DE3503435A1

DE3503435A1 - 6-substituierte furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3503435A1
Application number: DE19853503435
Authority: DE
Inventors: André Paris Esanu
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1984-02-02
Filing date: 1985-02-01
Publication date: 1985-08-08
Also published as: BE901545A; JPH0240069B2; FI850275A0; PT79913A; NO160369C; DK158951C; NO160369B; ATA27585A; DK45585A; NL8500241A; FR2559062B1; FI82051C; PT79913B; AT391700B; ES8607308A1; FI850275L; FR2559152A1; DZ743A1; IT8519327A0; GB8402740D0

Description

Die Erfindung betrifft 6-(1-Hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-furo-(3,^-c)-pyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen .

Gegenstand der Erfindung sind 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-di· methylaminomethyl-allyl )-7-hydroxy-f uro-(3 , ¹J-C )-pyridinderi· vate der allgemeinen Formel

H₃C

N—CH„ —

in der A₁ und Ap jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen heterocyclischen Rest mit bis zu 6 Ringatomen, einen carbomonocyclischen Rest, einen Phenylalkylrest oder einen Phenylalkenylrest bedeuten, wobei die durch A.. und A~ wiedergegebenen Reste jeweils unsubstituiert oder durch ein oder mehr Chloroder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Dialkylaminoalkoxyreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und im Alkoxyrest oder cC- oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung sind aufgrund ihrer therapeutischen Wirkung von Interesse, hauptsächlich als Antideoressiva.

RS Cas 97

-U-

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Vorbindungen durch Umsetzung eines 6-Formyl-7-benzyloxy-furo-(3 . ^J<-c )-pyridinderivate der allgemeinen Formel II

UHC

(II)

in der A₁ und A_? die vorstehenden Bedeutungen haben, mit 1-Dimethylaminomethyl-vinylmagnesiumbromid unter Sieden in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und Hydrolyse der 7-Benzyloxygruppe des erhaltenen Zwischenprodukts durch Behandlung mit einer Säure.

Zur Herstellung des 6-Form yl-7-benzyloxy-furo-(3i4-c)-pyridinderivats II wird die Ausgangsverbindung III

.0

(III)

die gemäss dem Verfahren der DE-OS 3204596 erhalten worden ist, der nachstehenden Reaktionsfolge unterworfen:

BAD ORIGINAL

RS Cas 97

+Br —

HO

Na H

CH.

H₃C

A, m-Chlorperoxybenzoe

CO)₉ Q

MnO,

CH₂- ο

OHC

^Λ2

Gegenstand der Erfindung sind aehliesslich auch Arzneimittel mit einem Gehalt an einem 1,3-Dihydro-6-(i-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der vorstehend definierten allgemeinen Formel I oder an einem pharmakologisch verträglichen Salz davon im Gemisch mit einem therapeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert .

Beispiel 1

1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3_>^-G)-pyridin

a) Herstellung des Organomagnesiumreagens

In ein 2 Liter fassendes Reaktionsgefäss, das mit Erwärmungs-, Kühl- und Rührvorrichtungen ausgerüstet war, wurden unter Stickstoffzirkulation 19,4 g (0,8 Mol) Magnesium und 100 ml Tetrahydrofuran, vorzugsweise über Lithiumaluminiumhydrid destilliert, gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss erwärmt.

Anschliessend wurden langsam 132 g (0,8 Mol) 3-Dimethylamino-2-brom-1-propylen gegeben. Ohne Erwärmen von aussen wurde der Rückflussvorgang aufrechterhalten und durch die Zugabe dieser Verbindung kontrolliert. Am Ende der Zugabe wurde 1 Liter destilliertes Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stum

kühlt.

2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann auf 1O⁰C ge-

b) Umsetzung

Das Reaktionsgemisch der vorhergehenden Stufe wurde langsam unter Rühren mit 107,6 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin versetzt. Am Ende der

- 6 BAD ORIGtNAL

Zugabe erreichte die Temperatur etwa 25°C. Der Rührvorgang wurde über Nacht bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Sodann wurde das Gemisch auf 0⁰C gekühlt und mit 250 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und 250 ml Diäthyläther versetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhielt man ein Zweiphasengemisch mit einem ölüberstand.

Das Gemisch wurde getrennt. Die wässrige Phase wurde 2 mal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden zu der ölphase gegeben, die 3-mal mit Wasser gewaschen worden war. Sodann wurde die ölphase über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, zur Trockne eingedampft und 2 mal mit 250 ml Diisopropyläther extrahiert. Die Extrakte wurden filtriert, eingeengt (Verminderung auf 1/4 des ursprünglichen Volumens) und über Nacht gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und mit Diisopropyläther gewaschen. Ausbeute 104 g (73 Prozent).

c) Debenzylierung

In das vorstehend erwähnte Reaktionsgefäss wurden das Produkt der vorhergehenden Stufe und 700 ml Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde gerührt, auf 55⁰C erwärmt, 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen und sodann auf O⁰C gekühlt. Nach Zugäbe von Wasser, Neutralisation mit Natriumhydroxid und Sättigung mit Natriumchlorid wurde das Gemisch 3 mal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 90,5 g (92 Prozent) eines Produkts vom F. 200 bis 205°C (Tottoli; Zers.). Die Analyse des Produkts stimmte gut mit der Summenformel C₁ J₄Hp₀N₂O-, .2HCl überein. Die Gesamtausbeute betrug 67 Prozent.

Die Herstellung der übrigen Verbindungen der Erfindung erfolgte nach dem gleichen Verfahren, mit der Abänderung, dass in Stufe (b) ein anderes Ausgangsmaterial verwendet wurde.

- 7 _
BAD ORIGfNAL

Die nachstehenden Beispiele beziehen sich demgemäss auf Beispiel 1 und erwähnen lediglich das andere Ausgangsmaterial, die Gesamtausbeute und die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung.

Beispiel 2

1,3-Dihydro-3-propyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3 > 4-c )-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 119 g (0,4 Mol) 1,S-Dihydro-S-propyl-o-formyl-T-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 89 g (61 Prozent) Produkt vom F. 187 bis 194⁰C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C. ,-HphNpO-.2HCl übereinstimmte.

Beispiel 3

1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl )-7-hydroxy-furo-(3_>4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 135 g (0,4 Mol) 1,S-Dihydro-S-cyclohexyl-o-formyl^-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 92 g (57 Prozent) Produkt vom F. 180 bis 184⁰C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C_1nH₀₀N₀O-..2HCl übereinstimmte.

ly do d $

Beispiel 4

1,3-Dihydro-3-phenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3₎4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 135 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 77 g (48 Prozent) Produkt vom F. 210 bis 215°C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C^H^pNpO^.2HCl übereinstimmte.

Beispiel 5

T,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-(i-hydroxy-2-dimethylamlnomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 146 g (0,4 Mol) 1,S-Dihydro-S-p-chlorphenyl-ö-formyl-T-benzyloxyfuro-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 95 g (55 Prozent) Produkt vom F. 195 bis 200⁰C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C-QHp₁ClNpO,,.2HCl übereinstimmte.

Beispiel 6

1,3-Dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3> 4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von T60 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 82 g (44 Prozent) Produkt vom F. 18O bis 184°C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁QH₂₀Cl₂N₂O-.2HCl übereinstimmte.

Beispiel 7

1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 140 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-formyl-7-benzyloxyfuro-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 85 g (51 Prozent) Produkt vom F. 198°C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁QHp₁FN₂O-, .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 8

1,3-Dihydro-3-p-toluyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3>4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 138 g (0,4 Mol) 1,B-Dihydro-S-p-toluyl-ö-formyl-T-benzyloxy-furo-

(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 81 g (49 Prozent) Produkt vom F. 203 bis 207°C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel Cp₀H₂₁JNpO-, .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 9

1,3-Dihydro-3-P-methoxyphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminemethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3 »4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 145 g (0,4 Mol) 1,S-Dihydro-S-p-methoxyphenyl-o-formyl^-benzyloxyfuro-(3i4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 86 g (50 Prozent) Produkt vom F. 169 bis 17O⁰C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀HpJjNpCL .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 10

1,3-Dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c )-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 161 g (0,4 Mol) 1, S-Dihydro-S-m-trifluormethylphenyl-o-formyl^-

^pyn wiederholt. Man erhielt 102 g (54 Prozent) Produkt vom F. 217 bis 223°C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel Cp₀Hp.. F^NpO-.2HCl übereinstimmte.

Beispiel 1T

1,3-DihydrO-3-p-(diäthylaminoäthoxyphenyl)-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 178 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-(diäthylaminoäthoxyphenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3j4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 76 g (37 Prozent) Produkt vom F. 158 bis 16O°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel ΰ,,,-Η-,-Ν-,Ο^ .2HCl übereinstimmte,

- 10 -

Beispiel 12

1,3-Dihydro-3-p-(pyrrolidinyläthoxyphenyl)-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomebhyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3> 4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 178 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-(pyrrolidinyläthoxyphenyl)-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 70 g (34 Prozent) Produkt vom F. 173°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C^H^-N-On .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 13

1,3-Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 136 g (0,4 Mol) 1 ,S-Dihydro-e-methyl-S-n-pentyl-o-formyl-^-benzyloxyfuro-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 94 g (58 Prozent) Produkt vom F. 187 bis 191⁰C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C^H^NpC^ .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 14

1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3 > 4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 138 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro~3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-benzyloxyfuro-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 104 g (63 Prozent) Produkt vom F. 178 bis 179⁰C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel Cp₀Hp₁,NpCu .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 15

1,3-Dihydro-3-methyl-3-<X -thienyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3> 4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 140 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-<X-thienyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 77 g (46 Prozent) Produkt vom F. 169 bis 175°C (Tottoli; Zers.), dessen

- 11 -

RS Gas 97 - 12 -

Analyse gut mit der Summenformel C.^HppSMpO^.2HCl übereinstimmte

Beispiel 16

1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluormethylphenyl—6-(1 —hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 172 g (0,4 Mol) 1 ,S-Dihydro-^-äthyl-^-m-trifluormethylphenyl-o-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 117 g (59 Prozent) Produkt vom F. 185°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C_? ρ Hp ,-Fn NpO-, .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 17

1_>3-Dihydro-3-äthyl-3-oc-furyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl )-7-hydroxy-furo-(3 , 4-c )-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 140 g (0,4 Mol) 1 ^-Dihydro-S-athyl-S-Ot-furyl-o-formyl-^-benzyloxyfuro-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 68 g (41 Prozent) Produkt vom F. 164 bis 169°C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel ^„Ηρ^ΝρΟ;. .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 18

1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-äthoxyphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,^~^c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 180 g (0,4 Mol) 1 _f 3-Dihydro-3-phenyl-3-p-äthoxyphenyl--6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 99 g (48 Prozent) Produkt vom F. 148 bis 149°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel Cp₇HnQNpO₁. .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 19

1,3-Dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyIaminomethyl-alIyI)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin

- 12 -

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 178 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 115 g (56 Prozent) Produkt vom F. 175⁰C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel Cp₁-Hp₁. FpNpO.. .2HCl übereinstimmte.

Beispiel 20

1,3-Dihydro-3- (X-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6-( 1 -hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3>4-c)-pyridin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 177 g (0,4 Mol) 1, 3-Dihydro-3-o<-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c )-pyridin wiederholt. Man erhielt 82 g (40 Prozent) Produkt vom F. 143 bis 151⁰C (Tottoli; Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel Cp^Hp^SNpO₁. .2HCl übereinstimmte.

Toxizität

Keine der hergestellten Verbindungen zeigte eine wesentliche orale Toxizität. Die LDj-Q-Werte lagen bei Ratten zwischen 0,8 und 1,2 g/kg und bei Mäusen zwischen 0,7 und 1 g/kg.

Pharmakologie

Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung wurde durch verschiedene Tests nachgewiesen, von denen nachstehend drei näher wiedergegeben werden.

I. Durch Yohimbin.HCl bei Mäusen hervorgerufene letale Wirkung

Dieser Test wurde an 10 männlichen CD-1 (Charles River)-Mäusen durchgeführt. Die Mäuse erhielten jeweils 0,25 ml/20 g einer Suspension mit einem Gehalt an der Testverbindung. 1 Stunde nach der Verabreichung erhielten die Mäuse eine subkutane Injektion von 30 mg/kg Yohimbin.HCl. Der prozentuale Anteil der eingegangenen Tiere (L) wurde 18 Stunden nach dieser Injektion

- 13 -

RS Cas 97 - 14 -

bestimmt. Für jede Verbindung wurde eine Yohimbin.HCl-Kontrollgruppe herangezogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.

II. Antagonismus gegen die durch Haioperidol induzierte Katalepsie

Dieser Versuch wurde unter Vergleich mit den beiden Vergleichsverbindungen Imipramin und 5-Hydroxytryptophan an männlichen Wistar-Ratten von 140 bis 170 g in Gruppen von jeweils 6 Ratten durchgeführt.

Durch intraperitoneale Verabreichung von Haloperidol in einer Dosis von 5 mg/kg wird Katalepsie hervorgerufen. Eine weitere orale Verabreichung der Testverbindungen 1 Stunde nach der Haloperidol-Injektion ergibt eine zur Katalepsie entgegengesetzte Wirkung.

Acht Verbindungen der Erfindung wurden in unterschiedlichen Dosierungen untersucht (1 Gruppe pro Dosierung der jeweiligen Verbindung). Die Wirkung auf die Katalepsie wurde 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindungen bewertet, indem man die Vorderpfoten der Ratten auf einen 10 cm über dem Tischniveau angebrachte Metallstange setzte (der Test wurde in einem geräuschfreien Raum bei 22 C durchgeführt). Konnte sich die Ratte 20 Sekunden lang halten, so wurde dies mit 1 Punkt bewertet. Bei 40 Sekunden betrug die Bewertung 2 Punkte usw., bis zu 5 Punkten für 100 Sekunden. Für die einzelnen Gruppen wurden Mittelwerte und die entsprechenden prozentualen Antagonismuswerte berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.

III. Verzweiflungstest bei Mäusen

Dieser Versuch wurde an männlichen CD-1 (Charles River)-Mäusen in Gruppen von jeweils 10 Tieren durchgeführt. Als Vergleichsverbindung diente Maprotilin. 1 Stunde vor dem Test erhielten die Tiere 0,4 ml/20 g einer Suspension mit der entsprechenden

- 14 -

Dosierung (mg/kg) der Testverbindungen.

Die Mäuse wurden in einen Plexiglaszylinder (Höhe 25 cm, Durchmesser 10 cm) mit einem Gehalt an Wasser von 22°C gebracht. Die Immobilitätsperiode zwischen der zweiten und sechsten Minute wurde gemessen. Bei jeder Verbindung wurde eine Kontrollgruppe herangezogen. Ferner wurde pro untersuchte Dosierung eine Gruppe eingesetzt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben, wobei A die durchschnittliche Immobilitätsperiode und B die prozentuale Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe angibt.

Darreichung - Posologie

Die gebräuchlichsten Darreichungsformen bei der Humantherapie sind Tabletten oder Gelatinekapseln mit einem Gehalt an 0,1 g Wirkstoff pro Dosiseinheit oder Ampullen, die die gleiche Wirkstoffmenge für die intravenöse Injektion in gelöster oder suspendierter Form enthalten.

üblicherweise werden bis zu 0,5 g/Tag mindestens 2 Wochen bei oraler Verabreichung und bis zu 0,2 g/Tag mindestens 1 Woche bei Injektion verabreicht, wobei auf die letztgenannte Behandlung sich eine mindestens 1-wöchige orale Verabreichung anschliesst.

RS Cas 97

Verbindungen	Dosierung	L
Yohimbin .HCl Beispiel 1	30 mg/kg s.c. 30 mg/kg _p._o. 100 mg/kg _p._o.	20 % 40 % 60 %
Yohimbin .HCl Beispiel 4	30 mg/kg s.c. 30 mg/kg Ρ·ο. 60 mg/kg P-°-	20 % 50 % 60 %
Yohimbin .HCl Beispiel 5	30 mg/kg _s._c. 10 mg/kg P-o. 30 mg/kg p.o.	20 % 60 % 60 %
Yohimbin .HCl Beispiel 7	30 mg/kg s.c. 3 mg/kg p.o. 10 mg/kg p.o.	20 % 50 % 50 %
Yohimbin .HCl Beispiel 11	30 mg/kg s.c. 30 mg/kg p.o. 100 mg/kg Ρ·ο.	20 % 30 % 90 %
Yohimbin .HCl Beispiel 12	30 mg/kg s.c. 30 mg/kg p.o. 60 mg/kg p.o.	20 % 40 % 50 %·
Yohimbin .HCl Beispiel 17	30 mg/kg ^s-^c- 30 mg/kg P-⁰- 100 mg/kg _p._o.	20 % 80 % 90 %
Yohimbin .HCl, • Beispiel 20	30 mg/kg ^s-^c- 30 mg/kg P-°- 100 mg/kg P-°-	20 % 50- % 60 %

- 16 -

RS Cas 97

- 17 Tabelle II

Verbindunger	Dosis mg/kg p.o.	Antagonismus in % nach: (Stunden)	2 h	3 h	4 h	5 h
Imipramin	15 60	1 h	52,3 76,1	42,3 42,3	48,2 31	50 33,3
5 HTP	30 100	100 68_;7	42,8 46.4	20,6 31	13,8 13,8	16,6 16,6
Beispiel 1	30 100	53,3 33_;3	63_;6 50	44 54,5	35,7 46,4	25 40
Beispiel U	1 3	60 100	70 75	50 80	33,7 56,6	16,6 50
Beispiel 5	10 30	58,3 100	100 75	78 '46	78 50	64 47
Beispiel 7	3 10	100 37	58,3 79,1	60,7 78_;6	41,4 79,3	48_;2 72,4
Beispiel 11	10 30	0 28,5	100 80,7	60 62,9	53₇3 55,1	53,3 .41,4
Beispiel 12	10 30	50 100	30,4 30,4	37 40_;7	43,3 46,6	46,6 40
Beispiel 17	3 10	0 0	54,5 59	48,3 51,7	24,1 24,1	26,6 40
Beispiel 20	10 30	100 100	76 68	70 50	60,7 54,5	55,1 51,7
93,3 100

- 17 -

RS Cas 97

Tabelle

18 111

	Dosis	-	ρ .o.	A	B	NS
		mg/kg	p.o.	204		JC
	10	mg/kg	p.o.	156,3	- 23,4	XXX
	30	mg/kg		143,3	- 29,7
	100	-	p.o.	86,5	- 57,6	X
		mg/kg	p.o.	203,8		XX
	1	rag/kg	p.o.	157,4	- 25	XXX
	3	mg/kg		133,1	- 34,7
	10	-	p.o.	82,1	- 59,6	X
		mg/kg	p.o.	198,3		X
	10	mg/kg	p.o.	136,4	- 31,2	X
	30	mg/kg		135,6	■ - 31,6
	100	-	p.o.	138,3	- 30,3	X
		mg/kg	p.o.	207,1		XX
	10	mg/kg	p.o.	145,4	- 29,8	XXX
	30	mg/kg		124,4	- 39,9
	100	-	p.o.	86,7	- 58,1	X
		mg/kg	p.o.	189,9		X
	3	mg/kg	p.o.	13_7j .	- 27,9	XX
	10	mg/kg		135,2	- 28,8
	30	-	p.o.	101,1	- 46,6	X
Verbindungen		mg/kg	p.o.	200_;3		XX
Kontrolle	10	mg/kg	p.o.	144,6	- 27,8	XX
Maprotilin	30	mg/kg		136,6	- 31,8
	100	-	p.o.	118,1	- 41,4	X
		mg/kg	p.o.	148,5		X
Kontrolle	30	mg/kg	p.o.	106,1	- 28,6	XX
Beispiel 1	100	mg/kg		99,0	- ³³;³
	300	-	p.o.	77,4	- 47,9	NS
		mg/kg	p.o.	200		XX
Kontrolle	10	mg/kg	p.o.	175,2	- ¹V	NS
Beispiel 4	30	mg/kg		142,7	- 28,6
	100	-	p.o.	155,4	- 22,3	NS
		mg/kg	p.o.	213,5		XX
Kontrolle	10	mg/kg	p.o.	183,4	- 14,1	XX
Beispiel 5	30	mg/kg	86,3	- 59,6
	60		97,2	- 54,5

Kontrolle
Beispiel 7


j Kontrolle
J Beispiel 11
















Kontrolle
Beispiel 12


Kontrolle
Beispiel 17


Kontrolle
Beispiel 20

Ende der Beschreibung

- 18 -

Claims

SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.) 51/53, rue du Docteur-Blanche, 75016 Paris, Frankreich 6-Substituierte Furo-(3,^-e)-pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Patentansprüche

1. 1,3 -Dihydro-6-{ 1 -hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl )-7-hydrt>xy furo-(3»4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel

.0

HC N— S CH HO ³N H-C II² CH-C -CH I OH

in der A₁ und A_? jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen heterocyclischen Rest mit bis zu 6 Ringatomen, einen

München - Hogenlunisen

Telefon:

'2 22

Telex:
5 23 W2(abit/il)

lck-laxdl & 111 -automat ):
¹W 41) M

TeU'piamnr Cheniiiuliis München

RS Gas 97

carbomoriocycliachen Host, einen Phenylalkylrest oder einen Phenylalkenylrest bedeuten, wobei die durch A. und A„ wiedergegebenen Reste jeweils unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alklreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Dialkylaminoalkoxyreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und im Alkoxyrest odercX- oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind,
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-Formyl-7-benzyloxyfuro-(3,M-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel II

(II)

OHC

in der A₁ und A₂ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit 1-Dimethylaminomethyl-vinylmagnesiumbromid unter Sieden in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umsetzt und die 7-Benzyloxygruppe des erhaltenen Zwischenprodukts durch Behandlung mit einer Säure hydrolysiert.

3. Arzneimittel, enthaltend als wesentlichen Bestandteil mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1.

BAD ORIGINAL