FI62312B - Foerfarande foer framstaellning av antiulceroesa 3-(pyrid-ylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo(3,4-b)isokinoliner - Google Patents

Description

RSFH [B] ^jKUULUTUSjULKAISU , ~

Ma LJ ' ' UTLÄGGNINOSSKRIFT O £ 6 1 Z

^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.^ c 07 D 513/04 SUOMI —FINLAND (21) Hwnttlh»lc«ni»«-p*t.«t*n.6knln, TT01402 (22) H»k*ml»p*lvt — AmSknlnctdag 07 > 02.77 ^ ^ (23) Alkupaivt—Glhlghmdaf 07.02.77 (41) Tullut JulktMkal — Bltvtt affmcllg 08.08.78 PMetl· J· rekisterihallitut (44) NthtSyik,!^ ). k»ul|utk.taun ^m.- v 08 8?

Patent och registerstyrelsan ' ' Ameku utiagd ech uti.tkriftm pubiicand J1 (32)(33)(31) Pyykätty ttuolkuu* —B«ftrd pHorttut (71) Rhone-Poulenc Industries, 22 Avenue Montaigne, Paris 8eme, Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Farge, Thiais (Val-de-Marne), Alain Jossin, Saint Cloud (Hauts-de-Seine), Gerard Ponsinet, Sugy-en-Brie (Val-de-Marne), Daniel Reisdorf, Thiais (Val-de-Marne), Ranska-Frankrike(FR) (7M Oy Kolster Ab (5M Menetelmä haavautumanvastaisten 3-(pyrid-2-yyli-imino)-l,5,10,10a-tetra-hydrotiatsolo/3,i+-b7isokinoliinien valmistamiseksi - Forfarande for fram-ställning av antiulcerösa 3-(pyrid-ylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo-/3,^-b7isokinoliner

Keksinnön kohteena on menetelmä haavautumanvastaisten 3-(pyrid-2-yyli- imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo^3,4-fc/isokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on CCO---Q-, - jossa on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, (R)- tai (S)-isomeereinä tai niid en soeksena, 2 62312 sekä niiden happoaddituosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaan saadaan näitä uusia tuotteita, joiden yleinen kaava on I, jossa Y on vetyatomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-k hiiliatomia, syklisoimalla 1 ^^»k-tetrahydroisokinoliini, jonka yleinen kaava on \ i N-CS-NH-j^ ^ (II) U-· jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentamalla happamessa väliaineessa. Erikoisen edullista on työskennellä lämpötilavälillä 65-100°C mineraalihapon, esimerkiksi kloorivetyhapon vesiliuoksessa,

1,2,3,^-tetrahydroisokinoliinia, jonka yleinen kaava on II, voidaan saada antamalla isotiosyanaatin, jonka yleinen kaava on III

N

S=C=N-t^ "S

Γ 4-Ϊ, (m) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, vaikuttaa 3-bydroksimetyyli-1,2,3,^-tetra-hydroisokinoliiniin, jonka yleinen kaava on (IV)

Reaktio suoritetaan tavallisesti jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa (esimerkiksi etanolissa) lämpötilavälillä 20-70°C.

Yleisen kaavan III mukaista isotiosyanaattia, jossa Y^ on vetyatomi, voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet A. Fairfull et D. Peak, J. Chem. Soc. 798 (1955).

Yleisen kaavan III mukaista isotiosyanaattia, jossa Y1 on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, voidaan saada noudattamalla menetelmiä, jotka on selostettu GB-patenttissa 1 M»U 558 ja US-patentissa 3 900 U80.

3 62312

Yleisen kaavan IV mukaista 3-hyd.roksimetyyli-1,2,3,^-tetrahydroisokino-liinia voidaan saada siten, että 1,2,3,^-tetrahydroisokinoliinia, jonka yleinen kaava on -coor I (V) jossa R merkitsee vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-1» hiiliatomia tai pelkistetään sen suola.

Kun R tarkoittaa vetyatomia, suoritetaan pelkistäminen mieluimmin litium-aluminiumhydridin avulla ja käyttäen tetrahydrofuraania lämpötilavälillä 20-70°C.

Kun R tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-1* hiiliatomia, pelkistäminen tapahtuu edullisimmin alkaliboorihydridin avulla, kuten esimerkiksi natriumboorihydridin avulla orgaanisessa liuottimessa tai vesiorgaanisessa väliaineessa, kuten etanoli-vesiseoksessa työskennellen lämpötilassa, joka on 10°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.

Yleisen kaavan V mukaista 1 ,2,3,l*-tetrahydroisokinoliinia, jossa R tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-1* hiiliatomia, voidaan saada esteröi-mällä 1,2,3,l*-tetrahydroisokinoliinia, jonka yleinen kaava on V ja jossa R tarkoittaa vetyatomia, tunnettujen menetelmien avulla, joita käytetään muutettaessa happo esteriksi koskematta molekyylin muuhun osaan.

1,2,3,l*-tetrahydroisokinoliinia, jonka yleinen kaava on V ja jossa R tarkoittaa vetyatomia, voidaan saada lähtemällä fenyylialaniinista, jonka yleinen kaava on

r^V^N-C0°H

Il T (VI) M2 noudattamalla A. Pictetin et Th. Spenglerin menetelmää, Chem. Ber. 1*1*, 2030 (1911).

Kun käytetään L-muotoa olevaa, yleisen kaavan VI mukaista fenyylialaniinia, niin yleisen kaavan I mukainen tuote saadaan S-muodossa.

Kun käytetään D-muotoa olevaa, yleisen kaavan VI mukaista fenyylialaniinia, niin yleisen k aavein I mukainen tuote saadaan R-muodossa.

>· 62312

Kun käytetään D,L-muotoa olevaa, yleisen kaavan VI mukaista fenyyliala-niinia, niin yleisen kaavan I mukainen tuote saadaan R,S-muodossa.

Keksinnön mukaisesti saadaan yleisen kaavan I mukaisia tuotteita, joiden kaavassa on vetyatomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-U hiiliatomia, antamalla yleisen kaavan VII mukaisen aminopyridiinin

N

HpN-f| X

I —Y, (VII) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, vaikuttaa suolaan, jonka yleinen kaava on © (vin) N =^_R1 >A^

jossa R on klooriatomi tai alkyylitio-radikaali, jonka alkyyliosa sisältää 1-U

..... . . . Q . ...

hiiliatomia tai bentsyylitio, ja A w tarkoittaa amonia tai R on klooriatomi ja Θ · . · . 1 A^on kloridi-ioni; tai R on alkyylitioradikaali (edullisimmin metyylitioradi- 1 G) kaali) tai bentsyylitioradikaali ja A^on anioni kuten jodidi-, sulfaatti-, tetrafluoriboraatti- tai fluorisulfonaatti-ioni.

Kun Rj on klooriatomi ja A^on kloridi -ioni, niin reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä ja mukana liuoksessa on alkali-nen kondensoitumista edistävä aine kuten trietyyliamiini, ja lämpötila on suunnilleen 20° C.

Kun R1 on alkyylitio- tai bentsyylitioradikaali ja A®on jodidi-, sulfaatti-, tetrafluoriboraatti- tai fluorisulfonaatti-ioni, niin reaktio suoritetaan emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä, ja lämpötila on suunnilleen 20° C.

Yleisen kaavan VIII mukaista suolaa, jossa R tarkoittaa klooriatomia ja (=) ..... 1 A^ on kloridi-ioni, voidaan saada antamalla kloorausaineen kuten fosgeenin, fosforipentakloridin, tionyylikloridin tai oksalyylikloridin vaikuttaa 1,5»10,10a- tetrahydrotiatsolo/Sj^-^isokinoliini-S-tioniin, jonka yleinen kaava on OXi.

5 62312

Reaktio suoritetaan tavallisesti jossakin orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa kuten tolueeni-tetrahydrofuraani-seoksessa lämpötilavälillä 0-70°C.

Yleisen kaavan VIII mukaista suolaa, jossa R, on alkyylitio- tai bentsyyli- G . . . . 1 . .

tioradikaali ja A on jodi di-, sulfaatti-, tetrafluonboraatti- tai fluonsul-fonaatti-ioni, voidaan saada antamalla reaktiokykyisen esterin, jonka yleinen kaava on R’-,-Α (X) jossa RJ on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-U hiiliatomia tai bentsyyli ja A on reaktiokykyinen esterijäännös, kuten jodiatomi tai alkoksisuifonyylioksiradikaali , tai trietyylioksonium-tetrafluoriboraatin tai metyylifluorisulfonaatin vaikuttaa yleisen kaavan IX mukaiseen tuotteeseen.

Reaktio tapahtuu tavallisesti joko ilman liuotinta tai orgaanisen liuottimen kuten metyleenikloridin kanssa noin 20°C:een lämpötilassa.

Yleisen kaavan IX mukaista tiatsoloisokinoliinin johdannaista voidaan saada antamalla rikkihiilen vaikuttaa emäksisessä väliaineessa 1,2,3,U-tetra-hydroisokinoliiniin, jonka yleinen kaava on (XI) jossa E on halogeeniatomi tai hydroksisulfonyylioksiradikaali.

Työskennellään tavallisesti käyttäen soodaa tai potaskaa suunnilleen lämpötilassa 20°C.

Yleisen kaavan XI mukaisia tuotteita voidaan saada antamalla mineraalihapon vaikuttaa yleisen kaavan IV mukaiseen tuotteeseen.

Kun halutaan saada yleisen kaavan XI mukaista tuotetta, jossa E tarkoittaa hydroksisulfonyylioksiradikaalia, työskennellään tavallisesti antamalla rikkihapon vaikuttaa vesiliuoksessa noin 100°C:een lämpötilassa, tai orgaanisessa liuottimessa (kuten dimetyyliformamidissa) ja mukana liuoksessa on disyklohek-syylikarbodi-imidiä noin 20°C:een lämpötilassa.

Kun halutaan saada yleisen kaavan XI mukaista tuotetta, jossa E tarkoittaa bromiatomia, työskennellään tavallisesti entämällä konsentroidun bromivety-hapon vesiliuoksen (vähintään UO-painoprosenttisen ja edullisimmin U8-painopro-senttisen vaikuttaa reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa ja tuote eristetään hydrobromidina.

6 6231 2

Kim halutaan saada yleisen kaavan XI mukaista tuotetta, jossa E tarkoittaa klooriatomia, reaktio suoritetaan tavallisesti antamalla tionyylikloridin vaikuttaa orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa, joka on kyllästetty kloorivetykaasul-la ja työskentely tapahtuu reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, jonka jälkeen saatu tuote eristetään hydrokloridina.

Keksinnön mukaiset uudet tuotteet voidaan muuttaa mahdollisesti happojen kanssa happoadditiosuoloiksi. Additiosuoloja voidaan saada antamalla yhdisteen vaikuttaa happoihin sopivissa liuottimissa; orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi alkoholeja, ketoneja, eettereitä tai klooripitoisia liuottimia; muodostunut suola saostuu, kun esimerkiksi liuos väkevöidään, minkä jälkeen suola eristetään suodattamalla tai dekantoimalla.

Uudet yleisen kaavan I mukaiset tuotteet ja/tai niiden suolat voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin kuten kiteyttämällä tai kromat©graafisesti .

Keksinnön mukaisella uusilla tuotteilla ja niiden suoloilla on tärkeitä farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat erikoisesti tehokkaita haavautuman vastaisia aineita.

Nämä tuotteet vaikuttavat totilla oraalisesti annettuina antagonistieesti vatsahapon eritykselle, jota stimuloi histamiini, kun annoksen suuruus on välillä 10 - 50 mg/kg p.o.

Parhaimmat niistä ovat osoittautuneet tehokkaiksi 20 - 100 mg/kg oraalisesti annettuina annoksina mahahaavan hoidossa, joka oli saatu aikaan rotille kokeellisesti Rossin et. ai. tekniikan mukaan, C. R. Soc. Biol., 150, 2, 12U (1956).

Niiden toksisuus rotilla on suurempi tai yhtä suuri kuin 100 mg/kg kohti oraalisesti ja suurin osa niistä ei osoita mitään merkkiä toksisuudesta hiirillä, kun annos on 900 mg/kg oraalisesti.

Lääketieteellisesti käytettyinä uusia yhdisteitä voidaan käyttää joko emäksinä tai farmaseuttisesti soveltuvina suoloina, so., jotka eivät ole toksisia annosten suuruisina määrinä käytettäessä.

Erikoisen edullisia ovat ne yleisen kaavan I mukaiset tuotteet, joissa Y1 on vetyatomi, metyyli- ja diasetyyliaminoradikaali, erikoisesti ne, joissa Yj tarkoittaa vetyatomia. Erityisen edullisia ovat (S)-3-(2-pyridyyli-imino)- 1,5,10,1 Oa-tetrahydrotiatsolo/3 ,l+-lä7isokinoliini, (S )~3~£{ 6-metyyli-2-pyridyyli-iminq7~1 ^jlOjIOa-tetrahydrotiatsolo/S^-b/isokinoliini ja (S)~3~β6-diasetyyli-amino-2-pyridyyli)imino7~1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo^3 »^t-U/isokinoliini.

Farmakologiset vertailukokeet A. Jännityshaavautuma rotilla

Koiras- tai naaraspuolisia rottia, jotka painoivat noin 150 g ja joille ei ollut annettu ruokaa 2k tuntiin ennen koetta, tehtiin liikkumattomaksi kevyellä ei'tterinukutuksella taipuisessa verkkokorissa, jossa oli ä pyöreätä aukkoa jalkoja varten. Liikkumattomaksi tehty eläin ripustettiin vaakasuorassa asennossa f 62312 tukilaitteesta siten, että jalat eivät koskettaneet maata; 2,5 ml fysiologista suolaliuosta ruiskutettiin intramuskulaarisesti kumpaankin takajalkaan. Tutkittavaa ainetta annettiin oraalisesti 30 min. ennen eläimen saattamista jännityksen alaiseksi. Eläimet tapettiin 6 tai 2k h kuluttua antamalla niiden hengittää kloroformia, vatsat erotettiin, avattiin isokaarteesta ja levitettiin; jokainen vatsa arvioitiin indeksillä arvosta 0 arvoon 1 sen mukaan kuinka paha haavautuma havaittiin rauhasosassa. Määrättiin annos, joka estää täysin mahahaavan syntymisen 50 #:lla eläimistä (DA^q).

B. Analgeettinen vaikutus rotilla Randall'in ja Selitto'n metodiikka

Rotille, jotka painoivat kukin 160-200 g, aiheutettiin tulehdus ruiskuttamalla takajalkaan 0,1 ml oluthiivaa, joka oli 20 prosenttisena suspensiona 1 prosenttisessa traganttikumivesiliuoksessa. Kipukynnys mitattiin paineena, joka piti kohdistaa tulehtuneeseen jalkaan, jotta eläin vetäisi jalan pois. Käytettiin "Ugo-Basile"-analgesialaitetta aikaansaamaan jalkapohjaan voima, joka kasvaa ajan mukana. Kun eläin vetäisee jalan pois, luetaan laitteesta voima grammoina. Tutkittavaa yhdistettä annettiin oraalisesti tai subkutaanisesti 2 vastaavasta 2 1/2 h oluthiivasuspension antamisen jälkeen. Mitattiin sekä käsiteltyjen että kontrollieläinten kipukynnys ensin 3 h oluthiivan antamisen jälkeen ja sitten toisen kerran 1 h myöhemmin. Käytettiin 20 kontrollieläintä ja 10 eläintä tutkittavan yhdisteen annosta kohden ja 1-3 annostasoa yhdistettä kohden. AD^Q on sellainen annos yhdistettä, jonka ansiosta 50 % eläimistä kestää tulehtuneeseen jalkaan paineen f + 2Af, jossa f on keskimääräinen voima, joka saa kontrolli-eläimen vetäisemään pois jalkansa ja Af on standardipoikkeama.

C. Myrkyllisyys Määritettiin tutkittavan yhdisteen annos (DL^q), joka annettuna hiirille oraalisesti, tappaa 50 % hiiristä.

Tulokset

Esimerkin Jännityshaavautuman- Analgeettinen Akuutti myrkyllisyys vastainen vaikutus vaikutus (hiiri) DL . mg/kg p.o.

2b h (rotta) Randall ja DA mg/kg p.o. Selitto (rotta) ___^_ΡΑ^0 mg/kg p.o._

Esim. 1 ja 2 noin 20 tehoton 50 myrkytön 900 FI 770 k02_

Esim. 3 FI 770 ^02_noin 30_tehoton 50_myrkytön 900_

Esim. 5 FI 770 1*02_noin 75_tehoton 50_yli 900_

Esim. 1 FI 60 214_tehoton 50_6_yli 900_

Esim. 8 FI 60 21 ά tehoton 25_15_100-300_ 8 62312

Esimerkki 1 (S) -3~ (2-pyridyyli-imino) -1,5,10,10a-tetrahydroti at solo/3, U-tj7i sokinol.i ini Keitetään lämpötilassa 100°C 1 h ajan liuosta, jossa on 29,5 g (S)-3~ hydroksimetyyli-N-(2-pyridyyli)-1,2,3,^-tetrahydro-2-isokinoliinikarbotioamidia

O

350 cm :ssä 6n kloorivetyhappoa. Jäähdyttyä konsentroidaan liuos alennetussa paineessa (25 mmHg) viidesosaan tilavuudestaan, se tehdään alkaliseksi lisää- 3 ...

maila 230 cm 10N soodaliuosta, sen jälkeen uutetaan kolme kertaa käyttäen 3 ... . . . .

150 cm metyleeniklondia. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatin avulla. Suodos suodatetaan ja väkevöidään kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg) ja saadaan 22 g kermanväristä kiinteää ainetta. Tämä kiinteä 3 . . . . . ...

aine liuotetaan 200 cm :un kiehuvaa isopropanolia; lisätään 2 g vana poistavaa hiiltä ja suodatetaan. Jäähdyttyä erotetaan valkeat kiteet suodattamalla, pestään kolme kertaa 10 cm8:llä kylmää isopropanolia. Kuivattua 60°C:ssa ja alennetussa paineessa (1 mmHg) saadaan 11,9 g (S)-3-(2-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetra-hydrotiatsolo^3,^-b7isokinoliinia, jonka sp. on 125°C.

~ -2U50 - 3° (c =2, kloroformi).

(S)-3~hydroksimetyyli-N-(2-pyridyyli)-1,2,3,*+-tetrahydro-2-isokinoliini- karbotioamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

Liuokseen, jossa on 16,3 g (S)-3-hydroksimetyyli-1,2,3,1+-tetrahydroiso-3 kinoliinia 300 cm :ssä etanolia, lisätään 13,6 g 2-pyridyyli-isotiosyanaattia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäjän kanssa 1h; suspensio muuttuu liuokseksi progressiivisesti samalla kun liuoksen väri muuttuu oranssista keltaiseksi. Jätetään sen jälkeen 15 h ajaksi lämpötilaan, joka on noin 20°C, sitten konsentroidaan liuos kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg). Saadaan 29,5 g (S)-3~ hydroksimetyyli-N-(2-pyridyyli)-1,2,3,^-tetrahydro-2-isokinoliinikarbotioamidia kiteisenä vaaleankeltaisena aineena.

(S)-3-hydroksimetyyli-1,2,3,^-tetrahydroisokinoliinia voidaan valmistaa S. Yamada et T. Kuniedan menetelmän mukaan, Chem. Pharm. Bull., 15, **90 (1967).

2-pyridyyli-isotiosyanaattia, joka esiintyy dimeerin muodossa, voidaan valmistaa A. Fairfull et D. Peak'in menetelmän mukaan, J. Chem. Soc. 798, 1955· Esimerkki 2 (S )-3-(2-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3 ,^-b7isokinoliini Suspensioon, jossa on 2,6 g (S)-3~kloori-3-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo- Λ Z3,**_b7isokinoliinikloridia 25 cnr:ssä asetonitriiliä, lisätään hitaasti ja ..... 3 „ ....

sekoittaen suspensio, jossa on 1,0 g 2-aminopyridiima 15 cm :ssa asetonitrulia, 3 .... 3 ....

sen jälkeen pisara pisaralta 2,9 cm trietyyliamiima 5 cm :ssa asetonitriiliä.

Reaktioseoksessa havaitaan pientä kuumentumista ja suspension osittainen liukeneminen, sen jälkeen sakan muodostuminen. Sekoitetaan 2 h noin 20°C:n lämpötilassa, sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin (25 mmHg).

3 ... 3 Jäännös liuotetaan seokseen, joka koostuu 50 cm :sta vettä ja 100 cm :sta mety- . . . . . . . 3 leeniklondia. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja uutetaan kaksi kertaa 50 cm :llä 9 65312 N-kloorivetyhappoa. Vesiuutteet yhdistetään ja tehdään alkaliseksi lisäämällä 3 ...

10N soodaliuosta ja uutetaan kaksi kertaa 50 cm :llä metyleemkloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatin avulla. Suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin vähennetyssä paineessa (25 mmHg) ja saadaan 1,0 g (S)-3-(2-pyridyyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3 ,U-b7isokinoliinia, joka sulaa 120°C:ssa. Kiteytetään uudelleen tolueenin ja isopropyylioksidin seoksesta (1:3 tilavuussuhteet) ja saadaan yhdistettä, jonka ominaisuudet ovat identtiset esimerkki 1:n yhdisteen kanssa.

(S)-3~kloori-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3»^“^7isokinoliinikloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 2,2 g (S)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3>U-b7isokino-liini-3-tioma 25 cm :ssä tetrahydrofuraania, lisätään pisara pisaralta kosteudelta suojattuna, sekoittaen noin 20°C:een lämpötilassa, 20 cm'^ tolueonilinosta, jossa on fosgeenia 2 moolia/1, Liuos samenee 15 min. kuluttua; sekoitetaan 5h, ja kuumennetaan sen jälkeen 50°C:ssa 1h ajan. Liuottimet haihdutetaan vähennetyssä paineessa (25 mmHg). Tällä tavoin saadaan 2,6 g (S)-3-kloori-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo£3,U-b7isokinoliinikloridia valkeana, hyvin hygroskooppisena kiteisenä jauheena.

(S)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,L-b7isokinoliini-3-tionia voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 100 g hydroksisulfonyylioksimetyyli-3-(S)-1 ,2,3,*+-

O

tetrahydroisokinoliinia 1+ 000 cnr:ssä 0,25N soodaa, lisätään pisara pisaralta voimakkaasti sekoittaen 1+0 g hiilisulfidia. Reaktio on eksoterminen. Muodostuu

sakka. Sekoittamista jatketaan 3h ajan. Reaktioseos neutraloidaan lisäämällä UN

kloorivetyhappoa. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään runsaalla 3 vedellä ja kiteytetään sitten uudelleen 3 000 cm :stä etanolia. Näin saadaan 77 g (S)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo^3,U-h7isokinoliini-3-tionia hienojen valkeiden neulasten muodossa, jotka sulavat 150°C:ssa.

= -377 - U° (c = 1; kloroformi).

(S)-3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,U-tetrahydroisokinoliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on Ui g (S)-3-hydroksimetyyli-1,2,3,U-tetrahydroisokino- 3 3 liinia seoksessa, joka sisältää 13 cm rikkihappoa (d = 1,83) ja 70 cm vettä, kuumennetaan 110°C:ssa, Tislataan noin 50 cm^ vettä, sen jälkeen liuos konsentroidaan 100°C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg). Öljymäinen ruskea jäännös 3 3 liuotetaan seokseen, jossa on 13 cm rikkihappoa (d = 1,83) ja 70 cm vettä; 3 .

tislataan pois noin 50 cm vettä, ja seos konsentroidaan sitten kuten edellä selostettiin ja konsentroiminen lopetetaan 100°C:ssa alennetussa paineessa (1 mmHg). Jäännös, joka kiteytyy jäähtyessään, kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 1U0 cm^ etanolia ja 60 cm^ vettä. Jäähdytetään 15 tuntia n. 5°C:ssa, 10 6231 2 . 3 minkä jälkeen ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään 20 cm :n kanssa 3 seosta etanoli-vesi (3:1 tilavuussuhteet), sen jälkeen kaksi kertaa 25 cm :llä etanolia. Kuivataan 60°C:ssa alennetussa paineessa (1 mmHg) ja saadaan 1*8 g 3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,U-tetrahydroisokinoliinia valkeiden kiteiden muodossa.

- “55° - 1° (c = 1; dimetyylisulfoksidi).

Esimerkki 3 (S)-3-/T6-metyyli-2-pyridyyli)imino7~1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3 ,U-h7-isokinoliini

O

Liuokseen, jossa on 10,8 g 2-amino-6-metyylipyridiiniä 300 emeissä pyri- diiniä, lisätään 18,2 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,^-£7iso- kinoliinijodidia. Annetaan olla l8h noin 20°C:ssa, minkä jälkeen liukeneminen on tapahtunut täydelleen, ja reaktion annetaan jatkua 2h. Liuos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (25 mmHg). Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 3-3 300 cm vettä ja 300 cm metyleemklondia. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alenne-

O

tussa paineessa (20 mmHg). Saatuun jäännökseen lisätään 350 cm propanolia, nostetaan kiehumapisteeseen ja suodatetaan kuumana. Jäähdytetään 5°C:een, ilmes-tyneet kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään kolme kertaa 20 cm :n kanssa propanolia. Kuivataan 60°C:ssa alennetussa paineessa (1 mmHg) ja saadaan 12,0 g (S)-3-/j6-metyyli-2-pyridyyli-imino7-1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,^-b7iso-kinoliinia valkeiden kiteiden muodossa, jotka sulavat l6T°C:ssa.

BQ2® = 25*+° - 2° (c 2; kloroformi).

Claims (2)

1. il 6231
2. 2 Patenttivaatimus Menetelmä haavautumanvastaisten 3-(pyrid-2-yyli-imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/5,4-b7isokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on jossa on vetyatomitai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, (R)- tai (S)-isomeereinä tai niiden seoksena, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, jonka kaava on jossa Y :llä on vastaava merkitys, syklisoidaan happamissa olosuhteissa, tai b) 2-aminopyridiini, jonka kaava on n>. saatetaan reagoimaan suolan kanssa, jonka kaava on joissa kaavoissa Y.:llä on vastaava merkitys, R on klooriatomi tai 1-4 ' * * Q hiiliatomia sisältävä alkyylitioryhmä tai bentsyylitioryhmä ja A on anioni, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuoIäkseen,