CZ14995A3 - Tetracyclin compounds, process of their preparation, intermediates for their preparation and their use as antitumor preparations - Google Patents

Description

Oblast techniky

--» -Tento* vynález* se^týká' heterocyklických-sloučenin;-^ ^ύ— u kterých bylo shledáno,~že mají protinádorový účinek.

Vynález se zvláště týká pyrrolo[3,2-b]karbazolů, lH-benzofuro[3,2-f]indolů a lH-[l]benzothieno[2,3-fJindolů, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Tyto sloučeniny nacházejí použiti jako účinnná látka protinádořově účinných farmaceutických prostředků. '

Dosavadní stav techniky . .... .. ....

Výzkum v oblasti chemoterapie rakoviny vedl k výrobě řady protinádorových přípravků, které mají různý stupeň účinnosti. Mezi standardně klinicky používané přípravky se zahrnuje adriamycin, actinomycin D,--methotrexat, _5-fluoruracil, cis-platina, jvincristina vinblastin. Avšak tyto nyní dostupné protinádorovné přípravky jsou známy tím, že máji různé nevýhody, jako je toxicita pro zdravé buňky a resistence k určitým typům nádorů.

Tak existuje trvalá potřeba vyvinout nové a zlepšené protinádorové přípravky.

I j Khoshtariya a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin. 2, u

203-208 /1980/ popisuje syntézu určitých indolobenzo[b]thiof enů.

Khoshtariya a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin. 10, 1366-1370 /1984/ popisuje syntézu některých jiných indolobenzo[b]furanů.

••Λ¹* >

Kakhabrishvili a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin; 3, 355-358 /_1985/_ popisuje,.syntézu-určitýeh derivátu indoloběňzo[5,6-d]- a indolo[5,4-d]benzo[b]furanú.

Evropský patentový spis č. 447 703 uvádí syntézu některých benzo[5,6-b]benzofuran-2-karboxylátů.

Podstata vynálezu - ' · - Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které projevují protinádorový účinek na buňky a mají nízkou toxicitu proti normálním buněčným liniím.' · ' ^ν , ..«=:·.Tak-rprvni^sna-k -tohoto^vynálezu' skýtá* sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém ‘ ~ ’· ··’·

A 2namená skupinu vzorce

R2 , ’ '_r2

nebo

— X-----znamená’ atom kyslíku“ atomsiry7skupinu vzorce---SO, S0₂, ČH₂, CO nebo NR⁷,

R⁷ . . . značí atom vodíku, alkylovou, aralkylovou, arylovou, alkenylovou, acylovou,'alkinylovou, sulfonylovou nebo substituovanou sulfonylovou skupinu,

Y - znamená atom kyslíku, atom síryskupinu vzorce SO, _y ...S0₂, CH₂, CO nebo HR⁷,*- · χ ^:·² ‘

R¹ znamená skupinu vzorce COR⁸, COOR⁸, CHO, CH₂OH, ch₂or⁹, conh2, CONHNR¹⁰R¹¹,^?CONHR¹⁰, CONR¹⁰R^{12 13}· nebo COO(CH2)_nNR¹⁰R¹¹,

O

R _______ značí atom .vodíku,, alkylovou,._arylevou,, substituovanou...

arylovou nebo aralkylovou skupinu,

Q

R je acylová nebo substituovaná acylová skupina,

R¹⁰ a R¹¹ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou nebo arylovou skupinu, n značí číslo 1 až 4 atomy uhlíku, ó

R znamená atom vodíku, skupinu vzorce COOR , alkylovou, arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu nebo skupinu vzorce CH₂CH₂CO₂R^2,

R značí alkylovou nebo arylovou skupinu,

R³ a R⁴ znamenají nezávisJLe na sobě... atom....vodíku,...............

hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu,

...... nitroskupinu, aminoskupinu,'alkylaminoskůpinu, dialkylaminoskupinu, substituovanou alkylovou skupinu, karboxyskupinu nebo skupinu vzorce CO₂R^{(ii) 12},

R⁵ znamená, atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce CHO nebo COOR⁸, , ·

R^ . .. . znamená,atom,..vodíku, arylovou, alkylovou/larálkylovou;

. v·.·'· ·- «Α •‘J’ *» .. - . - , — _______ skupinu., ,nitroskupuMi-_r atom ^halogenu ^skupinu=vzorce'

CHO nebo COR¹³ a

R¹³ značí ; alkylovou nebo arylovou skupinu/’ ' ' s podmínkou, že (i) když R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají vždy atom vodíku a A představuje skupinu vzorce .

kde Y značí skupinu vzorce NH a X značí atom kyslíku nebo atom siry, potom R¹ neznamená skupinu vzorce CO₂H nebo CO₂Et, (ii) když R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají vždy atom vodíku a A představuje' skupinu .vzorce

kde Υ značí skupinu vzorce NH a X značí atom kyslíku,

- , — ----4—*- -potom R¹-neznamená*skupinu¹'vzorce-CHO^a— *—--------•I,* ... z; .- ·..:· . ..-:0I (iii) Y není atom kyslíku, pokud X představuje atom kyslíku, b

i a jejich soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.

Ještě další znak tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I uvedených výše, ,m. ;· . . -------ve- kterém .. ....—- —-————- ----------f—

A znamená skupinu vzorce - ;* - · /,-1 \X nebo znamená atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce SO, S0₂, CH₂, CO nebo NR⁷,

R značí atom vodíku, alkylovou, aralkylovou, arylovou, alkenylovou, acylovou, alkinylovou nebo sulfonylovou skupinu,

Y znamená atom kysliku, atom siry, skupinu_.vzorce-SO,---------------S0₂, CH₂, CO nebo NR⁷,

.....' znamená'skupinu vzorce COOR⁸, CHO,' CH₂OH, CH₂ÓŘ⁹,

CONH₂, CONHNR¹⁰ nebo CONR¹⁰R^1;L,

R° . znaci atom vodíku, alkylovou, arylovou, substituovanou j

-----,- arylovou nebo-aralkylovou skupinu, r

I

Q ₄ ··..·’' -’· ·'· '^L ···

R je acylová nebo substituovaná acylová skupina a

R¹⁰ a R^ -znamenají nezávisle'na'sobě alkylovou nebo arylovou skupinu, , •'••íáv'· •íbyr.í.-t». .r?

R² znamená atom vodíku, skupinu vzorce COOR⁸, alkylovou, arylovou, substituovanou arylovou skupinu nebo skupinu vzorce CH₂CH₂CO₂R¹², -4-,-·.

R značí alkylovou nebo arylovou skupinu,

R³ a R⁴ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou

- - skupinu, ’ alkoxyskupinu, atom'halogenu, kýaňóskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupiriu, substituovanou alkylovou skupinu, karboxyskupinu nebo skupinu vzorce C0_oR¹², t

- I

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou, substituovanou * alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu nebo skupinu vzorce CHO,

R znamená atom vodíku, alkylovou, aralkylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce'CHO nebo COR¹³ a

Ί

R¹³ značí alkylovou nebo arylovou skupinu, s podmínkami popsanými výše.

Alkylové skupiny přítomné v obecném vzorci I mohou být ’ alkylové skupiny s¹ přímým’ nebo rozvětveným řetězcem' a mohou obsahovat od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodné od Γ do 6 atomů uhlíku. Příklady takových alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, terč.-butyl a podobné.

Acylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené a mohou obsahovat od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady vhodných acylových skupin zahrnují ethanoylové a propanoylové skupiny. ’ · ·

- . . ... . _r ... - , . - : — y a

Alkoxyskupiny mohou být přímé nebo rozvětvené a mohou obsahovat od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady vhodných alkoxyskupin zahrnuji methoxyskupinu, ethoxyskupinu a podobně. >

Arylové skupiny zahrnují jak karbocyklické arylové skupiny, tak heterocyklické arylové skupiny, běžně obsahující maximálně 10 atomů v kruhu. Karbocyklické arylové skupiny zahrnují například fenyl a naftyl a obsahuji alespoň jeden aromatický kruh. Heterocyklické arylové skupiny zahrnuji například thienylový, furylový, pyridylový, indolylový a chinolylový kruh.

Arálkylová skupina může obsahovat od 1 do 4 atomů v alkylové části a arylová Část může být karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou.

Substituenty, které mohou být přítomny na alkylových, arylových nebo acylových skupinách, zahrnují alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, sulfinylovou skupinu, aminoskupinu (popřípadě substituovanou 1 nebp_ 2 alkylovými..........

skupinami), halogenalkylovou skupinu (například trifluormethyl), sulfinylovou, sulfonylovou skupinu a kyanoskupinu.

Substituenty, které mohou být přítomny na sulfonylové skupině, zahrnují alkylovou, arylovou a aralkylovou skupinu.

z; c;: . ; .. . :

Atom halogenu představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. ~

Ve sloučeninách obecného vzorce I :

X -^znamená ^výhodně.a tom kyslíku,- atom siry nebo skupinu . , ₇. „ . _s vzorce. NR:.... ... _s

R⁷ značí, atom.vodíku, alkylovou, sulfonylovou nebo toluensulfonylovou skupinu, - · -„.· ’ J, ’,‘··*** ‘ ·,. 'í*Z V.n .λ í · š . ·- · - - · - *- . v* ’· t* “ ·- .···* ·*'·· · ' ‘

Y znamená výhodně skupinu vzorce NR⁷,

R¹ znamená výhodně skupinu vzorce COR⁸, COOR⁸, CH₂OR⁹,

CONH₂, CNHNR^1oR¹¹, CONHR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹ nebo „_;COO(CH₂)_nNR^1OR¹³·, ..

Q

R ·.,značí-atom vodíku, alkylovou, arylovou, substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu,

Λ

R je acylová nebo substituovaná acylová skupina a

R¹⁰ a R¹¹ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou nebo arylovou skupinu, n značí 1 až 4 atomy uhlíku, · A

R znamená výhodně skupinu vzorce COOR , alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce CH₂CH₂CO₂R¹²,

R¹² značí alkylovou nebo arylovou skupinu,

R³ a R ⁴ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxy' skupinu7 áíkýlčvou skupinu /alkoxyskup inu, atom' ,, - halogenu, kyanoskupinu, substituovanou alkylovou skupinu nebo karboxyskupinu,

R⁵ znamená výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu a r6 znamená výhodně atom vodíku, alkylovou nebo arylovou skupinu, a;-jejich soli' o/?·?;. . - ·->

nebój-jde o^?šoíi7^7řyžiolOgičí^^_ fuňkčni^ďerivátý^taklTó“” vyjádřených sloučenin. · >

X výhodně představuje atom síry nebo skupinu vzorce NH, A znamená výhodné skupinu vzorce . -

a Y výhodně představuje skupinu vzorce NH.

R¹ s výhodu představuje skupinu vzorce COOR⁸, kde R⁸ výhodně představuje alkylovou nebo aralkylovou skupinu, R výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R výhodně představuje atom vodíku, alkoxyskupinu nebo atom halogenu, R⁴ výhodné představuje atom vodíku, alkoxyskupinu nebo atom halogenu, R⁵ výhodně představuje alkylovou skupinu a R⁶ výhodné.představuje atom vodíku, nebo jde o soli···

... . a .fyziologicky- funkční—deriváty- takto -vyjádřených- sloučenin--------------Mezi zvláště výhodné sloučeniny .podle tohoto vynálezu ... se zahrnuje:

3-pyridyl-( 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylát), / (3 -dimethylamino) f enyl/-3 ,‘4-dimethy lpyrrolo [ 3,2-b Jkarbazol- ^rí

.. . _r ..... 4·-2-karboxylát, /:Z 7' benzyl-(l,3,4-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylát), fenyl-(3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-kárboxylát),

3,4-dimethyl-2- (l-imidazolylkarbonyl)pyrrolo[3,2-b]karbázol, ethyl-(3,4-dimethy lpyrrolo [ 3,'2-b ]karbazol-2-karboxylát), ethyl-(3,4-dimethylbenzothieno[4,5-f]ihdol-2-kařboxylát), , bcnzy 1=(-3 74--ďiir(ethylpyrrolo[ 3,2-bjkařba'zól-2-karbóxýláť)7 .' ” 7 benzyl-( 8-f luor-3,4-dimethylpyrrolo{ 3,2-b]karbazol-2-karboxylát), . . ' ·-· - ’² ' .

ethýl-(8-fluor-3,4-dimethylpyrrolo{ 3,2-b]karbazol-2-karboxylát), ..... >. ’· benzyl-(3,4,6-trimethylpyrrolo[3,2~b]karbazol-2-karboxylát), ethyl-(3,4,6-trimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbažol-2-karboxylát), kyselina 8-f luor-3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b ]karbazol-2-karboxylová, kyselina 3i,4-dimethylpýrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylová, ethyl-(8-methoxy-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylát), kyselina 3,4,6-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylová a f

benzyl- (8-methoxy-3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol~2-karboxylát), a jejich fyziologicky funkční deriváty.

Sloučeniny obecného vzorce I byly testovány proti dvěma zvláště vyvinutým buněčným liniím, které jsou klony buněčné linie lidského fibrosarkomu HT1080. Jeden klon,

HT1080scc2 udržuje transformovaný fenotyp základní linie, zatímco druhý, HT1080c, je morfologicky plochý revertant nezpůsobující nádor.

Tak účinky potenciálních protinádorových sloučenin se * —mohou“ohodnotít^-za*2ákladě ^jejich schopnosti působit detransformaci v buňkách HT1080scc2.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly shledány jako zvláště účinné při tomto testovacím systému.

. Kromě toho sloučeniny podle tohoto vynálezu byly shledány jako účinné proti MCF7 lidským rakovinným buňkám prsu, A431 buňkám epidermoidniho karcinomu a A285 buňkám melanomu.

Sloučeniny také projevují nízkou toxicitu proti normálním buňkám. .......

$

...............-Podle- dalši-ho-znaku tento-vyn<- —2-také^-'poskytuje' / zpusúh •;ýroby sloučenin οΗ^^,,^ηο vzor·. Z, -.arý spočívá v katalýzovai.Z.u uzavřeni kruhu u sloučeniny . uocného vzorce

IV .. - .. '·

v přítomnosti silné kyseliny.

Tento- vynález také poskytuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV, který spočívá v tom, že bud':

a) Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce Iv,-přičemž X, Y; R¹; r², r³ , r⁴ á R⁵ mají význam uvedený výše, podle vztahu 0

s následujícím katalýzovaným uzavřením kruhu.

Reakce sé výhodně provádí za teploty místnosti v přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové nebo montmorillonitové hlinky K10 jako katalyzátoru, za vzniku sloučeniny podle tohoto vynálezu. f

b) Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce V .2 π

ve kterém

L znamená odštěpítelnou skupinu, jejímiž vhodnými příklady jsou skupiny vzorce -OCOCH₃ OEt, -N⁺Me₃ ‘

-ca atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, s následujícím katalýzovaným uzavřením

-- -- -kruhu,—jako—je uvedeno-pod~aj-. ' - - - ¹ ---------—^;-------- — ···---c) -/ .Provede se jednostupňový reakční postup, při kterém se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti katalyzátoru, za vzniku

.........sloučeniny, podle., tohoto, vynálezu...v. Jediném...stupni...Výhodným ..

katalyzátorem je montmorillonitová hlinka K10.

Zavedení substituentu R¹ do kruhového systému například spočívá v tom, že se

d) karboxyluje polyheterocyklická sloučenina za použiti

i) karbonylhalogenidu nebo ii) oxidu uhličitého, podle známých způsobů (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. vyd., McGraw Hill, New York, str. 497 až 498 /1977/).

e) Alternativně se dají vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² znamená skupinu vzorce CHO způsoby známými odborníkovi v oboru, například.,tím, že.:............ i) Vhodný aromatický polyheterocykus se může nechat reagovat s formylačním činidlem, jako ktere se tvoři reakcí mezi chloridem cíničitým a sloučeninou vzorce CljCHOCH-j nebo ekvivalentními reakčními činidly.

Například se postupuje podle způsobu, kterýpopsal A. Reiche a kol. v Chem. Ber. 93, 88 /1960/ nebo za použití jiných standardních formylačních činidel a způsobů známých v oboru, jako například se použije Gatterman-Kochovo reakční činidlo (CO/HCl/AlCl-j/CuCl), Gattermanovo reakční činidlo (HCN/HCl/ZnC^L nebo Vilsmeierovo reakční .činidlo . xd ?QC1₃/PhN=( Me ,j.CHO._e nebo^BOCl ₃/Me ₂-NCK© ·) -( J .-Marcht*ví z řvýšť Str. 494 až 497).

ii) . _ .Ve vhodném aromatickém polyheterocyklu, obsahujícím vhodnou funkční skupinu, se tato skupina převede na .....v. Λ aldehydovou skupinu způsoby známými odborníkovi v oboru. Mezi vhodné skupiny se zahrnují skupiny vzorce CHBr₂, CH₃ a COR¹⁴, kde R¹⁴ znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, COOH nebo derivát této skupiny, jako je ester, 'amid', chlorid’ kyseliny nebo kyanid. _. .. . ,..... ./ . · , *·

f) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená skupinu vzorce CONHR¹⁰, se může také vyrobit reakcí sloučeniny, kde R¹ znamená karboxyskupinu, nebo vhodným reaktivním derivátem kyseliny, jak uvádí J. March, cit. výše. Tak například se může nechat reagovat halogenid kyseliny se sloučeninou obecného vzorce NH₂R¹⁰ v inertním rozpouštědle.

g) Konverzí jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde R¹ znamená skupinu vzorce COOR⁸ a R⁸ znamená například aralkylovou skupinu, se mohou převést na volné kyseliny, kde R⁸ znamená atom vodíku, redukci v přítomnosti vodíku a palladia jako katalyzátoru, nebo kde R⁸ znamená například alkylovou skupinu, hydrolýzou v přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu česného.

Pro odborníka v obořu je potom možné provést syntézu esterových a amidových sloučenin, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, konverzi získaných volných kyselin, která se provede známými způsoby (viz J. March, cit. výše, str. 363 až

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, vyrobené jak je zde popsáno, se mohou převést na jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu elektrofilni substituci R⁵ a/nebo R⁶, například ' k zavedeni skupiny vzorce N0₂, atomu halogenu nebo skupiny vzorce COR¹³, kde R¹³ má význam uvedený výše. * ^; ._ .... . ___.....- —......2-....2___...... ... ..· ... _______, ________________i;.. : .

Svrchu uvedené způsoby byly popsány pro sloučeniny, ' kde A znamená skupinu vzorce

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že tyto způsoby jsou rovněž použitelné, pokud A znamená skupinu vzorce

Z jiného hlediska se tento vynález týká nových meziproduktů obecného vzorce IIIII, IV nebo V... ... _________

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodně pro ošetřování nádorů. Tyto sloučeniny se mohou používat pro ošetřování různých forem rakoviny savců včetné karcinomů, například žaludku, slinivky břišní, prsu, dělohy a tračníku, adenokarcinomu, například plic a tračníku, sarkomů, například fibrosarkomu, leukémií, například lymfocytické leukoemie a lymfomů, například, myeloidního lymfomu. .. .··*·.

Způsob ošetřování nádorů u s>avců zejména člověka spočívá v tom, že se podává klinicky vhodné množství . sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky ?· _;..Při jatelné^soli, nebo., je j í.ho fyziologicky - funkčního-derivátu-·’ ”= ve farmaceuticky vhodné formě jednou nebo několikrát za den nebo v některém jiném časovém rozvrhu, orálně, rektálně, parenteráíně nebo se aplikuje lokálně. ·.·,·.

' Kromě toho je poskytnut další nebo alternativní znak vynálezu, sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její fyziologicky funkční derivát k použiti v terapii, například jako protinádorový přípravek.

Množství sloučeniny -obecného vzorce I vyžadované k dosažení účinku proti svrchu uvedeným nádorům se bude samozřejmě měnit a v konečné fázi bude záviset na vlastním úsudku lékaře nebo veterinárního lékaře. Okolnosti, které je žádoucí vzít v úvahu, zahrnuji stav určený k ošetřování, cestu podáni a povahu prostředku, hmotnost těla savce, plochu povrchu, věk a obecný stav, a zvláště sloučeninu určenou k podáváni. Vhodně účinná protinádorcvá dávka je v rozmezí od přibližně 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti·, například od 0,1 do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnostní, výhodné od 1 do 30 mg/kg tělesné hmostnosti. Celková denní dávka se může ί;ϊη podávat jako jediná dávka, větší počet dávek, například dvakrát až šestkrát za den, nebo intravenozní infuzi během zvoleného trváni. Například pro savce o hmotnosti 75 kg, by dávkové rozmezí mělo být přibližně od 8 do 900 kg za den a obvyklá dávka by měla být okolo 50 mg za den. Pokud se uvádi_větši počet oddělených dávek pro ošetřováni, mělo by obvykle jit o 15 mg sloučeniny obecného vzorce I podávané až čtyřikrát ža den.

^: I když je možné podávat aktivní sloučeninu samotnou, je možné předkládat aktivní sloučeninu ve farmaceutických prostředcích. Prostředky podle tohoto vynálezu, určené pro použití v medicíně, zahrnuji ''sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl dohromady s jednou nebo větším počtem' farmaceuticky přijatelných nosných látek a popřípadě jinýmiterapeutickými složkami. Nosná látka nebo nosné látky by měly ’ ® být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu,' že by byly ~ kompatibilní s jinými složkami prostředku a neměly by mít zhoubrtý vliv na svého 'přijemce.

·· ( ' ' · t ' ' Tento' vynález' proto’ 'dále' 'skýtá farmaceutický-“ —-- - - - prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo * její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její fyziologicky funkční derivát dohromady se svou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. ......

Vynález také poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku spočívající v tom, že se uvádí do styku sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její fyzioíogiky funkční derivát a její farmaceuticky přijatelná nosná látka.

Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnuji prostředky vhodné k orálnímu, lokálnímu, rektálnímu nebo parenterálnimu (včetně subkutánního, intramuskulárniho a intravenózního) podáni. Výhodné prostředky jsou .takové-prostředky, které- jsouvhodné,k orálnímu -nebo -parenteráln-imu-podáni-.------------- --- ------Prostředky se obvykle mohou předkládat νθ formě dávkové jednotky a mohou se připravovat libovolným ze způsobu dobře známých v oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnuji stupeň, ve kterém se uvede do styku aktivní sloučenina s nosnou látkou, kterou tvoří jedna nebo větší počet. přidatných pomocných prostředků. Obecně se prostředky připravují rovnoměrným a důkladným uvedením,do styku aktivní sloučeniny s kapalnou nosnou látkou nebo jemně rozmělněnou tuhou nosnou látkou nebo, oběma takovými látkami a potom, pokud-je to zapotřebí, produkt.se tvaruje do požadovaného prostředku. ... · .... ... r :- I,· , i- , r ‘ ....... - - * ; ~ ' W/· Ů λ ·⁷·.’^Λ 7 . *

Prostředky podle tohoto vynálezu, vhodné k orálnímu podání, se mohou předkládat.jako oddělené jednotky, jako jsou kapsle, kasety, tablety nebo pastylky, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství aktivní sloučeniny, jako prášek .. nebo granule nebo jako roztok nebo suspenze ve.vodné nebo nevodné kapalině, jako je sirup, elixír, emulze nebo lektvar.

Tablety se mohou připravovat.lisováním nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo.větším počtem pomocných složek. . Lisované tabety se mohou připravovat lisováním, ve vhodném . přistojí, aktivní sloučeniny ve volné tekoucí formě, jako prášku nebo granuli, popřípadě smíchané s pojivém, mazadlem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety se mohou zhotovovat odléváním, ve vhodném přístroji, směsi práškové aktivní sloučeniny s libovolnou vhodnou nosnou látkou.

Sirup se může připravovat přidáním aktivní sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharózy, ke kterému se mohou také přidat libovolné pomocné látky.

Taková pomocná látka nebo takové pomocné látky mohou zahrnovat ochucovadla, přípravky zamezující krystalizaci cukru nebo přípravky ke zvýšeni rozpustnosti jiných složek, jako jsou vícemocné alkoholy, například glycerol nebo sorbitol.

- Prostředky pro rektální podání mohou být ve formě čípků s’obvyklou nosnou látku, jako je kakaové máslo. '

Prostředky vhodné k parenterálnímu podání obvykle zahrnují sterilní vodné prostředky z aktivní sloučeniny, které mohou být výhodné išotonické s krví příjemce. Takové prostředky obvykle obsahuji roztok farmaceuticky a farmakologicky přijatelné 'adični soli sloučeniny obecného vžorce I s kyselinou, které jsou išotonické s krví příjemce/'

- , -r · *

Mezí vhodné prostředky se také zahrnuji koncentrované roztoky nebo tuhé látky obsahující sloučeninu obecného vzorce I, které' po - zředění vhodným rozpouštědlem poskytují roztok k parenterálnímu podání, jak je uvedeno výše.

Kromě svrchu uvedených složek, prostředky podle tohoto vynálezu mohou dále obsahovat jeden pomocný prostředek nebo větší počet pomocných prostředků, které jsou zvoleny z ředidel, pufrů, ochucovadel, pojivových přípravků, povrchově aktivních látek, zahuštovadel, lubrikačních látek, konzervačních prostředků (včetně antioxidačních činidel) a podobně.

Další znak tohoto vynálezu se týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich fyziologicky funkčních derivátů k výrobě léčiva pro ošetřování nádorů.

Příklady provedení vynálezu

....... Vynález bude .nyní . ilustrován příklady-, kterými- není nijak omezen.

Všechny teploty jsou uváděny ve stupních celsia (*C).

Infračervená spektra jsou zaznamenávána na mřížkovém spektrofotometru Perkin-Elemer 257. nebo na spektrofotometru, Bruker FS66. Ultrafialová spektra se měří v ethanolu za použiti -spektrofotometru Unicam SP800. .

_H_NMR^spektrální .analýzy se. stanovuji na..·.^ tj? y i * , -i -ji « ==s pektro fo t cme tr-u-Br ukc r- WM·* 3 6 spektrofotometru Bruker AC200 uváděny v Hz.

Hmotnostní spektrum se CH5Ď(EI), Kratos Concept (El)

Přiklad 1

Způsob výroby meziproduktů

Způsob výroby pyrrolů _ __ _________ —NMR “pri“ 360 “Ί'ίΚώ jíébó na * při 200 MHz. Hodnoty J josu získává na zařízeních Varian nebo· Kratos Ms50 (FAB).. , ..

Ethyl-(4-acetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát), benzyl-( 4-acetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát) a ethyl- {4-acetyl-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-karboxylát) se výrobě jí způsobem, který popsal A. W. Johnson a kol. v J. Chem. Soc., 4254 /1958/.

Způsob N-methylace pyrrolů, obecný postup

Směs 20 mmol pyrrolu, 50 mmol methyl jodidu a 50 mmol uhličitanu draselného se vaří pod zpětným chladičem v 50 ml methylethylketonu po dobu 8 hodin. Pokud chromatografie na tenké vrstvě (směs toluenu a ethylacetátu v poměru 3:1) ukazuje, že reakce neproběhla úplné, přidají se další alikvoty methyljodidu o objemu 50 mmol a uhličitanu draselného odpovídající 50 mmol a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších 6 hodin. Po odpaření za sníženého tlaku dosucha se odparek výjme horkou vodou a třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Sppojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž poskytnou žlutý olej nebo tuhou látku, které se nechají krystalovat z vodného ethanolu.

Způsob výroby ethyl-(4-acetyí-l,3,5-trimethylpyrrol-2-kar- 1 boxylátu) - '*

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá z ethyl-(4-, -acetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu) ve formě bílých krystalů o hmotnosti 2 g, které mají teplotu táni 61 až 62. .

’’ C. Výtěžek” odpovídá 41^_% teorie......... ......—.....~~........- - - -----Analýza pro C₁₂H₁₇NO₃:

nalezeno: 64,17 % C, 7,82 % H, 6,16 % N, vypočteno: 64,55 % C, 7,68 % H, 6,27 % N.

¹H NMR SH( [²H6]-DMSO) : 4,25 (2H, q, CH₂CH-j ) , 3,70 (3H, s, 1-CH₃), 2,43 a 2,42 (2 χ 3H, 2 x s, 3-CH₃ a COCH₃),

2,38 (3H, s, 5-CH₃) a 1,29 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 224(MH⁺, 100), 208(40), 194(20), 178(40) a 133(20) FAB. V_lnax (KBr kotoučj/cm“¹ 2984, 1691 a 1651.

Způsob výroby benzyl-(4-acetyl-l,3,5-trimethylpyrrol-2-karboxylátu)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá z benzyl-(4-__ -acetyl-3,5-dimethyl-2-karboxylátu) ve formě bílých krystalů, . . které máji teplotu táni 78 až 79 C.

Analýza pro- ^C17^H19^NO3^: nalezeno: 71,30 % C, 6,74 % H, 4,79 % N, vypočteno: 71,56 % C, 6,71 % H, 4,91 % N. .

. , ^ΧΗ· NMR 5_H(Č²Hg]-DMSO): 7,52 - 7,27 (5H, m, ArH) , 5,30 (2H, S, CH₂Ph), 3,73 (3H, S, 1-CH₃), 2,42 (6H,S, 3-CH₃ ' a COCH₃) a 2,38 (3H, s,5-CH₃) ppnu m/z (%) 285(76,’ M⁺), 270(87), 194(53), 178(23), 151(36), 136(26) a 91(100). v_fflax (KBr kotoučj/cm¹ 2974,'1693 a 1641......

„Způs.ob._yýroby₌5Tacetoxyme.thy.l!₌.4racetyl-pyrrolů,=obeGný-postup ==--=

K míchané suspenzi, ochlazené na teplotu ’C, obsahující 0,02 mol 4-acetyl-5-methylpyrrolu v 20 ml suchého diethyletheru se přikape během 15 minut 2,2 ml (1,25 ekvivalentu) čerstvě destilovaného'sulfurylchloridu. Reakční směs se míchá, dále a chlormethylový derivát pomalu vykrystaluje. Filtrací se dostane 5-chlormethylový derivát ve formě bezbarvých krystalů. Čistota chlormethylpyrrolu se přezkouší-'-H NMR spektrální analýzou (90 MHz) a sloučenina se použije přímo bez rekrystalizace.

0,01 mol výše popsaného chlormethylpyrrolu se přidá k roztoku 3 g octanu sodného v 50 ml kyseliny octové a směs se míchá po dobu 2 hodin a poté vylije na 200 ml směsi ledu a vody. Výsledná tuhá látka se dobře promývá vodou až se zbaví kyseliny a poté se vysuší.

Způsob výroby ethyl-(5-acetoxymethyl-4-acetyl-3-methylpyrrol-2-karboxylátu)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise krystaluje z benzenu jako bezbarvé jehličky o hmotnosti 1,87 g (70%), které mají teplotu tání 135,5 až 138 ’C. Výtěžek činí 70 % teorie.

Analýza pro ^C13^H17^NO5^: nalezeno: 58,6 % C, 6,45 % H, 5,15 % N, vypočteno: 58,4 % C, 6,41 % H, 5,24 % N. .

^XH NMR 5_H(CDC1₃): 9,57 (IH, široký s, NH), 5,40 (2H, s, CH₂OAc), 4,35 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,6 (3H, S, 3-CH₃), 2,5 (3H, s, C0CH₃), 2,17 (3H, s, OCOCH₃) a 1,4 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. m/z (%) 267(83, M⁺), .224(46), 207(27), 178(100) a 162(42). . . , '' · ' Způsob výroby benzyl-(5-acetoxymethyl-4-acetyl-3-methylpyrrol-2-karboxylátu) ............. .....

Sloučenina pojmenovaná v nadpise krystaluje z methanolu jako bezbarvé jehličky o hmotnosti 2,34 g, které mají teplotu tání 138 až 141 ^eC. Výtěžek činí 71 % teorie.

’ I '

Analýza pro Ci_SH₁₉NO₅: <

nalezeno: 65,8 % C, 5,95 % H, 4,3 % N, vypočteno: 65,64 % C, 5,81 % H, 4,25 % N.

^XH NMR £_h(CDC1₃): 9,44 (IH, široký singlet, NH), 7,49 - 7,32 (5H, ra, ArH), 5,40 (2H, s, CH₂0Ac), 5,35 (2H, s,

CH₂Ph), 2,62 (3H, s, 3-CH₃), 2,49 (3H, s, CH₃C0) a 2,14 (3H,

S, OCOCH₃) ppm. m/Z (%) 329(9, M⁺), 286(13), 269(4), 178(19) a 91(100) .

V případě benzyl-/5-acetoxymethyl-4-acetyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)pyrrol-2-karboxylátu/ se tato látka nevysráží, pokud se roztok vylije na ledovou vodu. Proto se roztok třikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu, vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se olej, který krystaluje zě směsi benzenů á petróíetheru a poskytne bezbarvé jehličky titulní sloučeniny o hmotnosti 2,69 g, které mají teplotu táni 97 až 100 *C. Výtěžek odpovídá 67 % teorie.: ............- · .....

Analýza pro C₂₁H₂₃NO₇:

nalezeno: 62,9 % C, 5,9 % H, 3,45 % N, vypočteno: 62,8 % C, 5,78 % H, 3,49 % N.

--·7 NMR S_H(CDC1₃): 9 ’l5 (ÍH, široký singlet, NH), 7,50

- 7,3Ó (5H‘ m, ArH), 5,35 (4H, S, CH₂Ph a CH₂OAc), 3,63 (3H, s, OCH₃), 3,37 (2H, t' CH₂CH₂CO) , *258 (2H, t, CH₂CO), 2,51 (3H, s, COCH₃), a 2,15 (3H, s, OCOCH₃) ppm. m/z (%) 401(4, ‘ M⁺), 341(8), 268(6), 250(60) a 91(100). _______

Způsob výroby ethyl-(5-acetoxymethyl-4-acetyl-l,3-dimethylpyrrol-2-karboxylátu) ' Sloučenina pojmenovaná v nadpise krystaluje ze směsi ' ethylacetátu a cyklohexanu, které mají teplotu táni 100 až 101 ’C. Výtěžek odpovídá 61 % teorie.

Analýza ..pro. c₁₄h₁₉no₅:..... ................ .....

.nalezeno: 59,38 % C, 6,73 % H, 4,95 % N, vypočteno: 59,78 % C, 6,81 % H, 4,98 % N.

^XH NMR SH([²H6]-DMSO): 5,30 (2H, s, CHjOAc), 4,29 (2H, q, CH₂CH₃), 3,77 (3H, s, N-CH₃), 2,43 a 2,42 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH₃ a CH₃CO), 2,02 (3H, s, OCOCH₃) a 1,31 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 281(34, M⁺), 238(100), 222(48) a 192(52). v_max (KBr kotouč)/cm”¹ 1712 a 1697.

Způsob výroby benzyl-{5-acetoxymethyl-4-acetyl-l,3“dimethylpyrrol-2-karboxylátu)'

Sloučenina pojmenovaná v nadpise krystaluje ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu.

¹H NMR SH([²H6]-DMSO): 7,51 - 7,32 (5H, m, ArH), 5,34 a 5,32(2 X2H, 2 X_s, CH₂Ph aCH₂OAc), 3,78 (3H, s, N-CH₃), 2,46. a 2,45 (2 X 3H, 2 X s, 3-CH₃ a CH₃CO) a. 2,04 (3H,~S, OCOCH₃) ppm. m/z {%) 343(5, M⁺), 284(100) á*91(95).

Způsob výroby ethyl-(5-acetoxymethyl-4-acetyl-3-ethylpyrrol-2-karboxylátu)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise krystaluje ze směsi etheru a peroletheru 'jako-'světle žluté jehličky, které mají teplotu táni 97 až 98 *Č. Výtěžek odpovídá 61 % teorie.

Analýza pro Ci₄H₁₉NO₅:<

nalezeno: 59,44 % C, 6,78 % H, 4,80 % N, vypočteno: 59,76 % C, 6,81 % H, 4,98 % N.

'^_1H NMR S^(CDCI₃)^-:’ 9,40' (IH','široký šinglět/ l-NHj,'

5,38 (2H, s, CH₂OAc), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz, CO₂CH₂), 3,10 (2H, q, J = 7,5 Hz, 3-CH₂), 2,54 (3H, s, COCHg), 2,18 (3H, s, OCOCH₃), 1,40 (3H, t/J = 7,5 Hz,' CO₂ČH₃CH₃), 1,23 (3H, t,

J = 7,5 Hz, 3-CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 281(42, M⁺), 238(61) , 221(89), 206(58), 192(92) ,'175(95) / 160(81), 14.7(59),

43(100). v_max (KBr kotouč)/cm^-13277, 1738, 1674, 1657.

Způsob syntézy 3-(pyrrolylmethyl)indolu, 2-(pyrrolylmethyl)benzofuranu a 3-(pyrrolylmethylJbenzothiofenu, obecný postup

Roztok 1,0 mmol 5-acetoxymethylⁱ-4-acetylpyrrolu a 1,0 mmol indolu v 10 ml 1,2-dichlorethanu se opatrně vaří pod zpětným chladičem a míchá s 1 g montmorillonitové hlinky po dobu 1,5 až 2 hodin. Po odfiltrováni hlinky a dobrém promytí

1,2-dichlorethanem se spojené filtráty odpaří- za sníženého tlaku a dostane se olej.'Tento olej se podrobí velmi rychle' chromatografii.na oxidu křemičitém, při eluování ethylacetátem v petroletheru..Dostane se 3-(3'-acetyl-5*-ethoxvkarbonyl-4*-methylpyrrol-2'-ylmethyl)indol, který poskytne bezbarvé krystaly ze smési ethylacetátu a petroletheru, o hmotnosti 0,1465 g, které mají teplotu táni 180 až 182 ’C. Výtěžek odpovídá 45 % teorie.' ,.·.·-Analýza pro C_i9H₂₀N₂O₃: ...... ....

nalezeno: 70,5 % C, 6,25 % H, 8,65 % N, vypočteno: 70,4 % C, 6,21 % H, 8,64 % N.

, .rH.NMR S_h(CDC1₃) ^:Í'nd-NH J 7^7 74 5'(ΪΗ ,^d7^J

..8,78 JIH,< s “OzTT H) ,pyr-NH) r A, 27 J IH, - s, ý s 7^7 742 jiňŤ^ďTcT «“.HžT“

7-H), 7,25 (IH, t, J = 7 Hz, 6-H), 7,14 (IH, t, J = 7 Hz,

5-H), 7,10 (IH, s, 2-H), 4,45 (2H, s, 3-CH₂), 4,22 (2H, q, .. OCH₂CH₃), 2,63 (3H, s, 4' -CH-j) , 2,53 (3H, s/cH-jCO) a 1,25 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. rn/z (%) 324(100, M⁺) , 309(48), 277 (25), 263(54), 250(38), 235(30), 207(48), 139(24), 130(30), 117(67) a 90(16). v_max (CHCl^/cm’¹ 3490,' 3430, 1680, 1650.

.1,0 mmol benzofuranu, pokud se .použije místo indolu, po chromatografii poskytne 2-(3’-acetyl-5'-ethoxykarbonyl-4’-methylpyrrol-2'-ylmethyl)benzofuran o hmotnosti 0,106 g,

který má teplotu	táni	124	až	127 :’.c·	Výtěžek odpovídá 32,6
% teorie.
Analýza pro C19H-	19NO4:
nalezeno: 70,1	% C,	6,1	%	H, 4,15	% N,
vypočteno: 70,14	% c,	5,89	%	H, 4,31	% N.

¹H NMR. &_H(CDC1₃): 9,25 (-1H, s, NH) , 7,50 (IH, d, J = 7,3 HZ, 4-H), 7,44 (IH, d, J = 7,3 Hz, 7-H), 7,28 - 7,18 (2H, m, 6-H a 5-H), 6,57 (IH, s, 3-H), 4,50 (2H, s, 2-CH₂),

4,31 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,62 (3H, s, 4'-CH₃), 2,50 (3H, s, CH₃CO) a 1,35 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm, nasycení singletu 3-H při S 6,51 zvyšuje signály diky 4H při δ 7,50 (2,7 %) a 2-CH₂ při δ 4,50 (0,8 %). m/Z {%) 325(100, M⁺) , 310(4), 279(29), 264(17), 251(59), 236(27), 208(19), 193(9), 131(7) a 118(7).

- ·- Dále ^poskytne 2,3-bis^(3^,-acetyl-5^,-ethoxykarbonyl-4'-methylpyrřol-2'-ylmethyl)benzofuran o hmotnosti 0,0238 g, . který má teplotu táni 255 až 257 ’C. výtěžek odpovídá 8,94 % teorie.

'^-1H NMR S_h(CDC1₃): 10,09 (IH * s, NH), 9,95.(IH, s, NH), 7,32 (IH, d, J = 7,7 Hz, 4-H), 7,27 (IH, d, J.=.7,7 Hz ,

7-H), 7,17 (IH, t, J = 7,7 Hz, 6-H), 7,08 (IH, t, J « 7,7 Hz,

5-H), 4,45 (2H, S, 2-CH₂), 4,40 (2H,s, 3-CH₂), 4,36 (2H, q, OCH₂CH₃)-,-4,-27 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,64 (3H, S, 4'-CH₃), 2,63 (3H, s, 4'-CH₃), 2,58 (3H, S, CH-jCO) , 2,54 (3H, s, CH-jCO) , 1,39 (3H, t, OCH₂CH₃) a 1,31 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. m/z (%) 532(11, M⁺), 490(24), 444(9), 397(6), 324(100), 282(18), 278(27), 236(20), 209(28) a 162(28). (Nalezeno M⁺ 532,2210 pro ^c3o^H32^N2°7-' vypočteno 532,2209). .

Pokud se stejným způsobem použije 1,0 mmol benzothiofenu jako se použil indol, chromatografie za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu jako elučního činidla poskytne bezbarvé krystaly 3-( 3 ’-acetyl-5’-ethoxykarbonyl-4 '-methylpyrrol-2 ¹ -ylmethylJbenzothiofenu o hmotnosti 0,0963 g, který má teplotu tání 125 až 128 *C. Výtěžek odpovídá 28,2 % teorie.

Analýza pro Ci₉H₁₉NO₃S:

nalezeno: 66,75 % C, 5,8 % H, 4,1 % N, vypočteno: 66,84 % C, 5,61 % H, 4,10 % N.

^XH NMR 6_h(CDC1₃): 8,72 (IH, široký singlet, NH), 7,88 (1H,_ m, 4-H), 7,63 (IH·, m, 7-H), 7,37 (2H, m, 6-H a-5-H),

7,20 (IH, s, 2-H) , 4,54-(2H-,- S, -3-CH2),-4,23 (2H7 q, .......

OCH₂CH₃), 2,62 (3H, S, 4'-CH₃), 2,53 (3H, s, CH-jCO) a 1,28 (3H, t, 0CH₉CH^) ppm, nasyceni 3-CH₂ protonů při 5 4,54 zvyšuje signály diky NH při S 8,72 (3,3 %), 4-H při δ 7,88 (7,7 %), 2-H při δ 7,20 (6 %) a CH₃CO při δ 2,53 (1,3 %). m/z (%) 341(100, M⁺), 326(9), 298(6)’ 295(20), 230(39), 267(46), 252(32 )/ 224(27)/ 194(26) a l48(22). ' ‘ ’

Dále poskytne 2,3-bis-(3¹-acetyl-5’-ethoxykárbonyl-4’ -methylpyrrol-2*-ylmethyl Jbenzothiofen, jako světle žlutou tuhou látku o hmotnosti 0,0264 g, který má teplotu tání 206 až 209 ’C. Výtěžek odpovídá 9,6

v. ,3 3·-' : > \ Λ-o·'

- -Analýza-pro ⁼C₃QH₃₂N₂ůgiš: “ ’.....^_ nalezeno: ‘65,6 ^; % C, 5,8 % H vypočteno: 65,67 % C, 5,88 % H

NMR $_h(CDC1₃) : 9,77 (IH,-široký singlet, NH), 7,70 7-H), 7,26 (2H, m, 6-H a 5-H), S, CH₂), 4,32 (2H, q, OCH₂CH₃) (3H, s, 4’-CH₃), 2,60 (3H, s, 2,49 (3H,s, CH₃CÓj, 1,35 (3H, OCH₂CH₂) ppm. m/2 (%) 548(5, M' a 162(10j; % teorie.

5,1 % N,

5,11 % N.

IH, široký singlet, NH), 9,43 (IH, m/4-H), 7,49 (IH, tt, 4,55 (2H,s, CH₂), 4,53 (2H, 4,24 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,61 ’-CH₃), 2,57 (3H, s, CH₃CO), t/OCH₂CH₃) a 1,28 (3H, t, )/530(11), 340(100),294(27)

Příklad 2

Způsob výroby syntézy 3-(pyrrolylmethyl)benzothiofenů a 3-(pyrrolylmethyl)indolů

a) Způsob/výroby 3-(3^,-acetyl-5'-benzyloxykarbonyl-4^,-methylpyrrol-2'-ylmethyl)ben2othiofenu

Roztok 0,33 g (1,0 mmol) 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu a 0,14 g (1,05 mmol) benzothiof enu v 10 ml 1,2-dichlorethanu se vaří pod zpětným chladičem a míchá s 1 g montmorillonitové hlinky K10 po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení a odfiltrováni hlinky, která se a dobře promyje 10 ml l, 2-dichlorethanu, se spojené filtráty odpaří za sníženého tlaku a poskytnou, olej. Tento olej. se podrobí velmi rychlé chromatografíí na oxidu křemičitém, při eluování diethyletherem a petroletherem v poměru 1:2. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise jako bezbarvá tuhá látka.

^ΤΗ NMR fijj(C) : 8,72 (IH, S, NH) , 7,92 - 7,84 (IH, m, 4-H), 7,69- 7,58 (IH, m, 7-H), 7,43 - 7,16 (8H, ft, 2-H,

5-H, 6-H, ArH), 5,23 (2H, s,CH₂Ph)/4,50 (2H,s, 3-CH₂),

2,61 (3H, s, 4'-CH₃) a 2,50 (3H, s, CH₃CO) ppm. m/z (%) 403(M⁺, 100). v_max (KBr kotoučj/cm“¹ 3290,. 1690 a 1659.

b) Způsob výroby3-(3^,-acetyl-5'-ethoxykarbonyl~4^,-methylpyrrol-2'-ylmethyl)-5-kyanindolu

Roztok 0,7 g (2,6 mmol) 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu a 0,41 g (2,9 rnmoi) 5-kyanindolu v^50 ’ml ’i;^_2’-dičhlbrethanu se vaří pod zpětným chladičem a míchá s 2,1 g montmorillonitové hlinky K10 po dobu 6 hodin. Po ochlazení a odfiltrování hlinky, která se a dobře promyje 1,2-dichlorethanem, se spojené filtráty odpaří za sníženého tlaku a poskytnou oranžovou tuhou látku. Krystalizaci. ze směsi dichlormethanu a ethylacetátu se dostane malé množství analyticky čisté sloučeniny pojmenované v nadpise jako krémově zbarvených krystalů. Odpařené matečné louhy se podrobí velmi rychlé chromatografíí na oxidu křemičitém, při eluování směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Dostane se dalších 0,65 g vyráběné sloučeniny, která má teplotu tání 213 až 214 ‘C. Výtěžek odpovídá 71 % teorie.

Analýza pro C₂qH₁₉N₃O₃:

nalezeno: .68,60 % C·, 5,46- % H, 11,99 % -N,~— .........- vypočteno: 68,75 % C-, 5₇48-% H, 12,-03 % N. ......— ^XH NMR 5„([²H_C]-DMSO): 12,05 (IH, s, l'-NH), 11,38 a* w (IH, S, 1-NH), 8,20 (IH, m, 4-H), 7,50 (IH, dd, J = 0,7 a 8,5 Hz, 7-H), 7,39 (IH, dd, J = 1,7 a 8,5, 6-H), 7,18 (IH, s, 2-H), 4,32 (2H, s, 3-CH₂), 4,27 (2H, q, CH₂CH₃), 2,33 (3H, s, 4'-CH₃), 2,51 (3H, s, CH₃CO) a 1,30 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 350(M⁺,70), 302(16), 279(18), 237(35), 208(100) a 181(20). v_max (KBr kotOUČ)/cm^_1 3309, 2218 a 1665.

c) Způsob výroby kyseliny a-^-acetyl-S^ethoxykarbonyl-A'-methylpyrrol-2'-ylmethyl )indol-5-karboxylové r .; > ς¹· 7 τ·-o „V*· í ’ A- ’·* - ' ~ r *,'

Roztok Ό, 74 g ⁷ (2'78' mmol j' 5-ačetókýměthyl'-4-ačětýl^⁼⁼⁼''^:' ' pyrrolu a 0,5 g (3 mmol) kyseliny indol-5-karboxylové v 50 ml toluenu se míchá za teploty místnosti s_.l g montmorillonitové hlinky K10 po dobu 10 dnů. Po ochlazeni a odfiltrováni hlinky, která se a dobře promyje toluenem, se spojené filtráty odpaří za sníženého tlaku a poskytnou.oranžovou tuhou látku. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise jako šedý prášek o hmotnosti 0,15 g, který má teplotu táni 227 až 228 *C. Výtěžek odpovídá 15 % teorie. .......

Analýza pro ^c20^H20^N2°5^: nalezeno: 64,96 % C, 5,58 % H, 7,34 % N, vypočteno: 65,21 % C, 5,47 % H, 7,60 % N.

¹H NMR 6H([²H6]-DMSO): 12,35 (IH, široký signál,

CO₂H), 12,04 (IH, s, l'-NH), 11,17 (IH, s, 1-NH), 8,31 (IH, d, J = 1,6 Hz, 4-H), 7,70 (IH, dd, J = 1,6 a 8,7 Hz, 6-H),

7,37 (IH, d, J = 8,7 HZ, 7-H), 6,98 (IH, S, 2H), 4,36 (2H, s, 3-CH₂), 4,26 (2H, q, CH₂CH₃), 2,51 a 2,31 (2 X 3H, 2 x s,

4'-CH₃ a CH₃CO) a 1,29 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (¾) 369(22, (M+l)⁺), 351(37), 323(18), 305(19), 232(19), 208(60) a 181(20), 162(100). v_max (KBr kotouč)/cm^-1 3359 a 1676.

d) Způsob výroby 3-(3'-acetyl-5¹-ethoxykarbonyl-4'-methylpyrrol-2'-ylmethyl)-5-bromindolu

Roztok (4,9 mmol) 5-acetoxyméthyl-4-acetylpyrrolu a 1,09 g (5,6 mmol) 5-bromíndolu ve 100 ml .

1.2- dichlorethanu se vaří pod zpětným chladičem a míchá ?- s 3 g montmorilionitové hlinky K10 po dobu 5 hodin. Po ochlazení a odfiltrováni hlinky, která se a dobře promyje

1.2- dichlorethanem, se spojené filtráty odpaří za sníženého tlaku a poskytnou žlutou tuhou látku. Krystalizací ze směsi dichlormethanu, petroletheru a acetonu se dostane sloučenina . pojmenovaná v nadpise jako krémově zbarvené krystaly o hmotnosti 0,33 g, které mají teplotu táni 181 až 183 ’C. _t- . Výtěžek odpovídá 17 % teorie.

Analýza pro C₁₉H_igBrN₂O₃:

nalezeno: 56,24 % C, 4,70 % H, 6,86 % N, vypočteno: 56,-59- %-C-, 4,75 % H, -6,95 -%-Ň......-.................... 7.7 i*· i-l ¹H NMR δΗ((²H6]-DMSO): 12,00 (IH, s, l'-NH), 11,00 (IH, s, Ϊ-ΝΗ), 7,82 (IH, d, J = l,9.Hz, 4-H), 7,31 (IH, d,

J = 8,6 Hz, 7-H), 7,16 (IH, dd, J.= 1,9 a 8,6 Hz, 6-H), 7,02 (IH, s, 2-H), 4,30(2H, s, 3-CH₂), 4,2.8 (2H, q, CUHU₂CH₃) , 2,51 a 2,33 (2 X 3H, 2 X s, 4'-CH₃ a CH₃CO), 1,31 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 404 a 402(100, M⁺), 389 a 387(24), 357(24), 330 a 328(32), 206(36) a 178(26). v_max (KBr kotouč)/cm^-1 3373 a 1672.

Příklad 3

a) Způsob výroby ethyl-(3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol32

-2-karboxylátu)

Roztok Ο','ΪΟ'8g“(0/33 mmol) 3-(pýřřolylmeťhyí) indolu se opatrně vaří pod zpětným chladičem v 10 ml 1,2-dichlorethanu a míchá s 1 g montrnorillonitové hlinky K10 po .dobu 2. .hodin. . Chromatografie na tenké vrstvě potom ukáže, že vznikla jediná sloučenina a že reakce je úplná. Po ochlazení a odfiltrováni, hlinky, která se a dobře promyje 1,2-dichlorethanem, se i - · f * * spojené filtráty odpaří za sníženého tlaku a poskytnou žlutou tuhou látku, která se krystaluje z ethylacetátu a poskytne pyrrolo[3,2-b]karbazol‘ jako žlutou krystalickou látku o hmotnosti 0,076 g; která má teplotu tání 209,5 až 211 ’C. Výtěžek odpovídá 75 % teorie. ' ‘¹

Analýza' přo'^{J s} - snesl náleženo™ 7476’Vc, 6,lF%“H,9;~03Nf™ vypočteno: 74,5 % C, 5,92 %Η~ 9,14 % N.

t ·* ,r.

^XH NMR SH( [²H6]-DMSO): 11,22 (IH, s, 1-NH), 10,70 (IH, s, 5-NH), 8,06 (IH, d, J = 7 Hz, 9-H), ^;7,85 (IH, s, 10-H), 7,40 (IH, d, J = 7 Hz, 6-H), 7,35 (IH, t, J = 7 Hz, 7-H) , 7,08 (IH, t, J = 7 Hz, 8-H), 4,35 (2H, q, OCH₂H₃) ,

2,91 a 2,90 (2 X 3H, 2 X s, 3-CH₃ a 4-CH₃) a 1,35 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. Nasyceni 10-H při δ .7,85 zvyšuje singlety. díky

1-NH při S 11,22 (3 %) a 9-H při δ 8,06 (4 %). m/z (%) 306(56, M⁺), 260(100), 323(39), 205(15), 140(18)a 130(26). ^vmax {CHCljj/ciT¹ 3480 a 1700. lambda^_ax(ethanol)/nm 226, 268, 310 posun, 327 posun, 340, 390 a 410 posun.

b) Způsob výroby ethyl-(3,4-dimethyl-lH-benzofuro[3,2-f]indol-2-karboxylátu) .50 mg kyseliny p-toluensulfonové se vnese do roztoku 0,100 g (0,31 mmol) 2-(pyrrolylmethyl)benzofuranu v 10 ml toluenu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu hodin. Po ochlazeni vzniklá látka vykrystaluje a po filtraci se promyje ethanolem. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako světle žluté krystaly o hmotnosti 0,084 g, které mají teplotu táni 262 až 265 ’C. Výtěžek odpovídá 88,8 % teorie.

Analýza· pro C^_gHj₇NO₃: - - - - ·· nalezeno: .74,25 % Č, 5,55 % H, 4,6 % Ν, _?; χ _;.

vypočteno: 74,25 % C, 5,56 % H, 4,56 % N.

¹H NMR δΗ([²H6]-DMSO): 11,52.(IH, s, 1-NH), 8,18 (IH, d, J = 7,5 Hz, 5-H), 7,62 (IH, d, J = 7,5 Hz, 8-H), 7,46 ; (IH, t, J = 7,5_nHz, 7-H), 7,38 (IH, t, J = 7,5. Hz, . 6-H),

7,38 (IH, s, ^10-H),. 4,37 (2H, q_#JOCH₂H₃) 3,14 (3H, s, .4

4-CH₃), .2,91 (3H, s, 3-CH₃) a 1,39 (3H, t, OCH₂H₃) ppm, .' nasyceni 4-CHypři δ 3,14 zvyšuje signály díky 5-H při S 8,18 (4,5 .%) a 3-CH₃ při δ 2,91 (2,6 %).m/z (%) 307(53,

M⁺), 261(100), 233(31) a 205(9). vmax (nujol)/cm^_1 3350 a 1686. lambdamax(ethanol)/nm 240, 269, 293, 330 a 344.

c) Způsob výroby ethyl-(3,4-dimethyl-lH-{l]benzothieno[3,2-f]indol-2-karboxylátu)

Γ mg kyseliny p-toluensulfonové se vnese do roztoku 0,100 g (0,29 mmol) 3-(pyrrolylmethyl)benzothiofenu v 10 ml toluenu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Odpařením rozpouštědla a promytím výsledné tuhé látky ethanolem se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako světle žlutá tuhá látka o hmotnosti 0,0758 g, která má teplotu táni 191 až 193 °C. Výtěžek odpovídá 80 % teorie.

Analýza pro c_igH₁₇NO₂S:

nalezeno: 70,3 % C, 5,5 % H, 4,2 % N, vypočteno: 70,6 % C, 5,30 % H, 4,33 % N.

- J4 ^ΤΗ NMR S_H([²Hg]-DMSO): 11,64 (IH, s, NH), 8,25 (IH, m

..9-H), 8,12 (IH, s, 10-H)_,_.7,.9_5.. (lH,_..ra,.._6_-H)_,. 7.,.48 . ( 2H., . m,_____ _ 7-H_ a...8_-.H).,. .4.,.38 .( 2H,_.q., _OCH₂CH₃ 2,87- a -2,85- -(-2- X-3H, x s, 3-CH₃) a 1,37 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. m/z (%) 323(53, M⁺), 277(100), 249(33) a 221(15), 139(7) a 111(11). (nujolj/cm“¹ 3350 a 1686. lambda_max(ethanol)/nm 240, 269,

293, 330 a 344.

d) Způsob výroby benzyl-(3,4-dimethyl-lH-[l]benzothieno- ' [3,2-f]indol-2-karboxylátu) ¹ mg kyseliny p-toluensulfonové se vnese do roztoku 0,100 g (0,25 mmol) 3-(pýrrolylmethyÍ)benzothiofenu v 12 ml toluenu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Odpařením rozpouštědla a probytím výsledné tuhé

Vr* t.

- w wrtjr š-se¹⁵⁵ dostane^s ioučénina^pojmenována ~v'nadpise / jako světle žlutá tuhá látka o hmotnosti 0,02 g, která má teplotu táni 203 až 204 *C. Výtěžek odpovídá 20 % teorie.'Analýza-pro C₂₄H₁₉NO₂S: ·^,?·^; >

nalezeno: 74,7 %C, 4,9%H, 3,6 % N, vypočteno: 74,8 % C, 5,0 % H, 3,6 % N.' ^ΧΗ NMR 5H([²H6]-DMSO): 11,64 (IH, s, NH), 8,27 - 8,15 (IH/ni; ”9-H )/8,10 (IH, š,^L10-H), 790 - ‘7,89 (IH, m; 6-H), 7,60 - 7,30 (7H, m,7-H,8-H, ArH),-5,40 (2H, s, CH₂) á 2,87 (6H, s, 2 X CH₃) ppm. m/z'(%)'385(100, M⁺)7 ^77(89), -7.-.-.

248(25), 221(15) a 91(28). v_max (KBr kotouč)/cm'^_1 3331 a 1672.

e) Způsob výroby ethyl-(8-kyan-3,4-dimethyípyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

Směs 0,6 g (1,.7 mmol) 3-(pyrrolylmethyl)indolu a 2 g montmorillonitové hlinky K10 v toluenu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení a odfiltrování hlinky, která se a dobře promyje toluenem, se spojené filtráty odpaří za sníženého tlaku a poskytnou hnědou tuhou látku, která se podrobí velmi rychlé chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování směsí cyklohexanonu a ethylacetátu v poměru 3:1. Dostane se žlutá tuhá látka, která krystalizací ze směsi cyklohexanu a ethylacetátu.poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise, jako žlutý prášek o hmotnosti 0,030 g, který má teplotu tání vyšší než 240 ⁶C. výtěžek odpovídá 5 % teorie.

Analýza pro ^C20^H17^N3°2· °'^{2 H}2^0: nalezeno: 71,54 % C, 5,18 % H, 12,78 % N, vypočteno: 71,71 % C, 5,24 % H, 12,54 % N.

^H NMR S_H( [²H₆]-DMS0): 11,39 (IH, s, 1-NH) , 11,29 ý (IH, s, 5-NH), 8,65 (IH, d, J = 1,7 Hz, 9-H), 8,01 (IH, s, 10-H), 7,71 (IH, dd, J = 1,7 a 8,6 Hz,7-H), 7,50 (IH, d,

J = 8,6 Hzj 6-H), 4,36 (2H, q, CHjCH-j)) 2,91 a 2,89 (2 X 3H, x s, 4-CH₃ a 3-CH₃) a 1,38 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 331(52, M⁺), 285(100), 256(32), 229(12) ,. 167(14)' a 149(40) . ^vmax (^KBr kotoučj/cm¹ 3414, 3550, 2212 a 1664.

f) Způsob výroby kyseliny 3,4-dimethyl-2-ethoxykarbonylpyrrolo[3,2-b]karbazol-8-karboxylové

Směs 0,1 g (0,3 mmol) 3-(pyrrolylmethyl)indolu a 0,34 g montmorillonitové hlinky K10 v 15 ml toluenu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení a odfiltrováni hlinky, která se a dobře promyje toluenem, se spojené filtráty odpaří za sníženého tlaku a poskytnou oranžovou tuhou látku, která krystralizací ze směsi methanolu a dichlormethanu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise, jako žlutý prášek o hmotnosti 0,027 g, který má teplotu táni vyšší než 260 °c. Výtěžek odpovídá 28 % teorie.

. Analýza, pro C₂₀H_lsN₂o₄· 0,05 H₂0:- - ------- ------- ------ ----------------nalezeno:- 68-,-1-2-%--€-,-57ΐ9-% Ή/ -7,-91- % N,----------------------------vypočteno: 68,39 % C, 5,19 % H, 7,98% N.

NMR S_H([²Hg]-DMSO): 12,42 (IH, široký signál,

COOH), 11,30 (IH, S, 1-NH), 11,09 (IH, s, 5-NH), 8,68 (IH, S, 10-H), 8,07 - 7,93 (2H, m, 7-H a 9-H)., 7,45 (IH, d/j'= 9 Hz,

6-H), 4,38 (2H, q, CH₂CH₃), 2,94 a 2,90 (2 χ 3H, 2 x s,

4-CH₃ á 3-CH₃) a 1,39 (3H, t, ČH₂CH₃) ppm. m/z (%) 350(100,

M⁺), 304(100), 278(40), 232(35) a 181(38). (KBr.........

kotouč)/cm¹ 3459, 1697 a 1674.

g) Způsob výroby ethyl-(8-brom-3,4-ďimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátuj

Směs 0,3 g (0,74 mmol) 3-(pyrrolylmethyl)indolu a 1 g montmorillonitové hlinky K10 v toluenu se míchá a vaři pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazeni a odfiltrováni hlinky,'která se dobře promyje toluenem, sé spojené filtráty odpaří za sníženého tlaku a poskytnou hnědou tuhou látku, která se podrobí velmi rychlé chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 7:3. Dostane se žlutá tuhá látka, která krystřalizací se směsi cyklohexanu a ethylacetátu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise, jako žlutý prášek o hmotnosti 0,070 g, který má teplotu tání 204 a 205 *C (rozklad). Výtěžek odpovídá 24 % teorie.

- . f ‘

Analýza pro C₁₉Hi₇BrN₂°₂:

. nalezeno: 59,17 % C, 4,43 % H, 7,30 % N, vypočteno: 59,23 % C, 4,45 % H, 7,27 % N.

/ ¹H NMR 5H([²H6]-DMSO): 11,26 (IH, s, 1-NH), 10,79 (IH, s, 5-NH), 8,30 (IH, d, J = 2,2 Hz, 9-H), 7,92 (IH, s,

10-H), 7,47 (IH, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz, 7-H), 7,35 (IH, d,

J = 8,8 Hz, 6-H), 4,36 (2H, q, CH₂CH₃), 2,89 a 2,88 (2 X 3H, x s, 4-CH₃ a 3-CH₃) a 1,38 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%)

386 a 384(100, M⁺), 340 a 338(70), 232(60) a 181(50). V_max (KBr kotouč)/cm¹ 3350, 1705 a 1663.

Přiklad 4

Způsob výroby pyrrolokarbazolů v jedné reakční nádobě, obecný postup . , 4 . ' . ' ' ' ,* ' Ό· C ’' ^r ’* r - » -*

Roztok 1,0 mmol indolu a 1,0 mmol 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu v 10 ml 1,2-dichlorethanu se opatrně vaří pod zpětným chladičem a míchá s 1 g montmorilionitové hlinky. K10 po dobu 3 až ,4 hodin. Barya hlinky přejde na světle hnědou _A a podle chromátografie na tenké vrstvě je reakce úplná. Po odfiltrováni hlinky a dobrém promytí 1,2-dichlorethanem se spojené filtráty odpaří a poskytnou pyrrolo[3,2-b)karbazoly, které se dostanou jako žluté krystaly, po krystalizací ze směsi dichlormethanu a ethylacetátu.

y . ‘ - · Ϋ - - · * r ' - -ód

- a)- Způsob výroby-ethyl-(.3.,4-dimethylpyrr.ólQ[.3,.2-b]karbazol-2-karboxylátu)

0,199 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakci indolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu, ve výtěžku odpovídajícím 65 % teorie. Tato sloučenina je identická ve všech ohledech s pyrrolo[ 3, 2-b]karbazolem z přikladu 1.

b) Způsob výroby benzyl-( 3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

0,179 g sloučeniny pojmenované v nadpise se 2íská reakcí indolu a 5-acetoxyraethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu táni 229 až 232 C. Výtěžek odpovídá 48,8 % teorie.

Analýza pro

nalezeno: 78,	2	% C, 5,65 % H, 7,8	% N,
vypočteno: 78,	23	& O R 4*7 a Η -7 C n	% N,
XH NMR	fiH	C[2H6]-DMS°): 11,29 (IH, s,	1-NH), 10,65
(IH, s, 5-NH),	8	,08 (IH, d, J = 8 HZ,	9-H),	7,89 (IH, S,
10-H)/ 7,56 -	7,	34 (7H, m/ArH,' 6-H a	7-H),	7,08 (IH, t,
J = 7 Hz, 8-H)	t	5,42 (2H, s, CH2Ph) a	2,92	(6H, s, 3-CH3

á 4-CH₃) ppm. m/z (%) 368(74, M⁺), 354(10), 260(100), 246(13), 231(20) a 91(31). ' ⁷ ' ' '

0,166 g pyrrólo[3,2-b]karbazolu se také dostane reakcí . “•řríí e “ *' •'‘V’ «« 'e&Trfí 'ffl* ¹ ’' ar;-·-·-··· '' *-·>' indolu a 4-acetyl-5-(ethóxýměthyl)pyrrolu. Výtěžek odpovídá % teorie.

c) Způsob výroby ethyl-(8-methoxy-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) ...........

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakcí

5-methoxyindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina má teplotu táni 119 až 122 C.

Analýza pro ^c2oH20^N2⁰3^: nalezeno: 71,6 % C, ’6,0 % H,~ 8,05 % N, vypočteno:' 71,4 % C, 5,99 % H, ' 8,33 % N. ^XH NMR δΗ([²H6]-DMS0): 11,20 (IH, s, 1-NH), 10,38 (IH, s, 5-NH), 7,85 (IH, s, 10-H), 7,62 (IH, d, J = 2,5 Hz, 9-H) , 7,31 (IH, d, J = 9 Hz, 6-H), 7,01 (IH, dd, J = 9 a 2,5 Hz, 7-H), 4,38 (2H, q, OCH₂CH₃), 3,88.(3H, s, OCH₃), 2,89 a 2,87 (2 X 3H, 2 x s, 3-CH₃ a-4-CH₃) a 1,39 (3H, t,

OCH₂CH₃) ppm. m/z (%) 386 (60, M⁺) , 290(100),-275(5) ,

262(4), 247(23), 219(8) a 145(9).

d) Způsob výroby benzyl-(8-methoxy-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

0,139 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakci 5-methoxyindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v’nádpisemá teploťu^tání 212 až 215 °C. Výtěžek odpovídá 35 % teorie.

Analýza pro ^C25^H22^N2°3^: nalezeno: 75,4 % C, 5,55 % H, 6,95 % N, vypočteno: 75,4 % C, 5,57 % H, 7,03 % N.

^ΣΗ NMR 6H([²H6]-DMSO): 11,29 (IH, s, 1-NH), 10,38 .

(IH, S, 5-NH), 7,88 (IH, s, ,10-H), 7,65 (IH, d, J = 2,5 Hz’ 9-H), 7,58 -7,36 (5H, ro, ArH), 7,32 (IH, d, J =9 Hz, 6-H), 7,02 (IH, dd, J = 9 a 2,5 Hz, 7-H), 5,43 (2H, s, CH₂Ph),

3,88 (3H,s, OCH₃), 2,92 (3H, S, 4-CH₃) a 2,89 (3H, s, 3-CH₃)ppm. m/z ($).398(73, M⁺), 290(100), 262(10), 247(15) , 219(7) a 91(17).

e) Způsob výroby ethyl-(8-fluor-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

0,131 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakcí 5-fluorindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu táni 231 až 234 ’C. Výtěžek odpovídá 40,5 % teorie.

Analýza pro ^C19^K17^FN2°2^: nalezeno: 70,5 % C, 5,3 % H, 8,4 % N, vypočteno: 70,4 % C, 5,28 % H, 8,64 % N.

^•H .NMR S_H( [²H₆]-DMSO) : 11,27 (IH, s, 1-NH) , 10,64 (IH, s, 5-NH), 7,93 (IH, dd, J = 9 a 2,5 Hz, 9-H), 7,88 (IH, s, 10-H), 7,36 (IH, dd, J » 9 a 6 Hz, 6-H), 7,19 (IH, dt,

J = 9 a 2,5 Hz, 7-H)', 4,36 (2H, q, 0¾¾) ,- 2.,88 (6H,_.s, . 3-CH₃ a 4-CH^)“ a~r73'7~C3H,·· t? OCH^CHy) -ppm. m/-z {-%·)·· 324(-50-, M⁺), 278(100),-250(31), 220(10), 139(8), 125(7) a 111(8).

f) Způsob výroby benzyl-(8-fluor-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b) karbazol-2-karboxylátu) . 'i· * ” · - ’ *

0,155 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá z 5-fluorindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučeni na pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 217 až 219 ’C. Výtěžek odpovídá 40 % teorie.

Analýza pro ^C24^H19^FN2°2^:. ..... , .... _f nalezeno: 74,*6 %‘Č,’4,95 % H, 7,3 %N, vypočteno: 74,6. % C, 4,96.% fí, 7,25 % N¹H' NMR δΗ( [²H6)-DMSOj :7ll,36 (IH, s., 1-NH), 10,86 (IH, s, 5-NH), 7,94 (IH, dd, J = 9 a 2,5 Hz, 9-H), 7,89 (IH s, 10-H), 7,56 - 7,38 (5H, ή; ArH), 7^39 '(IH,' dd, J = 9 a 4

HZ, 6-H), 7,21 (IH, dt, J = 9 a 2,5 HZ, 7-H), 5,42 (2H, s,

C^Ph). 2,91 a 2,90 (2 χ 3H, 2 x s, 3-CH₃ a 4-CH₃) ppm. m/z (%) 386(68, M⁺), 278(100), 249(22) a 91(43).

g) Způsob výroby ethyl-(3,4,6-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbázol-2-karboxylátu) ^{í: 1 σ} - ~ - ^r

0,206 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakcí 7-methylindolu a 5-acetoxyméthyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu táni 230 C (rozklad). Výtěžek odpovídá 64,4 % teorie.

Analýza pro 0_2θΗ_2θΝ₂0₂:

nalezeno: 74,9 % C, 6,25 % H, 8,65 % N, vypočteno: 75,0 % C, 6,29 % H, 8,74 % N.

^ΤΗ NMR δ_Η([²Hg]-DMSO): 11,20 (ΙΗ, S, 1-NH), 10,11 (IH, s, 5-NH), 7,89 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,84 (IH, s, 10-H), 7,18 (IH, d, J = 7,5, 7-H), 7,01 (IH, t, J = 7,5 Hz,

8-H) 4,37 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,98 (3H, S, 4-CH₃) 2,91 (3H, S, 3-CH₃), 2,58 (3H, s, 6-CH₃) a 1,34 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. m/z (%) 320(54, M⁺), 274(100), 246(30), 230(5), 137(9 ) , 123(7) a'109(6): . '***’”' - - h) Způsob výroby benzyl-(3,4_/6-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) ...... .. .. ...

0,167 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakci 7-methylindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. . Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu táni 222 ‘C „ (rozklad). Výtěžek odpovídá 43,7 % teorie.

Analýza pro C₂₅H₂₂N₂O₂: ..... A. 'O nalezeno: 78,5 % C, 5,9 % H, 7,25 % N, .

vypočteno: 78,5 % C, 5,80 % H, 7,33 % N. A, í'l : 4$

......ÍH..NMR. S_H( (²H₆-]-DMSO): 11-,27- (IH, ’ s^-, 1-NHj, 10,11“ (IH, S, 5-NH), 7,89 (IH, d, J = 7 Hz, 9-H), 7,85 (IH, s,

10-H), 7,56 - 7,35 (5H, m, ArH), 7,18 (IH, d, J = 7 Hz,

7-H), 7,08 (IH, t, J, 8-H), 5,43 (2H, s, CHjPh), 2,99 (3H, s,

4-CH₃), 2,93 (3H, s, 3-CH₃) a 2,59 (3H,_ s, 6-CH₃) ppm. ra/z (%) 382(71, M⁺), 274(100), 246(19, a 91(22).

i) Způsob výroby benzyl-/3-(2-methoxykarbonylethyl)-4-methylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu/

0,230 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá z indolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 211 až 213 ’C. Výtěžek odpovídá 52,3 % teorie.

Analý2a pro C27^H24^N2°4^: nalezeno: 73,7 % C, T>,6 $ H, 6,2 % N, vypočteno: 73,6 % C, 5,49 % H, 6,36 % N.

¹H NMR SH(t²H6]-DMSO): 11,51 (IH, s, 1-NH), 10,71 (IH, S, 5-NH), 8,-75 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,92 (IH, s, 10-H), 7,57 - 7,44 (7H, m, ArH, 6-H a 7-H), 7,18 (IH, t,

J = 7,5 Hz, 8-H), 5,43 (2H, s, CHjPh) , 3,63 (3H, s, OCH-j), 3,59 (2H, zvláště špatně zřetelné, t, CH₂CH₂CO), 2,88 (3H, ! 4-CH₃) a 2,65 (2H, t, CH₂CO) ppm. m/z {%) 440(100, M⁺), ' 332(20), 290(47) a 91(57).

j) Způsob výroby ethyl-(3,4,5-trimeťhylpyrrólo[3,2-b]karba-

0,140 g sloučeniny, pojmenované v nadpise še získá reakcí (v rozsahu 2,65 mmol) N-methylindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 208 “C (rozklad). Výtěžek odpovídá 16 % teorie

Analýza pro ^c20^H20^N2°2^: nalezeno: 75,12 % C,^,40 % H, 8,69 % N,

-vypočteno: 7-4,98 %- C, 6,29 %. H, . 8,74 % N._ _ '

- ^ΧΗ NMR SH([²H6]-DMSO): 11,28 (IH, s, 1-NH), 8,08 (IH d, J = 7,9 Hz, 9-H)/ 7,88 (IH, s/ 10-H) ,^L 7,44 (2H, m, 6-Ή, 7-H), 7,07 - 7,17 (IH, m, 8-H), 4,36 (2H, q, CH₂CH₃), 4,01 (3H, s, 5-CH₃), 3,13 (3H, s, 4-CH₃), 2,90 (3H, S, 3-CH₃) a

1,38 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 320(72, M⁺), 274(100), 245(16), 149(28) a 137(12). v_max (KBr kotouč)/cm^-1 3329 a 1670.

k) Způsob výroby benzyl-(3,4,5-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

0,220 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakci N-methylindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu v toluenu za teploty 55 *C, katalýzované kyselinou toluen-4-sulfonovou. Vyrobená sloučenina má teplotu táni 228 až 229 ’C. Výtěžek odpovídá 57 % teorie.

Analýza pro ^C25^H22^N2°2 ' ^{0,33 H}2^0: nalezeno: 77,17 % C, 5,73 % H, 7,09 % N, vypočteno: 77,31 % C, 5,88 % H, 7,21 % N.

^H NMR Í_H([²H₆]-DMSO): 11,28.(1H, s, 1-NH), 8,03 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,88 (IH, s, 10-H), 7,56 - 7,34 (7H, m,

ArH, 6-H, 7-H), 7,15 - 7,07 (IH, m, 8-H), 5,40 (2H, S,

CH₂Ph), 4,02 (3H, s, 5-CH₃) , 3,14 (3H, s, 4-CH₃) a 2,91 (3H, s,’3-CH₃) ppm. m/z (%) 382(72, M⁺f, 291(4), 274(100) . - , ’ a 91(34). v_max (KBr kotouč)/cm^-13337 a 1674.

1) Způsob výroby ethyl-(1,3,4-trimethylpyrrolo[3,27b]karba-_A zol-2-karboxylátu) . , .

............. ' “ ....... ’ ·-. '<

0,060 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakci (v rozsahu 2,5 mmol) indolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 188 až 189 *C. Výtěžek odpovídá 7 % teorie. --.

Analýza pro C₂o^H2O^N2°2^: nalezeno: 74,86 % C, 6,32 % H, 8,65 % N, vypočteno: 75,98 % C, 6,29 % H, 8,74 % N.

^TH NMR SH([²H6)-DMSO): 10,66 (IH, s, 5-NH), 8,14 (IH, d, J = 7,7 Hz, 9-H), 8,03 (IH, s, 10-H), 7,45 - 7,31 (2H, m,

6-H, 7-H), 7,06 - 7,15 (IH, m, 8-H), 4,38 (2H, q, CH₂CH₃),

3,98'(3H, S, 1-CH₃), 2,91 (3H, s, 4-CH₃), 2,83 (3H, s,

3-CH₃) a 1,38 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 320(M⁺,100),

306(10), 292(30), 247(8) a 231(10). v_max (KBr kotouč)/cm¹·

3385 a 1657. - - - m) Způsob výroby benzy 1-(1,3,4-trime thy lpyr rolo [3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

0,240 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakci (v rozsahu 2,7 mmol) indolu a 5-acetoxymethyl-4-ace- . tylpyrrolu. sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 186 až 187 ^aC* Výtěžek odpovídá 28 % teorie.

Analýza pro ^C25^H22^N2°2^:...... ..

nalezeno: 78,63 % C, 5,83 % H, 7,32 % N, ;

vypočteno: 78,51 % C,’5,80 % H, 7,32 % N.” ,HS) ο^,,ό· UK~S- ..·?· .hí) Í0J·- ?Λ·· ÁjK »Á>··?

’ΐ^Ρ’Η^^ΜεδΚ’ΐόΤββ^ί'ΐΗ,^'^-ΝΗϊΤζδ ,14=(ÍH/^· d, J = 7,4 Hz, 9-H), 8,02 (IH, s, 10-H), 7,56 - 7,31 (7H, m, ArH, 6-H, 7-H), 7,06 - 7,15 (IH, m, 8-H), 5,41 (2H, s,

CH₂Ph), 3,98 (3H, s, 1-CH-j), 2,90 (3H, s, 4-CH₃) a 2,83 (3H, s, ~3-CH_q) 'ppm'. m/z ^:(%) 382(M⁺,100),’ 338(10) , 291(44) , '

247(18) a 231(10). ^_max (KBr kotouč)/cm ^3343 a 1697.

n) Způsob výroby ethyl-(1,3,4,5-tetramethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

0,220 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakcí (v rozsahu 2,2 mmol) N-methylindolu a 5-acetoxymethylI .

-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu táni 165,5 až 167 ’C (rozklad). Výtěžek odpovídá 30 % teorie.

Analýza pro ^c2i^H22^N2°2^: nalezeno: 75,50 % C, 6,65 % H, 8,30 % N, vypočteno: 75,47 % C, 6,63 % H, 8,38 % N.

NMR fi_H( [²H₆]-DMS0) : 8,15 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H),

8,07 (IH, s, 10-H), 7,50 - 7,38 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09

- 7,19 (IH, m, 8-H), 4,38 (2H, q, CH₂CH₃), 4,03 (3H, S,

5-CH₃), 3,96 (3H, s, 1-CH₃), 3,14 (3H, S, 4-CH₃), 2,84 (3H, s, 3-CH₃) a 1,39 (3H, t, CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 334(100, M⁺) ,

306(18) a 245(6). (KBr kotouč)/cm^x 1690 a 1528.

o) Způsob-výroby benzyl-(1,3,4,5-tetramethylpyrrolo[ 3,2-b)karbazol-2-karboxylátu)....... ' ·

0,070 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakcí (v rozsahu 1,4 mmol) N-methylindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 196 až 198 *C. Výtěžek odpovídá 13 % teorie.

Analýza pro'c₂₆H₂₄N₂0₂: ' '^7,:5‘ ..... ' ’ ^; nalezeno: '78,45 % C, 6;16 % H, '6,94 % N, ' -·»-·- .... . ^ť ,^· vypočteno: 78,76 % C, 6,10 % H, 7,07 % N.

..... · , - 4 ^XH NMR.'SH([²H6]-DMSO): 8,15 (IH, d, J = 7,8 Hz, 9-H),

8,07 (IH, s, 10-H),7,59 - 7,29 (7H, m, ArH, 6-H, 7-H), 7,10 B- · · ·· . , „ í -ižA

- ⁷/.²⁰. í.¹¹?.'.. P' ⁸~H) ' 5,42.. (2H, ..s,_ .CH₂Ph)., .4,.03 .(3H,- s, .. . .......

5-CH₃), 3,97 (3H, s, 1-CH₃), 3,13 (3H, s, 4-CH₃) a 2,83 (3H, ýs, 3-CH₃) ppm. m/Z (%) 396(100, M⁺), 305(38), 245(16) a 235(10). v_max (KBr kotouč)/cm^-1 1696 a 1529.

p) Způsob výroby benzyl-/3,4-dimethyl-5-(4-toluensulfonyl)pyrrolof 3,2-b]karbazol-2-karboxylátu/

0,012 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakci (v rozsahu 0,6 mmol) N-(4-toluensulfonyl)indolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 270 ’C. Výtěžek odpovídá 4 % teorie.

Analýza pro ^C31^H26^N2°4^S; nalezeno: 70,83 % C, 5,01 % H, 5,23 % N, vypočteno: 71,24 % Č, 5,01 % H, 5,36 % N.

¹H NMR SH([²H6]-DMSO): 11,58 (IH, s, N-H), 8,28 - 8,08 (3H, m, 6-H> 9-H, 10-H),-7,66 - 7,21 (UK., . n,. ArH, . TsH, 7-H, 8-H), 5,40 (2H, S, CHjPh), 3,04 (3H, S, 4-CH₃), 2,88 (3H, s, 3-CH₃) a 2,20 (3H, s, Ts-CH₃) ppm. m/z (%) 523(30, (M⁺+l)), 446(20), 367(30), 348(56), 33(100),295(30) a 274(90). %_ax (KBr kotouč)/cm^_1 3358 a 1666.

q) Způsob výroby ethyl-(7-acetoxy-3,4-dimethyl-6-methoxy’pyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) .........

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakcí

6-acetoxv--?Tmethpxyindolu a 5-a.cetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. Tato sloučenina má teplotu, táni 241. až 244 °C. Výtěžek..^. . odpovídá 7 % teorie. ....... . ..

^H NMR. 5_H(CDC1₃): 8,59 (IH, široký singlet, NH), 7,78 (IH, široký singlet, NH), 7,76 (IH, s, 10-H), 7,74 (IH, d,

J = 8 Hz, 9-H), 6,88 (IH, d, J = 8 Hz, 8-H), 4,44 (2H, q, CH₂CH₃), 4,04 (3H, s, 6-OCH₃),. 2,96 a 2,92 (2.X 3H, 3 x s, 4-CH₃ a 3“CH₃), 2,42- (3H, s, 7-CH-jCOO) a 1,46 (3H, t,

CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 394(100, M⁺), 352(4.7) , . 34.8(33)

306(87), 263(21), a 87(73). v_max (nujol)/cm¹ 3413, 3341, 1739 a 1675. v_max (methanol)/nm 405, 386, .339, 325, 305,

269, 240 a 226, (nalezeno: M⁺, 394,1529, pro ^C22^ÍÍ22^N2°5 vypočteno 394,1529).

r) Způsob výroby ethyl-(9-methoxy-3,4,5-trimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) ··. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakci

4-methoxy-l-methylindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu.

Tato sloučenina má teplotu tání 263 až .266 ’C.

Analýza pro C21^H22^N2°3^: nalezeno: 71,84 % C, 6,34 % H, 7,91 % N, vypočteno: 71,98 % C, 6,33 % H, 7,99 % N.

^XH NMR S_h(CDC1₃): 8,60 (IH, široký singlet, NH), 8,15 . (IH, S, 10-H) , -7,40 (IH, t,-J = 8Hz, 7-H) , 6,95 (IH, d’, *

J = 8 Hz, 6-H), 6,66 (IH, d, J = 8 Hz, 8-H), 4,43 (2H, q,

OCH₂CH₃), 4,10 a 4,04 (2 X 3H, 2 x s, N-CH₃ a OCH₃), 3,19 (3H, s, 4-CH₃), 2,98 (3H, s, 3-CH₃) a 1,46 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. m/Z (%) 350(74, M⁺) , 304(100), 276(17), 223(10) a 152(19). · :

s) Způsob výroby benzyl-(8-chlor-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) ; .'Μ- , . * ·>· ···' : ·

0,069 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá reakci 5-chlorindolu a 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolu. 7 Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 215 až 220 ' *C (rozklad). Výtěžek odpovídá 17 % teorie. t -L· <

' fc ř , , . .. . U í;

Analýza pro ^c24^H19^cXN2°2^: '* nalezeno: 71,42 % C-, 4,96 % H, 7,11 % N, vypočteno: 71,55 % C, 4,75 % H, 6,95 % N.

.¹HNMR δΗ( [²H6]-DMSO): 11,39 ¹(1H, S, 1-NH),' 10,84 (IH, S, 5-NH), 8,17 (IH, s, 9H), 7,93 (IH, S, 10-H), 7,54 (IH, J = 7 H2, 7-H), 7,48 - 7,34 (6H, m, ArH a 6-H), 5,42 (2H, s, CH₂Ph) a 2,88 (6H, s, 3-CH₃ a 4-CH₃) ppm. m/z (¾)

402(30, M⁺), 358(5), 294(65), 267(25) a 91(100).

Matečné louhy z krystalizace se podrobí velmi rychlé chromatografií na oxidu křemičitém. Eluovánim směsi ethylacetátu a petroetheru'se přitom získá další sloučenina pojmenovaná v nadpise, která se krystaluje z ethylacetátu.

Dostane se 0,030 g vyráběné sloučeniny, co odpovídá výtěžku % teorie, a dále 3-(3^,-aceťyl-5^,-benzylόxýkarbonyl-4^,-methylpyrrol-2’-ylmethyl)-5-chlorinďol ve formě krémově zbarvených krystalů o hmotnosti 0,152 g, který má teplotu táni 141 až 143 ’C. výtěžek odpovídá 36 % teorie.

Analýza pro ^C24^h21^C1N2°3^: ' nalezeno: 68,20 % C, 5,18 .% H, 6,60 % N, . _t vypočteno: 68,49 % C, 5,03 .% H, .6,65 % N.

^ΤΗ NMR S_h(CDC1₃): 8,72 (IH, s, l'-NH), 8,26 (IH, s,

1- NH), 7,38 (IH, d, J = 2 Hz, 4-H), 7,35 (6H, m, ArH a 6-H), 7 >18 (IH, dd, J = 8 a 2 Hz, 2-H), 7,09 (IH, d, J = 2 Hz,

2- H), 5,23..(2H, s, jCH₂Ph), .4,39 .(2H,'s', ;3-CH₂), 2,64 (3H, s, 4 ’-CH₃La^ 2,52₌(3H, s, CH₃CO) ppm. m/z_ (%)_420(20, M+) R—'· 405(10), 311(20), 151(15) a 91(100).

t) Způsob výroby ethyl-(3,4-dimethyl-8-hydroxypyrrolo[3,2-b] karbazql-2-karboxylátu) : ? .....: ' * <' ·'·'·'

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakci

5-hydroxyindolu s 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolem a krystaluje se z methanolu. Sloučenina má teplotu tání 250 *C (rozklad). - . Λ'- , ¹H NMR fiH([²H6]-DMSO): 11,11 (IH, s, 1-NH)/10,21 (IH, s, 5-NH), 8,83 (IH, s, OH), 7,73 (IH, s, 10-H), 7,37 (IH, d, J = 2,5 Hz, 9-H), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz, 6-H), 6,87 (IH, dd, J = 8 a 2,5, 9-H), 7,21 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,87 (3H, s, 4-CH₃), 2,84 (3H, s, 3-CH₃) a 1,38 (3H, t, 0CH₂CH₃) ppm. m/Z (%) 322(69, M⁺) , 276(100), 248(24), 220(3) a 138(15), (nalezeno: M⁺, 322,1322, pro ¢^19^18^2^3 ^vYP°čteno 322,1317).

Z reakční směsi se také izoluje 3—(3'-acetyl-5'-ethoxykarbonyl-4' -methylpyrrol-2' -ylmethyl) -5-hydroxyindol.

Tato sloučenina má teplotu tání 99 až 102 ’C.

Analýza pro ^ci9H₂o^N2°4^: nalezeno: 66,89 % C, 6,17 % H, 8,03 % N, vypočteno: 67,04 % C, 5,92 % H, 8,23 % N, ¹H NMR S_H(CDC1₃): ·8,84 (IH, s, l’-NH), '8,14 (IH, S,

1- NH), 7,20 (IH, d, J — 8 Hz, 7-H), 7,10 (IH, d, J = 2,5 Hz,

2- H), 6,81 (IH, d, J = 1,5 Hz, 4-H), 6,79 (IH, dd, J = 1,5 a 8 Hz, 6-H), 5,60 (IH, široký singlet, 5-OH), 4,31 (2H, s, CH₂), 4,21 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,58 (3H, s, 4'-CH₃), 2,48 (3H, S, 3'-COCH₃) a 1,27 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. m/z (%) 340(100, M⁺), .325(44), 293(21), 279(35), 266(15), 251(31) , 223(25), 196(5), 147(20) a 133(36).. - Z - ::

u) .Způsob výroby benzyl-(3,4-dimethyl-7-fluorpyrrolof3,2-b].karbazol-2-karboxylátu) a benzyl-(3,4-dimethyl78-fluor- ·-.· pyrrolo[2,3-b]karba2ol-2-karboxylátu) .......Sloučeniny pojmenované v nadpise se získají jako směs. isomerů, reakcí 6-fluorindolu s 5-acetoxymethyl-4-acetyl-_ pyrrolem.. Chromatografické děleni poskytne 0,139 g [3,2-b]isomerů, který má teplotu táni 205 °C (rozklad), ve výtěžku odpovídajícím 36 % teorie.

,^Η NMR fi_H([²H6]-DMSO): .11,32 (IH, s~ 1-NH), 10^85 (IH, s, 5-NH), 8,08 (IH, dd, J = 9 a 6 Hz, 9-H)', 7,86 (IH, s, 10-H), 7,57 - 7,35 ( 5H, m, ArH), 7,12 (IH, dd, J = 10 a 2 Hz, 6-H), 6,90 (IH, dt, J = 9 a 2 Hz, 8-H), 5,43 (2H, s, CH2Ph), 2,91 (3H, s, 3-CH3) a 2,90 (3H, s, 4-CH3) ppm. m/z (%) 386(55, M⁺), 342(5), 295(4), 278(100), 249(45), 236(20), 222(25) a 91(95), (nalezeno: MH⁺, 387,1509, pro C24^H20^FN2°2 vypočteno 387,1509).

Dělením se dále získá [2,3-b)isomer, který má teplotu tání 190 až 193- *C............. ..........

¹H NMR &_h(CDC1₃): 8,54 (IH, široký singlet, 1-NH),

8.10 (IH, dd, J = 9 a 6 Hz, 5-H), 7,87 (IH, široký singlet,

9-NH), 7,51 - 7,34 (5H, m, ArH), 7,34 (IH, s, 10-H )', 7,22 (IH, dd, překryté 10-H, 8-H), 6,93 (IH, dt, J = 2 a 9 Hz,

6-H) > 5,41 (2H, s, CH₂Ph), 3,20 (3H> s, 4-CH₃) a 3,00 (3H, s,

3-CH₃)ppm.m/z (%)386 (100, ^:'M⁺), 295(12), 278(96), 250(27),’ 236(7), 222(8) a’91(59)’,' (nalezeno:* M⁺, 386,1433, pro ^C24^H19^FN2^O2 vypočteno 386,1431).

v) Způsob výroby ethyl-(3,4-dimethyl-7-fluorpyrrolo[3,2-b)- ^: karbazól-2-karboxylátu) a ethyl-(3,4-dimethyl-8-fluorpyrrolo[ 2,3-b]karbazol-2-karboxylátú) ^{: 6} ' ^Λ-· ’ ' > -^{ť 1}

-Sloučeniny pojmenované v nadpise še získají jako: .směs..-. isomerů reakcí 6-fluorindolu s 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolem. Chromatografické oddělení poskytne [3,2-b]isomer, který se krystaluje z dichlormethanu. Získaná sloučenina má teplotu tání 231 až 234 *C.

Analýza pro ^C19^H17^FN2°2^: nalezeno: 70,45 % C, 5,53 % H, 8,66 % N, vypočteno: 70,36 % C, 5,28 % H, 8,64 % N.

: NMR S_H([²H₆]-DMSO): 11,27 (IH, široký singlet,

1-NH), 10,82 (IH, široký singlet, 5-NH), 8,90 (IH, dd,

J = 9 a 6 Hz, 9-H), 7,85 (IH, s, 10-H), 7,12 (IH, dd, J = 10 a 2 Hz, 6-H), 6,89 (IH, dt, J = 2 a 9 Hz, 8-H), 4,37 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,89 (6H, s, 4-CH₃), 1,39 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. m/Z (%) 324(60, M⁺), 278(100), 250(34), 222(10) a 139.(7), (nalezeno: M⁺, 324,1267, pro C_igH₁₇FN₂O₂ vypočteno 324,1274).

Dělením se dále dostane .[2,3-b]isomer, který má teplotu táni 262 až 265 ‘C.

³Η NMR δΗ([²H6]-DMŠO): 11,14 (IH, široký singlet, 1-NH), 11,06 (IH, široký singlet, 9-NH), 8,12 (IH, dd,

J = 6 a 9 Hz, 5-H), 7,19 (IH, s, 10-H), 7,15 (IH, dd, J = 10 a 2 Hz, 8-H), 6,92 (IH, dt, J = 2 a 9 Hz, 6-H), 4,36 (2H, q, OCH₂CH₃), 3,13 (3H, s, 4-CH₃), 2,93 (3H, s, 3-CH₃) a 1,39 (3H, t, ÓCH₂CH₃) ppm. m/Z (%)'324(72,. M⁺)’, 278(100), 250(39),222(9),139(6) a 125(7)(nalezeno: M⁺,; 324,1280, pro C_lgH₁₇FN₂O₂ vypočteno 324,1274).

w) Způsob výroby ethyl-(3,4-dimethyl-9-hydroxypyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) aethyl-(3,4-dimethyl-5-hydroxypyrrolo(2,3-b)karbazol-2-karboxylátu).; - ...λ...

. 7Γ2 i.L;·'’-.. i v j νχ .5.Τϊιί.»’β ď/ - /. ' 7/ /i' 7 -7'77?. . ÍTíjS 1; '7 /V . .7 i Sloučeniny pojmenované v nadpise se získají jako směs isomerů reakcí 4-hydroxyindolu s 5-acetoxymethyl-4-ácetyl-;^:. pyrrolem. Chromatografické dělení poskytne [3,2-b]isomer, & který se krystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru, a který má teplotu táni 260 až 262 *c (rozklad). · rcnsíT.

......‘ ‘7

.....*H. NMR. δ_Η.([²Η₆]-DMSO): 11,13 (IH; s, 1-NH), 10,56 .....

(IH, Š, 5-NH), 10,00 (IH, S, OH), 8,02 (IH, S, 10-H), 7,12 (IH, t/J = 7,5 Hz, 7-H), 6,83 (IH, d, J = 7,5 Hz, 6-H),

6,48 (ΙΗ/d, J =7,5 HZ, 8-H), 4,39 (2H, q, OCH₂CH₃), 2,87 (3H/'S, 4-CH₃), 2,85 (3H/s, 3-CH₃) a 1,38 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm.'m/z -(%) 322(61, M⁺) , 276(100),-248(20), 219(5) ~ .

a 138(11), (nalezeno: M⁺, 322,1305, pro ^ci9^HigN₂O3 vypočteno 322,1317).

Dělení dále poskytne (2,3-b]isomer, který se nechá krystalovat z ethylacetátu a který má teplotu táni 251 až 254 ’C (rozklad).

ť .

¹H NMR 5H([²H6]-DMSO): 10,95 (IH, s, 1-NH), 10,85 (IH, s, 9-H), 9,89 (IH, s, OH), 7,08 (IH, t, J = 7,5 Hz,

7-H), 7,07 (IH, S, 10-H), 6,77 (IH, d, J. = 7,5 Hz, 8-H),

6,52 (IH,- ď, J = -7-,-5-Hz-,-7-H), 4,32-(2H-,-q, ,.OCH₂CH.₃)_, 3,44. (3H, s, 4-CH₃) , 2,92 (3H, S, 3-CH₃) a 1,37 (3H, t, 0¾¾) ppm. m/Z (%) 322(65, M⁺) , 276(100), 248(88), 219(15), 205(10), 191(10), 178(5), 165(5), 138(10) a 115(10), (nalezeno: M⁺, 322,1317, pro C₁₉H₁₈N₂O₃ vypočteno 322,1317).

x) Způsob výroby ethyl- (6,9-dimethoxy-3,4-dimethylpyrrolo-: ~ [3,2-b)karbazol-2-karboxylátu) a ethyl-(5,8-dimethoxy-3,4 -dimethylpyrrolo[ 2,3-b ]karbazol-2-karboxylátu) • . Sloučeniny pojmenované v nadpise.se získají jako směs isomerů reakci 4,7-dimethoxyindolu s 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolem. Chromatografické děleni poskytne [3,2-b]isomer, který^má^ťěplotu tání⁼'256^až⁼253—Cy-Výtěžekodpovídá· 13,7

Analýza pro ^c2i^ÍI22^N2°4^: - ^r nalezeno: 68,98 % C, 6,23 % H, 7,89 % N, vypočteno: 68,84 % C, 6,05 % H, 7,65 % N.

^XH NMR £H(CDC1):3 8,58 (IH, s, široký singlet, NH), 8,08 (IH, s, 10-H), 7,84 (IH, široký singlet, NH), 6,82 (IH, d, J = 3 Hz, 7-H), 6,50 (IH, d, J = 8 Hz, 8-H), 4,43 (2H, q, OCH2CH3), 4,05 (3H, s, 9-OCH3); 3,98 (3H, s, 6-OCH3), 2,96 (3H, s, 4-CH3), 2,92 (3H,,s, ,3-CH3) a 1,44 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 366(73, M⁺), 326(100), 305(11), 290(11), 277(23), 262(15), 183(10), 160(17), 152(19) a 131(7). Vmax (nujolJ/cnT¹ 3474, 3323 a 1674. lambda_max (methanol)/nm 415, 387, 344, 33Q(posun), 305(posun), 266, 246 a 220.

Dělením se dále získá [2,3-b]isomer, který má teplotu tání 193 až 195 “C. Výtěžek odpovídá 9,3 % teorie.

Analýza pro ^c2l^H22^N2°4^: «>

nalezeno: 69,03 % C, 6,29 % H, 7,42 % N, vypočteno: 68,84 % C, 6,05 % H, 7,65 % N.

¹H NMR 5_h(CDC1₃): 8,44 (IH, s, široký singlet, NH),

8,10 (IH, široký singlet, NH), 7,06 (IH, s, 10-H), 6,82 (IH, d, J = 8 Hz, 7-H), 6,56 (IH, d, J = 8 Hz, 6-H), 4,40 (2H, q, OCH₂CH₃), 3,98*(3H, -s, OCH₃), 3,97 (3H,’s, OCH₃), 3,42 (3H,

S, 4-CH₃), 3,00 (3H, S, 3-CH₃) a 1,43 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm.' ' m/z (%) 366(100, M⁺), 320(82), 292(20), 277(24), 262(10), 183(14), 160(28), 131(3). (nujolj/cm“¹ 3457, 3345 a 1660. lambda^x (methanol)/nm 381, 365, 293, 247 a 219.

y) Způsob výroby ethyl-(7-methoxy-3, 4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-katboxylátu) á ethyl-(7-metoxy-3,4-dimethylpyrrolo[2 /3-b]kařbazol-2-karboxyláťu) ' /

Sloučeniny pojmenované v nadpise se získají jako směs isomerů, reakci 6-methoxyindolu s 5-acetoxymethyl-4-acetylpyrrolem. Velmi rychlá chromátografie na oxidu křemičitém, při eluování směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1, ,, poskytne [3,2-b]isomer, který se nechá krystalovat .ze směsi, ethylacetátu a cyklohexanu a který má teplotu tání 239 až 241 ’C (rozklad).

NMR 5_H([²H₆J-DMSO): '11,09 (IH, S, 1-NH), 10,49 (IH, s, 5-NH), 7,91 (1K,' d/ J = 8,7 Hz, 9-H), 7,73 (IH, ‘ ”

S 10-H), 6,88 (IH, d, J = 2,3 Hz, 6-H), 6,68 (IH, dď, J =

8,7 a 2,3 Hz, 8-H), 4,35 (2H, q, OCH₂CH₃), 3,84 (3H, S,

7-OCH₃), 2,87 (3H, S, 3-CH₃), 2,86 (3H, s, 4-CH₃) a 1,37 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. m/z (%) 336(84, M⁺), 290(100),

262(32), 247(16) a 219(16). (KBr kotouč)/cm^-1 3342,

1674 a 1628.

«iv*

Dělením se dále dostane [2,3'-b)isomer, který še nechá krystalovat z ethylacetátu a cyklohexanu a který má teplotu tání 260 °C (rozklad).

^XH NMR 5H([²H6]-DMSO): 10,98 (ΪΗ, S, 1-NH), 10,74’ (IH, s, 9-NH), 8,00 (IH, d, J = 8,7 Hz, 5-H), 7,13 (IH, s,

10-H), 6,87 (IH, d, J = 2,7 Hz, 8--H), 6,70 (IH, dd, J = 8,7 a 2,7 Hz, 6-H), 4,34 (2H, q, 0CH₂CH₃), 3,83 (3H, s, 7-OCH₃),

3,10 (3H, s, 4-CH₃), 2,91 (3H, S, 3-CH₃) a 1,37 (3H, t,OCH₂CH₃) ppm. m/z (%) 336(56, M⁺), 290(70), 262(26),

145(16), 129(14). (KBr kotouč)/cm“¹ 3379, 3339 a 1663.

z) Způsob výroby ethyl-(3-ethyl-4-methylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

0,956 g sloučeniny pojmenované v nadpise se získá ,reakcí^(v ₇rozsabu.Al·. mmol) jLndolu s ethyl-(5-acetoxymethyl-4 -acetyl-3-ethylpyrrol-2-karboxylátem), po rekrystalizaci z toluenu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise má teplotu tání 248 až 249 *C .(rozklad). Výtěžek odpovídá 27 % teorie.

Analýza pro ^c20^H20^N2°2^: » . . nalezeno: 74,93 % C, 6,35 % H, 8,60 % N, . vypočteno: 74,98 % C, 6,29 % H, 8,74 % N.

²Η NMR fiR((²H63-DMSO): 11,27 (IH, s, N-H), 10,63 (IH, S, 5-NH), 8,09 (IH, d, J= 8 Hz, 9-H), 7,93 .(IH, s, 10-H), 7,31 - 7,47 (2H, m, 6-H, 7-H), .7,09 (IH, ddd, J = 8, 5,5 a 2 Hz, 8-H), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz, CO₂CH₂), 3.37 (2H, q,

J = 7 Hz, 3-CH₂), 2,91 (3H, s, 4-CH₃), 1,41 (3H, t_f J = 7 Hz CO₂CH₂CH₃), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz, 3-CH₂CH₃) ppm. m/z (%) 320(100, M⁺), 274(96). ^_max (KBr kotouč)/cm“¹ 3344, 3327, 1680, 1664, 1238.

Příklad 5

Způsob výroby kyseliny pyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylové, obecný postup

K roztoku benzyl(pyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 50 mg 10% palladia na uhli. Reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti při tlaku 100 kPa. Poté co ustane absorpce vodíku, katalyzátor se odfiltruje přes’ rozsivkovou zeminu (Celíte) a dobře promyje tetrahydrofuranem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Krystalizace výsledné tuhé látky z acetonu, methylethylketoriu nebo vodného methanolu poskytne kyselinu pyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylovou jako žluté krystaly.

a) Způsob výroby kyseliny 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b)karbazol-2-karboxylové ' - — ......-- .9

Získá se 0,234 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 237 *C (rozklad). Výtěžek odpovídá _v , i·'·

84,3 % teorie.

^XH NMR 6jj( [²Hg]-DMSO): 12,74 (IH, široký singlet, * CO₂H), 11,13 (.IH,. s , 1-NH) , 10,60 (1H, S/ 5-NH) 8,05 (IH, ď>

J = 7,5 Hz, 9-H), 7,87 (IH, S, 10-H), 7,42 (IH, d, J = 7,5 , Hz, 6-H), 7,36 (IH, t, J = 7,5 Hz, 7-H), 7,08 (IH, t, J =

7,5 Hz, 8-H), 2,92 a 2,91 (2 x 3H, 2 X s, 3-CH₃ a 4-CH₃) ppm. m/Z (%) 278(30, M⁺), 260(39), 234(100)/218(19), 204(8), 167(8), 149(16) 130(10) a 117(25) / (nalezeno: M⁺, 278,1060, pro C₁₇H₁₄N₂O₂ vypočteno 278,1055).

b) Způsob výroby kyseliny 8-fluor-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylové

Získá se 0,0845 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 236 až 239 ’C. Výtěžek odpovídá 85,6 % teorie.

.......^XH NMR S.H.( [ ²H6 J-DMSO)12,80 (IH, široký singlet,

CO₂H)-r--l-l-_řl-9-~(-lH_v-.-s^=NH-).,.J.0.^_XlH_J._^._5-NH)__í 7,91 (IH,_______ dd, J = 9 a 2,5 Hz, 9-H), 7,86 (IH, s, 10-H), 7,37 (IH, dd,

J « 9 a 4 Hz, 6-H), 7,20 (IH, dt, J = 9 a 2,5 Hz, 7-H), 2,89 (6H, S, 2 X CH₃) ppm. m/z (%) 296(51, M⁺), 278(71),

252(100), 250(37), 236(19), 222(13), 139(22), 125(36) a 111(28), (nalezeno: M⁺, 296,0960, pro C₁₇H₁₃FN₂O₂ vypočteno 296,0961). ... , ·.; .· ·

c) Způsob výroby kyseliny 3,4,6-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylové , .

Získá, se 0,065 g sloučeniny pojmenované v.nadpise,, která má teplotu tání 230 *C (rozklad). Výtěžek .odpovídá 85 % ⁼ teorie-- _—-----______{_}___

Analýza, pro C₁₈H₁₆N₂O₂: _; , , nalezeno: 74,2 % C, 5,55 % H, 9,4 % N, vypočteno: 74,0 % C, 5,52 % H, 9,58 % N.

^XH NMR 5H([²H6)-DMSO): 12,80 (IH, .široký singlet, CO₂H), 11,01 .(IH, s, 1-NH), 10,08 (IH, s, 5-NH), 7,90 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,82 (IH, s, 10-H), 7,16 (IH, d, J =7,5 HZ, 7-H), 7,01 (IH, t,'J = 7,5 Hz/ 8-H), 2,97 (3H, s, 4-CH₃) 2,92 (3H, s, 3-CH₃) a 2,58 (3H, s, 6-CH₃) ppm. m/z .(%) , 292(72, M⁺), 274(100), 246(50), 230(11), 137(25), 122(24) a 109(30) d) Způsob výroby kyseliny 3-(2-methoxykarbonylethyl)-4-methylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylové

Získá se 0,0673 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu táni 255 C (rozklad). Výtěžek odpovídá

84,6 % teorie.

Analýza pro C₂₀H₁₈N₂O₄:

nalezeno: 68,4 % C, 5,3 % H, 7,75 % N, vypočteno: 68,6 % C, 5,18 % H, 8,00 % N.

^XH NMR δΗ([²HgJ-DMSO): 12,88 (IH, široký singlet, C02H), 11,34 (IH, S, 1-NH), 10,65 (IH, s, 5-NH), 8,06 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,88 (IH, s, 10-H), 7,42 (IH, d, -J = 7,5 Hz, 6-H), 7,36 (IH, t, J = 7,5 Hz, 7-H), 7,07 (IH, t, J =

7,5 Hz, 8-H), 3,66 (3H, s, OCH₃), 3,63 (2H, částečně nezřetelné t,CH₂CH₂ČO), 2,89 (3H, s, 4-CH₃), 2,66 (2H, t, CH₂CO) ppm.'m/z (%) 350(100, M⁺), 332(17), 306(30) , 290(63), 272(22), 259(32) a 233(47). - ’ '

e) Způsob 'výroby kyseliny 1/3,4-trimethylpýrrolo[3,2~b]karbazol-2-karboxylové

Získá se 0,060 g sloučeniny pojmenované v nadpise, ? teplota tání 215 až 216 *C (rozklad). Výtěžek odpovídá 44 % teorie.'⁷ ................... . . ..

.<

Analýza pro-C₁₈H₁₆N₂O₂: - * ...... ;

nalezeno: 73,69 % C, 5,51 % H, 9,41 % N, * vypočteno: 73,95 % C, 5,52 % H, 9,58 % N. . ^XH NMR SH( [²H6)-DMSO) : 12,94 (IH, široký singlet, ' ' COOH), 10,63 (IH, s, 5-NH), 8,13 (IH, d, J =7,9 Hz, 9-H), 8,00 (IH, S, 10-H), 7,45 - 7,30 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,14 - 7,04 (IH, m, 8-H), 3,99 (3H, s, 1-CH₃), 2,91 (3H, s,

4-CH₃) a 2,85 (3H, s, 3-CH₃) ppm. m/z (%) 292(95, M⁺), 275(10), 247(40), 232(30), 180(100) a 135(100). v_nax (KBr kotouč)/cm“3375, 2930 a 1709.

f) Způsob výroby kyseliny 3,4,5-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylové

- Získá se 0>O15 g-sloučeniny pojmenovaném.nadpise,_______ ťějplóťa táni 239 až 240~ *C - ( rozklad-)-.--Výtěžek odpovídá-lS . .%......

teorie.

Analýza pro ^ci8^H16^N2°2^: nalezeno: . 74,11 % C, 5,38 % H, 9,39 % N, vypočteno: 73,95 %-C, 5,52 % H, 9,58 % N.

¹H NMR Sh([²H6]-DMSO) : 11,15 (IH, s, 1-NH), 8,04 (IH, d, J = 7,5 Hz, -9-H), 7,88 .(IH, s, 10-H), 7,48 - 7,41 (2H, m,

6-H, 7-H), 7,17 - 7,06 (IH, m, 8-H), 4,03 (3H, s, 5-CH₃),

3,16 (3H, s,4-CH₃) a 2,93 (3H, s, 3-CH₃) ppm. m/z .(%) ;

292(90, M⁺), 274(75), 232(70), 197(35), 181(60), 149(30) a ; 130(100). £Vjráx r.(·W - kotčuc) /cm“³; ;34 54,: 29 26 a .J.67.0.·; otčgϊ ?.·=

g) Způsob výroby kyseliny 1,3*,4,5-tetramethylpyrrolo[3,2-b]karbazgl-2-karboxylqvé _· . '

Získá se 0,030 g sloučeniny pojmenované v nadpise, teplota táni 215 až 217 ’C (rozklad), výtěžek odpovídá 32 % teorie.

Analýza pro ε₁₉Η₁₈Ν₂Ο₂: ~ - x nalezeno: 74,44 % C, 6,00 % H, 9,14 % N, vypočteno: ,74,49 % C, 5,92 % .H, 9,14 %: N. χ¹H NMR δΗ((²H6]-DMSO): 12,98 (IH, široký singlet, COOH), 8,14 (IH, d, J = 7,6 Hz, 9-H), 8,04 (IH, S, 10-H),

7,48 - 7,38 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,18 - 7,08 flH, m, 8-H),

4,01 (3H, s, 5-CH₃), 3,97 (3H, s, 1-CH₃), 3,12 (3H, S,

4-CH₃) a 2,84 (3H, s, 3-CH₃) ppm. m/z (%) 306(100, M⁺), 279(25), 232(38), 197(34), 181(80) a 149(25). v_max (KBr kotoučj/cm“³- 1935 a 1659. . h) Způsob výroby kyseliny 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol59

-2-karboxylové

500 mg (1,6 mmol) ethylesteru v 15 ml vody a 35 ml methanolu se vaří pod zpětným chladičem a poté přidá dostatek methanolu, aby se dosáhlo rozpuštění tuhé fáze. K reakční směsi se přidá 5,32 g (16 mmol) uhličitanu česného a směs vaří pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu * 18 hodin. Po ochlazeni se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a dostane se přibližně 20 ml roztoku, který se uvede na hodnotu pH 3 přídavkem 0,1-molární kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží sloučenina pojmenovaná v nadpise. Fitrací, promytím vodou a vysušením za sníženého tlaku se dostane 437 mg analyticky čisté vyráběné sloučeniny, která je spektroskopicky identická se sloučeninou získanou v příkladu 5a.

Výtěžek odpovídá 96 % teorie.

........ ’ ' 'i

Přiklad 6 ' ' ⁷ ’ ' ~ '

Způsob výroby esteru kyseliny pyrrolo[3,2-b]kárbazol-2-karboxylové, obecný postup 1,0 mmol kyseliny pyrrolo[3,2-b]kařbazol-2-karboxylové • a 1,1 mmol N,Ν'-karbonyldiimidazolu se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou. Výsledná suspenze se míchá za teploty místnosti po dobu alespoň 1 hodiny a ukončení konverze kyseliny na imidazolido* vý meziprodukt se ověří chromatografii na tenké vrstvě.

V jediné dávce se přidá alkohol nebo fenol v množství 1,5 až * 2,0 mol, to znamená v přebytku, a výsledná směs se vaři pod zpětným chladičem až chromatografie na tenké vrstvě ukáže úplné spotřebováni imidazolového meziproduktu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém a poté rekrystalizaci. .

ieéř.

a) Způsob výroby fenyl-(3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-260

-karboxylátú)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakci imidazolidového meziproduktu s fenolem. Chromatografie (eluování směsí io % acetonu a -90 % · petro-lethereru)--..- s následující rekrystalizací ze směsi acetonu a petroletheru poskytne oranžovou krystalickou látku o hmotnosti 0,230 g, . která má teplotu táni vyšší než 230 \C (rozklad) . Výtěžek . odpovídá 65 % teorie,.

.. _· 52?>* v.-..:::/-*.' w „v.; ·:;.: .u-x’ r

Analýza pro ^c23^Hi8^N2°2^: .nalezeno:., 78,17 % ^c< 5,09 % H, 7,77 % Ν, , vypočteno: 77,95 %J2, 5,12.4 li, 7,90 .% N. l/píč >;

.Ssl v-χ»3Γ.ζ}ί«χ: LíóítxnsóxOís x-s aK.c hďří&ó.:· vhoz

NMP-.S.-.ř..r.ÍH..lrDMSO) U 11,55_( IH, s ,^1-NH) , .10,64 , . (IH, s, 5-NH), 8,10 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,94 (IH, s, 10-H), 7,30 - 7,58 (7H, m, PhH,. 6-H, 7-H), 7,09 (IH, ddd,

J = 7,5, 5,5, 2 Hz, 8-H), á 2,97 a 2,95 (2 X 3H, 2 X s,

3-CH₃ a 4-CH3) .ppm._B/z (%),355(40, M⁺). (KBr kotouč) /cm“¹ 3396, 1701 a 1180.

b) Způsob výroby (2-dimethylamino)ethyl-(3,4-dimethylpyrrolo [3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) .Sloučenina pojmenovaná v nadpise.se získá reakci^, imidazolidového meziproduktu s (2-dimethylamino)ethanolem.. Chromatografie (eluování směsi 10 % methanolu a- 90 % dichlor methanu) poskytne žlutou tuhou látku o hmotnosti 0,350 g. Výtěžek odpovídá 99 % teorie. Rekrystalizací části produktu z dichllormethanu se dostane žlutá krystalická látka, která má teplotu táni 174,0 až 175,7 ’C (rozklad).

Analýza..pro ^C21^H23^N3°2 ’ 0,15 CH₂C1₂: nalezeno: 70,46'%· C, 6,48 % H, 11,76 % N, vypočteno: 70,29 % C, 6,45 % H, 11,55 % N.

¹H NMR S_H([²Hg]-DMSO): 11,18 (IH, S, 1-NH), 10,60 (IH, S, 5-NH), 8,07 (IH, d, J = 8 Hz, 9-H), 7,89 (IH, S, 10-H), 7,30 - 7,43 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (IH, ddd, J = 8,

6, 2,5 Hz, 8-H), 4,41 (2H, t, J = 6 Hz, OCH₂), 2,91 (6H, S, 3-CH₃ a 4-CH₃), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH₂) a 2,27 (6H, s, N(CH₃)₂) ppm. m/z (%) 350(46, (M+l)⁺), 261(68) a 133(100). ^vmax (^{KBr 1}<otouč)/cm¹3377, 1661 a 1238.

c) Způsob výroby (3-dimethylamino )f eny l-( 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakci imidazolidového'meziproduktu š (3-dimethylamino)fenolem.

Chromatografie (eluování směsí 10 % ethylacetátu a 90 % ’’ toluenu) s následující rekrystalizací z ethylacetátu poskytne ' žlutou krystalickou látku o hmotnosti 0,272 g, která má .7 teplotu tání 240 až 242 “C (rozklad). Výtěžek odpovídá 72 %

- . . .... . - f teorie.' ¹ *- ' - ' · · '·'· ·· ' ' Sf

Analýza pro C₂₅H₂₃N₃O₂: ' ..

nalezeno: 75,37 % C, 5,71 % H, 10,36 % N, ' vypočteno: 75,55 % C, 5,83 % H, 10,57 % N.

¹H NMR $H([²H6]-DMSO): 11,49 (IH, s, 1-NH), 10,64 (IH, s, 5-NH), 8,08 (IH, <3, J = 8 Hz, 9-H), 7,91 (IH, S,

10-H), 7,34 - 7,48 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,27 (IH, t, J = 8 Hz,

5'-H), 7,10 (IH, ddd, J = 8, 6, 2 Hz, 8-H), 6,56 - 6,70 (3H, m, 2'-H, 4'-H, 6'-H), 2,96 (3H, s) a 2,94 (9H, S, 3-CH₃,

4-CH₃, N(CH₃)₂) ppm. m/z (%) 398(38, (M+l)⁺), 261(25),

232(21) a 217(100). v_max (KBr kotouč)/cm“¹3350, 1674 a 1610 a 1232.

d) Způsob výroby 3-pyridyl-(3, 4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

Sloučenina pojmenovaná -v, nadpise se získá-reakci imidazol idového meziproduktu s 3-hydroxypyridinem. Chromatografíe (eluování směsi 50 % ethylacetátu a 50 % petróíetheru) s následující rekrystalizací z acetonu poskytne žlutou krystalickou látku o hmotnosti 0,230 g, která má teplotu táni vyšší než 270 ’C (rozklad). Výtěžek odpovídá 65 % teorie. . · ;;

Analýza pro ^C22^H17^N3°2 · P'^{2 H}2^0: · .--.7:nalezeno: 73,88 % C, 4,76 % H, 11,50 % N, . · vypočteno: 73,61 % C, 4,89 % H, 11,71 % N, , ^H NMR ý_H([²H₆]-pMSO) :. 11,59 J1H_C s,/l-NH) /.10.,65 _: (ΪηΤΤΓ>-ΝΗ j //8 / 6 3/(ΪΗ 77d'77 )7-8755=( IH; -= dd~u^ =^=

4, 1 Hz, 6'-H), 8,10 (IH, d, J = 8 Hz, 9-H) , 7,90 (IH, s, 10-H), 7,86 (IH, ddd, J =8, 3, 1 Hz, 5’-H), 7,5.8 (IH, dd,

J = 8, 5 Hz, 4*-H), 7,32-7,45 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (IH,/ ddd, J = 8, 6, 2 Hz, 8-H) a 2,97 a 2,94 (2 X 3H, 2 x s,

3-CH₃ a 4-CH-j) ppm. m/z (%) 356(15, (M+l) ⁺ ). (KBr kotouč)/cm¹ 3377, 1715 a 1173.

e) Způsob výroby 4-karbamoylfenyl-(3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b) karbazol-2-karboxylátu) ,, Sloučenina pojmenovaná v.nadpise se získá reakcí imidazol idového meziproduktu s 3-hydroxybenzamídem. Rekrysta lizací z ethanolu se dostane žlutý prášek a znečištěný zbytek. Tento zbytek se dále čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, .při eluování směsí 5 % methanolu a 95 % dichlormethanu a potom 10 % methanolu a 90 % díchlormethanu, a poté· rekrystalizací z ethanolu. Získá se 0,262 g připravované sloučeniny, která má teplotu táni vyšší než 250 “C (rozklad). Výtěžek odpovídá 66 % teorie.

Analýza pro C₂₄H₁₉N₃O₃ . 0,2 H₂0:

nalezeno: 71,72 % C, 4,81 % H, 10,26 % N, vypočteno: 71,88 % C, 4,88 % H, 10,48 % N.

^XH NMR SH([²H6]-DMSO): 11,56 (IH, S, 1-NH), 10,63 (IH, S, 5-NH), 7,90 - 8,12 (.5H, m, 9-H, 10-H, 3'-H, 5'-H, amidový N-H),-7,33 - 7,49 (5H,-m, 6-H, 7-H, 2'-H, 6'-H, amidový N-H), 7,09 (TH, ddd, J = 8,5, 6, 1,5 Hz, 8-H) a 2,95 a 2,93 (2 χ 3H, 2 x s, 3-CH₃ a 4-CH₃) ppm. m/z {%) 398(10, (M+l)⁺), 297(100). v_max (KBr kotoučj/cm^-1 3423, 1717 a 1695 a 1171............. ^: ’ ........

f) Způsob výroby (pyridyl-4-methyl)-(3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

I „ ' ^r .

./Sfv·

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se ziská reakcí / imidazolidového meziproduktu s 4-pyridylkarbinolem. Chromatografie (eluování směsí ethylacetátu a petroletheru, gradient ]

60%, 80%, 100% ethylacetátu, potom směsí methanolu a ethylacetátu, gradient 10%, 20%) s následující rekrystalizací jS z tetrahydrofuranu poskytne oranžovou krystalickou látku o hmotnosti 0,168 g, která má teplotu tání vyšší než 240 ’C:

(rozklad). Výtěžek odpovídá 46 % teorie.

Analýza pro C₂3^H19^N3°2 ’ °'^{7 H}2^0: nalezeno: 72,16 % C, 5,12 % H, 10,73 % N, ’ ..........

vypočteno: 72,31 % C, 5,38 % H, 11,00 % N.

^ΧΗ NMR δΗ([²H6]-DMSO): 11,31 (IH, s, 1-NH), 10,62 (IH, s, 5-NH), 8,62 (2H, dd, J = 4,5, 0,5 Hz, 2'-H, 6'-H),

8,08 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,89 (IH,S, 10-H), 7,53 (2H, d, J = 5,5 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,32 - 7,43 (2H, m, 6-H, 7-H),

7,07 (IH, ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 8-H), 5,45 (2H, s, ArCH₂) a 2,94 a 2,92 (2 χ 3H, 2 x 3-CH₃ a 4-CH₃) ppm. m/z (%)

369(27, (M+l)⁺), 327(70) a 295(100). (KBr kotouč)/cm^-1

3400, 1709 a 1232.

g) Způsob výroby (l,3-dibezyloxy-2-propylj-(3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se zisků (v rozsahu

1,5 mmol) reakci imidazolidového meziproduktu s l,3-dibenzyloxy-2-propanolem. Chromatografie (eluování . směsí 20 % ethylacetátu a 80 % toluenu a. poté smési 40 % ethylacetátu a 60 % toluenu) s následující rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu, etheru a petroletheru poskytne žluté krystaly o hmotnosti 0,776 g, které mají teplotu tání 124,8 až 126 ’C.(rozklad). Výtěžek odpovídá 97,% teorie.. , , __Analvza_oro..C-₁._/Ho'>NnO_/:

” ^— ~~ ••'vt '—‘i. ^Γ~~Σ~Τ ~ ~ ; —- .....' ~~ _ _ nalezeno: 76,35 % C, 6,07 % H, 5,12 % N, .

vypočteno: 76,67 %..C, 6,06 % H, . 5,26 % N.

,^XH NMR 5H([²H6]-DMSO): 11,18 (IH, s, 1-NH),„10,60 (IH, s, 5-NH), 8,06 (IH, d, J = 7,5Hz, 9-H), 7,88 (IH, s, 10-H), 7,22 - 7,42 (12H, m 2 X PhH₅, 6-H, 7-H), 7,07 (IH, ddd, J = 8, 6,5, 1,5 Hz, 8-H), 5,44 (IH, kvintet, J = 5 Hz, l'-H), 4,60 a 4,53 (2 X.2H, 2 X dd, J = 12 Hz, 2 X PhCH₂O), 3,77 (4H, d, J =-5,5,- OCH(CH₂)₂) a. 2,91 a 2,89 (2 X 3H,

X s, 3-CH₃ a 4-CH₃) ppm. m/z (%) 532(50, M⁺), 260(65) a 91(100). v_max (KBr kotoučj/cm“¹ .3358, 1681 a 1234. .J... .

h) Způsob výroby 4-methylsulfinylfenyl-(3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylátu)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakcí imidazolidového meziproduktu s 4-methylsulfinylfenolem. Chromatografie (eluování směsi ethylacetátu a petroletheru, grádient 90%, 95%, 98%, 100% ethylacetátu, poté směsí 10% methanolu v ethylacetátu) s_následující rekrystalizaci z tetrahydrofuranu poskytne žlutý prášek o hmotnosti 0,261 g, který má teplotu tání vyšší než 230 ’C (rozklad). Výtěžek odpovídá 63 % teorie.

Analýza pro ^c24^H20^N2°3^s . 0,3 H₂O: nalezeno: 68,40 % C, 4,81 % H, 6,44 % N,

-vypočteno: 68,32 % C, 4,92 % H, 6,64 % N.

^XH NMR 5H([²H6]-DMSO): 11,59 (IH, s, 1-NH), 10,68 (IH, S, 5-NH), 8,10 (IH, d, J =8 Hz, 9-H), 7,93 (IH, s, 10-H), 7,82 (2H, d, J = 9,5 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,59 (2H, d,

J = 9,5 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,33 - 7,45 (2H, m/ 6-H, 7-H), 7,09 (IH, ddd, J = 8, 6, 2,5 Hz, 8-H), 2,99 a 2,95 (2 χ 3H, 2 X s, 3-CH₃ a 4-CH₃) a 2,82 (3H, S, CH-jSO) ppm. m/z (%) 417(2, (M+l)⁺), 261(100) a 233(75). v_max (KBr kotoučj/cm“¹ 3427, .

3288, 1717 a 1200. . ’

i) Způsob výroby methyl-(3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b)karbazol-2-karboxylátu)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakci

Λ.

imidazolidového meziproduktu s methanolem. Chromatografie (eluování směsí 30% . ethylacetátu v petroletheru) s následující rekrystalizaci z ethylacetátu poskytne žlutý prášek o hmotnosti 0,188 g, který má teplotu tání 211 až 213 ’C (rozklad). Výtěžek odpovídá 64 % teorie.

Analýza pro ^ci3^Hi6^N2°2^: nalezeno: 74,06 % C, .5,49 % H, 9,42 % N, vypočteno: 73,95 % C, 5,52 % H, 9,52 % N.

^XH NMR SH([²H6]-DMSO): 11,25 (IH, s, 1-NH), 10,62 (IH, s, 5-NH), 8,08 (IH, d, J = 8 Hz, 9-H), 7,89 (IH, s, 10-H), 7,33 - 7,58 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (IH, ddd, J = 8,

6, 1 Hz, 8-H), 3,92 (3H, S, OCH₃), 2,92 a 2,91 (2 χ 3H,

2.X S, 3-CH₃ a _4-CH₃) ppm. m/z_ (%) 292(68, M⁺) , 260(100),

-------232 ( 39 )-·- ^vmax - (KBr_kotoučy/cm^-1 334/, .1684 a 1236 .

j) Způsob výroby (2-methylsulfonyl)ethyl-(3,4-dimethy1pyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxýlátu)

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá reakcí imidazolidového meziproduktu s (2-methylsulfonyl)ethanolem. Chromatografie (éluování směsí ethylacetátu a petroletheru, gradient 30 až 100 %) s následující rekrystalizaci z acetonu poskytne jemné žluté krystaly o hmotnosti 0,222 g, které mají teplotu tání 255 až 257 *C (rozklad). Výtěžek odpovídá 58 % teorie. ' ' ' ’...... ' ' / . 'i i £ *. - ',· ( Ά . SL'·'· ^f C' s, '.0 5 ' - ř '* ’.3 ; - ~ — -- ¹ - ii-.' ^- <

τ?- ————* O ... TT fcT Λ Τ'. ’ · . <_ ~ Ai id xy ύα w - v 0^1A 2 0^2^4^ ¹ - —·ήζΓ~ .... ] --nalezeno: 62/23 % C_ř 5,25’% H, 7,08 % N, vypočteno: 62,48 % C, 5,24 % H, 7,29 % N. ' ~ ' ^XH NMR ÍH((²H6]-DMSO): 11,19 (IH, s, 1-NH), 10,60 (IH, s, 5-NH), 8,09 (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,89 (IH, s, 10-H), 7,32 - 7,45 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,0.9 (IH, ddd, J =

7,5, 5,5, 3 HZ, 8-H), 4,69 (2H, t/J = 5,5 Hz, OCH₂) , '3,69 (2H, t, J 5,5 Hz, SO₂CH₂), 3,12 (3H, s, SO₂CH₂), 2,93 (6H, s, 3-ČH₃ a 4-CH₃) ppm.' m/z (%) 384(17, M*), 260(13), ' 59(100). v_nax(KBr.kotouč)/cm“¹ 3387/ 1661, 1234.

k) Způsob výroby terc.-butyl-(3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazo1-2-karboxylátu)

0,86 mmol kyseliny pyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylové a 0,91 mmol (1,05 ekvivalentu) trifenylfosfinu se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou. Injekční stříkačkou se zavede 2,12 mmol (2,5 ekvivalentu) terč·.·-butanolu a během 10 minut se nakonec přikape 0,95 mmol (1,1 ekvivalentu) diethylazodikarboxylátu.

Výsledná suspenze se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a po této době chromatografie na tenké vrstvě ukáže na úplné spotřebování výchozí kyseliny. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane ze surové reakční směsi v několika stupních a to sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování směsi 20 % etheru a 80 % petroletheru a poté směsí 50 % etheru a 50 % petroletheru, sloupcovou chromatogřafii ha oxidu křemičitém, při eluování směsi 25 % etheru ' ' a 75 % petroletheru a poté 40 % etheru a 60 % petroletheru, a nakonec rekrystalizaci z dichlormethanu. Dostane se žlutý prášek o hmotnosti 0,030 g, který má teplotu tání 187 až 189 ’C (rozklad). Výtěžek odpovídá 10% teorie. -- *

Analýza pro ^c2i^H22^N2°2 ' °'¹⁵ CH₂C1₂:

nalezeno: ^: 73,24 % C, 6,53 % H, 7,93 % N, vypočteno: 73,18 % C, 6,47 % H, 8,07 % N.

^XH NMR ŠH([²H6]-DMSO): 10,95 (IH, s, 1-NH), 10,57 (IH, š, 5-NH), 8,05 (IH, d, J = 8 Hz, 9-H), 7,88 (IH, s,

10-H), 7,29 - 7,43 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,05 (IH, ddd, J » 8,

6, 1 Hz, 8-H), 2,89 a 2,87 (2 X 3H, 2 X š, 3-CH₃ a 4-CH₃) ‘ a 1,59 (9H, s, C(CH₃)₃) ppm. m/z (%) 355(62, (M+l)⁺),

278(90), 233(38), 126(32), 91(78) a 57(100). v_max (KBr kotouč)/cm^-1 3337, 1664, 1240.

Přiklaď7 ^;c; ·'· ·'...... - -...:

Způsob výroby amidů kyseliny pyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylové

a) Způsob výroby 3,4-dimethyl-2-(1-imidazolkarbonyl Jpyrrolo[3,2-b]karbazolu

0,280 g (1,0 mmol) kyseliny 3,4-dimethylpyrrolo (3,2-b]karbazol-2-karboxylové a 0,164 g (1,0 mmol) N,N’-karbonyl68

------di-imidazolu-se. rozpustí v 5 ml „čerstvé destilovaného tetra------hydrof uranu -pod- dusíkovou-atmosf érou. _Vý_sledná suspen2e_ge___ míchá za teploty místnosti po dobu 2. hodin a chromatografií na tenké ₇vrstvě se ověří úplné proběhnuti konverze kyseliny na imidazolid. Tetrahydrofuran se odpaří' á odparek se rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise jako žlutá ..tuhá látka o hmotnosti 0,125 g, která má teplotu táni 252 ’C (rozklad). Výtěžek odpovídá 38 % r teorie. / ...... ......... ,·....Analýza pro C₂₀H₁₆N₄0: - , ·.

nalezeno: 73,17 % C, 4,87 % H, 16,80 % N, vypočteno: 73,15 % C, 4,91 % H, 17,06 % N.

Ci·. V * t^Hg-j-DMSO ):-11,53 ={-1Η ,> 10, (IH, s, 5-NH) , 8,30 (IH, s, 2’-Η), 8,12 (IH, d, J = 8 Hz,. 9-H), 7,94 (IH, s, 10-H), 7,79 (IH, S, 5·-H), 7,33 - 7,47 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,19 (IH, s, 3*-H), 7,09 (IH, ddd,.3 = 8, 6, 2 Hz, 8-H),2,95 (3H, s, 3-CH₃), -2,73 (3H, S, 4-CH₃) ppm./, m/z (%) 261(40). ν_π&χ (KBr kotouč)/cm¹ 3427, 1699 a 1242. ..

b) Způsob výroby ethyl-(3,4-dimethylpýrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxamidu) - . . . - ,_ ,

0,278 g (1,0 mmol) kyseliny 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylové se rozpustí v 10 ml dimethoxyethanu a dostane se žlutý roztok. K tomuto roztoku se přidá 0,260 g (2,0 mmol) diisopropylethylaminu, 0,245 g (3,0 mmol) hydrochloridu ethylaminu a 0,482 g (1,5 mmol) tetrafluorborátové soli O-benzotriazolyl-Ν,Ν,Ν’,Ν¹-tetramethyluronia (TBTU) a dostane se bílá suspenze ve žlutém roztoku. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin a po této době chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že nezůstala zachována žádná kyselina. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se žluto hnědá tuhá látka. Ta se podrobí sloupcové choromatografii na oxidu křemičitém, při eluování nejprve dichlormethanem a potom smési 10 % ethylacetátu a 90 % dichlormethanu. Získá se ethylamidová sloučenina, jako žlutá tuhá látka o hmotnosti 0,240 g. Výtěžek odpovídá 79 % teorie. K odstranění stop nečistoty se část látky rekrystaluje ze směsi dichlorethanu a petroletheru. Získá se analyticky čistá sloučenina, jako žlutý prášek, který má teplotu tání 235 *c (rozklad). ^; ,'ý.

Analýza pro C₁₉H_lgN₃O : 0,1 C₂H₄C1₂:

nalezeno: 73,21 % C, 6,10 % H, 13,33 % N, vypočteno: 73,15 % C, 6,20 i H, 13,32 % N.

^>;1H NMR''5jJ([²H₆]-DMSO):-10^72 (IH, S, 1-NH), 10,57 (IH, s, 5-NH), 8,09 (IH, d, J = 8 Hz, 9H), 7,93 (IH, t, J - , 5 Hz, amidový N-H), 7,83 (IH, s, 10-H), 7,27 - 7,4Í J2H, m,

6-H, 7-H), 7,06 (IH,’ d, J = 8 Hz, 8-H), 3,35 (2H, q, J = 7,5 HZ, CH₂CH₃), 2,89 a 2,71 (2 X 3H, 2 X s, 3-CH₃ a 4-CH₃),

1,18 (3H, t, J = 7,5CH₂CH₃) ppm m/z (%) 305(65, M⁺), 260(100). (KBr kotoučj/cm“¹ 3314, 1603 a 1545. '

c) Způsob výroby 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxamidu

0,556 g' (2,0 mmol) kyseliny 3,4-dimethylpyrrolo- . .

[3,2-b]karbázol-2-karboxylove se rozpustí ve 20 ml dimethoxyethanu na žlutý roztok.' K tomuto roztoku se přidá 0,520 g (4,0 mmol) diisopropylethylaminu, 0,321 g (6,0 mmol) amoniumhydrochloridu a 0,963 g (3,0 mmol) tetrafluorborátové soli O-benzotriazolyl-N>N,N' ,Ν'-tetramethyluronia (TBTU) a dostane se bílá suspenze ve žlutém roztoku. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin a po této době chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že nezůstala zachována žádná kyselina. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se žluto hnědá tuhá látka. Ta se podrobí sloupcové

IQ choromatografii na oxidu křemičitém, při gradientovém eluování ethylacetátem .a dichlormethanem .(gradient od 1.0 do. . 30 %). Získá se amidová sloučenina, jako žlutá tuhá látka o hmotnosti 0,350 g. Výtěžek odpovídá 63 % teorie.

K odstraněni stop nečistoty se část látky rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru a potom se čisti preparativni vysoko účinnou kapalinovou chromatografií (kolona“délky 25 cm o vnitřním průměru 2,12 cm, naplněná náplní C₈ Zorbax, při gradientovém eluování 5 % acetonitrilu a 95 % vody až 95% acetonitrilem ve vodě, s detekcí při

- . V · v vlnové délce 340 nm). Získá se žlutý prášek, který má teplotu tání 240 °C (rozklad). .

J-H NMR δ_Η( [²H₆]-DMSO) : 10,82 ,(1Η, S, .1-NH) , 10,54 ,/-ΐττ___e _χττ.τ\____ ft Λή_. / l.V___-3.. . T C..Un i, w--, .n_u\ ... Π ,_Q./ *1 U _ .e* “/I t v10-H), 7,29 - 7,43 (4H, m, 6-H, 7-H, NH₂), 7,07 (IH, ddd, . J = 8, 5,5, 2 Hz, 8-H), 2,89 a 2,85 (2 X 3H, 2 X s, 3-CH₃ a 4-CH₃) ppm. m/Z (%) 277(62, M⁺), 260(100), 232(44). V max (KBr kotouč)/cm^-1 3317, 1628, 1595, (nalezeno: M⁺, 277,1205, pro C₁₇H₁₅N₃O vypočteno 277,1215).

d) Způsob výroby fenyl 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxamidu

0,278 g .{1,0 mmol) kyseliny 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylové se rozpustí v 10 ml ... dimethoxyethanu a dostane se žlutý roztok. K tomuto roztoku se přidá 0,130 g (1,0 mmol) diisopropylethylaminu, 0,190 g (2,0 mmol) anilinu a 0,482 g (1,5 mmol) tetrafluorborátové soli 0-benzotriazolyl-N,N,N‘ ,N’-tetraměthyluronia (TBTU) a dostane se bilá suspenze ve žlutém roztoku. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 42 hodin a po této době chromátografie na tenké vrstvě ukáže, že nezůstala zachována žádná kyselina. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se žlutá tuhá látka, která se rozpustí v ethylace71 tátu a výsledný roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a podrobí sloupcové choromatografii na oxidu křemičitém, při graduentovém eluování ethylacetátem a petroletherem (gradient od 5 do 100 %), s následující rekrystalizaci z acetonu. Získá se fenylamidová sloučenina, jako žlutý prášek o hmotnosti 0,10 g, který má teplotu táni 260 *C (rozklad). Výtěžek odpovídá 30 % teorie.

Analýza pro ^23^Η19^Ν3^Οί nalezeno: 77,79 % C, 5,26 % H, 11,64 % N, vypočteno: 78,16 % C, 5,42 % H, 11,89 % N.

¹H NMR SH([²H6J-DMSO): 11,10 (IH, s, 1-NH), 10,'59 ' (IH, s, 5-NH), 9,96 (IH, s, amidový N-H), 8,10 (IH, d, J =

7,5 Hz, 9-H), 7,89 (IH, s, 10-H), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz,

2'-H, 6’-H), 7,29 - 7,45 (4H, m, 6-H, 7-H, 3’-H, 5'-H)‘ 7,00 - 7,14 (2H, m, 8-H, 4'-H), 2,93 a 2,88 (2 X3H, 2 X s,

3-CH₃) ppm. m/z (%} 353(46, M⁺), 260(100). v_maX (KBr kotoučJ/cm“¹ 3310, 1614, 1595 a 1317.

e) Způsob výroby 3,4-dimethyl-2-(hydrazinokarbonyl)pyrrolo-’ [3,2-b]karbazolu

500 mg ethyl-(3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylátu) a 5 ml 95% hydrazinu se míchá a zahřívá na teplotu 120 ’C po dobu 6 hodin v Readiho turibici. Směs se nechá stát přes noc, ochladí ledem a filtruje. Výsledná žlutá tuhá látka se pečlivě promyje vodou a vysuší. Získá se 350 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. Teplota táni této sloučeniny není ostrá, ale dochází k rozkladu při 285 ’C. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.

Analýza pro ^ci7H₁₆N₄O . 0,1 H₂O:

nalezeno: 69,19 % C, 5,57 % H, 19,38 % N, .

vypočteno: 69,42 % C, 5,55 % H, 19,05 % N.

³H NMR SH(C²H6]-DMSO): 10,80 (IH, s, vyměnitelné, NH), 10,55 (IH, s, vyměnitelné, NH), 9,20 (IH, s, vyměnitelné,

NH); 8,06’. (IH, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,81 (lH, S, 10-H), 7,42 - 7,28 (2H, m, 6-H a 7-H), 7,12 - 7,01 (IH, m, 8-H), 4,5 (2H, široký singlet, vyměnitelné, NH₂) a 2,4 a 2,3 (2 x s, 4-CH₃ a 3-CH₃j ppm. m/z 293 [(M+l)⁺, FAB].

Příklad 8

Způsob výroby 2-acetyl-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazolu

Stupeň 1

2,4-Diaceťyl-3,5-dimethylpyrrol se vyrobí-z acetylacetonu a kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové podle způsobu, „ který popsal Y. Tamura, S. Kato a M. Ikeda (Chem. & Ind.,

767 /1971/).

Stupeň 2

Způsob výroby 2-acetoxymethyl-3,5-diacetyl-4-methylpyrrolu

K míchané směsi 1,0 g 2,4-diacetyl-3,5-dimethylpyrrólu,35 ml dichlormethanu a 7,73 g uhličitanu draselného při teplotě 0 až 5 *C se přidá roztok 0,79 g sulfurylchloridu v 15 ml dichlormethanu. Teplota směsi se udržuje na 0,5 °C během přidáváni vnějším chlazením a potom se směs míchá za této teploty až se prokáže, že proběhla kvantitativně (podle chromatografie na tenké vrstvě, během přibližně 2 hodin).

Směs se potom filtruje a odpařením se dostane surový 2-chlormethyl-3,5-diacetyl-4-methylpyrrol. Tato látka se rozpustí v 10 ml kyseliny.octové, přidá se 1,83 g octanu sodného a potom dalších 10 ml kyseliny octové. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti, odpaří za sníženého tlaku a odparek se michá s ledovou vodou po dobu 2 hodin. Tuhá látka se zachytí filtraci a filtrát se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a odparek se spoji s tuhou látou uvedenou výše. Tak se dostane surová látka. Chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, se dostane 0,075 g čisté sloučeniny jako bélavé tuhé látky, která má teplotu táni 112,5 až 114,5 *C.

m/z 238 (M⁺+l, FAB). ^ΣΗ NMR S_H(CDC1₃)': 2,16 (3H, s, OCOCH₃), 2,50 (3H, S, CH₃), 2,53 (3H, S, CH₃), 2,62 (3H, S,

CH₃) / 5,38 (2H, s, OCH₂) ppm.‘ ~ ' ; '-·<5 i ' · - ' ' ’ ^;

Stupeň 3 ...... “ .............

~X roztoku 0,200 g 2-acetoxymethyl-3,5-diacetyl-4-. -methylpyrrolu a 0,098 g indolu v 9Ó ml dichlorethanu se přidá 0,30 g montmorillonitdvé hlinky K 10. Směs se michá .. a vaří pod zpětným chladičem po dobu 80 hodin. Po ochlazení se hlinka odfiltruje a filtrát se odpaří ha objem přibližně’ 20 ml za sníženého tlaku. Surová látka se odfiltruje a poté chromatografuje na oxidu křemičitém. Eluovánim směsí chloroformu a methanolu v poměru 60:1 se dostane 0,08 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako žluté tuhé látky, která má teplotu táni 258 až 260 ‘C.

m/z (El) 276 (M⁺). NMR $H((²H6)-DMSO): 2,58 (3H, s, C0CH₃), 2,88 (3H, s, CH₃), 2,92 (3H, S, CH₃), 7,05 (IH, m,

8-H), 7,38 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,85 (IH, S, 10-H), 8,08 (IH,

J = 8 Hz, 9-H), 10,6 (IH, s, NH), 11,17 (IH, s, NH) ppm.

Analýza pro C₁₈H₁₆N₂0 . 0,14 EtOAc:

nalezeno: 77,0 % C, 5,74 % H, 9,76 % N, .

vypočteno: 77,2 · % C, 5,98 % H, 9,70 % N.

Přiklad 9

Způsob výroby ethyl-(1,5-dihydroindéno[2,1-f]indol-2-karboxyStupeň 1

Způsob výroby ethyl-(2-azido-3-fluoren-2-ylakrylátu) _; .

1,7 ekvivalentu sodíku se vnese při, míchání do , absolutního ethanolu pod dusíkovou atmosférou za teploty _; místnosti. Když dojde k úplnému rozpuštění sodíku, reakční . směs se ochladí na -10 C a k roztoku se přikape 1 ekvivalent fluoren-T2-karboxaldehydu_a_3_ ekyivalenjty ethyl-azidoacetátu, ___ které jsou dohromady rozpuštěny, v minimálním množství tetrahydrofuranu. Směs se míchá, za teploty -10 C po dobu 20 hodin a poté se reakce ' rychle přeruší přidáním vody a dichlormethanu. Spojené organické extrakty se yysuši síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Velmi rychlá chromátografie poskytne požadovanou sloučeninu. Výtěžek odpovídá 37 % teorie.

.....v_max (CHCl₃.)./cm^_1. .2120 a. 176.5. ..... ......... ' ' r· ; * . ’^b ' • . , t ' ··*-·' ' fy “2 ... ·.? i* Stupeň 2 7 ...

. . · -i - — •l

Ethyl-(2-azido-3-fluoren-2-ylakrylát) suspendovaný v suchém toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 \ hodiny a výsledný roztok se potom odpaří dosucha za sniženéhq tlaku. Výsledná směs ethyl-(l,5-dihydroindino[2,1-f]indol-2-karboxylátu) a ethyl-(1,10-dihydroindino[l,2-g)indol-2-karboxylátu se krystaluje z ethanolu. Tak se odstraní větší část [1,2-g]isomeru a dpštáhě se sloučenina pojmenovaná v nadpise, která obsahuje přibližně 30 % [1,2-g]isomeru v matečných louzích, které se odpaří dosucha.

NMR Sjj(CDC1₃): 9,11 (IH, široký singlet, 1-NH), 7,82 - 7,76 (3H, m) , 7,56 - 7,52 (IH, m) , 7,37 (H, dd,

J = 1 a 7 Hz), 7,34 - 7,28 (IH, a), 7,25 (IH, dd, J = 1 a 2 HZ), 4,45 (2H, q, OCH₂CH₃), 3,97 (2H, s, CH₂) a 1,46 (3H, t, OCH₂CH₃) ppm. /'· : 'řo· .'č : '! jjlTčč .·ζ·~ ' ' · Příklad 10

Účinek sloučenin podle tohoto vynálezu na detransformační test (test stabilizace). za použití buněčných linií HT1080scc2 a HT10801c. - · 7

Buněčné linie a podmínky .kultivace ' ' ’· Transformovaná a revertantní sublinie HT1080, stejně jako HT1080scc2 a HT10801c se získají z Institute of Cancer

Research, Chester Beatty Laboratories,'Fulham Road, Londýn......

Tyto linie se udržuji obvyklým způsobem v Eagleové prostředí modifikovaném podle Dulbecco (DMEM), doplněném 10% fetálnim' telecím šerem (FCS) a 1% roztokem penicilinu nebo streptomycinu s obsahem 10 000 jednotek na ml. Všechna reakčni činidla jsou získána od firmy Gibco Ltd.

... Buňky se inkubu jí v .nádobách z plastické hmoty jakosti pro tkáňové kultury za teploty 37 ’C, ve vzduchu obsahujícím 5 % oxidu uhličitého.

Test aktivity sloučenin

Test proliferace buněk nebo cytotoxicity pro buňky se provádí na mikrotitrační plotně s 96 jamkami jakosti pro tkáňové kultury (Costar). Buňky v logaritmickém růstu se přidají do ploten při koncentraci lxlO³ buněk na jamku v den

-- O-a v den l.se potom přidají sériové. zředéné__sloučeniny__.

----Plotny- se-poté-inkubují-za—teploty—3.7—iC_v.e vzduchu_v_ obsahem % oxidu uhličitého po dobu dalších 4 dnů.

Pro stanovení kvantity růstu buněk se použije způsob barvení biomasy methylenovou modří. Hodnoty dosažené při testu se odečtou na vyhodnocovacím zařízeni Multiscan plate při vlnové délce 620 nm. Morfologie buněk se přezkoumá mikroskopický při fázovém kontrastu bezprostředné před fixací a obarvením methylenovou modři a po mikroskopickém stanoveni v obvyklém světle. Hodnoty IC₅₀ pro aktivní sloučeniny se dostanou za použiti počítačového programu GS1 a také se - graficky vynesou směrnice dávka - odezva. ; τ. · - ' .

==^== sloučeniny⁼'se⁼ té s tu j í~na^akt i v it u - př i^tes tu = tvorby kolonií, přičemž.použité způsoby jsou identické se způsoby popsanými drive s tím rozdílem, že se sériově ředěná sloučenina přidá.k agaru kašovitého charakteru, když tesť se připraví k zahájení a doplňuje se při stejné koncentraci v den 7. Výsledky testu se odečtou v den 14.

Výsledky

Komparativní růst a morfologie’ HT1080scc2’ a HT10801c.....

Rychlost růstu s ohledem na počet bunék je podobná u obou linií do dne 4, ale potom buňky HT1080scc2 se trvale děli na bohatě nasycené hustoty přibližně dvakrát až třikrát vyšší než u HT10801C do dne 5.

Fenotypové rozdíly mezi oběma liniemi jsou jasně zřejmé. HT10801C buňky se projevuji v mnohem plošší morfologii než transformované buňky a pouze několik mitotických buněk se ukazuje v splývavých plochách kultury. Buňky HT1080scc2 však pokračují v děleni s řadou mitotických buněk viditelných po souběhu.

Při růstu za podmínek nezávislých na zachycení v měkkém agaru HT1080scc2 produkuje několik velkých kolonii, zatímco buňky HT10801c nejsou úspěšné při produkci jakýchkoli kolonií o průměru větším než 0,1 mm.

Účinky vybraných sloučenin

Řada sloučenin podle tohoto vynálezu se hodnotila na účinek proti buněčným liniím.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevovaly nízkou toxicitu s hodnotami IC₅₀ v rozmezí od 50 do 100 μιηοΐ.

Dále jsou uvedeny výsledky detránsformačhiho testu sloučenin podle tohoto vynálezu na buňky.

Sloučenina Detransformace (μιηοΐ)

Přiklad Příklad	3 4	(a)	0,04 0,04
Přiklad	4	(b)	0,04
Přiklad	4	(f)	0,8
Příklad	4	(e)	0,8
Příklad	4	(h)	25
Přiklad	4	(g)	25

Sloučeniny jsou účinné při dosažení detransformace při úrovních významně nižších, než odpovídá jejich úrovním toxicity.

Stejné sloučeniny se také testovaly testy, při kterých se použilo rakovinných buněk lídkého prsu MCF7, buněk epidermoidního karcinomu A431 a buněk melanomu A285. Ve všech případech býly sloučeniny účinné v rozmezí od 1 do' 5 μιηοΐ.

iik*·

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   r. Ivan RORZCnK ,2;-i a ’Λ;·:.·η:·''.'ά l;.u';cc.-r Ι’Γ-ίυ !. í'j

   l. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém znamená skupinu vzorce /R‘

   R²·
2. 2. Sloučenina podle nároku'1, kde

   X znamená atom kyslíku,atom’ siry nebo skupinu vzorce

   NR⁷,

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s l až 10 atomy uhlíku, sulfonylovou skupinu nebo toluensulfonylovou . skupinu,

   Y. znamená skupinu vzorce NR⁷, 4. . . ’ ... · · . - . v , .

   R³ znamená skupinu vzorce COR³, COOR⁸, CH2OŘ^S, CONH2,

   CNHNR¹⁰?¹¹·, CONHR³⁰, CONR¹⁰R¹³ nebo COO(CH₂)_nNR¹⁰R³³,

   Q

   R značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku a popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, atomem halogenu, sulfinylovou skupinou, aminoskupinou, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou’’ sulfonylovou” skupinou nebo kyanoskupinou, nebo znamená aralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a až 10 atomu uhlíku-v arylové části,znamená acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou. s. l až 10 atomy uhlíku, atomem halogenu, sulfinylovou skupinou, aminoskupinou, jež je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou, a R¹¹ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku a ... .. . .

   značí 1 až 4 atomy uhlíku, znamená výhodné skupinu vzorce COOR⁸, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce .ch₂ch₂co₂r¹², ... . . ..... ........

   znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku,.

   a R⁴ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, atomem halogenu, sulfinylovou skupinou, aminoskupinou, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkyíovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo kyánoskupinou, nebo znamená karboxyskupinu,

   R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 . '-, atomy uhlíku.a ,

   R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku, dohromady s jejími solemi a jejími fyziologicky funkčními deriváty. · ^;··-'· :-7-- -'· : ’
3. 3,4-dimethy1-2-(l-imidazolylkarbonyl) pyrrolo[3,2-b]karbazol, ethyl-(3., 4-dimethyl pyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylát), ethyl-( 3,4-dimethylbenzothieno[4,5-f ]indol-2-karboxylát), benzyl- (3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-kařboxylát) , benzyl-(S-fluor-3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylát), ethyl-(8-fluor-3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylát), benzyl- (3,4,6-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylát), ethyl-( 3,4,6-trimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylát) , kyselinu 8-fluor-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylovou, , · , .

   kyselinu 3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylovou, ethyl-(8-methoxy-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylát), kyselinu 3,4,6-trimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylovou a benzyl-(8-methoxy-3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylát), .· r a její soli a jeji fyziologicky funkční deriváty.

   3-pyridyl-(3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylát), /( 3-dimethylamino)feny 1/-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-b]karbazol-2-karboxylát, - , benzyl- (1,3,4-trimethylpyrrolof 3,2-b]karbazol-2-karboxylát), fenyl-( 3,4-dimethylpyrrolo[ 3,2-b]karbazol-2-karboxylát) ,

   3. Sloučenina podle nároku Inebo 2, kde představuje atom síry nebo skupinu vzorce NH, představuje skupinu vzorce NH, znamená skupinu vzorce i,

   R¹ představuje skupinu vzorce COOR⁸, kde R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a až 10 atomů uhlíku v arylové části,

   R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až ....... 10 atomy uhlíku; — —- - - -......------—.........

   R³ představuje atom-vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo atom halogenu, . . . ....

   R⁴ představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

   R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a

   R⁶ představuje atom vodíku, nebo jeji soli a její fyziologicky funkční deriváty. ··;-
4. 4.’ Sloučenina zvolená ze souboru žáhrhújíciho^“

   -4!

   *R^: ‘R² něco

   R¹

   X znamená atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce

   SO, SO2, CH₂, CO nebo NR⁷,

   R⁷ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a až 10 atomů uhlíku v arylové části, arylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku., alkinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu so popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinou obsahující až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a až 10 atomů uhlíku v arylové části, - ' '

   Y znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce SO,

   SO₂, CH₂, CO nebo NR⁷, ........

   R¹ znamená skupinu vzorce COR⁸, COOR⁸, CHO, CH₂OH,

   CH₂0R⁹, C0NH2, CONHNR¹⁰R^i:l, CONHR¹⁰, CONR¹⁰R^1;L nebo COO(CH2)_nNR¹⁰R¹¹,

   R⁸ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy . uhlíku .„ arylovou skupinu obsahujici až -10 .atomů uhlíku...,. · a popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou . s 1 až 10 atomy uhlíku, atomem halogenu, sulfinylovou skupinou, aminoskupinou, která.je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s. 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou,, sulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo znamená aralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové

   --··-.....části-a až 10 atomů uhlíku v arylové části,.....* _

   R⁹ znamená acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, atomem halogenu, sulfinylovou skupinou, ς aminoskupinou, jež je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou,

   R-*-⁰ a R^1_L znamenají nezávisle na sobě atom.vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku a n značí číslo 1 až 4 atomy uhlíku,

   R² znamená atom vodíku, skupinu vzorce COOR⁸, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu

   Obsahující až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, atomem ^J halogenu/'sulfinylovou skupinou,'aminoskupinou, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 10 atomy uhlíku, .halogenalkyíovou skupinou, ' sulf inylovou skupinou nebo kyánoskupinou, nebo znamená skupinu vzorce . CH₂CH₂CO₂R¹², · ' . '

   R 'znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku neboarylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku, ·% A. . · * .··

   R^J a R⁴ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy J uhlíku, halogenalkyíovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkyiaminoskupinu,'alkylovou'skupinu substituovanou alkylovou skupinou s '1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, atomem halogenu, sulfinylovou skupinou, aminoskupinou, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkyíovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo kyánoskupinou, nebo znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce CO₂R¹²,

   R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou---.

   škup'inbu^_s'l a'ž^_lO’atomy uhlíku', · aikoxyskupinou s-l-až10 atomy uhlíku, atomem halogenu, sulfinylovou skupinou, aminoskupinou. než. ie popřípadě déle substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, halogenalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo znamená aralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a až 10 atomů uhlíku v arylové části, nitroskupinu, aminoskupinu, atom.halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce CHO nebo COOR⁸, . ...

   R⁶ znamená atom. vodíku, .alkylovou skupinu s 1 až .10 atomy uhlíku, arylovou skupinu.obsahující až 10 atomů< uhlíku, araíkyiovo^J-škupihu obsahuj ící atomy uhlíku v alkylové části a až 10 atomů uhlíku v arylové části, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu .vzorce CHO nebo COR¹³ a

   R^lj značí alkylovou skupinu ε 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující až 10 atomů uhlíku, íy

   -¾ s podmínkou, že ,..... . . ......

   (i) když R², R³ R⁴, R⁵. a R⁸. znamena ji vždy atom vodíku a A představuje skupinu vzorce .. .

   R.¹ ' 1 kde ¥ značí skupinu vzorce NH a X znáči atom kyslíku nebo atom síry, potom R¹ neznamená skupinu vzorce CO₂H nebe CO₂EV, (ii) když R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají vždy atom vodíku a A představuje skupinu vzorce ¹ Λ kde Y značí skupinu vzorce NH a X značí atom kyslíku,. potom R¹ neznamená skupinu vzorce CHO a (iii) Ύ není atom kyslíku, pokud X představuje atom kyslíku, a její soli a její fyziologicky funkční deriváty.
5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 dohromady s její farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 k použití v medicíně.
7. 7. Použiti sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu k výrobě léčiva pro ošetřování nádorů.
8. 8. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se λ. ,.y

   a) katalyticky uzavře kruh ve sloučenině obecného vzorce

   IV ^: , o ň

   R- ve kterém

   .........-X, Y, R¹, ..R².,. R³., R⁴ a_.R⁵ ..mají .význam, uvedený.výše...........

   v přítomnosti silné kyseliny, nebo

   b) konverguje jedna sloučenina obecného víorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
9. ' 9. Nové meziprodukty obecného vzorce IV

   R⁶ ve kterém ... .. . .

   X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R® máji význam uvedený v nároku 1.