FI96315C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolokinoliini-, -bentsotiatsiini-, -akridiini-, -fenoksatsiini- ja -fenotiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolokinoliini-, -bentsotiatsiini-, -akridiini-, -fenoksatsiini- ja -fenotiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96315C FI96315C FI895333A FI895333A FI96315C FI 96315 C FI96315 C FI 96315C FI 895333 A FI895333 A FI 895333A FI 895333 A FI895333 A FI 895333A FI 96315 C FI96315 C FI 96315C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- formula
- process according
- carboxamide
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
96315
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolokinolii-ni-, -bentsotiatsiini-, -akridiini-, -fenoksatsiini- ja -fenotiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö
kelpoisten pyrrolokinoliini-, -bentsotiatsiini-, -akridiini-, -fenoksatsiini- ja -fenotiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 CONHR2 (I> 15 R4 jossa katkoviiva tarkoittaa mahdollista kaksoissidosta; 20 X on 0, S, CH2 tai CH2CH2; R1 on vety, halogeeni tai C1.6-alkyyli; R2 on fenyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, isoksatsolyyli, iso-tiatsolyyli, imidatsolyyli, pyrimidinyyli, tiadiatsolyyli tai bentsotiatsolyyli, jolloin edellä mainitut fenyyli- ja 25 heterosykliset ryhmät on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat itsenäisesti Ci.g-alkyyli, trifluorimetyyli tai halogeeni; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C1.6-alkyyli tai trif luorimetyyli, tai 30 R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, ryhmän, jolla on kaava gVr5 35 2 96315 jossa R5 tarkoittaa vetyä tai halogeenia; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää tulehdus- (esimerkiksi niveltulehduksen) tai 5 muiden prostaglandiinin tai leukotrieenin välittämien sairauksien hoitoon.
Anti-inflammatorisina ja kipua lievittävinä aineina käyttökelpoisia oksindolikarboksamideja on esitetty mm. US-patenttijulkaisuissa 4 556 672, 4 569 942, 4 644 005, 10 4 678 802 ja 4 686 224.
US-patenttijulkaisussa 4 695 571 esitetään trisyk-liset oksindolit anti-inflammatorisina aineina.
US-patenttijulkaisussa 4 690 943 esitetään 1,3-di-asyyli-2-oksindolit anti-inflammatorisina ja kipua lievit-15 tävinä aineina.
US-patenttijulkaisussa 4 658 037 esitetään välituotteita oksindolikarboksamidien valmistamiseen.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä halogeeni on esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi.
20 Kaavan I "kelluva sidos" ilmaisee, että R1 voi olla kiinnittynyt mihin hyvänsä aromaattisen renkaan asemista a, b ja c. Asema b on edullinen.
Kun R2 on heterosyklinen ryhmä, se on edullisesti bentsotiatsolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyri-25 dyyli, tiatsoyyli tai tiadiatsolyyli. Edellä olevat hete- rosykliset ryhmät voivat olla edellä kuvatulla tavalla substituoituj a.
Voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka ovat käyttökelpoisia tulehdus- tai muiden prostaglandiinin 30 tai leukotrieenin välittämien sairausten hoitoon, jotka lääkkeet käsittävät tulehdus- tai muun prostaglandiinin tai leukotrieenin välittämän sairauden hoitoon tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen.
35 Keksinnön edullinen suoritusmuoto koskee kaavan II
mukaisia yhdisteitä
II
3 96315 CONHR2 5 (ΙΙ) Χ ¥
10 R
jossa R1, R2 ja X ovat edellä esitetyt ja R5 on vety tai halogeeni, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Edullisemmin R1 on vety tai fluori; R2 on fenyyli, 2,4-15 difluorifenyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, bentsotiatsolyy-li, isotiatsolyyli tai isoksatsolyyli, ja R5 on vety tai fluori.
Toinen keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto koskee kaavan III mukaisia yhdisteitä 20 CONHR2 (III) 25 f jossa R1, R2, R3 ja X ovat edellä esitettyjä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Edullisemmin R1 on 30 vety tai fluori, R2 on fenyyli, 2,4-difluorifenyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, bentsotiatsolyyli tai isoksatsolyyli; R3 on vety, fluori tai trifluorimetyyli; ja X on 0, S tai CH2.
Eräs keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto 35 koskee kaavan IV mukaisia yhdisteitä 4 96315 CONHR2 5 ιγΝ./ (IV> x. 3 R4 10 jossa R1, R2, R3, R4 ja X ovat edellä esitettyjä, sillä ehdolla, että R3 ja R4 eivät muodosta hiilisyklistä aromaattista rengasta, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Edullisemmin R1 on vety ja X on S. Edullisimmin R1 on vety, R3 on trifluorimetyyli, R4 on 15 fluori ja X on S.
Kussakin edeltävistä suoritusmuodoista R1 on edullisemmin aromaattisen renkaan asemassa b.
Tämän keksinnön mukaiset erityiset edulliset yhdisteet käsittävät seuraavat: 20 1,2-dihydro-N-fenyyli-l-oksopyrrolo[3,2,1-kl]feno- tiatsiini-2-karboksamidi; 1.2- dihydro-N-(2,4-difluorifenyyli)-l-oksopyrrolo-[3,2,1-kl]fenotiatsiini-2-karboksamidi; 1.2- dihydro-N-(2-pyridyyli)-l-oksopyrrolo- 25 [3,2,1-kl]fenotiatsiini-2-karboksamidi; 1.2- dihydro-N-(2-tiatsolyyli)-1-oksopyrrolo-[3,2,1-kl]fenotiatsiini-2-karboksamidi; 1.2- dihydro-N-fenyyli-l-oksopyrrolo[3,2,1-kl] fen-oksatsiini-2-karboksamidi; 30 1,2-dihydro-N-(2-pyridyyli)-l-oksopyrrolo- [3,2,1-kl]fenoksatsiini-2-karboksamidi; N-(2-tiatsolyyli)-6H-pyrrolo[3,2,l-de]akridin-1(2H)-oni-2-karboksamidi; 5-okso-N-(2-tiatsolyyli)pyrrolo[1,2,3-de]tetrahyd-35 ro-1,4-bentsotiatsiini-6-karboksamidi; li 5 96315 2-okso-N-(2-tiatsolyyli)-8-fluori-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinoliini-l-karboksamidi; ja 5,6-dihydro-2-fluori-5-okso-N-(2-tiatsolyyli)-3-trif luorimetyylipyrrolof 1,2,3-de] -1,4-bentsotiatsiini-6-5 karboksamidi.
Keksinnön mukaiselle menetlemälle terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja tarvittavien läh töaineiden valmistus on kuvattu seuraavassa reaktiokaa-viossa: C1 1 15 1 C1C0CH Cl j/N / AlClj •-o --i rLo >° —>° 20 J« 1« / R4
V VI / VII
r2n=c=o ^ 25 2 7 CONHR C02R' ” \Ä· yL.> 4 4 R4 R 1 35
VIII
6 96315
Edellä olevassa reaktiokaaviossa R1, R2, R3, R4, R7, X ja katkoviiva ovat edellä esitetyt.
Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa ClCOCH2Cl:n kanssa kaavan VI mukai-5 seksi yhdisteeksi. Kaavan VI mukaisen yhdisteen toinen tai molemmat klooriatomit voidaan korvata bromiatomilla. Liuotin on edullisesti aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni, tai halogenoitu hiilivety, kuten metyleeni-kloridi tai kloroformi. Lämpötila ei ole kriittinen ja on 10 yleensä alueella noin 20 - noin 120 eC. Lämpötila on edullisesti liuottimen refluksoitumislämpötila.
Kaavan VII mukainen yhdiste saadaan yleensä kaavan VI mukaisen yhdisteen fuusiolla vedettömän AlCl3:n kanssa lämpötilassa, joka on muutaman asteen sisällä kaavan VI 15 mukaisen yhdisteen sulamispisteestä, ei kuitenkaan yli noin 200 °C.
Kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkoholiliuottimessa, edullisesti C1-C4-alkoholissa, tai aproottisessa poolisessa liuottimessa (esimerkiksi dime-20 tyyliformamidissa (DMF)) emäksen, kuten natriumhydridin, natrium-C1-C4-alkoksidin tai kalium-Ci-C^-alkoksidin ja di-alkyylikarbonaatin tai alkyyliklooriformiaatin kanssa, jolloin alkyyliryhmissä voi olla 1-4 hiiliatomia, edullisesti 1 tai 2 hiiliatomia, kaavan VIII mukaiseksi yhdis-25 teeksi, jossa R7 on Cj-Cg-alkyyli, edullisesti Ci-C^-alkyy- li. Lämpötila ei ole kriittinen ja on yleensä alueella noin 0 - noin 100 °C. Edullisesti lämpötila on liuottimen refluksoitumislämpötila.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan 30 VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa emäksen, kuten natriumhydridin tai kaliumhydridin läsnäollessa kaavan R2N=C=0 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on edellä esitetty. Liuotin on edullisesti DMF tai diglymi. Lämpötila ei ole kriittinen ja on yleensä alueel-35 la noin 0 - noin 30 °C. Lämpötila on edullisesti huoneen lämpötila (noin 22 eC).
tl 7 96315
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R7 on edellä esitetty, reagoimaan kaavan R2NH2 mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa. Liuotin on edullisesti 5 tolueeni tai ksyleeni. Lämpötila ei ole kriittinen ja on yleensä alueella noin 100 - noin 200 eC. Lämpötila on edullisesti liuottimen refluksoitumislämpötila.
Paine ei ole missään edeltävistä reaktioista kriittinen. Yleensä käytetään painetta noin 0,5 - noin 2 atm, 10 edullisesti ympäristön painetta (noin 1 atm).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan emäksen kanssa, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin tai 15 maa-alkalimetallihydroksidin kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus keuhko-, astma-, allergia- ja tulehdussairausten hoidossa voidaan määrittää vakiokokeilla, joilla mitataan aineen kykyä inhiboida rotan basofilialeukemia (RBL-1)-solujen syklo-20 oksygenaasi- ja 5-lipoksygenaasientsyymiaktiivisuutta. Tä män kokeen mukaisesti, jonka ovat kuvanneet Jakschick et ai.; Prostaglandins, 16, s. 733 - 747 (1978), ja Jakschick et ai.; Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, s. 103 - 110 (1980), RBL-l-solujen yksikerrosviljelmää kasvatetaan 1 25 tai 2 päivää pyöritysalustalla Eaglen minimivaatimusväli- aineessa, 15 % lämmössä inaktivoitua naudan sikiön seerumia ja antibiootti/antimykootti-seosta. Solut pestään sentrifugoinnin jälkeen ja niitä inkuboidaan puskurissa. 0,5 ml:n tilavuus solususpensiota esi-inkuboidaan 30 30 °C:ssa 10 min testattavan aineen 1 μ1:η dimetyylisulf- oksidi (DMSO)-liuoksen kanssa. Inkubointi aloitetaan lisäämällä samanaikaisesti 5 μΐ (14C)-arakidonihappoa etanolissa lopulliseen konsentraatioon 5 μιηοΐ ja 2 μΐ kalsium-ionoforia (A-21387) DMSOtssa lopulliseen konsentraatioon 35 7,6 pmol. Inkubointi lopetetaan 5 min myöhemmin lisäämällä 0,27 ml asetonitriili/etikkahappoa (100:3). Suoritetaan 8 96315 suuripainenestekromatografia-ajo asetonitriili/vesi/etik-kahappo-liuotinta käyttäen. Määritetään radiomerkitty prostaglandiini D2 (PGD2), leukotrieeni B4 (LTB4), 5-hydrok-sieikosatetraeenihappo (5-HETE) ja reagoimaton arakidoni-5 happo. Inhiboiva vaikutus syklo-oksygenaasireittiin määritetään PGD2-määrän alenemisesta ja inhiboiva vaikutus 5-lipo-oksygenaasireittiin määritetään LTB4:n ja 5-HETE:n määrien vähenemisestä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti-10 sesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita nisäkkäiden leukotrieenin ja/tai prostaglandiinin biosynteesin inhi-biittoreita, ja siten ne ovat käyttökelpoisia erilaisten leukotrieenin tai prostaglandiinin välittämien tilojen hoidossa. Erityisesti yhdisteillä on käyttöä, joko yksi-15 nään tai yhdistelmänä muiden vaikuttavien aineiden kanssa erilaisten keuhkojen, ruoansulatuskanavan, tulehdus-, ihotauti- ja sydän/verisuoni-tilojen, kuten tulehduksen, niveltulehduksen, allergian, psoriasiksen, astman, keuhkoputkentulehduksen, keuhkojen liiallisen paineen ja hapen-20 niukkuuden, mahahaavojen, suolitulehdusten tai sydän/veri- suoni-kouristusten, kuten akuuttien sydänlihaskuolioiden ja vastaavien tilojen hoitoon nisäkkäillä, erityisesti ihmisillä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat erityisen käyttökel-25 poisia niveltulehduksen hoidossa.
Erilaisten edellä kuvattujen tilojen hoitoon kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa hoitoa tarvitsevalle potilaalle erilaisia tavanomaisia antoreittejä, käsittäen 30 antamisen oraalisen, ruiskeena, paikallisesti, peräpuikko na ja valmisteena aerosoliväliaineen kanssa inhalaationa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen täsmällinen annostelu riippuu sellaisista tekijöistä kuin potilaan ikä, paino ja tila, sekä taudin vakavuus. Yleensä kaavan I mukaisen yh-35 disteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan terapeuttisesti vaikuttava annos on kuitenkin alueella il 9 96315 0,1 - 25 mg/kg hoidettavan potilaan kehonpainoa päivässä, edullisesti 0,5 - 10 mg/kg päivässä.
Vaikka kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa yksi-5 nään, ne annetaan yleensä seoksena farmaseuttisen väliaineen kanssa, joka on valittu ajatellun antoreitin ja tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaan. Oraalinen anto voi esimerkiksi tapahtua tablettina, joka sisältää täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai maku- tai 10 väriaineita sisältävinä eliksiireinä tai suspensioina.
Eläimille keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet sisällytetään edullisesti rehuun tai juomaveteen. Niitä voidaan käyttää parenteraaliseen ruiskeeseen steriilinä vesiliuoksena, joka saattaa sisältää muita liuenneita aineita, esi-15 merkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia tekemään liuoksen isotoniseksi. Muita vaikuttavia aineita, käsittäen NSAIDrit (ei-steroidiset anti-inflammatoriset aineet), voidaan antaa yhdessä kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa.
20 Seuraavat ei-rajoittavat valmistukset ja esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki valmistuksissa ja esimerkeissä mainitut sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Lähtöaineiden valmistus
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen käy-25 tettiin taulukossa 1 kuvattuja yhdisteitä. Ellei ole toisin mainittu, ovat yhdisteet kaupallisesti saatavia:
Taulukko 1 R5 F5 R5 ix x =11 10 96315 yhdiste 1 5 numero kaava X R R viite PI IX S H H kaupallinen aine P2 IX O H H kaupallinen aine 5 P3 IX CH2 H H kaupallinen aine P4 IX CH2 H F J. Indian Chem. Soc., 38, s. 877 (1961) P5 IX CH2 F F J. Am. Chem. Soc., 63, s. 1563 (1941) 10 P6 IX CH2CH2 H H kaupallinen aine P7 X S H H Acad. Sc. Paris, 265, s. 758 (1967) P8 X 0 H H J. Het. Chem. 6, s. 809 (1963) 15 P9 X CH2CH2 H H GB-patenttijulkaisu 897052 P10 XI S H H Acad. Sc. Paris, 265, s. 758 (1967) PII XI CH2CH2 H H GB-patenttijulkaisu 20 897052
Valmistus 1 2-f luori-3-trifluorimetyyli-N-klooriasetyyli-l, 4-dihydrobentsotiatsiini 2-fluori-3-trifluorimetyyli-1,4-dihydrobentsotiat-25 siini, joka valmistettiin tavalla, joka on kuvattu julkaisussa; Chemistry Letters, 167 (1983), saatettiin reagoimaan klooriasetyylikloridin kanssa, jolloin saatiin otsik-koyhdiste. *H-NMR (CDCl^, 60 MHz), ppm (6): 4,3 (s, 2H), 6,9-7,0 (m, 4H).
30 Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet; 2-fluori-N-klooriasetyyliakridaani (sp. 121 - 124 °C); 2,7-difluori-N-klooriasetyyliakridaani (sp. 128 - 131 °C); l,2,3,4-tetrahydro-6-fluori-N-klooriasetyylikinoliini [*H-NMR (CDClg, 60 MHz), ppm (6) 2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,7 35 (m, 2H), 4,2 (s, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H)]; li 11 96315 2,3-dihydro-3,7-dimetyyli-N-klooriasetyyli-l,4-bentsoksatsiini; ja 3,7-dimetyyli-N-klooriasetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-bentsoksatsiinl (sp. 59 - 61 eC).
5 Valmistus 2 2-fluori-3-trifluorimetyylipyrrolo[l,2,3-de]-1,4-bentsotiatsin-5(6H)-oni
Valmistuksen 1 otsikkoyhdisteen (3,11 g) ja vedettömän alumiinikloridin (4,0 g) seosta kuumennettiin avoi- 10 messa astiassa 150 eC:ssa 0,5 h. Kaasumaisen kloorivedyn kehittymisen loputtua jäännös jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan ja sammutettiin seoksella, jossa oli 10 ml konsentroitua HCl:ää ja 200 ml jäävettä. Muodostunut tummanruskea kiinteä aine uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja 15 orgaaninen uute haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen metyleeni-kloridia eluenttina, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 128 - 130 ®C.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 I)1·
25 II II
\A
loi 30
VIII XI
12 96315 viite tai 13 5
yhdiste kaava X R R R sulamispiste *C
P12 VIII S H H - 85 - 87 P13 VIII ch2 H H - * 5 P14 VII O CH3 CH3 96 - 98 P15 VIII CH2 F H 119 - 121 P16 IX O H - H 182 - 183 P17 IX CH2 H - H 175 - 176 P18 IX CH2 H - F 134 - 138 10 P19 IX CH2 F - F 206 - 208 P20 viii ch2 ch3 * GB-patenttijulkaisu 1 394 373
Valmistus 3 5, 6-dhydro-2-f luori-5-okso-3-trifluorimetyylipyr-15 rolo[l,2,3-de]-1,4-bentsotiatsiini-6-karboksyylihappo, etyyliesteri
Natriummetallista (0,35 g) ja etanolista (30 ml) valmistettuun natriumetoksidin liuokseen lisättiin valmistuksen 2 otsikkoyhdiste (1,37 g) ja sitten dietyylikarbo-20 naattia (1,77 g). Liuosta kuumennettiin 65 °C:ssa 3 h. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen, säädettiin laimealla HClrllä pH-arvoon noin 3 ja muodostunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla. ^H-NMR (CDClg, 60 MHz), ppm (6): 1,3 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,1 (q, J = 8 Hz, 25 2H), 4,3 (s, 1H), 6,9-7,2 (m, 3H).
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: etyyli-5,6-dihydropyrrolo[1,2,3-de]tetrahydro-1,4-bentso-tiatsiini-5(6H)-oni-l-karboksylaatti [^H-NMR (CDC13, 60 MHz), ppm (6): 1,3 (t, J = 8 Hz, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,9-4,2 30 (m, 5H), 6,9-7,1 (m, 3H)]; etyyli-2-okso-5,6-dihydro-3,8-dimetyylipyrrolo-[ 1,2,3-de] tetrahydro-1,4-bentsoksatsin-5( 6H) -oni-l-karbok-sylaatti [1H-NMR (CDClg, 60 MHz), ppm (6): 1,2 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,5 (d, J = 12 Hz, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 35 4,2 (m, 2H), 6,8 (m, 2H)]; li 13 96315 etyyli-2-okso-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinoliini-l-karboksylaatti [1H-NMR (CDC13, 60 MHz), ppm (6): 1,5 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,9 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,2 (m, 3H)]; 5 etyyli-2-okso-7-fluori-l, 2, 5,6-tetrahydro-4H-pyrro- lo[3,2,1-ij]kinoliini-l-karboksylaatti (sp. 118 - 120 °C); ja etyyli-2-okso-7-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyr-rolo[3,2,1-ij]kinoliini-l-karboksylaatti [1H-NMR (CDC13, 10 60 MHz), ppm (6): 1,5 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,9 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,2 (dd, J = 2, 2H)].
Valmistus 4
Metyylipyrrolo[3,2,1-kl]fenoksatsiini-l-oni-2-15 karboksylaatti
Natriumhydridin (0,39 g) suspensioon 20 ml:ssa DMFrää (dimetyyliformamidi) lisättiin valmistuksen 2 mukaisesti valmistettua pyrrolo[3,2,1-kl]fenoksatsiinia (1,4 g), ja muodostunutta tummanpunaista liuosta sekoitet-20 tiin huoneen lämpötilassa 0,5 h. Tähän liuokseen lisättiin metyyliklooriformiaattia (0,95 g) tipoittain 10 min aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 2 h huoneen lämpötilassa, ja sitten se kaadettiin jääveteen (200 ml). Muodostuneen seoksen pH säädettiin konsentroidulla HCl:llä arvoon 2,0, 25 ja seos uutettiin sitten metyleenikloridilla (200 ml).
Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0,06 g; sp. 124 - 127 °C).
Valmistus 5 (ei kuvaa keksintöä) 30 Etyyli-6H-pyrido[3,2,1-de]akridin-1(2H)-oni-10- karboksylaatti
Juuri valmistettuun natriumetoksidin etanoliliuok-seen (0,35 g:sta natriummetallia ja 10 ml:sta etanolia) lisättiin 6H-pyrido[3,2,1-de]akridin-1(2H)-onia (1,2 g) 35 erissä 10 min aikana. Muodostuneeseen tummanpunaiseen 14 96315 liuokseen lisättiin hitaasti dietyylikarbonaattia (1,77 g) ja liuosta refluksoitiin sitten 3 h. Reaktioseos jäähdytettiin, pH säädettiin konsentroidulla HCl:llä arvoon 2 ja uutettiin sitten metyleenikloridilla. Orgaaninen uute pes-5 tiin vedellä ja kerättiin sitten talteen, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankullanrus-keaa kiinteää ainetta (1,8 g; sp. 113 - 118 °C).
Valmistus 6
Valmistuksen 4 tai valmistuksen 5 tavalla valmis-10 tettiin seuraavat yhdisteet:
Ri co9r7 *Ίο) Ύ5 sulamis- 25 yhdiste X R1 R5 R7 piste °C menetelmä P21 S H H CH3 144 - 145 valmistus 4 P22 CH2 H H CH3 89 - 92 valmistus 4 P23 CH2 F F C2H5 134 - 136 valmistus 5 P24 CH2-CH2 H H CH3 121 - 123 valmistus 4 30 Esimerkki 1 1,2-dihydro-N-(2,4-difluorifenyyli)-l-oksopyrrolo-[3,2,1-kl]fenotiatsiini-2-karboksamidi
Natriumhydridin (0,14 g) suspensioon DMF:ssä (10 ml) lisättiin pyrrolo[3,2,1-kl]fenotiatsiini-l-onia 35 (0,48 g) ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin hitaasti
II
15 96315 2,4-difluorifenyyli-isosyanaattia (0,31 g). Reaktioseosta sekoitettiin 12 h ja kaadettiin sitten jääveteen (50 ml). Muodostuneen seoksen pH säädettiin 6N HClrllä arvoon 2,0, ja saostunut kiinteä aine kerättiin ja kuivattiin ilmassa, 5 jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,84 g). Metyleeniklori- dista uudelleenkiteytetyn näytteen sp. oli 208 - 209 °C.
Esimerkki 2 1,2-dihydro-N-( 2-pyridyyli ) - l-oksopyrrolo[3,2,1-kl]fenoksatsiini-2-karboksamidi 10 Metyylipyrrolo[3,2,1-kl]fenoksatsiini-l-oni-2-kar- boksylaatin (0,7 g), 2-aminopyridiinin (0,28 g) ja ksy-leenin (20 ml) seosta refluksoitiin 0,5 h. Sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja saostunut keltainen kiinteä aine kerättiin suodattamalla (0,64 g, sp. 224 - 15 225 °C).
Esimerkit 3-5 Lähtien kussakin tapauksessa vastaavasta laktaa-mista tai esteristä valmistettiin esimerkin 1 tavalla alla kuvatut yhdisteet El, E2, Ell - E14, E18 - E21 ja E43 - 20 E46, ja esimerkin 2 tavalla alla kuvatut yhdisteet E3 - E10, E15 - E17, E22 - E42 ja E47 - E83.
Esimerkki 3 25 R1 CONHR2 ' ^ 35 16 96315 yhdiste sulamis- 15 2
numero X R R R piste ®C
El SHH 4-Cl-fenyyli 247 - 248 E2 SHH 2-F, 4-F-fenyyli 208 - 209 5 E3 SHH fenyyli 236 - 239 E4 SHH 2-pyridyyli 228 - 229 E5 SHH 2-tiatsolyyli 203 - 205 E6 SHH 2-tiatsolyyli-5-CHg 218 E7 SHH 2-isotiatsolyyli- 10 3-metyyli 228 - 231 E8 SHH 2-F, 6-F-fenyyli 237 - 241 E9 SHH 2-F, 5-F-fenyyli 207 - 208 E10 SHH 2[1,3,4-tiatso- lyyli]-5-CF3 186 - 188 15 Eli O H H 4-Cl-fenyyli 268 - 270 E12 OH H 4-F-fenyyli 254 - 256 E13 O H H fenyyli 254 E14 O H H 2-F, 4-F-fenyyli 238 - 239 E15 O H H 2-pyridyyli 224 - 225 20 E16 OH H 3-isoksatsolyyli- 5-CH3 197 - 198 E17 O H H 2-tiatsolyyli 206 - 208 E18 CH2 H H 4-F-fenyyli 224 - 226 E19 CH2 H H 2-F, 4-F-fenyyli 186 25 E20 CH2 H H fenyyli 209 E21 CH2 H H 4-Cl-fenyyli 235 - 237 E22 CH2 H H 2-tiatsolyyli 231 - 234 E23 CH2 H H 2-pyridyyli 209 E24 CH2 H H 2-tiatsolyyli-5-CH3 231 - 232 30 E25 CH2 H H 5-isotiatsolyyli- 3-CH3 211 - 213 (haj) E26 CH2 H H 2-F, 6-F-fenyyli 264 - 265 E27 CH2 H H 2-pyridyyli-6-CH3 232 - 233 E28 CH2 H H 3-isoksatsolyyli- 35 5_CH3 198 (haJ·) ti 17 96315 E29 CH2 H H 3-lH-pyratsolyyli 248 - 250 E30 CH2 H H 2-lH-imidatsolyyli 268 (haj.) E31 CH2 H H 2-pyrimidinyyli 219 - 221 E32 CH2 H H 2-(1,2,4-tiadi- 5 atsolyyli)-5-CF3 204 - 205 (haj) E33 CH2 H F 5-isotiatsolyyli- 3-CHg 203 - 205 E34 CH2 H F 2-[1,2,4-tiadiatso- lyyli]-5-fenyyli 211 - 214 10 E35 CH2 H F 2-F, 4-F-fenyyli 222 - 223 E36 CH2 H F 2-F, 5-F-fenyyli 184 - 186 E37 CH2 H F 2-tiatsolyyli 168 - 174 (haj) E38 CH2 H F 2-[1,3,4-tiadiatso- lyyli] 208 - 210 15 E39 CH2 F F 2-pyridyyli 246 - 248 E40 CH2 F F 2-tiatsolyyli 199 - 200 E41 CH2 F F 2-tiatsolyyli-5-CH3 223 (haj.) E42 CH2 F F 5-isotiatsolyyli- 3-CH3 233 (haj.) 20 E43 CH2CH2 H H 2-F, 4-F-fenyyli 217 - 218 E44 CH2CH2 H H 4-Cl-fenyyli 194 - 196 E45 CH2CH2 H H 4-F-fenyyli 224 - 225 E46 CH2CH2 H H fenyyli 224 - 225 E47 CH2CH2 H H 2-pyridyyli 202 - 204 25 E48 CH2CH2 H H 2-tiatsolyyli 248 - 249 E49 CH2CH2 H H 3-metyylitioetyyli 158 - 159 E50 CH2CH2 H H 3-isoksatsolyyli- 5-CH3 168 - 169 E51 ch2CH2 H h 2-tiatsolyyli-4- 30 CH3-5-CH3 261 - 262 E52 CH2CH2 H H 2-bentsotiatsolyyli 167 - 168 E53 ch2CH2 H H 2-tiatsolyyli-5-CH3 234 - 236 18 96315
Esimerkki 4 R1 CONHR2 R1 CONHR2 V-· v1-·· 10
II III
yhdiste numero/ sulamis-
15 kaava X R1 R2 R4 R3 piste °C
E54/II O CH3 CH3 H 205-206 E55/II O CH3 2-pyridyyli CH3 H 168-169 E56/II O CH3 fenyyli CH3 H 190-191 E57/II O CH3 2F,4-F-fenyyli CH3 H 181-183 20 E58/II O CH3 2-tlatsolyyli CHg H 172-174 E59/II O CH3 2-bentsotiatsolyyli CH3 H 184-185 E60/II O CH3 2[1,3,4-tiadiatso- CH3 H 186-188 lyyli]-5-CF3 E61/II O CH3 2-oksatsolyyli- CHg H 194-196 25 5~CH3 E62/II O CH3 5-isotiatsolyyli- CH3 H 219-220 3-CH3 E63/III S H 2-tiatsolyyli F CF3 211 E64/III S H 2-F,4-F-fenyyli F CF3 214-216 30 E65/III S H 5-isotiatsolyyli- F CFg 240-242 3-CH3 il 19 96315
Esimerkki 5 R1 CONttR2 • tel u 10 yhdiste sulamis-
numero R1 R2 piste *C
E66 H 2-C1,4-Cl-fenyyli 199-200 E67 H fenyyli 175-176 15 E68 H 2-pyridyyli 246-247 E69 H 3-metyyli-2-pyridyyli 213-214 E70 H 4-F-fenyyli 191-194 E71 H 2-tiatsolyyli 208-210 E72 H 164-168 20 E73 H 2-C1,5-Cl-fenyyli 187-189 E74 H 3-C1,4-Cl-fenyyli 200-201 E75 H 4-Br-fenyyli 206-207 E76 H 2-F,5-F-fenyyli 176-180 E77 H 2-F,4-F-fenyyli 174-175 25 E78 H 4-metyyli-2-tiatsolyyli 202-205 • E79 H 4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli 249-252 E80 F 2-tiatsolyyli 213-214 (haj.) E81 CH3 2-pyridyyli 189-190 30 E82 CHg 5-isotiatsolyyli-3-metyyli 174-177 E83 CH^ 2-bentsotiatsolyyli 178-180
Esimerkki 6
Yhdisteet numerot El - E83 tutkittiin edellä esitetyllä menetelmällä, jonka on kuvannut Jakschick et ai. 35 Yhdisteillä havaittiin inhibitioaktiivisuutta syklo-oksy-genaasia ja/tai 5-lipoksygenaasia kohtaan.
20 96315
Kokeissa, jotka suoritettiin edellä mainittujen Jakschick et ai:n menetelmien sekä Winter et ai:n menetelmien mukaisesti keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saatiin seuraavat tulokset:
Esim,__ICS0 (mM)__
Rikkonai- RBL-solu RFE
__nen solu___ 5L0 5L0 CO Inhibitio (%) annok- ____sella 33 mg/kg, p.o.
El 0,062 - - 2,6 E2 0,066 1,6 1,2 52(ED50 = 33) E3 0,05 0,81 0,67 36,1 E4 0,063 - 34,5 E5 - 1,4 0,072 43 E6 - 1,3 0,48 44 E7 - 1,6 2,6 7 E8 - 2,6 5,3 8,5 E9 - 0,4 1,0 22,0 E10 - 2,4 1,2 29,0
Eli 0,24 - 7,6 E12 0,10 - 10,4 E13 0,18 - 40,3, 45,9 35,1, 35,8 annoksilla 3,2 ja 10 mg/kg E14 0,22 1,3 0,25 25,2 E15 0,28 0,6 1,6 48,2 E16 - 1,9 0,7 5,4 E17 - 1,5 0,02 42 E18 0,17 0,81 5,7 30,8 E19 0,16 2,1 0,8 42,2; 33,0 E20 0,22 2,8 2,9 30,5 E21 0,085 - 32,7 E22 0,33 I 3,0 0,53 _40,0_ ti 21 96315
Esim.__IC50 (mM)__
Rikkonai- RBL-solu RFE
__nen solu___ 5L0 5L0 CO Inhibitio (%) an noksella 33 mg/kg, _____P-o-_ E23 0,15 5,9 9,1 4,0 E24 - 2,6 1,2 E25 - 0,67 3,9 58,27 (32% annoksilla 18 ja 36 mg/kg) E26 - 2,7 6,9 48 E27 - 0,37 >100 E28 - 1,2 6,4 45 E29 20 62 E30 - 24 >100 E31 - >100 >100 E32 - 2,5 2,4 27,3 E33 - 0,7 2,8 45 E34 - 1,9 3,3 19,2 E35 - 2,7 1,6 37 E36 - 0,29 0,08 36 E37 - 0,22 0,7 45 E38 - 15 4,3 15 E39 - 1,9 2,2 28 E40 - 0,3 0,69 28 E41 - 0,91 0,1 19 E42 - 1,34 3,5 19 E43 - 0,85 0,53 42 22 96315
Esim.__IC50 (mM)__
Rikkonai- RBL-solu RFE
__nen solu___ 5L0 5L0 CO Inhibitio (%) an noksella 33 mg/kg, _____p.o._ E44 - 7,2 2,8 43 E45 < 1 0,27 0,5 10,5 E46 0,02 0,11 0,17 8,5 E47 0,02 0,43 0,77 10,0 E48 0,09 0,49 5,1 21,0 E49 - 10 6 41 E50 - 21 1 22 E51 10 25 E52 - 13 8 14 E53 - <100 1 38 E54 4 1 41 E55__-__2,6 3,6__30_ I!
Claims (14)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolokinoliini-, -bentsotiatsiini-, -akridiini-, -feno-5 ksatsiini- ja -fenotiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I CONHR2 R4 15 jossa katkoviiva tarkoittaa mahdollista kaksoissidosta; X on 0, S, CH2 tai CH2CH2; R1 on vety, halogeeni tai C^-alkyyli;
20 R2 on fenyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, isoksatsolyyli, iso-tiatsolyyli, imidatsolyyli, pyrimidinyyli, tiadiatsolyyli tai bentsotiatsolyyli, jolloin edellä mainitut fenyyli- ja heterosykliset ryhmät on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat itsenäisesti 25 C^-alkyyli, trifluorimetyyli tai halogeeni; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C^-alkyyli tai trifluorimetyyli, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, ryhmän, jolla on kaava 30 ^ g}- r5 35 24 96315 jossa R5 tarkoittaa vetyä tai halogeenia; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava VII N (VII) x JL 7 10 R4 jossa R1, R3, R4, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan emäksen läsnäollessa yhdis-15 teen kanssa, jolla on kaava R2N=C=0, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai (b) yhdiste, jolla on kaava VIII co2r7 *terV I (Vili)
25 A« jossa R7 tarkoittaa C1.4-alkyyliä ja R1, R3, R4, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2NH2, jossa R2 tar-30 koittaa samaa kuin edellä; ja haluttaessa valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla 35 on kaava II il 25 96315 CONHR2 'τέ ίο τ k5 jossa R1, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on vety tai halogeeni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava lii CONHR2 25 jossa R1, R2, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jolloin edullisesti R1 on vety tai fluori; R2 on fenyyli, 2,4-difluorifenyyli, py-30 ridyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, bentsotiatsolyyli tai isoksatsolyyli; R3 on vety, fluori tai trifluorimetyy-li; ja X on 0, S tai CH2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla 35 on kaava IV 26 96315 CONHR2 10 jossa R1, R2, R3, R4 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, sillä ehdolla, että R3 ja R4 eivät muodosta karbosyklistä aromaattista rengasta, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2-dihydro-N-fenyyli-l-oksopyrrolo[3,2,1-kl]fenotiatsiini-2-karboksi-amidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2-dihydro-N- 20 (2,4-difluorifenyyli)-l-oksopyrrolo[3,2,1-kl]fenotiatsii- ni-2-karboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2-dihydro-N- 25 (2-pyridyyli)-l-oksopyrrolo[3,2,1-kl]fenotiatsiini-2-kar- boksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2-dihydro-N- ( 2-tiatsolyyli)-l-oksopyrrolo[3,2,1-kl]fenotiatsiini-2- 30 karboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2-dihydro-N- fenyyli-l-oksopyrrolo[3,2,1-kl] fenoksatsiini-2-karboksi-amidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 27 96315
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2-dihydro-N-(2-pyridyyli)-l-oksopyrrolo[3,2,1-kl]fenoksatsiini-2-kar-boksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-tiatsolyy-li)-6H-pyrrolo[3,2,1-de]akridin-1(2H)-oni-2-karboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 5-okso-N-(2-ti-atsolyyli )pyrrolo[l, 2,3-de] tetrahydro-1,4-bentsotiatsiini- 6-karboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-okso-N-(2-ti-atsolyyli )-8-fluori-4H-pyrrolo[3,2,1-ij ]kinoliini-l-kar-boksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2- 20. luori-5-okso-N- ( 2-tiatsolyyli ) -3-trifluorimetyylipyrro- lo[l,2,3-de]-1,4-bentsotiatsiini-6-karboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 28 96315
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/000781 WO1989008654A1 (en) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds |
| US8800781 | 1988-03-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895333A0 FI895333A0 (fi) | 1989-11-09 |
| FI96315B FI96315B (fi) | 1996-02-29 |
| FI96315C true FI96315C (fi) | 1996-06-10 |
Family
ID=22208596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895333A FI96315C (fi) | 1988-03-11 | 1989-11-09 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolokinoliini-, -bentsotiatsiini-, -akridiini-, -fenoksatsiini- ja -fenotiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0332364A3 (fi) |
| JP (1) | JPH0676408B2 (fi) |
| KR (1) | KR910002565B1 (fi) |
| AU (1) | AU605410B2 (fi) |
| CA (1) | CA1335592C (fi) |
| DK (1) | DK169723B1 (fi) |
| FI (1) | FI96315C (fi) |
| HU (1) | HU201757B (fi) |
| IL (1) | IL89480A (fi) |
| MY (1) | MY104955A (fi) |
| NO (1) | NO170418C (fi) |
| NZ (1) | NZ228299A (fi) |
| PT (1) | PT89954B (fi) |
| WO (1) | WO1989008654A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA891800B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3907388A1 (de) * | 1989-03-08 | 1990-09-13 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von indolcarbonsaeurederivaten |
| JPH06279444A (ja) * | 1993-03-31 | 1994-10-04 | Tokyo Tanabe Co Ltd | インドリジン誘導体 |
| WO1999043670A1 (en) * | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Neurogen Corporation | Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d4 receptor antagonists |
| US6084098A (en) | 1999-02-26 | 2000-07-04 | Neurogen Corporation | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
| EP1793827B1 (en) * | 2004-09-09 | 2010-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists |
| JP2008512489A (ja) * | 2004-09-13 | 2008-04-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 三環式アニリドスピロヒダントインｃｇｒｐ受容体拮抗薬 |
| US7741317B2 (en) * | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| WO2018210238A1 (zh) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | 北京大学 | 作用于Dectin-1的稠合吖啶衍生物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1394373A (en) * | 1972-05-17 | 1975-05-14 | Pfizer Ltd | Control of plant diseases |
| DE3471308D1 (en) * | 1983-10-17 | 1988-06-23 | Synthelabo | Imidazoline derivatives, their preparation and therapeutical use |
| FR2567126B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-12 | Synthelabo | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPS6317885A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-01-25 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法 |
-
1988
- 1988-03-11 WO PCT/US1988/000781 patent/WO1989008654A1/en active IP Right Grant
- 1988-03-11 HU HU885829A patent/HU201757B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-03 IL IL8948089A patent/IL89480A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 EP EP19890302197 patent/EP0332364A3/en not_active Withdrawn
- 1989-03-09 PT PT89954A patent/PT89954B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 CA CA000593185A patent/CA1335592C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 ZA ZA891800A patent/ZA891800B/xx unknown
- 1989-03-10 JP JP1059481A patent/JPH0676408B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-10 DK DK116689A patent/DK169723B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-10 AU AU31204/89A patent/AU605410B2/en not_active Ceased
- 1989-03-10 NZ NZ228299A patent/NZ228299A/xx unknown
- 1989-03-10 KR KR1019890002975A patent/KR910002565B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-11 MY MYPI89000300A patent/MY104955A/en unknown
- 1989-11-01 NO NO89894350A patent/NO170418C/no unknown
- 1989-11-09 FI FI895333A patent/FI96315C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL89480A (en) | 1994-04-12 |
| NO170418B (no) | 1992-07-06 |
| FI96315B (fi) | 1996-02-29 |
| EP0332364A2 (en) | 1989-09-13 |
| HU201757B (en) | 1990-12-28 |
| AU3120489A (en) | 1989-09-14 |
| PT89954B (pt) | 1994-05-31 |
| JPH0676408B2 (ja) | 1994-09-28 |
| CA1335592C (en) | 1995-05-16 |
| MY104955A (en) | 1994-07-30 |
| DK116689D0 (da) | 1989-03-10 |
| WO1989008654A1 (en) | 1989-09-21 |
| HU885829D0 (en) | 1990-02-28 |
| DK116689A (da) | 1989-09-12 |
| NO894350D0 (no) | 1989-11-01 |
| KR910002565B1 (ko) | 1991-04-26 |
| NO170418C (no) | 1992-10-14 |
| JPH01275580A (ja) | 1989-11-06 |
| FI895333A0 (fi) | 1989-11-09 |
| PT89954A (pt) | 1989-11-10 |
| DK169723B1 (da) | 1995-01-23 |
| NZ228299A (en) | 1990-09-26 |
| EP0332364A3 (en) | 1991-04-03 |
| AU605410B2 (en) | 1991-01-10 |
| IL89480A0 (en) | 1989-09-10 |
| KR890014545A (ko) | 1989-10-24 |
| NO894350L (no) | 1989-11-01 |
| ZA891800B (en) | 1990-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5624931A (en) | Pyrazole derivatives | |
| EP0547708B1 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| WO1992012154A1 (en) | Imidazotriazine derivatives | |
| CA2122886A1 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| IE892840L (en) | Tricyclic compounds | |
| AU664068B2 (en) | Heterotricyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI96315C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolokinoliini-, -bentsotiatsiini-, -akridiini-, -fenoksatsiini- ja -fenotiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU650041B2 (en) | Tricyclic benzodiazepine derivates their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO157503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. | |
| US4695571A (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| EP0874845B1 (en) | Pyrido (2,3-b) pyrazine derivatives | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| WO1994029295A1 (en) | Heterocyclic derivatives with immunomodulating activity | |
| US5624929A (en) | Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds | |
| US5403839A (en) | Pyrrolophenothiazine carboxamides | |
| JPS5890569A (ja) | テトラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPS6019912B2 (ja) | ２−アザエリスリナン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |