 β-D-글루쿠로닐 배위에서의 탄수화물이며, R6내지 R11이 제1항에서 언급한 의미를 갖는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2및 R3가 하이드록실이며, R4가 하이드록실 또는 테트라 하이드로피라닐옥시이고, R5가 아미노이며, R6가 수소이고, R7이 α-D-갈락토피노실이고, R8이 하이드록시 메틸이며, R9,R10및 R11이 하이드록실인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2및 R3가 하이드록실이며, R4가 하이드록실 또는 테트라 하이드로피라닐옥시이고, R5가 아미노이며, R6가 수소이고, R7이 β-D-글루쿠로닐이며 R8이 카복실이고, R9,R10및 R11이 하이드록실인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2, R3및 R4가 하이드록실이며, R5가 아미노이며, R6가 수소이고, R7이 α-D-갈락토피노실이며, R8이 하이드록시메틸이고 R9,R10및 R11이 하이드록실인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2, R3및 R4가 하이드록실이며, R5가 아미노이며, R6가 수소이고, R7이 β-D-글루쿠로닐이고, R8이 카복실이고 R9,R10및 R11이 하이드록실인 화합물.
  8. 일반식(Ⅴ)의 안트라사이클린을 -50°내지 +80℃에서, 촉진제및 경우에 따라, 산트랩 및/또는 건조제존재하에서 일반식(Ⅵ)의 탄수화물 성분과 반응시켜 모든 라디칼 R1내지 R11이 하기에서 정의하는 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 14-0-글리코실안트라사이클린 유도체를 수득하고, 경우에 따라 가수분해 또는 적합한 촉매의 보조하에 상기 화합물중에 존재하는 보호 그룹 또는 보호 그룹의 일부를 제거함을 특징으로 하는 제1항에서 청구한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 무기 또는 유기산과의 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6은 제1항에서 정의한 의미를 갖고, R8은 메틸, 이실옥시메틸 (C1-C8), 알킬옥시메틸(C1-C8), 벤질옥시메틸, 알릴옥시메틸, 카복시메틸, 카복시벤질 또는 카복시알킬이며, R9, R10및 R11은 서로 독립적으로 수소, 아실옥시(C1-C8), 벤조일옥시 또는 치환된 벤조일옥시(예: 파라-니으로벤조일옥시), 알킬옥시(C1-C8), 알릴옥시, 벤질옥시, 치환된 벤질옥시, NH-아싱 또는 NH-(9-플루오레닐메톡시카보닐)이고, Z는 이탈그룹, 예를들면, 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 트리-C1-C4-알킬실릴옥시 그룹, 산소원자에 의해 결합된 아실 보호그룹, 또는 산소원자에 의해 결합된 트리클로로아세트이미데이트이다.
  9. 제1항 내지 제7항중 어느 한항에서 청구한 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 작용화된 종양-특이성 효소를 함유하는 패키지 단위.
    A-Sp-E (Ⅲ)
    상기식에서, A는 종양-관련된 항원에 대한 특이성을 갖는 항체 또는 이의 단편 또는 종양에 축적된 생분자, 예를들면 EGF(표피성장인자), TGF-α(형질전환성장인자α), PDGF(혈소판-유도된 성장인자), IGF, I+Ⅱ(인슐린-상 성장인자 Ⅰ+Ⅱ) 또는 a+b FGF(산성+염기성 섬유 아세포 성장인자)이고, E는 면역원성이 거의 또는 전혀 없는 글리코시다제, 바람직하게는 포유류의 글리코시다제, 특히는 α-또는 β-글루코시다제, α-갈락토시다제, α-또는 β만노시다제, α-푸코시다제, N-아세틸-α-갈락토스아미니다제, N-아세틸-β-/N-아세틸-α-글루코스아미니다제또는 β-글루쿠로니다제이며, Sp는 일반식(Ⅳ)의 이작용성 디설파이드-함유 그룹 또는 폴리펩타이드 스페이서이고,
    X(S)nY (Ⅳ)
    여기서, X 또는 Y는 -CO-R12-(N-석신이미도)-또는 -C(=R13)-CH2-CH2-이고, 여기서, R12는 -CH2-CH2-1, 4-퍼닐렌이고, R13은 0또는 NH이며, Y는 -C(-R13)-CH2-CH2-이고, 여기서 R13은 상기에서 정의 한 바와 같으며, n은 1또는 2이다.
  10. 제9항에 있어서, A및 E가 Sp에 의해 화학적으로 함께 연결된 패키지 단위.
  11. 제9항에 있어서, A,Sp, 및 E가 융합 유전자의 작제에 의해 함께 연결되고, Sp가 폴리펩타이드 스페이서인 패키지 단위.
  12. 제11항에 있어서, A-Sp-E가 융합 유전자로 형질감염된 숙주세포에 의해 제조된 패키지 단위.
  13. 제11항에 있어서, 숙주세포가 진핵 기원인 패키지 단위.
  14. 제1항에 있어서, 숙주세포가 원핵 기원인 패키지 단위.
  15. 제1항에서 청구한 화합물을 함유하는 약제.
  16. 종양 치료제로서의 제1항에서 청구한 화합물의 용도.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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