DE3503435C2 - - Google Patents

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DE3503435C2
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die Erfindung betrifft 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethyl- aminomethyl-allyl)-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.
Aus der DE-OS 28 50 948 und der DE-OS 32 04 596 sind struk­ turell ähnliche Verbindungen bekannt, die jedoch im Gegen­ satz zu den erfindungsgemäßen Antidepressiva als Diuretika, nierenschützende Mittel und Mittel gegen Hyperlipämie ver­ wendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-di­ methylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderi­ vate der allgemeinen Formel
in der A₁ und A₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei die durch A₁ und A₂ wiedergegebenen Reste jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Dialkylaminoal­ koxyreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und im Alkoxyrest oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin 1,3-Dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxyfuro- (3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel
in der A₁ und A₂ Wasserstoff und Cyclohexyl, Wasser­ stoff und p-Pyrrolidinylethoxyphenyl, Methyl und 2- Thienyl, Ethyl und 2-Furyl sowie p-Methylthiophenyl und 2-Furyl bedeuten.
Die Verbindungen der Erfindung sind auf Grund ihrer therapeutischen Wirkung von Interesse, hauptsächlich als Antidepressiva.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstel­ lung der vorgenannten Verbindungen durch Umsetzung eines 6-Formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivats der allge­ meinen Formel II
in der A₁ und A₂ die vorstehenden Bedeutungen haben, mit 1-Di­ methylaminomethyl-vinylmagnesiumbromid unter Sieden in einem nicht-polaren Lösungsmittel und Hydrolyse der 7-Benzyloxy­ gruppe des erhaltenen Zwischenprodukts durch Behandlung mit einer Säure.
Bevorzugt wird Tetrahydrofuran als nicht-polares Lösungs­ mittel verwendet.
Zur Herstellung des 6-Formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyri­ dinderivats II wird die Ausgangsverbindung III
die gemäß dem Verfahren der DE-OS 32 04 596 erhalten worden ist, der nachstehenden Reaktionsfolge unterworfen:
Gegenstand der Erfindung sind schließlich auch Arzneimittel, die eines der oben definierten 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-di­ methylaminomethyl-allyl)-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridinderi­ vate oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon im Gemisch mit einem therapeutisch verträglichen Verdünnungs­ mittel oder Trägerstoff enthalten.
Nachstehend wird die Erfindung an Hand von Beispielen erläu­ tert.
Beispiel 1 1,3-Dihydro-3-methyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin a) Herstellung des Organomagnesiumreagens
In ein 2 Liter fassendes Reaktionsgefäß, das mit Erwärmungs-, Kühl- und Rührvorrichtungen ausgerüstet war, wurden unter Stickstoffzirkulation 19,4 g (0,8 Mol) Magnesium und 100 ml Tetrahydrofuran, vorzugsweise über Lithiumaluminiumhydrid destilliert, gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß er­ wärmt.
Anschließend wurden langsam 132 g (0,8 Mol) 3-Dimethylamino- 2-brom-1-propylen zugegeben. Ohne Erwärmen von außen wurde der Rückflußvorgang aufrechterhalten und durch die Zugabe dieser Verbindung kontrolliert. Am Ende der Zugabe wurde 1 Liter destilliertes Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann auf 10°C ge­ kühlt.
b) Umsetzung
Das Reaktionsgemisch der vorhergehenden Stufe wurde langsam unter Rühren mit 107,6 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-6- formyl-7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin versetzt. Am Ende der Zugabe erreichte die Temperatur etwa 25°C. Der Rührvorgang wurde über Nacht bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Sodann wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und mit 250 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 250 ml Diäthyläther ver­ setzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhielt man ein Zweiphasengemisch mit einem Ölüberstand.
Das Gemisch wurde getrennt. Die wäßrige Phase wurde 2mal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden zu der Ölphase gegeben, die 3mal mit Wasser gewaschen worden war. Sodann wurde die Ölphase über Magnesiumsulfat getrock­ net, mit Aktivkohle behandelt, zur Trockne eingedampft und 2mal mit 250 ml Diisopropyläther extrahiert. Die Extrakte wurden filtriert, eingeengt (Verminderung auf 1/4 des ur­ sprünglichen Volumens) und über Nacht gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und mit Diisopropyläther ge­ waschen. Ausbeute 104 g (73 Prozent).
c) Debenzylierung
In das vorstehend erwähnte Reaktionsgefäß wurden das Produkt der vorhergehenden Stufe und 700 ml Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde gerührt, auf 55°C erwärmt, 3 Stunden bei die­ ser Temperatur belassen und sodann auf 0°C gekühlt. Nach Zu­ gabe von Wasser, Neutralisation mit Natriumhydroxid und Sätti­ gung mit Natriumchlorid wurde das Gemisch 3mal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewa­ schen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol um­ kristallisiert. Man erhielt 90,5 g (92 Prozent) eines Pro­ dukts vom F. 200 bis 205°C (Zers.). Die Analyse des Pro­ dukts stimmte gut mit der Summenformel C₁₄H₂₀N₂O₃ · 2 HCl über­ ein. Die Gesamtausbeute betrug 67 Prozent.
Die Herstellung der übrigen Verbindungen der Erfindung er­ folgte nach dem gleichen Verfahren, mit der Abänderung, daß in Stufe (b) ein anderes Ausgangsmaterial verwendet wurde.
Die nachstehenden Beispiele beziehen sich demgemäß auf Bei­ spiel 1 und erwähnen lediglich das andere Ausgangsmaterial, die Gesamtausbeute und die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung.
Beispiel 2 1,3-Dihydro-3-propyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 119 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-propyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo- (3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 89 g (61 Prozent) Produkt vom F. 187 bis 194°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₆H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 3 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 135 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo- (3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 92 g (57 Prozent) Produkt vom F. 180 bis 184°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₈N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 4 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 135 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo- (3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 77 g (48 Prozent) Produkt vom F. 210 bis 215°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₂N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 5 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 146 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 95 g (55 Prozent) Produkt vom F. 195 bis 200°C (Zers.), dessen Ana­ lyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₁ClN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 6 1,3-Dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-(1-hydroxy-2-dimethyl- aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 160 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-formyl-7-benzyl­ oxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 82 g (44 Pro­ zent) Produkt vom F. 180 bis 184°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃ · 2 HCl überein­ stimmte.
Beispiel 7 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 140 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-6-formyl-7-benzyloxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 85 g (51 Prozent Produkt vom F. 198°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₁FN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 8 1,3-Dihydro-3-p-tolyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl- allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 138 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-tolyl-6-formyl-7-benzyloxy-furo- (3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 81 g (49 Prozent) Produkt vom F. 203 bis 207°C (Zers.), dessen Ana­ lyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 9 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 145 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-formyl-7-benzyloxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 86 g (50 Prozent) Produkt vom F. 169 bis 170°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 10 1,3-Dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl­ aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 161 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-formyl-7- benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 102 g (54 Prozent) Produkt vom F. 217 bis 223°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₁F₃N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 11 1,3-Dihydro-3-p-(diäthylaminoäthoxyphenyl)-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 178 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-(diäthylaminoäthoxyphenyl)-6-formyl- 7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 76 g (37 Prozent) Produkt vom F. 158 bis 160°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₅H₃₅N₃O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 12 1,3-Dihydro-3-p-(pyrrolidinyläthoxyphenyl)-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 178 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-p-(pyrrolidinyläthoxyphenyl)-6-formyl- 7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 70 g (34 Prozent) Produkt vom F. 173°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₅H₃₃N₃O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 13 1,3-Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 136 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-benzyloxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 94 g (58 Prozent) Produkt vom F. 187 bis 191°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₃₀N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 14 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 138 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-benzyloxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 104 g (63 Prozent) Produkt vom F. 178 bis 179°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 15 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-thienyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl- aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 140 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-methyl-3-α-thienyl-6-formyl-7-benzyl­ oxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 77 g (46 Pro­ zent) Produkt vom F. 169 bis 175°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₈H₂₂SN₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 16 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluormethylphenyl-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 172 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluormethylphenyl-6-formyl- 7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 117 g (59 Prozent) Produkt vom F. 185°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₂H₂₅F₃N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 17 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-α-furyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 140 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-α-furyl-6-formyl-7-benzyloxy- furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 68 g (41 Prozent) Produkt vom F. 164 bis 169°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₁₉H₂₄N₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 18 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-äthoxyphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl­ aminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 180 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-äthoxyphenyl-6-formyl-7- benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 99 g (48 Prozent) Produkt vom F. 148 bis 149°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₇H₃₀N₂O₄ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 19 1,3-Dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylamino­ methyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 178 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-7-benzyl­ oxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 115 g (56 Pro­ zent) Produkt vom F. 175°C, dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₅H₂₄F₂N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte.
Beispiel 20 1,3-Dihydro-3-α-furyl-3-p-methylthiophenyl-6-(1-hydroxy-2- dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 177 g (0,4 Mol) 1,3-Dihydro-3-α-furyl-3-p-methylthiophenyl-6-formyl- 7-benzyloxy-furo-(3,4-c)-pyridin wiederholt. Man erhielt 82 g (40 Prozent) Produkt vom F. 143 bis 151°C (Zers.), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₄H₂₆SN₂O₄ · 2 HCl über­ einstimmte.
Toxizität
Keine der hergestellten Verbindungen zeigte eine wesentliche orale Toxizität. Die LD₅₀-Werte lagen bei Ratten zwischen 0,8 und 1,2 g/kg und bei Mäusen zwischen 0,7 und 1 g/kg.
Pharmakologie
Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung wurde durch ver­ schiedene Tests nachgewiesen, von denen nachstehend drei näher wiedergegeben werden.
I. Durch Yohimbin · HCl bei Mäusen hervorgerufene letale Wirkung
Dieser Test wurde an 10 männlichen CD-1 (Charles River)-Mäusen durchgeführt. Die Mäuse erhielten jeweils 0,25 ml/20 g einer Suspension mit einem Gehalt an der Testverbindung. 1 Stunde nach der Verabreichung erhielten die Mäuse eine subkutane In­ jektion von 30 mg/kg Yohimbin · HCl. Der prozentuale Anteil der eingegangenen Tiere (L) wurde 18 Stunden nach dieser Injektion bestimmt. Für jede Verbindung wurde eine Yohimbin · HCl-Kon­ trollgruppe herangezogen. Die Eregebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
II. Antagonismus gegen die durch Haloperidol induzierte Katalepsie
Dieser Versuch wurde unter Vergleich mit den beiden Vergleichs­ verbindungen Imipramin und 5-Hydroxytryptophan an männlichen Wistar-Ratten von 140 bis 170 g in Gruppen von jeweils 6 Ratten durchgeführt.
Durch intraperitoneale Verabreichung von Haloperidol in einer Dosis von 5 mg/kg wird Katalepsie hervorgerufen. Eine weitere orale Verabreichung der Testverbindungen 1 Stunde nach der Haloperidol-Injektion ergibt eine zur Katalepsie entgegenge­ setzte Wirkung.
Acht Verbindungen der Erfindung wurden in unterschiedlichen Dosierungen untersucht (1 Gruppe pro Dosierung der jeweiligen Verbindung). Die Wirkung auf die Katalepsie wurde 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindungen be­ wertet, indem man die Vorderpfoten der Ratten auf einen 10 cm über dem Tischniveau angebrachte Metallstange setzte (der Test wurde in einem geräuschfreien Raum bei 22°C durchgeführt). Konnte sich die Ratte 20 Sekunden lang halten, so wurde dies mit 1 Punkt bewertet. Bei 40 Sekunden betrug die Bewertung 2 Punkte usw., bis zu 5 Punkten für 100 Sekunden. Für die ein­ zelnen Gruppen wurden Mittelwerte und die entsprechenden pro­ zentualen Antagonismuswerte berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.
III. Verzweiflungstest bei Mäusen
Dieser Versuch wurde an männlichen CD-1 (Charles River)-Mäusen in Gruppen von jeweils 10 Tieren durchgeführt. Als Vergleichs­ verbindung diente Maprotilin. 1 Stunde vor dem Test erhielten die Tiere 0,4 ml/20 g einer Suspension mit der entsprechenden Dosierung (mg/kg) der Testverbindungen.
Die Mäuse wurden in einen Plexiglaszylinder (Höhe 25 cm, Durch­ messer 10 cm) mit einem Gehalt an Wasser von 22°C gebracht. Die Immobilitätsperiode zwischen der zweiten und sechsten Mi­ nute wurde gemessen. Bei jeder Verbindung wurde eine Kontroll­ gruppe herangezogen. Ferner wurde pro untersuchte Dosierung eine Gruppe eingesetzt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben, wobei A die durchschnittliche Immobilitätsperiode und B die prozentuale Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe angibt.
Darreichung - Posologie
Die gebräuchlichsten Darreichungsformen bei der Humantherapie sind Tabletten oder Gelatinekapseln mit einem Gehalt an 0,1 g Wirkstoff pro Dosiseinheit oder Ampullen, die die gleiche Wirk­ stoffmenge für die intravenöse Injektion in gelöster oder sus­ pendierter Form enthalten.
Üblicherweise werden bis zu 0,5 g/Tag mindestens 2 Wochen bei oraler Verabreichung und bis zu 0,2 g/Tag mindestens 1 Woche bei Injektion verabreicht, wobei auf die letztgenannte Be­ handlung sich eine mindestens 1wöchige orale Verabreichung anschließt.
Tabelle I
Tabelle II
Tabelle III

Claims (5)

1. 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)- 7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridinderivare der allgemeinen Formel in der A₁ und A₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei die durch A₁ und A₂ wiedergegebenen Reste jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Dialkylaminoal­ koxyreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und im Alkoxyrest oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. 1,3-Dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)- 7-hydroxyfuro)-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel in der A₁ und A₂ Wasserstoff und Cyclohexyl, Wasser­ stoff und p-Pyrrolidinylethoxyphenyl, Methyl und 2- Thienyl, Ethyl und 2-Furyl sowie p-Methylthiophenyl und 2-Furyl bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An­ spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Formyl-7-benzyloxyfuro-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel II in der A₁ und A₂ die gleiche Bedeutung wie in den Ansprüchen 1 und 2 haben, mit 1-Dimethylaminomethyl­ vinylmagnesiumbromid unter Sieden in einem nicht­ polaren Lösungsmittel umsetzt und die 7-Benzyloxy­ gruppe des erhaltenen Zwischenprodukts durch Be­ handlung mit einer Säure hydrolysiert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-polare Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
5. Arzneimittel, enthaltend als wesentlichen Bestand­ teil mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
DE19853503435 1984-02-02 1985-02-01 6-substituierte furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Granted DE3503435A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848402740A GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-02-02 Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives

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